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脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]
2026-04-18T11:54:48Z
利用者の投稿記録
MediaWiki 1.43.8
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32295
カルモジュリン
2015-09-30T07:26:28Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。一方、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。中でも、カルモジュリンの脳内での主要なターゲットのひとつであるCaMKIIは、Ca<sup>2+</sup>濃度の低い基底状態ではカルモジュリン結合ドメインとオーバーラップしている自己抑制ドメインによってそのキナーゼ活性が低く抑えられているが、Ca<sup>2+</sup>上昇に伴ってCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合し、コンフォメーションが変化することでこの自己抑制がはずれ、活性化する<ref><pubmed>12045104 </pubmed></ref>。また、CaMKIIは12量体を作っており<ref><pubmed>6315430 </pubmed></ref><ref><pubmed>21884935 </pubmed></ref>、活性化に伴って隣接するキナーゼサブユニットの間で286番目のスレオニンがリン酸化することで、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンとのアフィニティが高くなるとともに<ref><pubmed>1317063 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンが解離した後も部分的な活性を持続する"Autonomous"な状態を保持することができる<ref><pubmed>3006921 </pubmed></ref><ref><pubmed>3467320 </pubmed></ref>。CaMKIIは海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。<br />
<br />
同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、数あるカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、Ca<sup>2+</sup>流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて上昇したCa<sup>2+</sup>の時間的・空間的拡がりに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている<ref><pubmed> 12154335 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。アフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などから、ガイダンス分子としてNetrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa<sup>2+</sup>上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca<sup>2+</sup>と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32294
カルモジュリン
2015-09-30T07:15:33Z
<p>Hajimefujii: /* カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。一方、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。例えば、カルモジュリンの脳内での主要なターゲットのひとつであるCaMKIIは、Ca<sup>2+</sup>濃度の低い基底状態ではカルモジュリン結合ドメインとオーバーラップしている自己抑制ドメインによってそのキナーゼ活性が低く抑えられているが、Ca<sup>2+</sup>上昇に伴ってCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合し、コンフォメーションが変化することでこの自己抑制がはずれ、活性化する<ref><pubmed>12045104 </pubmed></ref>。また、CaMKIIは12量体を作っており<ref><pubmed>6315430 </pubmed></ref><ref><pubmed>21884935 </pubmed></ref>、活性化に伴って隣接するキナーゼサブユニットの間で286番目のスレオニンがリン酸化することで、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンとのアフィニティが高くなるとともに<ref><pubmed>1317063 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンが解離した後も部分的な活性を持続する"Autonomous"な状態を保持することができる。CaMKIIは海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。<br />
<br />
同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca<sup>2+</sup>流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている<ref><pubmed> 12154335 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。アフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などから、ガイダンス分子としてNetrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa<sup>2+</sup>上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca<sup>2+</sup>と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32213
カルモジュリン
2015-09-11T07:06:26Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。一方、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。例えば、カルモジュリンの脳内での主要なターゲットのひとつであるCaMKIIは、Ca<sup>2+</sup>濃度の低い基底状態ではカルモジュリン結合ドメインとオーバーラップしている自己抑制ドメインによってそのキナーゼ活性が低く抑えられているが、Ca<sup>2+</sup>上昇に伴ってCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合し、コンフォメーションが変化することでこの自己抑制がはずれ、活性化する<ref><pubmed>12045104 </pubmed></ref>。また、CaMKIIは12量体を作っており<ref><pubmed>6315430 </pubmed></ref><ref><pubmed>21884935 </pubmed></ref>、活性化に伴って隣接するキナーゼサブユニットの間で286番目のスレオニンがリン酸化することで、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンとのアフィニティが高くなるとともに<ref><pubmed>1317063 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンが解離した後も部分的な活性を持続する"Autonomous"な状態を保持することができる。CaMKIIは海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。<br />
<br />
同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca<sup>2+</sup>流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている<ref><pubmed> 12154335 </pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。アフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などから、ガイダンス分子としてNetrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa<sup>2+</sup>上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32212
カルモジュリン
2015-09-11T06:33:27Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIは、Ca<sup>2+</sup>濃度の低い基底状態ではカルモジュリン結合ドメインとオーバーラップしている自己抑制ドメインによってそのキナーゼ活性が低く抑えられているが、Ca<sup>2+</sup>上昇に伴ってCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合し、コンフォメーションが変化することでこの自己抑制がはずれ、活性化する。また、CaMKIIは12量体を作っており、活性化に伴って隣接するキナーゼサブユニットの間で286番目のスレオニンがリン酸化することで、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンとのアフィニティが高くなるとともに、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンが解離した後も部分的な活性を持続する"Autonomous"な状態を保持することができる。<br />
CaMKIIは海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca<sup>2+</sup>流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。アフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などから、ガイダンス分子としてNetrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa<sup>2+</sup>上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32211
カルモジュリン
2015-09-11T06:31:20Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIは、Ca<sup>2+</sup>濃度の低い基底状態ではカルモジュリン結合ドメインとオーバーラップしている自己抑制ドメインによってそのキナーゼ活性が低く抑えられているが、Ca<sup>2+上昇に伴ってCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合し、コンフォメーションが変化することでこの自己抑制がはずれ、活性化する。また、CaMKIIは12量体を作っており、活性化に伴って隣接するキナーゼサブユニットの間で286番目のスレオニンがリン酸化することで、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンとのアフィニティが高くなるとともに、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンが解離した後も部分的な活性を持続する"Autonomous"な状態を保持することができる。<br />
CaMKIIは海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca<sup>2+</sup>流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。アフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などから、ガイダンス分子としてNetrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa<sup>2+</sup>上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=32153
カルモジュリン
2015-09-04T10:13:47Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIαは、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca2+流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっている。例えば、発生期に神経細胞が軸索を伸展し標的となる細胞に投射して神経回路を構築する際には、軸索の先端部は成長円錐を形成し、細胞外の軸索ガイダンス分子などのシグナルに応じて誘引されたり反発されたりすることで、その伸展する方向を制御している。このガイダンス分子としては、おもにアフリカツメガエルの脊髄神経細胞やニワトリの後根神経節細胞を用いた実験などを元に、Netrin1<ref><pubmed> 10638760 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15758951 </pubmed></ref>やSEMA3A<ref><pubmed> 18549782 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18536712 </pubmed></ref>をはじめさまざま知られており、これらは受容体を介して局所的なCa2+上昇を引き起こし、その濃度や局在によってカルモジュリンは異なるターゲットを活性化し、成長円錐の誘引や反発をコントロールしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31895
カルモジュリン
2015-08-26T10:27:42Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
また、カルモジュリンは[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳機能において、カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIαは、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした電気生理学的・行動学的な変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとして、カルモジュリンはCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed>15572107</pubmed></ref><ref><pubmed>23269840</pubmed></ref>やアクチン細胞骨格の再構築<ref><pubmed>18341992</pubmed></ref><ref><pubmed>17404223</pubmed></ref>、種々の酵素の活性化<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>やCREBを介した新規遺伝子発現<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>に関わることが示されている。また、Ca2+流入に伴うカルモジュリン依存的な酵素の活性化は均等に起こるのではなく、神経入力のパターンに応じて異なる強弱で活性化され、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっており、非常に重要な機能を果たしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31893
カルモジュリン
2015-08-25T11:52:00Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、、シナプス可塑性とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習の制御に関して不可欠な役割を果たしている。また、神経入力のパターンに応じて様々なターゲットの酵素の中から、異なる組み合わせで酵素を活性化し、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIαは、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαのノックアウトマウスや点変異導入マウスでは海馬依存的な空間学習に異常がみられる<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが薬理学的実験や遺伝子改変動物実験などによって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。こうした変化を引き起こす分子・細胞生物学的なプロセスとしては、シナプスの構造の変化、細胞骨格やタンパク質の再構築、新規の遺伝子発現が上げられ、カルモジュリンはこうしたプロセスに関わっている。最近ではCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、カルモジュリンは記憶・学習といった成体における脳機能だけではなく、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>などを通して、神経回路の発達にも関わっており、非常に重要な機能を果たしている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31892
カルモジュリン
2015-08-25T11:36:15Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、、シナプス可塑性とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習に対する機能が指摘されてきた。また、ターゲットは多数あるが、神経入力のパターンに応じて異なる酵素を活性化し、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。例えば、海馬CA1領域における長期増強や長期抑圧はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。例えば、カルモジュリンの脳内での主要なターゲットであるCaMKIIαの、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強に関わることがが報告されており<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、CaMKIIαノックアウトマウスや点変異導入マウスで海馬依存的な空間学習に異常がみられることが報告されている<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが遺伝子改変動物などの研究によって報告されている<ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。また、最近ではCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている<ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>。また、<br />
<br />
神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31891
カルモジュリン
2015-08-25T11:08:57Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習に対する機能が指摘されてきた。また、ターゲットは多数あるが、神経入力のパターンに応じて異なる酵素を活性化し、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。例えば、海馬CA1領域における長期増強はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。CaMKIIαのノックアウトマウスにおいては、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強が減弱することが報告されており<ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、また海馬依存的な空間学習に異常がみられることが報告されている<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref>。また、最近ではCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている。また、同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが遺伝子改変動物などの研究によって報告されている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。[[Cameleon]]の場合、Ca2+と結合したカルモジュリンがそのターゲットのM13ペプチドと結合することでコンフォメーションが変化し、2色の蛍光タンパク質の間での[[蛍光共鳴エネルギー移動]]の効率が変わることを利用している。一方で、[[G-CaMP]]の場合には、カルモジュリンとM13ペプチドの結合によるコンフォメーション変化が発色団周囲の環境を変化させることにより、蛍光強度が変化することを利用している。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31890
カルモジュリン
2015-08-25T10:56:06Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習に対する機能が指摘されてきた。また、ターゲットは多数あるが、神経入力のパターンに応じて異なる酵素を活性化し、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。例えば、海馬CA1領域における長期増強はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。CaMKIIαのノックアウトマウスにおいては、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強が減弱することが報告されており<ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、また海馬依存的な空間学習に異常がみられることが報告されている<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref>。同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが遺伝子改変動物などの研究によって報告されている<ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>。また、最近ではCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや<ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31889
カルモジュリン
2015-08-25T04:03:20Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習に対する機能が指摘されてきた。また、ターゲットは多数あるが、神経入力のパターンに応じて異なる酵素を活性化し、状況に応じて適切な神経細胞機能を発現していると考えられている。例えば、海馬CA1領域における長期増強はNMDA受容体の活性化によりCa<sup>2+</sup>が流入し、カルモジュリンと結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。CaMKIIαのノックアウトマウスにおいては、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強が減弱することが報告されており<ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref>、また海馬依存的な空間学習に異常がみられることが報告されている<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref>。また、最近ではCa<sup>2+</sup>流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている。また、同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが遺伝子改変動物などの研究によって報告されている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31874
カルモジュリン
2015-08-23T12:50:28Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
カルモジュリンは、そのターゲットとなるCaMKII、カルシニューリン、アデニル酸シクラーゼなどの下流のエフェクター酵素の制御を通してのシナプス可塑性や記憶・学習に対する機能が指摘されてきた。例えば、海馬CA1領域における長期増強はNMDA受容体の活性化によりCa2+が流入し、カルモジュリンがCa2+と結合することで下流の酵素を活性化して引き起こされる。CaMKIIaのノックアウトマウスにおいては、海馬のシェーファー側枝からCA1錐体細胞への長期増強が減弱することが報告されており、また海馬依存的な空間学習に異常がみられることが報告されている。また、最近ではCa2+流入に伴うスパインの構造的可塑性の誘導に関わることや、この過程における種々の酵素の活性化が報告されている。また、同様にカルモジュリンによって活性化されるアデニル酸シクラーゼ１、８やカルシニューリンもシナプス可塑性や記憶・学習に関与することが遺伝子改変動物などの研究によって報告されている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31855
カルモジュリン
2015-08-21T11:29:15Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31854
カルモジュリン
2015-08-21T11:28:35Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、Ca<sup>2+</sup>シグナル伝達をコントロールする中心的な役割を担い、神経突起形成、軸索伸展、シナプス形成、シナプス可塑性、記憶・学習など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31853
カルモジュリン
2015-08-21T11:26:14Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞においては、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能の中心的役割を果たす。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31852
カルモジュリン
2015-08-21T11:24:53Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能であり、脳や神経細胞における機能は、神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31851
カルモジュリン
2015-08-21T11:22:11Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
脳における機能は、神経回路の形成（神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>）、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25277455 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31850
カルモジュリン
2015-08-21T11:19:46Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
脳における機能は、神経回路の形成（神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>）、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>とその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed> 26139370 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31849
カルモジュリン
2015-08-21T11:13:07Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
脳における機能は、神経回路の形成（神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>）、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>およびその誘導に関わる細胞内シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref>、記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31848
カルモジュリン
2015-08-21T11:10:23Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
脳における機能は、神経回路の形成（神経突起形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref>、軸索伸展<ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプスの形成<ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref>）、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref>およびその誘導に関わる生化学シグナルの伝達<ref><pubmed> 8980227</pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref>、そして記憶・学習<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>10482244</pubmed></ref><ref><pubmed>9452388 </pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31847
カルモジュリン
2015-08-20T13:22:38Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。特に脳においては、神経突起形成、軸索伸展・方向転換、シナプスの形成などの神経回路形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref>や[[長期記憶]]<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31846
カルモジュリン
2015-08-20T13:20:38Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。特に脳においては、神経突起形成、軸索伸展・方向転換、シナプスの形成などの神経回路形成<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプス可塑性<ref><pubmed> 2847049</pubmed></ref><ref><pubmed>2549423 </pubmed></ref><ref><pubmed>1378648 </pubmed></ref><ref><pubmed> 7515479 </pubmed><ref></ref><pubmed> 10731148</pubmed></ref><ref><pubmed>15190253 </pubmed></ref><ref><pubmed> 19295602</pubmed></ref><ref><pubmed> 23602566 </pubmed></ref><ref><pubmed>10200317 </pubmed></ref>や[[長期記憶]]<ref><pubmed> 1321493</pubmed></ref><ref><pubmed>11733061 </pubmed></ref><ref><pubmed> </pubmed></ref><ref><pubmed> </pubmed></ref><ref><pubmed> </pubmed></ref>をはじめ、様々な機能に関わる。<br />
<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31845
カルモジュリン
2015-08-20T12:57:00Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。特に脳においては、神経突起形成、軸索伸展・方向転換、シナプスの形成などの神経回路発生<ref><pubmed> 12873385 </pubmed></ref><ref><pubmed>15363394 </pubmed></ref><ref><pubmed> 18184567 </pubmed></ref><ref><pubmed>17553424 </pubmed></ref><ref><pubmed>19864584 </pubmed></ref><ref><pubmed>24849351 </pubmed></ref>、シナプス可塑性や遺伝子発現[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質70/90]]）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[熱ショックタンパク質70/90]]||<ref><pubmed> 3782106 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154682 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31844
カルモジュリン
2015-08-20T12:22:49Z
<p>Hajimefujii: /* 疾患と関連するカルモジュリンの変異 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hajimechan 藤井 哉]</font><br><br />
''東京大学医学系研究科神経生化学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年8月7日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/wadancnp 和田 圭司]（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
英：calmodulin<br />
<br />
{{box|text= カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる'''（対応する内容が本文中にないようです）'''。}}<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = efhand<br />
| Name = カルモジュリン<br />
| image = 3CLN.pdb<br />
| width =<br />
| caption = カルモジュリンEF-handの結晶構造<ref><pubmed>3145979</pubmed></ref><br />
| Pfam= PF00036<br />
| PROSITE=PDOC00018<br />
| InterPro= IPR002048<br />
| SMART=<br />
| SCOP = 1osa<br />
| TCDB =<br />
| OPM family=<br />
| OPM protein= 1djx<br />
| CDD = cd00051<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=801}}{{PBB|geneid=805}}{{PBB|geneid=808}}<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、[[ラット]][[脳]]抽出物中の[[環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ]]活性が[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]により制御されることを報告し<ref name=ref1>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。<br />
<br />
1973年にTeoとWangらは[[ウシ]]の心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca<sup>2+</sup>受容蛋白質<br>1981</ref>。<br />
<br />
その後、[[トロポニンC]]に特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref name=ref10><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein（CDR）、Phosphodiesterase Activating Factor（PAF）などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にcalmodulinという名称が付けられた<ref>'''WY Cheung ed.'''<br>Calcium and Cell Function: Volume 1 Calmodulin<br>1980 ''Academic Press'', New York, ISBN 1483204030</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa<sup>2+</sup>存在下のウシ由来カルモジュリンの[[X線結晶構造]]が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref name=ref16><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造の[[EFハンドモチーフ]]を持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20 Åであり、分子全体としては長軸が約65 Åの長さである<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100 &micro;mol/lの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する（表1）。<br />
<br />
カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（[[ミオシン軽鎖キナーゼ]]（[[myosin light-chain kinase]], [[MLCK]]）、[[カルシニューリン]]、[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]]（[[CaMKIV]]）、[[一酸化窒素合成酵素]]（[[NOS]])）、1-10モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]（[[CaMKII]]）、[[シナプシン]]、[[熱ショックタンパク質]]'''（どの型でしょうか）'''）、1-16モチーフ（[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]], [[CaMKK]]）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表1. カルモジュリン結合タンパク質<br />
!colspan="2"|タンパク質名称<br />
!参考文献<br />
|-<br />
|rowspan="2" |[[環状ヌクレオチド]]代謝酵素||[[ホスホジエステラーゼ]]||<ref name=ref1 /><br />
|-<br />
|[[アデニル酸シクラーゼ]]||<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[膜タンパク質]]||[[細胞膜カルシウムATPアーゼ]] ([[plasma membrane Ca2+-ATPase|plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase]]; [[PMCA]])||<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[NMDA型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]||<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[L型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[P/Q型カルシウムチャネル]]||<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[IP3受容体|IP<sub>3</sub>受容体]]||<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|rowspan="6" |[[リン酸化酵素]]||[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] ([[MLCK]])||<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])||<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])||<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])||<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])||<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ホスホリラーゼキナーゼ]]||<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）<br />
|-<br />
|[[脱リン酸化酵素]]||[[カルシニューリン]]||<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan="4"|[[細胞骨格]]系タンパク質||[[MAP2]]||<ref name=ref48><pubmed> 6420403</pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[タウ]]||<ref name=ref48 /><br />
|-<br />
|[[アデューシン]]||<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref><br />
|-<br />
|[[ミオシン]]||<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref><br />
|-<br />
|colspan="2"|[[一酸化窒素合成酵素]]||<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref><br />
|}<br />
こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、[[リン酸化]]<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や[[糖化]]<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、[[メチル化]]<ref name=ref10 />など[[翻訳後修飾]]を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
ヒトのCalmodulin1、Calmodulin2、Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ[[染色体]]上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する（表2）<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表2. ヒトカルモジュリン遺伝子<br />
!タンパク質名称<br />
!NCBI遺伝子情報<br />
!NCBI mRNA情報 (RefSeq)<br />
!HUGO遺伝子命名法委員会 (HGNC)<br />
!Allen mouse brain<br />
|-<br />
|Calmodulin1||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 801]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 NM_006888]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 CALM1]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 12098]<br />
|-<br />
|Calmodulin2||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 805]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 NM_001743]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 CALM2]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 12099]<br />
|-<br />
|Calmodulin3||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 808]||[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_005184 NM_005184]||[http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1449 CALM3]||[http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 12100]<br />
|}<br />
<br />
その他、[[酵母]]、[[植物]]、[[昆虫]]からヒトまで[[真核生物]]に発現しており、特に[[脊椎動物]]の中では高い保存性を示す。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対する[[フェノチアジン]]誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、[[カルモジュリン阻害剤]]であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective alteration of the activity of the multiple forms of adenosine 3', 5'-monophosphate phosphodiesterase of rat cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、[[W-7]]<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>や[[カルミダゾリウム]]<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
カルモジュリンの点突然変異が、[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]]、[[QT延長症候群]]、特発性[[心室細動]]で見出されている（表3）。<br />
{|class="wikitable"<br />
|+表3. 疾患と関連するカルモジュリンの変異<br />
!疾患名<br />
!遺伝子名<br />
!変異<br />
!文献<br />
|-<br />
|rowspan=2|[[カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍]] (CPVT)||rowspan=2|CALM1||N53I||<ref name=ref67><pubmed>23040497</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref67 /><br />
|-<br />
|rowspan=7|[[QT延長症候群]] (LQTS)||rowspan=2|CALM1||D129G||<ref name=ref68><pubmed>23388215</pubmed></ref><br />
|-<br />
|F141L||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|rowspan=4|CALM2||D95V||<ref name=ref69><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
|-<br />
|N97S||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|N97I||<ref name=ref68 /><br />
|-<br />
|D133H||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|CLAM3||D129G||<ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
|-<br />
|rowspan=2|CPVT・LQTSの合併||rowspan=2|CALM2||D131E||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|Q135P||<ref name=ref69></ref><br />
|-<br />
|特発性[[心室細動]]（IVF）||CALM1||F89L|| <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
|}<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない<ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]</ref><ref>[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]</ref><ref><br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]</ref>。<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々な[[Genetically-encoded Ca2+ indicator|Genetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicator]]が開発されている。大まかには、2色の異なる色の[[蛍光タンパク質]]間の[[蛍光共鳴エネルギー移動]]を用いてその2色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能な[[FRET]]センサー（[[Cameleon]]など）と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、[[円順列変異]][[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（[[G-CaMP]]など）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。<br />
<br />
2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼI]] ([[CaMKI]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[CaMKII]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼIV]] ([[CaMKIV]])<br />
* [[Ca2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]] ([[CaMKK]])<br />
* [[カルシニューリン]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31270
カルモジュリン
2015-08-07T06:54:27Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、リン酸化<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や糖化<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、メチル化<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>など翻訳後修飾を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31269
カルモジュリン
2015-08-07T06:53:35Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くのに加え、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。また、リン酸化<ref><pubmed>6621532</pubmed></ref>や糖化<ref><pubmed>2541779</pubmed></ref>、トリメチル化<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>など翻訳後修飾を受け、機能を調節することが知られている<ref><pubmed>1314563</pubmed></ref><ref><pubmed>9572870</pubmed></ref>。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
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==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31268
カルモジュリン
2015-08-07T06:33:23Z
<p>Hajimefujii: /* 要約 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、Ca<sup>2+</sup>バッファーとして働くほか、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
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カルモジュリン
2015-08-07T06:06:01Z
<p>Hajimefujii: /* カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率を大きくしたものや単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31266
カルモジュリン
2015-08-07T03:51:30Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン<ref><pubmed> 574874</pubmed></ref><ref><pubmed> 2460467</pubmed></ref><ref><pubmed> 2687288</pubmed></ref><ref><pubmed> 2525564</pubmed></ref>）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率の大きなもの、単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
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カルモジュリン
2015-08-07T03:33:31Z
<p>Hajimefujii: /* カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター */</p>
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<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
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==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
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==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
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==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
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==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
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==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
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Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率の大きなもの、単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31264
カルモジュリン
2015-08-07T03:32:24Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
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==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2000年代以降、これらの改良が進んでおり、変化率の大きなもの、単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターなどが開発され、生きた動物個体の中での神経細胞やシナプスの活動を長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>15247428 </pubmed></ref><ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160514 </pubmed></ref><ref><pubmed>19160515 </pubmed></ref><ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>24390440 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<ref><pubmed>16720273 </pubmed></ref><br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31263
カルモジュリン
2015-08-07T03:21:37Z
<p>Hajimefujii: /* カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する緑色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、これらの改良が進んでおり、単一活動電位を記録できる高感度のもの、キネティクスが速いもの、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31262
カルモジュリン
2015-08-07T03:18:47Z
<p>Hajimefujii: /* 疾患と関連するカルモジュリンの変異 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
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==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
また、癌ゲノム解析により、多数の体細胞変異が見つかっているが、その機能については良く分かっていない。<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM1#muts CALM1 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM2#muts CALM2 COSMIC database]<br />
[http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CALM3#muts CALM3 COSMIC database]<br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31261
カルモジュリン
2015-08-07T02:58:42Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa<sup>2+</sup>と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa<sup>2+</sup>濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa<sup>2+</sup>依存性がありCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンと結合するが、Ca<sup>2+</sup>と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca<sup>2+</sup>非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca<sup>2+</sup>に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa<sup>2+</sup>に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa<sup>2+</sup>親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca<sup>2+</sup>非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca<sup>2+</sup>-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca<sup>2+</sup>/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31260
カルモジュリン
2015-08-07T02:57:02Z
<p>Hajimefujii: /* 発見 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa<sup>2+</sup>により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa<sup>2+</sup>依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa<sup>2+</sup>結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa<sup>2+</sup>結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca<sup>2+</sup>dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31259
カルモジュリン
2015-08-07T02:56:05Z
<p>Hajimefujii: /* 要約 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca<sup>2+</sup>と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca<sup>2+</sup>センサーとしてCa<sup>2+</sup>シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31258
カルモジュリン
2015-08-07T02:55:33Z
<p>Hajimefujii: /* カルモジュリンを用いたCa2+インディケーター */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
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==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
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==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa<sup>2+</sup>依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca<sup>2+</sup> indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa<sup>2+</sup>濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31037
カルモジュリン
2015-07-27T02:25:25Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref><ref><pubmed>25678659</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31010
カルモジュリン
2015-07-24T12:17:10Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref>やカルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref>など、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31009
カルモジュリン
2015-07-24T12:15:05Z
<p>Hajimefujii: /* 阻害剤 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告し、カルモジュリン阻害剤であることを示した<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1974</ref>（これに先立つ1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告している<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>）。この後、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
カルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref><br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31008
カルモジュリン
2015-07-24T12:05:01Z
<p>Hajimefujii: /* 阻害剤 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
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<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
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==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
1968年、Hondaらはフェノチアジン誘導体の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する阻害効果が脳由来の酵素と心臓由来の酵素で異なることを報告し、これがカルモジュリン阻害剤研究の先駆的な研究となった<ref><pubmed>4298921</pubmed></ref>。その後、!974年にWeissらが、カルモジュリンにより活性化される脳のホスホジエステラーゼに対するフェノチアジン誘導体の阻害効果の作用機序およびキネティクスを報告している<ref>'''B Weiss, R. Fertel, R Figlin, and P Uzunov'''<br>Selective Alteration of the Activity of the Multiple Forms of Adenosine 3', 5'-Monophosphate Phosphodiesterase of Rat Cerebrum<br>''Mol. Pharmacol. 10, 615-625'':1981</ref>。この後、さまざまな物質がカルモジュリン阻害剤として働くことが見出されている<ref><pubmed>17400264 </pubmed></ref><ref><pubmed>25536331 </pubmed></ref>。<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
カルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref><br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31007
カルモジュリン
2015-07-24T10:57:38Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム<ref>'''H Van Belle'''<br>R 24 571: A potent inhibitor of calmodulin-activated enzymes.<br>''Cell Calcium 2, 483-494'':1981</ref><br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31006
カルモジュリン
2015-07-24T10:38:37Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
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==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
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==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31005
カルモジュリン
2015-07-24T10:37:53Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ<ref><pubmed>212300 </pubmed></ref>）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
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==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31004
カルモジュリン
2015-07-24T10:26:21Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ<ref><pubmed>7961813 </pubmed></ref><ref><pubmed>7641687 </pubmed></ref>、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31003
カルモジュリン
2015-07-24T10:20:59Z
<p>Hajimefujii: /* 機能 */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI<ref><pubmed> 6785753</pubmed></ref>/II<ref><pubmed> 628428</pubmed></ref><ref><pubmed> 7409141</pubmed></ref>/IV<ref><pubmed>2538431</pubmed></ref>、CaMキナーゼキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
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==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31002
カルモジュリン
2015-07-24T09:55:27Z
<p>Hajimefujii: /* サブファミリー */</p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI/II/IV、CaMキナーゼキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<ref><pubmed> </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31001
カルモジュリン
2015-07-24T09:54:56Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
<br />
<br />
カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI/II/IV、CaMキナーゼキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<ref><pubmed> </pubmed></ref><br />
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==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
<br />
Calmodulin2 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/805 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1445 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12099 Allen mouse brain]<br />
Calmodulin3 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/808 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001743 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1449 HGNC], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12100 Allen mouse brain]<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
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==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
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<references/></div>
Hajimefujii
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%AB%E3%83%A2%E3%82%B8%E3%83%A5%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=31000
カルモジュリン
2015-07-24T09:47:53Z
<p>Hajimefujii: </p>
<hr />
<div>カルモジュリン 英：Calmodulin<br />
<br />
==要約==<br />
カルモジュリンは148アミノ酸残基、分子量約16.7kDa、酸性の[[CA2|Ca2]]+結合タンパク質であり、それぞれ2つのEFハンドドメインからなるN末側ドメインとC末側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしている。カルモジュリンは、酵母、植物、昆虫から[[ヒト]]まで真核生物に発現しており、特に脊椎動物の中では高い保存性を示す。Ca2+と結合することで、下流のタンパク質に結合して活性などを調節し、Ca2+センサーとしてCa2+シグナル伝達の中でも非常に重要な役割を果たす。特に脳においては、神経発生、軸策突起進展、[[長期記憶]]など様々な機能に関わる。<br />
<br />
==発見==<br />
1970年、Kakiuchiらは、ラット脳抽出物中の環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ活性がCa2+により制御されることを報告し<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref>、このCa2+依存性を担う調節因子を見出した<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki, H Nakajima'''<br>Properties of a heat-stable phosphodiesterase activating factor isolated from brain extract<br>''Proc. Japan Acad. 46, 587-592'':1970</ref><ref><pubmed> 4320714 </pubmed></ref>。また、同じ1970年に独立してCheungは環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼの活性が精製の過程で減弱することから、精製の過程で分離される分画より活性化因子を発見し報告した<ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>。1973年にTeoとWangらはウシの心臓からこの活性化因子を精製し<ref><pubmed>4346337</pubmed></ref>、これらの別々に発見された因子の正体が同一のCa2+結合タンパク質であることを示した<ref><pubmed> 4353626 </pubmed></ref><ref>'''日高弘義、垣内史朗 編'''<br>カルモデュリン―Ca2+受容蛋白質<br>:1981</ref>。その後、トロポニンCに特性が類似したタンパク質であることが示され<ref><pubmed> 181374 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 181375 </pubmed></ref>、アミノ酸配列が決定され<ref><pubmed> 7356670 </pubmed></ref>、分光学的解析によってCa2+結合に伴って構造が変化することが示された<ref><pubmed> 14663 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 193856 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 200611 </pubmed></ref>。その呼び名は研究グループによって、activator protein, modulator protein, Ca2+dependent regulator protein (CDR), Phosphodiesterase Activating Factor (PAF)などさまざまに呼ばれたが、1970年代末にCalmodulinという名称が付けられた<ref>"WY Cheung, Calcium and Cell Function: Volume 1"</ref><ref><pubmed> 208377 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==構造==<br />
カルモジュリンは148残基のアミノ酸からなる、分子量約16.7ｋDaのタンパク質である。1985年にCa2+存在下のウシ由来カルモジュリンのX線結晶構造が解かれ、原子レベルでの構造が明らかになった<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。Ca2+と結合する4つのヘリックス・ループ・ヘリックス構造のEFハンドモチーフを持ち、2つずつがそれぞれペアとなって球状のN末側ドメイン、C末側ドメインを形成し、その間をリンカーがつながったダンベル様の構造をしている。それぞれの球状のドメインの大きさは約25×20×20オングストロームであり、分子全体としては長軸が約65オングストロームの長さである<ref><pubmed> 3990807 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==機能==<br />
カルモジュリンは脳内で10～100マイクロモル/リットルの濃度で発現しており<ref><pubmed> 15803158 </pubmed></ref>、細胞内で上昇したCa2+と結合し、様々なカルモジュリン結合タンパク質と結合して生理機能を発揮する。カルモジュリンの主要な機能は、細胞内のCa2+濃度の変化を感知し、カルモジュリン結合タンパクの機能制御を通じて、細胞機能を制御（活性化、抑制）することであり、その具体的な効果はターゲットとなる下流のタンパク質によって様々に異なる。カルモジュリン結合タンパク質の多くはCa2+依存性がありCa2+/カルモジュリンと結合するが、Ca2+と結合していないカルモジュリンと結合するタンパク質や、Ca2+非依存的に結合するタンパク質も存在する。Ca2+に対する親和性の違いから、C末側ドメインはN末側ドメインに比べCa2+に対する親和性が高く、in vitroでトリプシン処理により得られたN末側/C末側ドメインのCa2+親和性をpH7.5, 100mM KCl, 25℃の条件下で測定した場合には、それぞれ1.5～100μM、0.4～10μMである<ref><pubmed> 1902469</pubmed></ref>。Ca2+依存的な結合の場合、カルモジュリンがCa2+と結合することで、疎水性領域が露出し、ターゲットとなるタンパク質のカルモジュリン結合ドメインにある疎水性のアミノ酸残基と相互作用する。この疎水性アミノ酸残基の位置によって、1-14モチーフ（MLCK、カルシニューリン、CaMKIV、NOS）、1-10モチーフ（CaMKII、シナプシン、ヒートショックプロテイン）、1-16モチーフ（CaMKK）などに分類される<ref><pubmed> 9141499</pubmed></ref><ref><pubmed>23601118 </pubmed></ref><ref><pubmed> 25998729 </pubmed></ref>。また、Ca2+非依存的な結合タンパク質は、IQモチーフ（IQXXXRGXXXR）を持つことが多い。<br />
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カルモジュリン結合タンパク質としては、環状ヌクレオチド代謝酵素（フォスフォジエステラーゼ<ref>'''S Kakiuchi, R Yamazaki'''<br>Stimulation of the activity of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase by [[calcium]] ion.<br>''Proc. Japan Acad. 46, 387-392'':1970</ref><ref><pubmed> 4315350</pubmed></ref>、アデニル酸シクラーゼ<ref><pubmed>284333 </pubmed></ref><ref><pubmed>2472670 </pubmed></ref><ref><pubmed>1719547 </pubmed></ref>）、膜タンパク質（Plasma membrane Ca2+-ATPase(PMCA)<ref><pubmed> 197955 </pubmed></ref><ref><pubmed> 197956 </pubmed></ref><ref><pubmed>2154244 </pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体<ref><pubmed>8625412 </pubmed></ref>、代謝型[[グルタミン酸]]受容体<ref><pubmed> 9242710 </pubmed></ref><ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref>、[[L型カルシウムチャネル]]<ref><pubmed>10197534 </pubmed></ref><ref><pubmed>10335846 </pubmed></ref>、P/Q型カルシウムチャネル<ref><pubmed>10335845 </pubmed></ref>、IP3 受容体<ref><pubmed> 1845986</pubmed></ref>）、リン酸化酵素（ミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)<ref><pubmed> 6896283 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3858814 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3754463 </pubmed></ref><ref><pubmed> 3800388 </pubmed></ref>、Ca2+/CaM依存的キナーゼI/II/IV、CaMキナーゼキナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ）、 脱リン酸化酵素（[[カルシニューリン]]）<ref><pubmed> 193860 </pubmed></ref><ref><pubmed> 201280 </pubmed></ref>、 [[細胞骨格]]系タンパク質（MAP2<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、タウ<ref><pubmed> 6420403</pubmed></ref>、アデューシン<ref><pubmed>3511042 </pubmed></ref>、ミオシン）、[[一酸化窒素]]合成酵素<ref><pubmed> 1689048 </pubmed></ref><ref><pubmed>2370855 </pubmed></ref>などが知られている。こうした様々なタンパク質と結合し、その活性や機能を制御することがカルモジュリンの機能である。<br />
<ref><pubmed>10488094 </pubmed></ref><br />
<ref><pubmed> </pubmed></ref><br />
<br />
==サブファミリー==<br />
Calmodulin1 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/801 Gene], [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_006888 RefSeq], [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=HGNC:1442 HGNC], [http://www.uniprot.org/uniprot/P62158 Uniplot], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/12098 Allen mouse brain]<br />
Calmodulin2<br />
Calmodulin3<br />
<br />
ヒトのCalmodulin1, Calmodulin2, Calmodulin3は同一のアミノ酸配列のタンパク質をコードしており、それぞれ染色体上の14q24-q31、2p21.1-p21.3、19q13.2-q13.3に位置する<ref><pubmed>8314583</pubmed></ref>。<br />
<br />
==阻害剤==<br />
W-7<ref><pubmed>6254958 </pubmed></ref> ナフタレンスルホンアミド誘導体。カルモジュリンの疎水性領域に結合する。<br />
<br />
カルミダゾリウム (Van Belle, 1989)<br />
<br />
==疾患と関連するカルモジュリンの変異==<br />
<br />
カテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍(CPVT)：CALM1（N53I<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>23040497</pubmed></ref>） <br />
QT延長症候群(LQTS)：CALM1(D129G<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, F141L<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>）CALM2(D95V<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97S<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, N97I<ref><pubmed>23388215</pubmed></ref>, D133H<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>), CLAM3(D129G) <ref><pubmed>25460178</pubmed></ref><br />
CPVT・LQTS： D131E<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref>, Q135P<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
<ref><pubmed>24917665</pubmed></ref><br />
特発性心室細動（IVF）：CALM1(F89L) <ref><pubmed>24076290</pubmed></ref><br />
<br />
==カルモジュリンを用いたCa<sup>2+</sup>インディケーター==<br />
カルモジュリンがCa2+依存的にターゲットペプチドと相互作用することを用いて、様々なGenetically-encoded Ca2+ indicatorが開発されている。大まかには、２色の異なる色の蛍光タンパク質間の蛍光共鳴エネルギー移動を用いてその２色の蛍光強度の比をレシオメトリック測定することが可能なFRETセンサー(Cameleonなど)と<ref><pubmed> 9148946 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9278050 </pubmed></ref>、円順列変異[[GFP]]を用いてその蛍光強度からCa2+濃度を測定する単色蛍光プローブ（G-CaMPなど）がある<ref><pubmed> 11175727 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11248055 </pubmed></ref>。2010年前後から、GCaMPの改良が進んでおり、さまざまな色のインディケーターの開発や脳活動を神経細胞レベルで長期間観察するのに用いられている<ref><pubmed>19898485 </pubmed></ref><ref><pubmed>21903779 </pubmed></ref><ref><pubmed>23868258 </pubmed></ref><ref><pubmed>25419959</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
<references/></div>
Hajimefujii