脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

Myocyte enhancer factor-2

2013-04-19T05:13:50Z

Hiroyukiokuno:

{{Infobox protein family
| Symbol = MEF2
| Name = myocyte enhancer factor-2
| image = Protein MEF2A PDB 1c7u.png
| width =
| caption = Structure of the MEF2A protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1c7u.
| Pfam = PF09047
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| InterPro = IPR015134
| SMART =
| PROSITE =
| MEROPS =
| SCOP =
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD =
}}

英語略：MEF2

　MEF2は[[転写制御因子]]ファミリーの一つであり、[[wikipedia:ja:筋細胞|筋細胞]]および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞における[[シナプス]]機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても[[記憶]]や[[学習]]への関与が示唆されている。

==Myocyte enhancer factor-2とは==
　MEF2はもともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]では異なる遺伝子によってコードされる4つのサブタイプ（MEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2D）が存在する。[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]、[[線虫]]、[[ショウジョウバエ]]などでは1種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期においてMEF2は、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]の分化、[[神経堤]]形成、[[wikipedia:ja:骨|骨]]や[[wikipedia:ja:血管|血管]]形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては[[wikipedia:ja:免疫系|免疫系]]では[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた<ref name=ref1><pubmed>17959722</pubmed></ref>。

　MEF2は[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]上の特定の[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合配列([[MEF2 regulatory element]]、[[MRE]])に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。また、MEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより、さらに巧妙な標的遺伝子の発現調節をおこなう。

==構造==
[[image:MEF2.jpg|thumb|300px|'''図．MEF2のドメイン構造と転写活性化機構のモデル'''<br>MEF2はMADS-MEF2ドメインと転写活性化ドメインの2つのドメインをもち、MADS-MEF2ドメインを介して2量体を形成しDNA認識配列(MRE)に結合する。定常状態ではMEF2はクラス2のヒストン脱アセチル酵素(HDACs)と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している。この抑制はカルシウムなどの活性化シグナルにより解除され、MEF2はヒストンアセチル化酵素（HAT）p300等と新たなタンパク複合体を形成することにより、標的遺伝子の転写を促進する。]]

　MEF2は約500アミノ酸からなるタンパク質で、N末部の約90アミノ酸残基はファミリー内で相同性の高い領域であり、この部分はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、約400アミノ酸残基からなるC末側はMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域であり、転写活性化ドメインとして機能している。核移行シグナルもC末部に存在する。

　MEF2タンパク質はMADS-MEF2ドメインを介してホモ2量体およびサブタイプ間でのヘテロ2量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインは[[ヒストン脱アセチル化酵素]]([[HDACs]])や転写因子等と相互作用することにより転写制御にも関与する（図）。

==発現==
　MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において[[終脳]]([[telencephalon]])の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する<ref name=ref2><pubmed>7643214</pubmed></ref>。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも[[新皮質]]、[[海馬]]や[[小脳]]の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる<ref name=ref2 />。しかしながら、現在のところサブタイプの違いによる標的遺伝子や転写活性化の調節機構（後述）など、サブタイプ間の機能差は不明である。

==機能調節==
　MEF2による転写制御は神経機能に重要な役割を果たしていることが明らかになってきたが（次項参照）、神経細胞におけるMEF2の機能調節の詳細は不明である。現在のところ、MEF2の機能調節機構に関する多くの知見は筋細胞や免疫系細胞などの神経細胞以外を用いた研究から得られたものである。一般に、MEF2は活性化状態に関わらず核内でMREに結合しており、基底状態においてはHDACsと結合することによりヒストン修飾を介した積極的な転写抑性に関与していると考えられている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>。ここにカルシウムシグナルやその他の活性化シグナルが核に伝わると、MEF2標的遺伝子の転写が活性化されるが、その活性化機構は[[リン酸化]]・[[脱リン酸化]]によって巧妙に制御されている。まず、リン酸化酵素カスケードによってHDACsがリン酸化されることによりMEF2から脱離し、替わりにヒストンアセチル化酵素(HAT)であるp300がMEF2と結合してクロマチンのリモデリングを引き起こし転写活性を増強させるというメカニズムが想定されている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>（図）。また、ERK5やJNK、p38キナーゼなどのMAPキナーゼ経路によりMEF2の転写活性化ドメインにある複数のアミノ酸残基（MEF2CにおいてはThr293, Thr300, Ser387等）がリン酸化されることにより、MEF2自身の転写活性化能が増強するという制御機構も存在する<ref name=ref4><pubmed>11150724</pubmed></ref>。

　さらに、[[カルシウム]]依存的な[[脱リン酸化酵素]]である[[カルシニューリン]]([[PP2B]])による制御も報告されている。カルシニューリンは細胞体においてNFATを脱リン酸化することによりNFATの核移行を引き起こし、核内でのNFAT-MEF2複合体を形成促進することによりMREからの転写活性を上昇させる<ref name=ref3 />。また、MEF2の転写活性化ドメインの特定の残基（例えばMEF2CのSer396やMEF2AのSer408）は基底状態においてリン酸化されており転写活性を抑性する方向に働いているが、カルシニューリン等によるこれら修飾残基の脱リン酸化は転写活性化を促進する<ref name=ref5><pubmed>15340086</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>16484498</pubmed></ref>。

　神経細胞においてシナプス活動はカルシウムイオンの流入を引き起こし、[[カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMK]]）や[[MAPキナーゼ]]([[MAPK]])、およびカルシニューリンの活性化が起こる。これらのリン酸化制御酵素によるMEF2およびMEF2相互作用タンパクのリン酸化状態の巧妙な制御により、MEF2による神経活動依存的な転写活性化が引き起こされていると考えられる<ref name=ref3 />。さらに、MEF2は[[SUMO化]]などのリン酸化以外の翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている<ref name=ref6 />。

==生物学的および生理的機能==
　MEF2は筋細胞においては、[[MyoD]]などの[[bHLH型転写因子]]と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子を[[マイクロアレイ法]]や[[ChIP-chip法]]などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した<ref name=ref7><pubmed>19109909</pubmed></ref>。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードする[[c-fos]], [[fosB]], [[egr1]]等が含まれていた。また、シナプス機能を制御する[[Arc]]や[[homer1a]], [[ynGAP]]、[[bndf]]などもMEF2の標的遺伝子であった。

　神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する<ref name=ref8><pubmed>16484497</pubmed></ref>。同様に、MEF2Cの[[ノックアウトマウス]]ではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた<ref name=ref9><pubmed>18599438</pubmed></ref>。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。

　さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や[[扁桃体]]に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている<ref name=ref10><pubmed>22885849</pubmed></ref>。また、MEF2の標的遺伝子の一部は[[脆弱性X症候群]]の原因遺伝子産物[[FMRP]]によって[[局所タンパク質翻訳]]制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている<ref name=ref11><pubmed>20434996</pubmed></ref>。

==関連項目==
*[[転写制御因子]]
*[[長期記憶]]
*[[シナプス調節]]
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]
*[[MAPキナーゼ]]
*[[カルシニューリン]]

==参考文献==
<references />

（執筆者：奥野浩行　担当編集委員：柚崎通介）

Myocyte enhancer factor-2

2013-04-19T05:10:37Z

Hiroyukiokuno:

{{Infobox protein family
| Symbol = MEF2
| Name = myocyte enhancer factor-2
| image = Protein MEF2A PDB 1c7u.png
| width =
| caption = Structure of the MEF2A protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1c7u.
| Pfam = PF09047
| Pfam_clan =
| InterPro = IPR015134
| SMART =
| PROSITE =
| MEROPS =
| SCOP =
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD =
}}

英語略：MEF2

　MEF2は[[転写制御因子]]ファミリーの一つであり、[[wikipedia:ja:筋細胞|筋細胞]]および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞における[[シナプス]]機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても[[記憶]]や[[学習]]への関与が示唆されている。

==Myocyte enhancer factor-2とは==
　MEF2はもともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]では異なる遺伝子によってコードされる4つのサブタイプ（MEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2D）が存在する。[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]、[[線虫]]、[[ショウジョウバエ]]などでは1種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期においてMEF2は、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]の分化、[[神経堤]]形成、[[wikipedia:ja:骨|骨]]や[[wikipedia:ja:血管|血管]]形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては[[wikipedia:ja:免疫系|免疫系]]では[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた<ref name=ref1><pubmed>17959722</pubmed></ref>。

　MEF2は[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]上の特定の[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合配列([[MEF2 regulatory element]]、[[MRE]])に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。また、MEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより、さらに巧妙な標的遺伝子の発現調節をおこなう。

==構造==
[[image:MEF2.jpg|thumb|300px|'''図．MEF2のドメイン構造と転写活性化機構のモデル'''<br>MEF2はMADS-MEF2ドメインと転写活性化ドメインの2つのドメインをもち、MADS-MEF2ドメインを介して2量体を形成しDNA認識配列(MRE)に結合する。定常状態ではMEF2はクラス2のヒストン脱アセチル酵素(HDACs)と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している。この抑制はカルシウムなどの活性化シグナルにより解除され、MEF2はヒストンアセチル化酵素（HAT）p300等と新たなタンパク複合体を形成することにより、標的遺伝子の転写を促進する。]]

　MEF2は約500アミノ酸からなるタンパク質で、N末部の約90アミノ酸残基はファミリー内で相同性の高い領域であり、この部分はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、約400アミノ酸残基からなるC末側はMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域であり、転写活性化ドメインとして機能している。核移行シグナルもC末部に存在する。

　MEF2タンパク質はMADS-MEF2ドメインを介してホモ2量体およびサブタイプ間でのヘテロ2量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインは[[ヒストン脱アセチル化酵素]]([[HDACs]])や転写因子等と相互作用することにより転写制御にも関与する（図）。

==発現==
　MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において[[終脳]]([[telencephalon]])の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する<ref name=ref2><pubmed>7643214</pubmed></ref>。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも[[新皮質]]、[[海馬]]や[[小脳]]の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる<ref name=ref2 />。しかしながら、現在のところサブタイプの違いによる標的遺伝子や転写活性化の調節機構（後述）など、サブタイプ間の機能差は不明である。

==機能調節==
　MEF2による転写制御は神経機能に重要な役割を果たしていることが明らかになってきたが（次項参照）、神経細胞におけるMEF2の機能調節の詳細は不明である。現在のところ、MEF2の機能調節機構に関する多くの知見は筋細胞や免疫系細胞などの神経細胞以外を用いた研究から得られたものである。一般に、MEF2は活性化状態に関わらず核内でMREに結合しており、基底状態においてはHDACsと結合することによりヒストン修飾を介した積極的な転写抑性に関与していると考えられている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>。ここにカルシウムシグナルやその他の活性化シグナルが核に伝わると、MEF2標的遺伝子の転写が活性化されるが、その活性化機構は[[リン酸化]]・[[脱リン酸化]]によって巧妙に制御されている。まず、リン酸化酵素カスケードによってHDACsがリン酸化されることによりMEF2から脱離し、替わりにヒストンアセチル化酵素(HAT)であるp300がMEF2と結合してクロマチンのリモデリングを引き起こし転写活性を増強させるというメカニズムが想定されている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>（図）。また、ERK5やJNK、p38キナーゼなどのMAPキナーゼ経路によりMEF2の転写活性化ドメインにある複数のアミノ酸残基（MEF2CにおいてはThr293, Thr300, Ser387等）がリン酸化されることにより、MEF2自身の転写活性化能が増強するという制御機構も存在する<ref name=ref4><pubmed>11150724</pubmed></ref>。

　さらに、[[カルシウム]]依存的な[[脱リン酸化酵素]]である[[カルシニューリン]]([[PP2B]])による制御も報告されている。カルシニューリンは、細胞体においてNFATを脱リン酸化することによりNFATの核移行を引き起こし、核内でのNFAT-MEF2複合体を形成促進することによりMREからの転写活性を上昇させる<ref name=ref3 />。また、MEF2の転写活性化ドメインの特定の残基（例えばMEF2CのSer396やMEF2AのSer408）は基底状態においてリン酸化されており転写活性を抑性する方向に働いているが、カルシニューリン等によるこれら修飾残基の脱リン酸化は転写活性化を促進する<ref name=ref5><pubmed>15340086</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>16484498</pubmed></ref>。

　神経細胞においてシナプス活動はカルシウムイオンの流入を引き起こし、[[カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMK]]）や[[MAPキナーゼ]]([[MAPK]])、およびカルシニューリンの活性化が起こる。これらのリン酸化制御酵素によるMEF2およびMEF2相互作用タンパクのリン酸化状態の巧妙な制御により、MEF2による神経活動依存的な転写活性化が引き起こされていると考えられる<ref name=ref3 />。さらに、MEF2は[[SUMO化]]などのリン酸化以外の翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている<ref name=ref6 />。

==生物学的および生理的機能==
　MEF2は筋細胞においては、[[MyoD]]などの[[bHLH型転写因子]]と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子を[[マイクロアレイ法]]や[[ChIP-chip法]]などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した<ref name=ref7><pubmed>19109909</pubmed></ref>。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードする[[c-fos]], [[fosB]], [[egr1]]等が含まれていた。また、シナプス機能を制御する[[Arc]]や[[homer1a]], [[ynGAP]]、[[bndf]]などもMEF2の標的遺伝子であった。

　神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する<ref name=ref8><pubmed>16484497</pubmed></ref>。同様に、MEF2Cの[[ノックアウトマウス]]ではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた<ref name=ref9><pubmed>18599438</pubmed></ref>。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。

　さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や[[扁桃体]]に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている<ref name=ref10><pubmed>22885849</pubmed></ref>。また、MEF2の標的遺伝子の一部は[[脆弱性X症候群]]の原因遺伝子産物[[FMRP]]によって[[局所タンパク質翻訳]]制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている<ref name=ref11><pubmed>20434996</pubmed></ref>。

==関連項目==
*[[転写制御因子]]
*[[長期記憶]]
*[[シナプス調節]]
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]
*[[MAPキナーゼ]]
*[[カルシニューリン]]

==参考文献==
<references />

（執筆者：奥野浩行　担当編集委員：柚崎通介）

Myocyte enhancer factor-2

2013-04-18T12:52:31Z

Hiroyukiokuno:

{{Infobox protein family
| Symbol = MEF2
| Name = myocyte enhancer factor-2
| image = Protein MEF2A PDB 1c7u.png
| width =
| caption = Structure of the MEF2A protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1c7u.
| Pfam = PF09047
| Pfam_clan =
| InterPro = IPR015134
| SMART =
| PROSITE =
| MEROPS =
| SCOP =
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD =
}}

英語略：MEF2

　MEF2は[[転写制御因子]]ファミリーの一つであり、[[wikipedia:ja:筋細胞|筋細胞]]および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞における[[シナプス]]機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても[[記憶]]や[[学習]]への関与が示唆されている。

==Myocyte enhancer factor-2とは==
　MEF2はもともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、脊椎動物では異なる遺伝子によってコードされる４つのサブタイプ（MEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2D）が存在する。酵母、線虫、ショウジョウバエなどでは１種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期においてMEF2は、骨格筋や心筋の分化、神経堤形成、骨形成や血管形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては免疫系ではＴ細胞の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた1。MEF2はゲノム上の特定のDNA結合配列(MEF2 reguratory element, MRE)に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。また、MEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより、さらに巧妙な標的遺伝子の発現調節をおこなう。

　MEF2は[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]上の特定の[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合配列([[MEF2 reguratory element]]、[[MRE]])に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。さらにMEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより標的遺伝子の巧妙な発現調節をおこなう。

==構造==
MEF2は約500アミノ酸からなる蛋白質で、N末部の約90アミノ酸残基はファミリー内で相同性の高い領域であり、この部分はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、約400アミノ酸残基からなるC末側はMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域であり、転写活性化ドメインとして機能している。核移行シグナルもC末部に存在する。MEF2蛋白質はMADS-MEF2ドメインを介してホモ２量体およびサブタイプ間でのヘテロ２量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインはヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)や転写因子等と相互作用することにより転写制御にも関与する（図）。

==発現==
　MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において終脳(telencephalon)の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する2。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも新皮質、海馬や小脳の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる2。しかしながら、現在のところサブタイプの違いによる標的遺伝子や転写活性化の調節機構（後述）など、サブタイプ間の機能差は不明である。

==機能調節==
　MEF2による転写制御は神経機能に重要な役割を果たしていることが明らかになってきたが（次項参照）、神経細胞におけるMEF2の機能調節の詳細は不明である。現在のところ、MEF2の機能調節機構に関する多くの知見は筋細胞や免疫系細胞などの神経細胞以外を用いた研究から得られたものである。一般に、MEF2は活性化状態に関わらず核内でMREに結合しており、基底状態においてはHDACsと結合することによりヒストン修飾を介した積極的な転写抑性に関与していると考えられている3。ここにカルシウムシグナルやその他の活性化シグナルが核に伝わると、MEF2標的遺伝子の転写が活性化されるが、その活性化機構はリン酸化・脱リン酸化によって巧妙に制御されている。まず、リン酸化酵素カスケードによってHDACsがリン酸化されることによりMEF2から脱離し、替わりにヒストンアセチル化酵素(HAT)であるp300がMEF2と結合してクロマチンのリモデリングを引き起こし転写活性を増強させるというメカニズムが想定されている3（図）。また、ERK5やJNK、p38キナーゼなどのMAPキナーゼ経路によりMEF2の転写活性化ドメインにある複数のアミノ酸残基（MEF2CにおいてはThr293, Thr300, Ser387等）がリン酸化されることにより、MEF2自身の転写活性化能が増強するという制御機構も存在する4。さらに、カルシウム依存的な脱リン酸化酵素であるカルシニューリン(PP2B)による制御も報告されている。カルシニューリンは細胞体においてNFATを脱リン酸化することにより核移行を引き起こし、MEF2と結合することによりMREからの転写活性を促進する3。また、MEF2の転写活性化ドメインの特定の残基（例えばMEF2CのSer396やMEF2AのSer408）は基底状態においてリン酸化されており転写活性を抑性する方向に働いているが、カルシニューリン等によるこれら修飾残基の脱リン酸化は転写活性化を促進する5,6。
　神経細胞においてシナプス活動はカルシウムイオンの流入を引き起こし、カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ（CaMK）やMAPキナーゼ(MAPK)、およびカルシニューリンの活性化が起こる。これらのリン酸化制御酵素によるMEF2およびMEF2相互作用タンパクのリン酸化状態の巧妙な制御により、MEF2による神経活動依存的な転写活性化が引き起こされていると考えられる3。さらに、MEF2はSUMO化などのリン酸化以外の翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている6。

==生物学的および生理的機能==
　MEF2は筋細胞においては、MyoDなどのbHLH型転写因子と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子をマイクロアレイ法やChIP-chip法などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した7。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードするc-fos, fosB, egr1等が含まれていた。また、シナプス機能を制御するArcやhomer1a, synGAP、bndfなどもMEF2の標的遺伝子であった。
　神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する8。同様に、MEF2Cのノックアウトマウスではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた9。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や扁桃体に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている10。また、MEF2の標的遺伝子の一部は脆弱性Xの原因遺伝子産物FMRPによって局所蛋白翻訳制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている11。

==関連項目==
*[[転写制御因子]]
長期記憶
シナプス調節
カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ
MAPキナーゼ
カルシニューリン

==参考文献==
<references />

1 M. J. Potthoff and E. N. Olson, Development (Cambridge, England) 134 (23), 4131 (2007).
2 G. E. Lyons, B. K. Micales, J. Schwarz et al., J Neurosci 15 (8), 5727 (1995).
3 T. A. McKinsey, C. L. Zhang, and E. N. Olson, Trends in biochemical sciences 27 (1), 40 (2002).
4 J. Han and J. D. Molkentin, Trends in cardiovascular medicine 10 (1), 19 (2000).
5 B. Zhu and T. Gulick, Molecular and cellular biology 24 (18), 8264 (2004).
6 A. Shalizi, B. Gaudilliere, Z. Yuan et al., Science (New York, N.Y 311 (5763), 1012 (2006).
7 S. W. Flavell, T. K. Kim, J. M. Gray et al., Neuron 60 (6), 1022 (2008).
8 S. W. Flavell, C. W. Cowan, T. K. Kim et al., Science (New York, N.Y 311 (5763), 1008 (2006).
9 A. C. Barbosa, M. S. Kim, M. Ertunc et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (27), 9391 (2008).
10 C. J. Cole, V. Mercaldo, L. Restivo et al., Nature neuroscience 15 (9), 1255 (2012).
11 B. E. Pfeiffer, T. Zang, J. R. Wilkerson et al., Neuron 66 (2), 191 (2010).

（執筆者：奥野浩行　担当編集委員：柚崎通介）

局所タンパク質合成

2012-12-23T06:57:39Z

Hiroyukiokuno: ページの作成：「局所蛋白質合成　英語名：local protein synthesis, local translation 別名：局所翻訳【要約】神経細胞においてmRNAからの蛋白への翻訳...」

局所蛋白質合成　
英語名：local protein synthesis, local translation
別名：局所翻訳

【要約】
神経細胞においてmRNAからの蛋白への翻訳は細胞体のみならず樹状突起や軸索でも行われる。このような細胞体から離れた場所での蛋白質合成のことを特に局所蛋白合成または局所翻訳と呼ぶ。局所蛋白質合成に使われるmRNAはRNA顆粒とよばれるmRNA-蛋白複合体として翻訳されることなく細胞体から樹状突起や軸策に輸送される。細胞外からの刺激などによって翻訳抑制が解除されるとRNA顆粒からの蛋白質の合成が開始される。このような刺激依存的な局所蛋白質合成は蛋白質の局在を巧妙に制御するための機構の一つだと考えられている。局所蛋白合成の破たんは精神発達障害の原因となりうることが示唆されている。

【イントロダクション】
神経細胞は軸索・細胞体・樹状突起等のいくつかの細胞区分・部位に分かれている。細胞核は細胞体に存在し、ゲノムからの転写によりメッセンジャーRNA(mRNA)を産生する。核内から細胞体へ輸送されたmRNAは多くの場合細胞体に限局し、細胞体の細胞質に数多く存在する蛋白質合成の場であるリボソームに取り込まれて翻訳される。しかしながら、一部の遺伝子のmRNAは、細胞体から輸送され樹状突起や軸索に運ばれる。この細胞体から離れた部位において蛋白質合成が行われることを神経細胞における”局所蛋白質合成”と呼ぶ。哺乳類の神経細胞では樹状突起における蛋白質合成を指すことが多い1。実際、海馬錐体細胞等の中枢神経細胞ではリボソームが樹状突起に存在することが電子顕微鏡を用いた研究により明らかになっている2。さらに、膜蛋白質の合成や様々な翻訳後修飾の場である粗面小胞体(rER)およびゴルジ装置も細胞体から離れた樹状突起に存在する3。樹状突起に輸送されるmRNAの代表的なものとして細胞骨格蛋白質をコードするβ-actinやmap2、リン酸化酵素をコードするCaMKIIα、シナプス可塑性蛋白質をコードするArcなどが挙げられる。

【mRNAの輸送の制御】
神経細胞で産生されるmRNAの内、特定の種類のmRNAのみが樹状突起に輸送されるため、拡散等の受動的な輸送ではなく、選択的な能動的輸送であると考えられている。β-actin mRNAの３'非翻訳領域にはZBP(zip-binding protein)と呼ばれるRNA結合蛋白質が結合し、選択的樹状突起輸送に関わることが示されている4。また、その他の樹状突起mRNAも配列特異的なRNA結合蛋白質やCPEBやFMRP等の翻訳制御RNA結合蛋白質を含む様々な蛋白質と複合体（messenger ribonucleoprotein complex, mRNP）を形成して顆粒状に存在する。このRNA顆粒はキネシン分子等のモーター蛋白質により樹状突起を遠位方向に能動的に運ばれている5。RNA顆粒の樹状突起内輸送および輸送終了(荷降ろし、unloading)は神経活動やシナプス活動によって制御されていると考えられるが、その制御様式についての詳細は現在のところ不明である。

【蛋白質合成の制御】
樹状突起に運ばれたmRNAは樹状突起に存在するリボソームによって蛋白質へ翻訳されるが、この過程はシナプス活動や脳由来神経栄養因子（BDNF）等のシグナルによって正に制御されている。シナプス活動やシグナルの入力がない状態においては、樹状突起mRNAはCPEBや4E-BP等のRNA結合タンパクにより翻訳の開始が抑制されている6。シナプス活動等によってmTOR複合体が活性化されると翻訳の脱抑制が起こり、蛋白質合成が開始される。また、別のRNA結合タンパクであるFMRP（脆弱X症候群の原因遺伝子のfmr1の遺伝子産物）は翻訳伸長抑制に関与していると考えられているが、その脱抑制の様式は不明である。

【樹状突起における局所蛋白質合成の機能】
樹状突起における局所蛋白質合成の機能としてシナプス可塑性における入力特異性への関与が考えられている。すなわち、シナプス長期増強(LTP)においては、高頻度のシナプス入力を受けた後シナプス部位だけに選択的なシナプス伝達効率上昇が引き起こされるが、このメカニズムの一つとして、LTP(の成立および維持)に必要な蛋白質が局所蛋白質合成よって入力を受けたシナプス選択的に供給される、という仮説が提唱されている。また同様に、シナプス長期抑性（LTD)においても、低頻度シナプス入力や代謝型グルタミン酸を介したシグナルによりシナプス抑性に必要な蛋白質が局所蛋白質合成により供給されることにより、LTDの入力特異性・部位特異性が成立するという可能性が示唆されている7。しかしながら、実際にどのような蛋白質が局所翻訳により制御され、どのようにシナプス可塑性に機能しているのかについては、現在のところ不明な点が多い。また、病態との関連において、局所蛋白合成の破綻は精神遅滞を引き起こす原因である可能性が指摘されている8。

【軸索における局所蛋白質合成の機能】
軸索では発達期の成長円錐で局所蛋白質合成が行われることが報告されており、軸索伸展やガイダンスへの関与が示唆されている9。発達期神経細胞の軸索において局所翻訳される蛋白質として、RhoA等の細胞骨格制御因子のほかミトコンドリア機能の調節因子等が報告されている。一方、成熟神経細胞の軸策においては平常時における局所蛋白合成の役割は明らかではないが、例えば軸索損傷からの回復時期などの状況においては局所蛋白質合成が重要な役割を果たしている可能性がある。

【参考文献】

1. Steward, O. & Schuman, E.M. Protein synthesis at synaptic sites on dendrites. Annual review of neuroscience 24, 299-325 (2001).

2. Steward, O. & Levy, W.B. Preferential localization of polyribosomes under the base of dendritic spines in granule cells of the dentate gyrus. J Neurosci 2, 284-291 (1982).

3. Horton, A.C., et al. Polarized secretory trafficking directs cargo for asymmetric dendrite growth and morphogenesis. Neuron 48, 757-771 (2005).

4. Shestakova, E.A., Singer, R.H. & Condeelis, J. The physiological significance of beta -actin mRNA localization in determining cell polarity and directional motility. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, 7045-7050 (2001).

5. Kanai, Y., Dohmae, N. & Hirokawa, N. Kinesin transports RNA: isolation and characterization of an RNA-transporting granule. Neuron 43, 513-525 (2004).

6. Kelleher, R.J., 3rd, Govindarajan, A. & Tonegawa, S. Translational regulatory mechanisms in persistent forms of synaptic plasticity. Neuron 44, 59-73 (2004).

7. Waung, M.W. & Huber, K.M. Protein translation in synaptic plasticity: mGluR-LTD, Fragile X. Current opinion in neurobiology 19, 319-326 (2009).

8. Santoro, M.R., Bray, S.M. & Warren, S.T. Molecular mechanisms of fragile X syndrome: a twenty-year perspective. Annual review of pathology 7, 219-245 (2012).

9. Martin, K.C. Local protein synthesis during axon guidance and synaptic plasticity. Current opinion in neurobiology 14, 305-310 (2004).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：河西春朗）

Myocyte enhancer factor-2

2012-12-23T06:56:00Z

Hiroyukiokuno:

MEF2
英語名： Myocyte Enhancer Factor-2 英語略：MEF2

【要約】
MEF2は転写制御因子ファミリーの一つであり、筋細胞および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞におけるシナプス機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても記憶や学習への関与が示唆されている。

【イントロダクション】
もともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、脊椎動物ではMEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2Dの４つの異なる遺伝子によってコードされるサブタイプが存在する。酵母、線虫、ショウジョウバエなどでは１種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期において、骨格筋や心筋の分化、神経堤形成、骨形成や血管形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては免疫系ではＴ細胞の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた1。MEF2はゲノム上の特定のDNA結合配列(MEF2 reguratory element, MRE)に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。さらにMEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより標的遺伝子の巧妙な発現調節をおこなう。

【構造】
約500アミノ酸からなる蛋白質で、N末にはファミリー内で相同性の高い領域（約90アミノ酸）が存在し、二量体形成およびDNA結合活性を担う。このN末部はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、C末部分は転写活性化ドメインでありMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域である。また核移行シグナル(Nuclear localization signal)もC末に存在する。MEF2蛋白質はホモ２量体およびヘテロ２量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインを介して様々な他の転写因子等と活性化シグナル依存的に相互作用する。また、定常状態においてクラスIIaに属するヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)と結合することにより、標的遺伝子の転写抑制に関与していることが示されている。

【発現】
MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において終脳(telencephalon)の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する2。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも新皮質、海馬や小脳の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる。

【機能調節】
MEF2はMREに結合して標的遺伝子の転写活性化を引き起こすが、その転写活性はリン酸化・脱リン酸化によって巧妙に制御されている。神経細胞においてはシナプス活動によって活性化されるカルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ（CaMK）やMAPキナーゼ(MAPK)によって活性化されることが示されている。その分子メカニズムとしては、これらのリン酸化酵素によってリン酸化されたMEF2蛋白質が転写活性を増強させるという機構や、また、基底状態においてMEF2と結合して転写抑制をおこなっているHDACのリン酸化による脱離によって転写活性化が引き起こされるという機構等が提唱されている。さらに、カルシウム依存的な脱リン酸化酵素であるカルシニューリン(PP2B)による制御も報告されている。カルシニューリンは神経活動依存的にMEF2の特定残基のリン酸化修飾（例えばMEF2AのSer408残基）の脱リン酸化することにより転写活性を上昇させる3。また、また、MEF2はSUMO化などの翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている4。

【生物学的および生理的機能】
MEF2は筋細胞においては、MyoDなどのbHLH型転写因子と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子をマイクロアレイ法やChIP-chip法などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した5。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードするc-fos, fosB, egr1等が含まれていた。また、シナプス機能を制御するArcやhomer1a, synGAP、bndfなどもMEF2の標的遺伝子であった。
神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する6。同様に、MEF2Cのノックアウトマウスではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた7。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や扁桃体に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている8。また、MEF2の標的遺伝子の一部は脆弱性Xの原因遺伝子産物FMRPによって局所蛋白翻訳制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている9。

【参考文献】

1. Potthoff, M.J. & Olson, E.N. MEF2: a central regulator of diverse developmental programs. Development (Cambridge, England) 134, 4131-4140 (2007).

2. Lyons, G.E., Micales, B.K., Schwarz, J., Martin, J.F. & Olson, E.N. Expression of mef2 genes in the mouse central nervous system suggests a role in neuronal maturation. J Neurosci 15, 5727-5738 (1995).

3. McKinsey, T.A., Zhang, C.L. & Olson, E.N. MEF2: a calcium-dependent regulator of cell division, differentiation and death. Trends in biochemical sciences 27, 40-47 (2002).

4. Shalizi, A., et al. A calcium-regulated MEF2 sumoylation switch controls postsynaptic differentiation. Science (New York, N.Y 311, 1012-1017 (2006).

5. Flavell, S.W., et al. Genome-wide analysis of MEF2 transcriptional program reveals synaptic target genes and neuronal activity-dependent polyadenylation site selection. Neuron 60, 1022-1038 (2008).

6. Flavell, S.W., et al. Activity-dependent regulation of MEF2 transcription factors suppresses excitatory synapse number. Science (New York, N.Y 311, 1008-1012 (2006).

7. Barbosa, A.C., et al. MEF2C, a transcription factor that facilitates learning and memory by negative regulation of synapse numbers and function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105, 9391-9396 (2008).

8. Cole, C.J., et al. MEF2 negatively regulates learning-induced structural plasticity and memory formation. Nature neuroscience 15, 1255-1264 (2012).

9. Pfeiffer, B.E., et al. Fragile X mental retardation protein is required for synapse elimination by the activity-dependent transcription factor MEF2. Neuron 66, 191-197 (2010).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：柚崎通介）

Myocyte enhancer factor-2

2012-12-23T06:55:39Z

Hiroyukiokuno: ページの作成：「MEF2 英語名： Myocyte Enhancer Factor-2 英語略：MEF2 【要約】 MEF2は転写制御因子ファミリーの一つであり、筋細胞および神経細胞で...」

MEF2
英語名： Myocyte Enhancer Factor-2 英語略：MEF2

【要約】
MEF2は転写制御因子ファミリーの一つであり、筋細胞および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞におけるシナプス機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても記憶や学習への関与が示唆されている。

【イントロダクション】
もともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、脊椎動物ではMEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2Dの４つの異なる遺伝子によってコードされるサブタイプが存在する。酵母、線虫、ショウジョウバエなどでは１種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期において、骨格筋や心筋の分化、神経堤形成、骨形成や血管形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては免疫系ではＴ細胞の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた1。MEF2はゲノム上の特定のDNA結合配列(MEF2 reguratory element, MRE)に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。さらにMEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより標的遺伝子の巧妙な発現調節をおこなう。

【構造】
約500アミノ酸からなる蛋白質で、N末にはファミリー内で相同性の高い領域（約90アミノ酸）が存在し、二量体形成およびDNA結合活性を担う。このN末部はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、C末部分は転写活性化ドメインでありMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域である。また核移行シグナル(Nuclear localization signal)もC末に存在する。MEF2蛋白質はホモ２量体およびヘテロ２量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインを介して様々な他の転写因子等と活性化シグナル依存的に相互作用する。また、定常状態においてクラスIIaに属するヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)と結合することにより、標的遺伝子の転写抑制に関与していることが示されている。

【発現】
MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において終脳(telencephalon)の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する2。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも新皮質、海馬や小脳の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる。

【機能調節】
MEF2はMREに結合して標的遺伝子の転写活性化を引き起こすが、その転写活性はリン酸化・脱リン酸化によって巧妙に制御されている。神経細胞においてはシナプス活動によって活性化されるカルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ（CaMK）やMAPキナーゼ(MAPK)によって活性化されることが示されている。その分子メカニズムとしては、これらのリン酸化酵素によってリン酸化されたMEF2蛋白質が転写活性を増強させるという機構や、また、基底状態においてMEF2と結合して転写抑制をおこなっているHDACのリン酸化による脱離によって転写活性化が引き起こされるという機構等が提唱されている。さらに、カルシウム依存的な脱リン酸化酵素であるカルシニューリン(PP2B)による制御も報告されている。カルシニューリンは神経活動依存的にMEF2の特定残基のリン酸化修飾（例えばMEF2AのSer408残基）の脱リン酸化することにより転写活性を上昇させる3。また、また、MEF2はSUMO化などの翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている4。

【生物学的および生理的機能】
MEF2は筋細胞においては、MyoDなどのbHLH型転写因子と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子をマイクロアレイ法やChIP-chip法などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した5。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードするc-fos, fosB, egr1等が含まれていた。また、シナプス機能を制御するArcやhomer1a, synGAP、bndfなどもMEF2の標的遺伝子であった。
神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する6。同様に、MEF2Cのノックアウトマウスではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた7。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や扁桃体に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている8。また、MEF2の標的遺伝子の一部は脆弱性Xの原因遺伝子産物FMRPによって局所蛋白翻訳制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている9。
【参考文献】
1. Potthoff, M.J. & Olson, E.N. MEF2: a central regulator of diverse developmental programs. Development (Cambridge, England) 134, 4131-4140 (2007).

2. Lyons, G.E., Micales, B.K., Schwarz, J., Martin, J.F. & Olson, E.N. Expression of mef2 genes in the mouse central nervous system suggests a role in neuronal maturation. J Neurosci 15, 5727-5738 (1995).

3. McKinsey, T.A., Zhang, C.L. & Olson, E.N. MEF2: a calcium-dependent regulator of cell division, differentiation and death. Trends in biochemical sciences 27, 40-47 (2002).

4. Shalizi, A., et al. A calcium-regulated MEF2 sumoylation switch controls postsynaptic differentiation. Science (New York, N.Y 311, 1012-1017 (2006).

5. Flavell, S.W., et al. Genome-wide analysis of MEF2 transcriptional program reveals synaptic target genes and neuronal activity-dependent polyadenylation site selection. Neuron 60, 1022-1038 (2008).

6. Flavell, S.W., et al. Activity-dependent regulation of MEF2 transcription factors suppresses excitatory synapse number. Science (New York, N.Y 311, 1008-1012 (2006).

7. Barbosa, A.C., et al. MEF2C, a transcription factor that facilitates learning and memory by negative regulation of synapse numbers and function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105, 9391-9396 (2008).

8. Cole, C.J., et al. MEF2 negatively regulates learning-induced structural plasticity and memory formation. Nature neuroscience 15, 1255-1264 (2012).

9. Pfeiffer, B.E., et al. Fragile X mental retardation protein is required for synapse elimination by the activity-dependent transcription factor MEF2. Neuron 66, 191-197 (2010).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：柚崎通介）

最初期遺伝子

2012-12-23T06:54:00Z

Hiroyukiokuno: ページの作成：「最初期遺伝子英語名：Immediate early genes, Immediate-early genes英語略：IEGs 同義語：IEGs、前初期遺伝子、最初期遺伝子群、前初期遺...」

最初期遺伝子
英語名：Immediate early genes, Immediate-early genes英語略：IEGs
同義語：IEGs、前初期遺伝子、最初期遺伝子群、前初期遺伝子群

要約
最初期遺伝子(IEGs)は、細胞への刺激に応答して速やかに発現が誘導される一群の遺伝子の総称であり、コードされている蛋白質は転写制御因子、成長因子、細胞骨格など様々なカテゴリーを含む。神経細胞においてはシナプス活動に伴う細胞内カルシウム濃度上昇や神経調節物質によるシグナル活性化などによって最初期遺伝子の発現が誘導される。一部の最初期遺伝子はシナプス可塑性を引き起こす電気刺激や学習・記憶課題によって特定の脳領域に特異的な発現誘導パターンを示すことから、シナプスや神経回路の長期可塑的変化への関与が示唆されている。また、最初期遺伝子の発現は数分～数十分前の神経活動状態をよく反映することから、最初期遺伝子のmRNAや蛋白質は神経活動の分子マーカーとして広く利用されている。

【イントロダクション】
最初期遺伝子は前初期遺伝子とも呼ばれ、増殖シグナルや分化シグナル等などが細胞へ伝わると、既に細胞内に存在する因子のみを用いて速やかに、且つ、一過的に転写が引き起こされる遺伝子群の総称である。シクロヘキシミドやアニソマイシン等の薬剤によって新規蛋白質合成を阻害していてもmRNAの発現誘導が起こることが定義となる。元来ウイルスの感染初期において、ホスト細胞に存在する転写因子を利用して最初に発現されるウイルス由来遺伝子を指す言葉であったが、現在では細胞外からの刺激に対して最初に応答して発現誘導される内因性の遺伝子を表す言葉として使われるようになった。神経細胞において多くの最初期遺伝子は、シナプス活動や活動電位に伴うカルシウムイオンの流入などによって発現が誘導される”活動依存的遺伝子”である1, 2。脳における代表的な最初期遺伝子としてc-fosやegr-1などの転写制御因子をコードする遺伝子やArc，homer1a/Vesl-1s等のシナプス関連蛋白質をコードする遺伝子が挙げられる。これら遺伝子のmRNAや蛋白質産物は神経活動マーカーとして広く用いられている3,4。

【最初期遺伝子によってコードされる蛋白質】
最初期遺伝子群のうち、特に神経系で発現誘導される最初期遺伝子の一部をカテゴリー・機能別にリストアップした。
●転写因子
c-fos, fosB, fra-1, fra-2, c-jun, junB：bZIP蛋白質に属する転写因子
egr1(別名zif268, Krox24, NGFI-A), egr2, egr3：zincフィンガー蛋白質に属する転写因子
●細胞外分泌因子
bdnf, activinb A：成長因子
tPA：蛋白質分解酵素
●細胞内シグナル伝達
rheb：低分子量G蛋白質
SNK/Plk2： polo様キナーゼ
cox-2：誘導型シクロオキシゲナーゼ
●シナプス関連蛋白質
Arc/arg3.1：AMPA型受容体調節因子
homer1a/vesl-1s：誘導型EVH蛋白質
narp：神経型ペントラキシン

【発現誘導機構】
最初期遺伝子が刺激後速やかに転写誘導されるメカニズムの詳細はそれぞれの遺伝子によって異なるが、いくつかの最初期遺伝子の上流制御領域の解析により共通点が次第に明らかになりつつある。神経細胞においては、NMDA型グルタミン酸受容体や電位依存性カルシウムチャネルを介して細胞外から流入したカルシウムイオンがカルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ(CaMKs)やMAPキナーゼ（MAPK）などのキナーゼ経路を活性化させ、その結果、非誘導型の転写因子であるcAMP-responsive element binding protein (CREB)やSerum response factor (SRF)、myocyte enhancer factor-2 (MEF2)などのリン酸化スイッチによって活性化されることで最初期遺伝子の転写が開始される5。また、カルシウム依存的蛋白質フォスファターゼ（PP2B)であるカルシニューリンによる脱リン酸化スイッチによる転写開始機構も示唆されている。さらに、上記の転写因子と複合体を形成する補活性化因子（CBP, p300, ElK, CRTC, MKL等）の重要性も明らかになってきた2。
　また、最初期遺伝子の転写は刺激後遅くとも数分以内の非常に早い時間から始まることが知られているが、この早い転写開始に関しては、基底状態において転写開始点下流に結合して待機（ポーズ）しているRNAポリメラーゼII複合体の待機状態が刺激によって解除されるという機構が提唱されている6。

【最初期遺伝子の機能】
最初期遺伝子産物は多種であり機能も多様であるため、個々の遺伝子機能についてはここでは割愛する。刺激によって誘導される最初期遺伝子発現の意義・機能は、１）刺激に対応した細胞特性や性質の変化を引き起こすための蛋白質（転写因子やシナプス関連タンパク等）の新規発現および２）その変化を維持するための材料（細胞骨格関連蛋白質など）の補充であると考えられる。いくつかの最初期遺伝子欠損マウスにおいてはシナプスの長期増強や長期抑圧等のシナプス可塑性の障害、また、長期記憶の形成障害が報告されており、最初期遺伝子の脳の高次機能への関与が示されている7,8。

【参考文献】
1. Sheng, M. & Greenberg, M.E. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system. Neuron 4, 477-485 (1990).

2. Okuno, H. Regulation and function of immediate-early genes in the brain: beyond neuronal activity markers. Neuroscience research 69, 175-186 (2011).

3. Morgan, J.I., Cohen, D.R., Hempstead, J.L. & Curran, T. Mapping patterns of c-fos expression in the central nervous system after seizure. Science (New York, N.Y 237, 192-197 (1987).

4. Guzowski, J.F., McNaughton, B.L., Barnes, C.A. & Worley, P.F. Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles. Nature neuroscience 2, 1120-1124 (1999).

5. Kawashima, T., et al. Synaptic activity-responsive element in the Arc/Arg3.1 promoter essential for synapse-to-nucleus signaling in activated neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106, 316-321 (2009).

6. Saha, R.N., et al. Rapid activity-induced transcription of Arc and other IEGs relies on poised RNA polymerase II. Nature neuroscience 14, 848-856 (2011).

7. Bozon, B., Davis, S. & Laroche, S. A requirement for the immediate early gene zif268 in reconsolidation of recognition memory after retrieval. Neuron 40, 695-701 (2003).

8. Plath, N., et al. Arc/Arg3.1 is essential for the consolidation of synaptic plasticity and memories. Neuron 52, 437-444 (2006).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：河西春朗）

サイクリックAMP応答配列結合タンパク質

2012-12-23T06:52:43Z

Hiroyukiokuno:

サイクリックAMP依存因子　
英語：　cyclic AMP-dependent　factor 略称：cAMP-dependent factor
日本語略称：cAMP依存因子

要旨
サイクリックAMP(cAMP)は細胞内の主要なセカンドメッセンジャーの一つである。このcAMPによって活性が直接または間接的に制御されている蛋白質は総称としてサイクリックＡＭＰ依存因子と呼ぶことができる。cAMPの濃度に直接制御される因子としてもっとも代表的なものにcAMP依存的蛋白質キナーゼ（＝プロテインキナーゼＡ, PKA）が挙げられる。PKAのリン酸化基質は多様であるが、なかでもcAMP応答配列CREに結合する転写因子CREB(cAMP-responsive element binding protein)はアメフラシ、ショウジョウバエ、マウス等の発生系統的に異なる様々な系で長期シナプス可塑性や記憶・学習などの脳機能に重要な因子であることが示されている。神経細胞においてはCREBをリン酸化する酵素はPKAに限定されないが、他の細胞種においてはPKAによる制御が主流であることが多く、CREBも間接的なサイクリックAMP依存因子に含めることができる。

【イントロダクション】
サイクリックAMP(cAMP)はG蛋白質共役受容体(G-protein coupled receptors, GPCRs)を介して活性化されたアデニル酸シクラーゼによってＡＴＰから合成される。細胞内においてcAMPはセカンドメッセンジャーとして働き、濃度変化に応じて膜蛋白質等の活性調節や遺伝子発現など様々な細胞応答を引き起こす。このような細胞応答の際にcAMPの濃度変化によって活性が直接または間接的に制御されている蛋白質はサイクリックＡＭＰ依存因子に分類される。真核生物においてはcAMPに直接結合して活性が制御される蛋白質としては、１）cAMP依存的蛋白質キナーゼ（PKA）、２）低分子量G蛋白質のGEFであるEpac、３）環状ヌクレオチド感受性チャネルなどが知られている。PKAによるリン酸化により間接的な制御をうける蛋白質は多種におよぶ。

【cAMP依存的蛋白質キナーゼ】
このキナーゼはプロテインキナーゼＡ(PKA)とも呼ばれる触媒・制御サブユニットからなるホロ酵素であり、基底状態では２つの触媒サブユニットと２つの制御サブユニットが複合体をつくり、触媒活性が抑制されている1。１つの制御サブユニットには２か所のcAMP結合部位があり、細胞内のcAMP濃度が上昇すると制御サブユニットへcAMPが結合することにより立体構造が変化し、触媒サブユニットから解離する。制御サブユニットから遊離したＰＫＡ触媒サブユニットはリン酸化基質との相互作用が可能となり、活性型リン酸化酵素として働く。触媒サブユニットはAKAP（A-kinase anchor protein）等の別の蛋白質と結合することによって細胞内局在制御を受けるが、これは基質選択性に関与していると考えられる。PKAによってリン酸化を受ける蛋白質は膜蛋白質や細胞質蛋白質、核蛋白質など多種多様である。PKAのリン酸化標的分子の1例としてcAMP-responsive element binding protein (CREB)について述べる。CREBは転写制御因子であり、PKAによってリン酸化されて間接的にcAMP依存的に活性化される。CREBはゲノム上の遺伝子転写制御領域に存在するcAMP応答配列(cAMP-responsive element, -TGACGTCA-)に結合しており、PKAなどにより１３３番目のセリン残基がリン酸化されることにより補活性化因子であるCBP(CREB-binding protein)等との結合を介して、RNAポリメラーゼIIを含む転写装置（転写開始前複合体）を転写開始部位に動員する。神経細胞においては、CREBはcAMP以外にもカルシウム等の様々なセカンドメッセンジャーの濃度上昇に応答して活性化することが知られており、CREBによって転写が活性化される遺伝子は長期シナプス可塑性や長期記憶の形成に必要であることが示されている2,3,4。

【Epac】
Epac（Exchanger protein activated by cAMP）はPKAに依存しない低分子量G蛋白質Rap1の活性化因子として同定されたものである。分子内のcAMP結合領域へのcAMP結合よって活性化され、Rap1およびRap2に対するグアニジンヌクレオチド交換因子(GEF)としてはたらく5。哺乳類にはEpac1とEpac2の２つのアイソフォームが存在し、両者とも脳での発現は見られるが生後の大脳ではEpac2の発現が高い。EpacはRap活性を調節することによりシナプスの形態制御に関わることが示唆されており、また、Epac2欠損マウスでは社会性行動の異常が報告されている6。

【環状ヌクレオチド感受性チャネル】
環状ヌクレオチド感受性チャネルはcAMPまたはcGMPによってゲートが開いて陽イオンを透過させるイオンチャネルの総称である。CNGチャネル(cyclic nucleotide-gated ion channels)とHCNチャネル(hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channels)の２つのファミリーに大別される。神経系においてCNGチャネルは網膜光受容細胞や嗅神経細胞において感覚受容シグナルを細胞膜興奮に変換するための必須チャネルである。嗅神経細胞においてはG蛋白質共役受容体である嗅覚受容体に特定の匂い物質が結合するとアデニルシクラーゼが活性化されて細胞内cAMP濃度の上昇がおこり、その結果cAMPがONGチャネルに結合することによりチャネルが開き、ナトリウムイオンやカルシウムイオン等の陽イオンが細胞内に流入して脱分極する。一方、HCNチャネルも脳や神経系において発現が広く認められる。HCNチャネルは過分極かつcAMPによってチャネルが開き、陽イオンを細胞外から流入させて、膜電位を脱分極側に戻す役割を果たす。小脳プルキニエ細胞はHCNチャネルのサブタイプの一つHCN1を多く発現しているが、HCN1欠損マウスでは運動学習の顕著な障害がみられる7。

1. Walsh, D.A., Glass, D.B. & Mitchell, R.D. Substrate diversity of the cAMP-dependent protein kinase: regulation based upon multiple binding interactions. Current opinion in cell biology 4, 241-251 (1992).

2. Kandel, E.R. The molecular biology of memory: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, and CPEB. Molecular brain 5, 14 (2012).

3. Bito, H. & Takemoto-Kimura, S. Ca(2+)/CREB/CBP-dependent gene regulation: a shared mechanism critical in long-term synaptic plasticity and neuronal survival. Cell calcium 34, 425-430 (2003).

4. Silva, A.J., Kogan, J.H., Frankland, P.W. & Kida, S. CREB and memory. Annual review of neuroscience 21, 127-148 (1998).

5. Gloerich, M. & Bos, J.L. Epac: defining a new mechanism for cAMP action. Annual review of pharmacology and toxicology 50, 355-375 (2010).

6. Srivastava, D.P., et al. Social, communication, and cortical structural impairments in Epac2-deficient mice. J Neurosci 32, 11864-11878 (2012).

7. Nolan, M.F., et al. The hyperpolarization-activated HCN1 channel is important for motor learning and neuronal integration by cerebellar Purkinje cells. Cell 115, 551-564 (2003).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：尾藤晴彦）

サイクリックAMP応答配列結合タンパク質

2012-12-23T06:51:58Z

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サイクリックAMP依存因子　
英語：　cyclic AMP-dependent　factor 略称：cAMP-dependent factor
日本語略称：cAMP依存因子

要旨
サイクリックAMP(cAMP)は細胞内の主要なセカンドメッセンジャーの一つである。このcAMPによって活性が直接または間接的に制御されている蛋白質は総称としてサイクリックＡＭＰ依存因子と呼ぶことができる。cAMPの濃度に直接制御される因子としてもっとも代表的なものにcAMP依存的蛋白質キナーゼ（＝プロテインキナーゼＡ, PKA）が挙げられる。PKAのリン酸化基質は多様であるが、なかでもcAMP応答配列CREに結合する転写因子CREB(cAMP-responsive element binding protein)はアメフラシ、ショウジョウバエ、マウス等の発生系統的に異なる様々な系で長期シナプス可塑性や記憶・学習などの脳機能に重要な因子であることが示されている。神経細胞においてはCREBをリン酸化する酵素はPKAに限定されないが、他の細胞種においてはPKAによる制御が主流であることが多く、CREBも間接的なサイクリックAMP依存因子に含めることができる。

【イントロダクション】
サイクリックAMP(cAMP)はG蛋白質共役受容体(G-protein coupled receptors, GPCRs)を介して活性化されたアデニル酸シクラーゼによってＡＴＰから合成される。細胞内においてcAMPはセカンドメッセンジャーとして働き、濃度変化に応じて膜蛋白質等の活性調節や遺伝子発現など様々な細胞応答を引き起こす。このような細胞応答の際にcAMPの濃度変化によって活性が直接または間接的に制御されている蛋白質はサイクリックＡＭＰ依存因子に分類される。真核生物においてはcAMPに直接結合して活性が制御される蛋白質としては、１）cAMP依存的蛋白質キナーゼ（PKA）、２）低分子量G蛋白質のGEFであるEpac、３）環状ヌクレオチド感受性チャネルなどが知られている。PKAによるリン酸化により間接的な制御をうける蛋白質は多種におよぶ。

【cAMP依存的蛋白質キナーゼ】
このキナーゼはプロテインキナーゼＡ(PKA)とも呼ばれる触媒・制御サブユニットからなるホロ酵素であり、基底状態では２つの触媒サブユニットと２つの制御サブユニットが複合体をつくり、触媒活性が抑制されている1。１つの制御サブユニットには２か所のcAMP結合部位があり、細胞内のcAMP濃度が上昇すると制御サブユニットへcAMPが結合することにより立体構造が変化し、触媒サブユニットから解離する。制御サブユニットから遊離したＰＫＡ触媒サブユニットはリン酸化基質との相互作用が可能となり、活性型リン酸化酵素として働く。触媒サブユニットはAKAP（A-kinase anchor protein）等の別の蛋白質と結合することによって細胞内局在制御を受けるが、これは基質選択性に関与していると考えられる。PKAによってリン酸化を受ける蛋白質は膜蛋白質や細胞質蛋白質、核蛋白質など多種多様である。PKAのリン酸化標的分子の1例としてcAMP-responsive element binding protein (CREB)について述べる。CREBは転写制御因子であり、PKAによってリン酸化されて間接的にcAMP依存的に活性化される。CREBはゲノム上の遺伝子転写制御領域に存在するcAMP応答配列(cAMP-responsive element, -TGACGTCA-)に結合しており、PKAなどにより１３３番目のセリン残基がリン酸化されることにより補活性化因子であるCBP(CREB-binding protein)等との結合を介して、RNAポリメラーゼIIを含む転写装置（転写開始前複合体）を転写開始部位に動員する。神経細胞においては、CREBはcAMP以外にもカルシウム等の様々なセカンドメッセンジャーの濃度上昇に応答して活性化することが知られており、CREBによって転写が活性化される遺伝子は長期シナプス可塑性や長期記憶の形成に必要であることが示されている2,3,4。

【Epac】
Epac（Exchanger protein activated by cAMP）はPKAに依存しない低分子量G蛋白質Rap1の活性化因子として同定されたものである。分子内のcAMP結合領域へのcAMP結合よって活性化され、Rap1およびRap2に対するグアニジンヌクレオチド交換因子(GEF)としてはたらく5。哺乳類にはEpac1とEpac2の２つのアイソフォームが存在し、両者とも脳での発現は見られるが生後の大脳ではEpac2の発現が高い。EpacはRap活性を調節することによりシナプスの形態制御に関わることが示唆されており、また、Epac2欠損マウスでは社会性行動の異常が報告されている6。

【環状ヌクレオチド感受性チャネル】
環状ヌクレオチド感受性チャネルはcAMPまたはcGMPによってゲートが開いて陽イオンを透過させるイオンチャネルの総称である。CNGチャネル(cyclic nucleotide-gated ion channels)とHCNチャネル(hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide-gated channels)の２つのファミリーに大別される。神経系においてCNGチャネルは網膜光受容細胞や嗅神経細胞において感覚受容シグナルを細胞膜興奮に変換するための必須チャネルである。嗅神経細胞においてはG蛋白質共役受容体である嗅覚受容体に特定の匂い物質が結合するとアデニルシクラーゼが活性化されて細胞内cAMP濃度の上昇がおこり、その結果cAMPがONGチャネルに結合することによりチャネルが開き、ナトリウムイオンやカルシウムイオン等の陽イオンが細胞内に流入して脱分極する。一方、HCNチャネルも脳や神経系において発現が広く認められる。HCNチャネルは過分極かつcAMPによってチャネルが開き、陽イオンを細胞外から流入させて、膜電位を脱分極側に戻す役割を果たす。小脳プルキニエ細胞はHCNチャネルのサブタイプの一つHCN1を多く発現しているが、HCN1欠損マウスでは運動学習の顕著な障害がみられる7。

1. Walsh, D.A., Glass, D.B. & Mitchell, R.D. Substrate diversity of the cAMP-dependent protein kinase: regulation based upon multiple binding interactions. Current opinion in cell biology 4, 241-251 (1992).
2. Kandel, E.R. The molecular biology of memory: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, and CPEB. Molecular brain 5, 14 (2012).
3. Bito, H. & Takemoto-Kimura, S. Ca(2+)/CREB/CBP-dependent gene regulation: a shared mechanism critical in long-term synaptic plasticity and neuronal survival. Cell calcium 34, 425-430 (2003).
4. Silva, A.J., Kogan, J.H., Frankland, P.W. & Kida, S. CREB and memory. Annual review of neuroscience 21, 127-148 (1998).
5. Gloerich, M. & Bos, J.L. Epac: defining a new mechanism for cAMP action. Annual review of pharmacology and toxicology 50, 355-375 (2010).
6. Srivastava, D.P., et al. Social, communication, and cortical structural impairments in Epac2-deficient mice. J Neurosci 32, 11864-11878 (2012).
7. Nolan, M.F., et al. The hyperpolarization-activated HCN1 channel is important for motor learning and neuronal integration by cerebellar Purkinje cells. Cell 115, 551-564 (2003).

（執筆者：奥野浩行、担当編集委員：尾藤晴彦）