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英：noradrenaline, norepinephrine　独：Noradrenalin, Norepinephrin　仏：noradrénaline, norépinéphrine　略称：NA, NE

同義語：ノルエピネフリン

　ノルアドレナリンは[[モノアミン]]の一種、また[[カテコールアミン]]の一種である。生体内において、[[神経伝達物質]]または[[wikipedia:ja:ホルモン|ホルモン]]として働く。生体内では[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から合成される。ノルアドレナリンの[[受容体]]は[[アドレナリン受容体]]ファミリーであり、三量体[[Gタンパク質共役型]]である。[[末梢神経]]系では[[交感神経]]における神経伝達物質として重要である。[[中枢神経]]系では、[[橋]]にある[[青斑核]]にノルアドレナリン作動性神経細胞が多く存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。中枢神経系ノルアドレナリンは[[覚醒]]-[[睡眠]]や[[ストレス]]に関する働きをし、[[注意]]、[[記憶]]や[[学習]]などにも影響すると考えられている。

== 発見 ==

　1946年、[[wikipedia:ja:ウルフ・スファンテ・フォン・オイラー|Ulf Svante von Euler]]（スウェーデン）および[[wikipedia:de:Peter Holtz|Peter Holtz]]（ドイツ）により、ノルアドレナリンが[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]の交感神経において神経伝達物質として働くことが示された<ref name="ref1">'''U S von Euler''' A Specific Sympathomimetic Ergone in Adrenergic Nerve Fibres (Sympathin) and its Relations to Adrenaline and Nor-Adrenaline ''Acta Physiol., Scand. ''：1946, 12; 73–97</ref> <ref name="ref2">'''P Holtz''' Über die sympathicomimetische Wirksamkeit von Gehirnextrakten. ''Acta Physiol., Scand. '': 1950, 20; 354–362</ref>。

== 構造 ==

　[[wikipedia:ja:カテコール|カテコール]]基と[[wikipedia:ja:アミン|一級アミノ基]]をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、[[ドーパミン]]、[[セロトニン]]、[[ヒスタミン]]などとともに[[モノアミン系]]神経伝達物質のグループを形成する。

== 合成 ==

[[Image:1NA fig2.jpg|thumb|250px|'''図１　ノルアドレナリン生合成経路''']]

　他に、[[副腎髄質]]中にある[[クロム親和性細胞]]においても合成されている。合成に関わる酵素は以下の通り（図１）。

*'''[[チロシン水酸化酵素]] (tyrosine hydroxylase, TH)：'''EC 1.14.16.2。チロシンより[[L-DOPA]] （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name="ref3"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref> <ref name="ref5"><pubmed> 2575455</pubmed></ref>。反応には、[[テトラヒドロビオプテリン]] (tetrahydrobiopterin), O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、[[wikipedia:ja:律速段階|律速段階]]の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、[[リン酸化]]による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。[[wikipedia:ja:補因子|補因子]]であるテトラヒドロビオプテリンはGTPより合成される。律速酵素は[[GTPシクロヒドラーゼI]] (GTP cyclohydrolase I)である<ref name="ref6"><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。 
*'''[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]] (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)'''：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は[[5-ヒドロキシトリプトファン]] (5-hydroxytryptophan)からセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。[[wikipedia:ja:ピリドキサールリン酸|ピリドキサールリン酸]] (pyridoxal phosphate)が必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref7"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。 
*'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)'''：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wikipedia:ja:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref8"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。

== 放出、再取り込み ==

　ノルアドレナリンの前駆体であるドーパミンは[[小胞型モノアミントランスポーター]]（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref9"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。 　ノルアドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、[[カルシウム]]依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。

　放出された後、[[ノルエピネフリントランスポーター]](norepinephrine transporter, NET、または[[ノルアドレナリントランスポーター]] (noradrenaline transporter, NAT))により再取り込みされる。他のカテコールアミン同様、細胞外に放出されたノルアドレナリンの量の調節は、この再取込みの寄与が高い<ref name="ref10"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。NETは[[Na+/K+-ATPase|Na+/K+-ATPase]]依存的で、Na+/Cl-の共輸送によりノルアドレナリンを細胞内に輸送する。またNETはリン酸化により制御される<ref name="ref11"><pubmed> 16539676 </pubmed></ref>。 

== 代謝分解 ==

　ノルアドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

*'''[[モノアミン酸化酵素]]（monoamine oxidase, MAO）'''：MAOはモノアミンのアミノ基を[[wikipedia:ja:アルデヒド|アルデヒド]]基に酸化する。MAOは[[ミトコンドリア]]外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref12"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOには[[MAO-A]]と[[MAO-B]]があり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞および[[グリア細胞]]に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref12" />。[[マウス]]脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAO-Aが発現している<ref name="ref13"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。。
*'''[[カテコール-O-メチル基転移酵素|カテコール-''O''-メチル基転移酵素]]（catechol-''O''-methyltransferase, COMT）'''：これはカテコール基の[[wikipedia:ja:メタ|メタ]]位[[wikipedia:ja:水酸基|水酸基]]に[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]を転移させる。[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]や[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref14"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。

　脳においてノルアドレナリンの多くは、MAO、[[アルデヒド還元酵素]]、およびCOMTにより[[wikipedia:3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol|3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, MHPG）へ代謝され、さらに[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデル酸]] (3-methoxy-4-hydroxymandelic acid) (または[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|バニリルマンデル酸]] (vanillylmandelic acid, VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref15">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong''' Principles of Pharmacology, Second Edition ''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref15" />。

== 受容体 ==

　ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α1A-α1D、α2A-α2C、β1-β3、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α1はGq、α2はGi、β1-β3はGsと共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca2+の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。Gi、Gsはそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。

　中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα1、α2、そしてβ1受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる（PMID: 2873241, 6300681）。この作用はcAMPを介している（PMID: 8274274）。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する（PMID: 6311345, 20043991）。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている（PMID: 9914302, 12077183）。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている（PMID: 20043991）。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている（PMID: 17303246）。 

　末梢神経系において、ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。（アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。）

　心筋において、β1受容体はGsを介してadenylate cyclaseの活性化、cAMPの産生、PKAの活性化が引き起こす。さらに、cyclic nucleotideがhyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated (HCN) channelに直接結合し、チャンネル活性を亢進し、心筋の興奮性を高める (PMID 20156590, 18953682)。また、PKAによりL型電位依存性カルシウムチャンネルや、筋小胞体リアノジン受容体がリン酸化されて活性化し、細胞内のカルシウム濃度が上昇、結果的に心筋の興奮性を亢進する。この時A-kinase anchoring protein (AKAP)が受容体とPKAの相互作用を手助けする（PMID 20156590, 9687361）。また、内向き整流性カリウムチャンネルの一種であるslowly activated K channels (IKs) もPKAのリン酸化を受け、活性化する（PMID 20156590）。これにより、心拍数が増加した時でも、心臓の拡張期の時間が適切に調節されると考えられる。アドレナリンによるα2受容体の活性化は、Giを介して上記β1受容体と逆の効果がある。

　平滑筋において、ノルアドレナリンα1受容体の活性化は、Gqを介してphospholipaseの活性化、inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3)とdiacylglycerolの産生、IP3受容体の活性化による細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出、myosin-light chain kinaseの活性化、そして結果的に筋収縮を引き起こす(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong''' Principles of Pharmacology, Second Edition ''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>) (PMID: 11096123)。 逆に、アドレナリンによるβ2受容体の活性化は、Gsを介してPKAの活性化、MLCKのリン酸化による抑制の結果、筋弛緩をもたらすと考えられる(<ref>'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong''' Principles of Pharmacology, Second Edition ''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>)（PMID: 6259152）。 

　α2アドレナリン受容体はノルアドレナリン[[軸索終末]]に存在し（[[自己受容体]]またはオートレセプター）、ノルアドレナリンの放出を抑制する<ref name="ref19"><pubmed> 11520889 </pubmed></ref>。

{| class="wikitable"
|-
! style="white-space:nowrap" | 受容体
! [[アゴニスト]]選択性
! 主な作用
! 細胞内シグナル
! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic agonist|アゴニスト]]
! style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Adrenergic antagonist|アンタゴニスト]]
|-
| style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;]]: [[wikipedia:Alpha-1A adrenergic receptor|A]], [[wikipedia:Alpha-1B adrenergic receptor|B]], [[wikipedia:Alpha-1D adrenergic receptor|D]]†
| style="white-space:nowrap" | [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[イソプレナリン]]
| [[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]収縮
| [[Gq alpha subunit|Gq]]: [[ホスホリパーゼC]] (PLC) 活性化により[[イノシトール3リン酸]]と[[ジアシルグリセロール]]、細胞内[[カルシウム]]の上昇
| style="white-space:nowrap" |
''([[wikipedia:Alpha-adrenergic agonist|α&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;アゴニスト]])''

*[[ノルアドレナリン]]
*[[フェニレフリン]]
*[[メトキサミン]]
*[[シラゾリン]]
*[[キシロメタゾリン]]
*[[ミドドリン]]
*[[メタラミノール]]

| style="white-space:nowrap" |
''([[wikipedia:Alpha-1 blocker|α&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;アンタゴニスト]])''

*[[アルフゾシン]]
*[[ドキサゾシン]]
*[[ヘノキシベンザミン]]
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|-
| [[Α2 adrenergic receptor|α2]]: [[Alpha-2A adrenergic receptor|A]], [[Alpha-2B adrenergic receptor|B]], [[Alpha-2C adrenergic receptor|C]]
| [[アドレナリン]] ≥ [[ノルアドレナリン]] >> [[イソプレナリン]]
| [[自己受容体]]活性化による[[神経伝達物質]]放出減少 [[wikipedia:ja:心筋|心筋]]弛緩、[[wikipedia:ja:血小板|血小板]]活性化
| [[Gi alpha subunit|Gi]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]抑制, [[サイクリックAMP|cAMP]]減少
|
''([[wikipedia:Alpha-adrenergic agonist|α2アゴニスト]])''

*[[デクスメデトミジン]]
*[[メデトミジン]]
*[[ロミフィジン]]
*[[クロニジン]]
*[[ブリモニジン]]
*[[デトミジン]]
*[[ロフェキシジン]]
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*[[グアンファシン]]
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''([[wikipedia:Α2 blocker|α2アンタゴニスト]])''

*[[フェントラミン]]
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|-
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|
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*[[ドブタミン]]
*[[イソプレナリン]]
*[[ノルアドレナリン]]

|
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*[[メトプロロール]]
*[[アテノロール]]

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| [[イソプレナリン]] > [[アドレナリン]] >> [[ノルアドレナリン]]
| 平滑筋弛緩
| [[Gs alpha subunit|Gs]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇 ([[Gi alpha subunit|Gi]]と共役することもある)
| style="white-space:nowrap" |
''([[wikipedia:ja:交感神経β2受容体作動薬|β&lt;sub&gt;2&lt;/sub&gt;アゴニスト]])''

*[[サルブタモール]]
*[[ビトルテロール]]
*[[ホルモテロール]]
*[[イソプレナリン]]
*[[アイロミール]]
*[[メタプロテレノール]]
*[[サルメテロール]]
*[[テルブタリン]]
*[[リトドリン]]

|
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*[[ブトキサミン]]
*[[プロプラノロール]]

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| [[Beta-3 adrenergic receptor|β3]]
| [[イソプレナリン]] = [[ノルアドレナリン]] > [[アドレナリン]]
| [[wikipedia:ja:脂肪|脂肪]]代謝亢進、[[wikipedia:ja:脂肪|膀胱排尿筋]]弛緩
| [[Gs alpha subunit|Gs]]: [[アデニル酸シクラーゼ]]活性化、[[サイクリックAMP|cAMP]]上昇
|
*[[L-796568]]
*[[アミベグロン]]
*[[ソラベグロン]]

|
*[[SR 59230A]]

|}

'''表　アドレナリン性受容体'''　Wikipedia項目[[wikipedia:Adrenergic Receptor|Adrenergic Receptor]]から翻訳、修正の上転載。 †α1C受容体と呼ばれる物は、存在しない。

 

主たる投射系と機能

中枢神経系 　脳におけるノルアドレナリン作動性の神経細胞群は、主に髄質（延髄でしょうか？）、橋に存在し、A1-A7に分けられている。 A1、A2：A1は髄質の腹外側に位置し、A2は背側に位置する。共に視床下部に上行性投射をし、ホルモン循環器系やホルモン内分泌系の調節を行う。 A5、A7：橋の腹外側に位置し、脊髄へ投射し、自律神経反射や、痛覚の調節を行う。 A6：青斑核（locus ceruleus）と呼ばれる。橋の背側に位置し、最も主要なノルアドレナリン作動性神経細胞の核である。青斑核からは、大脳皮質、視床、視床下部、小脳、中脳、脊髄、など脳のほぼ全域にわたって投射している。青斑核のノルアドレナリン作動性神経細胞は覚醒状態や不意な環境変化への応答性に関係している。例えば、ラット青斑核神経細胞の発火頻度は、覚醒－睡眠のサイクルに応じて変化し、また継続中の行動を中断するような場合に上昇する。さらに近年、ノルアドレナリンの注意、記憶、学習への関与、またシナプス可塑性への関与が報告されている。これらのことから、ノルアドレナリンの働きは、動物が環境の変化に適応する際に、注意や認知のシフト、そして行動の適応化を早めることであると提唱されている。 自律神経系 　自律神経系のうちの交感神経系では、節後神経細胞がノルアドレナリン作動性であり、脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、ノルアドレナリン性の出力を内臓器官に与える。その結果、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。

== 抗うつ薬とノルアドレナリン ==

　気分障害の治療に使われる薬のうち、歴史的に古い[[MAO阻害剤]]、[[三環系抗うつ薬]]はセロトニン系だけでなくノルアドレナリン系を刺激する。近年使用頻度が増えている薬に[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]]（SSRI）あるが、これはノルアドレナリン系には作用しない。さらに、[[セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤]]（SNRI）も開発され、これはその名の通り、セロトニン系とノルエピネフリン系の両方を選択的に刺激する。

　こうした薬の作用から、うつ状態の原因がセロトニンやノルアドレナリンなどのモノアミンの減少によるのではないかという[[モノアミン仮説]]が生まれた。しかし、これらの薬の治療効果が現れるのは、モノアミン神経伝達が亢進されるよりもずっと遅いことから、この仮説よりももっと複雑なことが起きていると考えられている<ref name="ref20">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell''' Principles of Neural Science, Fourth Edition ''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref> <ref name="ref21">'''N R Carlson''' Physiology of Behavior, Tenth Edition ''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。

== 関連項目 ==

*[[モノアミン]]
*[[モノアミン系]]
*[[モノアミン仮説]]
*[[カテコールアミン]]
*[[アドレナリン]]
*[[青斑核]]

== 参考文献 ==

<references />

 （執筆者：徳岡宏文、一瀬宏　担当編集者：林　康紀）

2012-06-04T07:49:14Z

Htokuoka: ページの作成：「「概要」カテコールアミンとは本来カテコール基とアミノ基をもつ化合物であるが、神経科学においては主に神経伝達物質と...」

「概要」
カテコールアミンとは本来カテコール基とアミノ基をもつ化合物であるが、神経科学においては主に神経伝達物質として機能するドーパミン、ノルアドレナリン（またはノルエピネフリン）、アドレナリン（またはエピネフリン）の３つを指す。生合成経路上はドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンの順に合成され、各細胞における最終的な産物の決定は合成酵素の有無によって決まる。またトランスポーターや代謝分解に関わる酵素の多くが共通している。このように、機能は異なるものの、共通のタンパク質が代謝に関与している。各物質についてはそれぞれの項（ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）およびモノアミンの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。

「構造」
カテコール基およびアミノ基をもつ（図1）。

「カテコールアミン神経伝達物質に共通する特徴」
合成　（チロシン水酸化酵素、テトラヒドロビオプテリン）
生合成経路は図2の通りである。このうち、チロシン水酸化酵素が律速酵素とされる。チロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase (TH)、EC 1.14.16.2）はチロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name=ref3><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed> 21176768 </pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed> 2575455</pubmed></ref>。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。
　補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである<ref name=ref6><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。

代謝分解：
カテコールアミンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

・モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name=ref12><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name=ref12/>。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name=ref13><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。

・カテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase, COMT）：これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name=ref14><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。

モノアミン

2012-06-04T07:48:37Z

Htokuoka:

'''「概要」'''

神経科学において、モノアミンとは、主にセロトニン（インドールアミンの一種）、およびドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン（この3つはカテコールアミンの一種）を主に指す。また、ヒスタミンもモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、神経伝達物質または神経修飾物質（neuromodulator）として働く。各物質についてはそれぞれの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。

 

'''「構造」'''

アミノ基を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。

[[Image:4MA fig1.jpg|200px]] 

 

'''「Neuromodulatorとしての機能」''' モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾（modulate）」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す（シナプス可塑性）。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮生やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。

 

'''「精神疾患との関連」'''

モノアミンが脳の精神的活動に重要とされる根拠の一つは、精神疾患に用いられる薬物の多くがモノアミン神経伝達を標的にしていることである。例えば、代表的な精神疾患である統合失調症に用いられる薬の多くは、ドーパミンＤ２受容体に対する阻害効果を示す。うつ病に用いられる薬、ＳＳＲＩは、セロトニン再取り込みの阻害剤である。しかしながら、これらの精神疾患の発症においてモノアミン系神経伝達の異常が原因であるかは必ずしも明らかではない<ref name="ref1">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell''' Principles of Neural Science, Fourth Edition ''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref><ref name="ref2">'''N R Carlson''' Physiology of Behavior, Tenth Edition ''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。

 

'''「その他」'''

'''モノアミンの合成：'''主たるモノアミン神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）の合成には、テトラヒドロビオプテリン（BH4）が必須である。すなわち、セロトニン生合成の律速酵素はフェニルアラニンの水酸化酵素、またカテコールアミン生合成の律速酵素はチロシン水酸化酵素であるが、いずれもBH4を補酵素とする<ref name="ref3"><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。　ＢＨ４はＧＴＰよりGTP cyclohydrolase 1（Gch1）、6-Pyruvoyltetrahydrobiopterin synthase (Pts)、Sepiapterin reductase（Spr）の３つの酵素により生合成される<ref name="ref3" />。

'''小胞性トランスポーター：'''モノアミンのシナプス小胞への取り込みは、vMAT (vesicular monoamine transporter)ファミリーが担う。vMAT1、vMAT2からなり、vMAT1はおもに副腎のクロム陽性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref4"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。

'''再取り込み：'''細胞外のモノアミンの再取り込みは、セロトニントランスポーター（SERT）、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）などが行うが、各トランスポーターは他のモノアミンを取り込む能力も有する。シナプス間隙におけるモノアミン濃度の調節は、再取り込みの寄与が高い<ref name="ref5"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。

'''代謝分解：'''モノアミンの代謝分解においては、モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）が共通した重要な酵素である。MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref6"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref6" />。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name="ref7"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。

'''神経核の局在と投射：'''モノアミン作動性神経細胞の細胞体は、一部例外を除くと、後脳または中脳にほぼ集中し、投射先は脳の広範な部位に及び、多様な調節効果を及ぼすのが特徴である。

'''受容体：'''モノアミンの受容体はいずれもGタンパク質共役型であり、イオンチャンネル型ではない。共役するGαタンパク質の種類により、下流のシグナル伝達経路が異なる。

 

'''「ヒスタミン」''' ヒスタミンは中枢神経系において神経伝達物質として働く。ヒスタミン作動性神経細胞は、視床下部のtuberomammillary nucleusに存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。ヒスタミン受容体は　H1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。脳におけるヒスタミンの作用は、覚醒の維持を助けるものであると考えられている。また、抗アレルギー薬のもつ眠気の副作用は中枢神経系での作用であると考えられている。

 

'''参考文献''' <references />

ファイル:3CA fig2.jpg

2012-06-04T07:43:45Z

Htokuoka:

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Htokuoka:

モノアミン

2012-06-04T07:39:39Z

Htokuoka:

'''「概要」'''

神経科学において、モノアミンとは、主にセロトニン（インドールアミンの一種）、およびドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン（この3つはカテコールアミンの一種）を主に指す。また、ヒスタミンもモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、神経伝達物質または神経修飾物質（neuromodulator）として働く。各物質についてはそれぞれの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。

 

'''「構造」'''

アミノ基を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。

[[Image:4MA fig1.jpg|200px]] 

 

'''「Neuromodulatorとしての機能」'''
モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾（modulate）」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す（シナプス可塑性）。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮生やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。

 

'''「精神疾患との関連」'''

モノアミンが脳の精神的活動に重要とされる根拠の一つは、精神疾患に用いられる薬物の多くがモノアミン神経伝達を標的にしていることである。例えば、代表的な精神疾患である統合失調症に用いられる薬の多くは、ドーパミンＤ２受容体に対する阻害効果を示す。うつ病に用いられる薬、ＳＳＲＩは、セロトニン再取り込みの阻害剤である。しかしながら、これらの精神疾患の発症においてモノアミン系神経伝達の異常が原因であるかは必ずしも明らかではない<ref name="ref1">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell''' Principles of Neural Science, Fourth Edition ''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref><ref name="ref2">'''N R Carlson''' Physiology of Behavior, Tenth Edition ''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。

 

'''「その他」'''

'''モノアミンの合成：'''主たるモノアミン神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）の合成には、テトラヒドロビオプテリン（BH4）が必須である。すなわち、セロトニン生合成の律速酵素はフェニルアラニンの水酸化酵素、またカテコールアミン生合成の律速酵素はチロシン水酸化酵素であるが、いずれもBH4を補酵素とする<ref name="ref3"><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。　ＢＨ４はＧＴＰよりGTP cyclohydrolase 1（Gch1）、6-Pyruvoyltetrahydrobiopterin synthase (Pts)、Sepiapterin reductase（Spr）の３つの酵素により生合成される<ref name="ref3" />。

'''小胞性トランスポーター：'''モノアミンのシナプス小胞への取り込みは、vMAT (vesicular monoamine transporter)ファミリーが担う。vMAT1、vMAT2からなり、vMAT1はおもに副腎のクロム陽性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref4"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。

'''再取り込み：'''細胞外のモノアミンの再取り込みは、セロトニントランスポーター（SERT）、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）などが行うが、各トランスポーターは他のモノアミンを取り込む能力も有する。シナプス間隙におけるモノアミン濃度の調節は、再取り込みの寄与が高い<ref name="ref5"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。

'''代謝分解：'''モノアミンの代謝分解においては、モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）が共通した重要な酵素である。MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref6"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref6" />。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name="ref7"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。

'''神経核の局在と投射：'''モノアミン作動性神経細胞の細胞体は、一部例外を除くと、後脳または中脳にほぼ集中し、投射先は脳の広範な部位に及び、多様な調節効果を及ぼすのが特徴である。

'''受容体：'''モノアミンの受容体はいずれもGタンパク質共役型であり、イオンチャンネル型ではない。共役するGαタンパク質の種類により、下流のシグナル伝達経路が異なる。

 

'''「ヒスタミン」'''
ヒスタミンは中枢神経系において神経伝達物質として働く。ヒスタミン作動性神経細胞は、視床下部のtuberomammillary nucleusに存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。ヒスタミン受容体は　H1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。脳におけるヒスタミンの作用は、覚醒の維持を助けるものであると考えられている。また、抗アレルギー薬のもつ眠気の副作用は中枢神経系での作用であると考えられている。

 <references />

ファイル:4MA fig1.jpg

2012-06-04T07:26:09Z

Htokuoka:

モノアミン

2012-06-04T07:24:46Z

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'''「概要」''' 神経科学において、モノアミンとは、主にセロトニン（インドールアミンの一種）、およびドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン（この3つはカテコールアミンの一種）を主に指す。また、ヒスタミンもモノアミン神経伝達物質の一種である。これらは神経系において、神経伝達物質または神経修飾物質（neuromodulator）として働く。各物質についてはそれぞれの項を参照のこと。ここでは主要な共通する特徴、および補足事項を記す。

 

'''「構造」'''

アミノ基を一つ持つ(図)。セロトニンはインドール基をもつので、インドールアミンといえる。またドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンはカテコール基をもつので、カテコールアミンとも呼ばれる。

 

'''「Neuromodulatorとしての機能」''' モノアミン神経伝達物質は脳・神経機能を「修飾（modulate）」すると言われる。すなわち、例えば代表的な神経伝達物質であるグルタミン酸は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体を介して速い神経興奮を引き起こし、また短期・長期の可塑性を示す（シナプス可塑性）。一方、モノアミン神経伝達物質は、神経細胞の興奮生やシナプス可塑性を様々な経路を介して調節し、脳機能に影響を与えると考えられている。

 

'''「精神疾患との関連」''' モノアミンが脳の精神的活動に重要とされる根拠の一つは、精神疾患に用いられる薬物の多くがモノアミン神経伝達を標的にしていることである。例えば、代表的な精神疾患である統合失調症に用いられる薬の多くは、ドーパミンＤ２受容体に対する阻害効果を示す。うつ病に用いられる薬、ＳＳＲＩは、セロトニン再取り込みの阻害剤である。しかしながら、これらの精神疾患の発症におけるモノアミンの役割や因果性についてはよく分かっていない<ref name="ref1">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell''' Principles of Neural Science, Fourth Edition ''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref><ref name="ref2">'''N R Carlson''' Physiology of Behavior, Tenth Edition ''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。

「その他」モノアミンの合成：主たるモノアミン神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン）の合成には、テトラヒドロビオプテリン（BH4）が必須である。すなわち、セロトニン生合成の律速酵素はフェニルアラニンの水酸化酵素、またカテコールアミン生合成の律速酵素はチロシン水酸化酵素であるが、いずれもBH4を補酵素とする<ref name="ref3"><pubmed> 10727395 </pubmed></ref>。　

 

ＢＨ４はＧＴＰよりGTP cyclohydrolase 1（Gch1）、6-Pyruvoyltetrahydrobiopterin synthase (Pts)、Sepiapterin reductase（Spr）の３つの酵素により生合成される<ref name="ref3">。fckLRfckLR小胞性トランスポーター：モノアミンのシナプス小胞への取り込みは、vMAT (vesicular monoamine transporter)ファミリーが担う。vMAT1、vMAT2からなり、vMAT1はおもに副腎のクロム陽性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name=ref4><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。

再取り込み：細胞外のモノアミンの再取り込みは、セロトニントランスポーター（SERT）、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）などが行うが、各トランスポーターは他のモノアミンを取り込む能力も有する。シナプス間隙におけるモノアミン濃度の調節は、再取り込みの寄与が高い<ref name="ref5"><pubmed> 10769386 </pubmed></ref>。

代謝分解：モノアミンの代謝分解においては、モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）が共通した重要な酵素である。MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref6"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref6" />。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name="ref7"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。

神経核の局在と投射：モノアミン作動性神経細胞の細胞体は、一部例外を除くと、後脳または中脳にほぼ集中し、投射先は脳の広範な部位に及び、多様な調節効果を及ぼすのが特徴である。

受容体：モノアミンの受容体はいずれもGタンパク質共役型であり、イオンチャンネル型ではない。共役するGαタンパク質の種類により、下流のシグナル伝達経路が異なる。

「ヒスタミン」ヒスタミンは中枢神経系において神経伝達物質として働く。ヒスタミン作動性神経細胞は、視床下部のtuberomammillary nucleusに存在する。投射は脳の広範囲に及ぶ。ヒスタミン受容体は　H1からH4型が存在し、そのうちH1、H2、H3が脳で発現している。脳におけるヒスタミンの作用は、覚醒の維持を助けるものであると考えられている。また、抗アレルギー薬のもつ眠気の副作用は中枢神経系での作用であると考えられている。

アドレナリン

2012-06-04T07:20:34Z

Htokuoka:

'''「概要」'''

アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役７回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。 

 '''「発見と用語」'''

１８９３年、George Oliver（イギリス）は副腎（Adrenal）に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した<ref name="ref1">'''G Oliver, EA Schäfer''' On the physiological action of extract of the suprarenal capsules ''J. Physiol. Lond.'':1894;16;i-iv</ref>。１８９７年、John Abel　（アメリカ）は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが<ref name="ref2">''' JJ Abel''' On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds '' Proc. Am. Phys. Soc.'': 1898; 34; 35</ref>、これには生理活性はなかった<ref name="ref3"><pubmed> 10678871</pubmed></ref>。その後、1901年、高峰と上中は副腎から生理活性物質を精製した<ref name="ref4">''' J Takamine ''' The isolation of the active principle of the suprarenal gland ''J. Physiol. Lond.'':1901;27;30P-39P </ref>。これをParke, Davis & CoはAdrenalinという名前で販売した<ref name="ref3" />。

　現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。

 

'''「構造」''' カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。

 

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'''「合成」'''

脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。 

*'''チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：'''EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 2575455</pubmed></ref>。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。　補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである<ref name="ref8"><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。
*'''芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)：'''EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref9"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。
*'''ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase：'''EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref10"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。
*'''フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase（PNMT）：'''EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり（Gene ID 5409）、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する<ref name="ref11"><pubmed> 12438093 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンからアドレナリンの生合成は、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きると考えられている<ref name="ref12"><pubmed> 4615087</pubmed></ref>。

 

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'''「放出、再取り込み」'''

アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref13"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。

 

'''「代謝分解」'''

アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

*'''モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：'''MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref14"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref14" />。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name="ref15"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。
*'''カテコール-o-メチル基転移酵素（catechol-o-methyltransferase, COMT）：'''これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref16"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。

脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol（MHPG）へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref17">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong''' Principles of Pharmacology, Second Edition ''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref17" />。

 

'''「主たる投射系と機能」'''

(1) 中枢神経系中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。

C１：髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。

C2：髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。

(2) 末梢神経系末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。

 

'''「受容体」'''

アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A-α1D、α2A-α2C、β1、β2、β3、から構成されている。いずれも三量体Ｇタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β1-β3はGsと共役している。　末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。（ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。）

 

<references />

アドレナリン

2012-06-04T07:16:21Z

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'''「概要」'''

アドレナリン（adrenaline）はノルエピネフリン（epinephrine, EP）とも呼ばれる。モノアミンの一種、またカテコールアミンの一種である。生体内において、神経伝達物質またはホルモンとして働く。生体内ではチロシンから合成される。受容体はアドレナリン受容体と呼ばれるファミリーであり、Gタンパク質共役７回膜貫通型である。中枢神経系では、後脳髄質にアドレナリン作動性神経細胞が存在し、そこからほぼ脳全域に投射している。 

 '''「発見と用語」'''

１８９３年、George Oliver（イギリス）は副腎（Adrenal）に薬理学的に劇的な効果を持つ物質が含まれることを発見した<ref name="ref1">'''G Oliver, EA Schäfer''' On the physiological action of extract of the suprarenal capsules ''J. Physiol. Lond.'':1894;16;i-iv</ref>。１８９７年、John Abel　（アメリカ）は副腎から粗抽出物を調製、これをエピネフリンと呼んだが<ref name="ref2">''' JJ Abel''' On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds '' Proc. Am. Phys. Soc.'': 1898; 34; 35</ref>、これには生理活性はなかった<ref name="ref3"><pubmed> 10678871</pubmed></ref>。その後、1901年、高峰と上中は副腎から生理活性物質を精製した<ref name="ref4">''' J Takamine ''' The isolation of the active principle of the suprarenal gland ''J. Physiol. Lond.'':1901;27;30P-39P </ref>。これをParke, Davis & CoはAdrenalinという名前で販売した<ref name="ref3" />。

現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。fckLRfckLR「構造」fckLR (図1)fckLRカテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。fckLRfckLR「合成」fckLR脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。fckLRfckLR・チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 2575455</pubmed></ref>。

　現在、アドレナリンとエピネフリンという呼称については、国により使用頻度が異なる。歴史的にはアドレナリンの方が正しい呼称と考えられ、欧州ではアドレナリンの方が一般的である。しかし、米国の、特に医学分野では、John Abelの影響の名残でエピネフリンの方が一般的である。日本では2006年の第十五改正日本薬局方よりアドレナリンが一般名称となった。

 

'''「構造」''' カテコール基と二級アミノ基をもつ、カテコールアミン神経伝達物質の一種(図1)。また、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミンなどとともにモノアミン系神経伝達物質のグループを形成する。

 

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'''「合成」'''

脳の一部の神経細胞、および副腎髄質中にあるクロム親和性細胞において合成される(図2)。他に、も合成されている。生合成に関わる酵素は以下の通り。 

*'''チロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase (TH)：'''EC 1.14.16.2。チロシンよりL-DOPA （L-3,4-dihydroxyphenylalanine）を合成する<ref name="ref5"><pubmed> 15569247 </pubmed></ref> <ref name="ref6"><pubmed> 21176768 </pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed> 2575455</pubmed></ref>。反応には、Tetrahydrobiopterin, O2, Fe2+が必要。カテコールアミン合成において、律速段階の酵素であると考えられている。その活性制御は、主にタンパク質の量と、リン酸化による。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する。　補因子であるTetrahydrobiopterinはGTPより合成される。律速酵素はGTP cyclohydrolase Iである<ref name="ref8"><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。
*'''芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC)：'''EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は5-hydroxytryptophanからセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。Pyridoxal phosphateが必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref9"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。
*'''ドーパミンβ水酸化酵素 Dopamine β-hydroxylase：'''EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。アスコルビン酸、O2、Cu2+が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞のシナプス小胞の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref10"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。
*'''フェニルエタノールアミン-N-メチル基転移酵素 phenylethanolamine N-methyltransferase（PNMT）：'''EC 2.1.1.28。ノルアドレナリンのアミノにメチル基を付加し、アドレナリンを生合成する。メチル基のドナーとしてS-adenosylmethioneが必要。ヒトでは一つの遺伝子があり（Gene ID 5409）、転写産物は副腎髄質に多く、心臓、および脳幹にも存在する<ref name="ref11"><pubmed> 12438093 </pubmed></ref>。ノルアドレナリンからアドレナリンの生合成は、ノルアドレナリンが合成された顆粒内で起きると考えられている<ref name="ref12"><pubmed> 4615087</pubmed></ref>。

 

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'''「放出、再取り込み」'''

アドレナリンの前駆対であるドーパミンは小胞型モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter, vMAT）によりシナプス小胞内に輸送される。vMAT1は主に副腎のクロム親和性細胞、vMAT2は神経細胞で発現している。vMATはH+との交換輸送によりモノアミンを小胞内に蓄積させる<ref name="ref13"><pubmed> 11099462 </pubmed></ref>。アドレナリンの放出は他の神経伝達物質と同様に、神経活動依存的、カルシウム依存的なシナプス小胞のエキソサイトーシスによる。アドレナリンの再取り込みの機構はまだよく理解されていない。アドレナリン特異的なトランスポーターは、ほ乳類では報告されていない。

 

'''「代謝分解」''' アドレナリンの代謝分解には次の二つの酵素が重要である。

*'''モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase, MAO）：'''MAOはモノアミンのアミノ基をアルデヒド基に酸化する。MAOはミトコンドリア外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref14"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOにはMAO-AとMAO-Bがあり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞およびグリア細胞に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref14" />。マウス脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAOAが発現している<ref name="ref15"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。
*'''カテコール-o-メチル基転移酵素（catechol-o-methyltransferase, COMT）：'''これはカテコール基のm-水酸基にメチル基を転移させる。腎臓や肝臓に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref16"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。

脳においてアドレナリンの多くは、ノルアドレナリンと同様、MAO、アルデヒド還元酵素、およびCOMTにより3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol（MHPG）へ代謝され、さらに3-methoxy-4-hydroxymandelic acid (VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref17">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong''' Principles of Pharmacology, Second Edition ''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref17" />。

 

'''「主たる投射系と機能」'''

(1) 中枢神経系中枢神経系におけるアドレナリン作動性の神経細胞は、主に次の二つの部位にある。

C１：髄質の腹外側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A1に近接する。

C2：髄質の背側にありノルアドレナリン作動性神経細胞核A2に近接する。C1、C2共に視床下部に上行性投射をし、循環器系や内分泌系の調節を行う。

(2) 末梢神経系末梢神経系の節後神経細胞は、ノルアドレナリンと共にアドレナリン作動性でもある。脊髄中の節前神経細胞よりアセチルコリン性の入力を受け、アドレナリン性の出力を内臓器官に与える。結果的に、血管の収縮、血圧の上昇、心拍数の増加、などを引き起こす。

 

'''「受容体」'''

アドレナリンはノルアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる。より細かくは、α1A-α1D、α2A-α2C、β1、β2、β3、から構成されている。いずれも三量体Ｇタンパク質共役型の受容体である。α1はGq、α2はGi、β1-β3はGsと共役している。　末梢神経系において、アドレナリンは、低濃度ではβ1およびβ2アドレナリン受容体に作用し、高濃度ではα1を介した作用が主となる。（ノルアドレナリンはα1およびβ1アドレナリン受容体のアゴニストとして作用する。）

 

<references />

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2012-06-04T06:55:35Z

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