MAP2

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Keisukesato: /* ノックアウトマウス */

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Keisukesato:

2014-04-28T03:16:18Z

Keisukesato: /* 結合タンパク質 */

<div align="right">
<font size="+1">佐藤啓介、[http://researchmap.jp/nana 寺田純雄]</font><br>
''東京医科歯科大学医歯薬学総合研究科　神経機能形態学分野''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
</div>

英語名：microtubule　独：Mikrotubulus　仏：microtubule

{{box|text=　微小管は、[[wj:真核生物|真核生物]]における主要な[[細胞骨格]]の一つである。[[チュブリン]]のヘテロダイマーを基本構成単位とする中空の円筒状線維で、外径は約25 nm。重合と脱重合を繰り返す非常に動的な構造物で、細胞の形態維持や変化、[[細胞分裂]]、細胞内物質輸送、[[wj:鞭毛|鞭毛]]や[[wj:繊毛|繊毛]]の運動等の多様な細胞機能に重要な役割を果たしている。さまざまなタンパク質と結合したり、[[翻訳後修飾]]を受けたりすることにより、その構造や動態が調節され、多様な機能を発揮する。}}

==構造==
[[ファイル:Keisukesato1.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 微小管の構造　B. 動的不安定性''']]

　2種のチュブリンサブユニット、すなわちα-チュブリンとβ-チュブリンそれぞれ1分子ずつからなるヘテロダイマーが基本構成単位である。サブユニットが縦方向に連結しているダイマーを考えると、同種のサブユニット間で横方向に円を描くように、異種のサブユニット間で縦方向に直鎖状に結合することにより、円筒形を形成する。縦方向の直鎖はプロトフィラメントと呼ばれ、通常細胞内では1本の円筒は13本のプロトフィラメントからなり、外径は約25nmである。

　チュブリンの横方向の結合は一定のずれを持っているため、円筒内では同種のサブユニットが螺旋状に並ぶことになる。13本のプロトフィラメントからなる微小管の場合、この螺旋を1周すると異種のサブユニットに行き着く。この境目はseamと呼ばれ、微小管上にseam lineとして観察される<ref><pubmed> 7806574 </pubmed></ref>。

==動態==
===重合と脱重合===
　微小管のプロトフィラメントはαβヘテロダイマーが決まった方向性を持って重合してできているため、微小管は極性を持つ。βサブユニットが位置している末端の方が重合・脱重合の速度が大きく、プラス端と呼ばれる。反対側はマイナス端である。チュブリンは[[GTP]]結合型または[[GDP]]結合型をとる[[GTPase]]であり、βサブユニットに結合しているGTPは微小管に組み込まれるとじきに[[wj:加水分解|加水分解]]されGDPとなる。GDP結合型の末端は、GTP結合型の末端と比べて脱重合しやすい（チュブリン濃度が高くても脱重合してしまう）ため、微小管末端のチュブリンがGTP結合型かGDP結合型かは微小管の動態に重要である<ref><pubmed> 9442869</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端は常に伸長と退縮を繰り返しており、伸長から短縮への相の変化をcatastrophe、短縮から伸長への変化をrescueという。この性質は動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれ、微小管動態の重要な特徴である<ref><pubmed> 6504138 </pubmed></ref>。動的不安定性のおかげで、例えば細胞分裂時に[[wj:染色体|染色体]]を微小管の先端で捉えることが可能になる。このように微小管の動態制御は生命現象に非常に重要であるため、catastropheとrescueは多くの微小管結合タンパク質により調節されている<ref><pubmed> 19754441</pubmed></ref>。試験管内ではマイナス端も動的不安定性を示すが、細胞内では結合タンパク質により安定化されている<ref><pubmed> 18322465</pubmed></ref>。

　また、プラス端での重合とマイナス端での脱重合の速度が釣り合った場合、見かけ上繊維の長さが変わらずに微小管がプラス端方向に移動する。この状態を[[トレッドミリング]] ([[treadmilling]])という。

===微小管の新規形成===
　試験管内ではチュブリンを高濃度にすることにより、核となる微小管の無いところから重合が起こるが、細胞内のチュブリン濃度は低くそのような重合は起こらない。そこで、細胞内には[[微小管形成中心]]（[[microtubule organizing center]]; [[MTOC]]）という重合核が存在する。多くの細胞では[[中心体]]（[[centrosome]]）がMTOCとして働き、細胞の微小管ネットワークの中心となっている。繊毛や鞭毛では[[基底小体]]がMTOCとして働いている。

　MTOCで直接的に微小管の重合開始を担うのはγ-チュブリンである<ref><pubmed> 21993292</pubmed></ref>。γ-チュブリンは、[[γ-TuSC]]というタンパク質複合体を形成して機能する。[[wj:酵母|酵母]]などではこれが実際の微小管重合核となる。一方、[[哺乳類]]を含む多くの真核生物では、γ-TuSCにさらに多くのタンパク質が加わったγ-TuRCを形成する。MTOC以外にも微小管の重合開始点が存在することが知られており、多くの場合、中心体と同様γ-チュブリンが重合開始を担っていると考えられている<ref><pubmed> 17245416</pubmed></ref>。

==翻訳後修飾==

　微小管はいくつか特徴的な翻訳後修飾を受ける。これらの修飾は、結合タンパク質やモータータンパク質の微小管に対する結合能を変化させるなどして、微小管の機能や安定性、構造に大きな影響を及ぼす<ref><pubmed> 22086369</pubmed></ref>。

===C末端の脱チロシン化および再チロシン化===
　α-チュブリンのC末端の[[チロシン]]は除去と付加を繰り返し受けている。神経系でみられるチロシンが除去された状態で起こる脱[[グルタミン酸]]（Δ2 チュブリンを生成する）は再チロシン化ができず不可逆的である。

===グリシン化とグルタミン酸化===
　重合した状態のチュブリンのC末端付近に存在する複数のグルタミン酸残基は[[グリシン]]もしくはグルタミン酸の付加を受ける。グリシンやグルタミン酸は次々と付加されていき、[[wj:ポリグリシン|ポリグリシン]]もしくは[[wj:ポリグルタミン酸|ポリグルタミン酸]]の側鎖となる。

===アセチル化===
　[[アセチル化]]は主に安定化した微小管に見出される。しかし、アセチル化により微小管構造が安定化されるわけではない。α-チュブリンのLys40が主要なアセチル化部位と考えられているが、他のアセチル化部位も同定されている。

==結合タンパク質==
[[ファイル:Keisukesato4.jpg|thumb|right|600px|'''図　微小管結合タンパク質''']]

　これまでに数多くの微小管に結合するタンパク質が発見されており、その機能は多岐にわたっている（図参照）。

　[[古典的MAP]]（Microtubule Associating Protein）もしくは構造的MAPに属する[[タウ]]や[[MAP2]]は微小管を安定化させることにより動態を変化させる<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref><ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。なおMAP1A/Bの軽鎖サブユニットLC3はオートファゴソーム膜に局在する''（[[オートファジー]]の項目参照）''。

　微小管のプラス端に結合するものは[[+TIPs]]と総称される<ref><pubmed> 15661518</pubmed></ref>。+TIPsには、重合を促進するもの（例：[[XMAP215]]）、重合を阻害するもの（例：[[CLASP]]）、脱重合を促進するもの（例：[[キネシン-13]]）、膜や細胞骨格など他の構造と微小管との連結をするもの（例:[[EB1]]）等がある。

　マイナス端に結合するタンパク質には、γ-チュブリンの他に[[ninein]]や[[Nezha]]/[[Patronin]]などがあり、脱重合を防いだり重合開始点を特定の部位に局在化したりしている<ref><pubmed> 23169647</pubmed></ref><ref><pubmed> 20946984</pubmed></ref>。

　[[カタニン]]や[[スパスチン]]のように微小管を切断する微小管結合タンパク質もある<ref><pubmed> 19963362</pubmed></ref>。

　[[スタスミン]]や[[SCG10]]は重合していないチュブリンダイマーと結合し隔離することにより、微小管の脱重合を促進する<ref><pubmed> 15216892</pubmed></ref>。

　[[キネシン]]スーパーファミリー([[Kinesin]] superfamily proteins: KIFs)は保存されたcore domainを持ち、[[ATP]]を消費して構造変化を起こす微小管結合タンパク質の一群である。その多くは微小管上をプラス端に向かって移動するモーターとして機能するが、前出したキネシン-13のように、微小管の脱重合を促進する働きを持つものも存在する。
ATPの水解サイクルにおいて、自身の構造変化に伴い、結合相手の微小管にもいわばアロステリックな構造変化を来すので、その構造変化の大小に応じてモーターとして機能したり、脱重合を促進したりすると考えることができる。''詳しくは[[キネシン]]の項目を参照されたい。''

　[[ダイニン]](Dynein)も同様にATPを消費するタンパク質複合体で、こちらはもっぱらモータータンパク質として働く。小胞輸送など細胞内での物質輸送や[[有糸分裂]]などに働く[[細胞質ダイニン1]]（cytoplasmic dynein 1）、鞭毛・繊毛内の逆行輸送に働く[[細胞質ダイニン2]]（cytoplasmic dynein 2）、そして繊毛や鞭毛の運動に関わる[[軸糸ダイニン]]（axonemal dynein）に分けられる。''詳しくは[[ダイニン]]の項目を参照されたい。''

==機能==
[[ファイル:Keisukesato3.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 神経細胞突起内の微小管の極性　B. 動物細胞の細胞質分裂中期における微小管　C. 鞭毛・繊毛内の微小管の配列''']]

　微小管が形成する繊維は長くて硬いため、細胞の形を決める重要な因子となる他、以下に概説するように、細胞内物質輸送、有糸分裂、鞭毛や繊毛の運動において重要な役割を果たしている。

===神経細胞内物質輸送===
　極性を持つ微小管線維をレールとして、積荷と結合したモータータンパク質が方向性を持って移動することにより、物質輸送が行われる。積荷はタンパク質、[[核酸]]、[[脂質]]（[[小胞]]や[[オルガネラ]]）など多岐に渡る。特に、神経細胞は特に長い突起を持っており、その中の物質の移動はモータータンパク質による微小管に沿った輸送に大きく依存している。突起内には微小管が密に配列され構造を保つ役割を担うと同時に、モータータンパク質を介して突起の先端にその形態変化・維持に必要な物質を輸送している。微小管の脱重合は突起の伸長を阻害し、後退を引き起こす。神経細胞内で行われる輸送の詳しい説明は [[軸索輸送]]、[[小胞輸送]]等の項目を参照されたい。

====軸索と樹状突起における微小管====
　軸索内に存在する微小管は向きが揃っており、プラス端は先端に存在する<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図A、拡大図上）。これは、プラス端に向かって動く微小管モーターであるキネシンによって、非常に長い突起の先端に効率よく物質を運ぶために有利だと考えられる。

　伸長している軸索の[[細胞体]]に近い方に存在する微小管は安定で寿命が長く、脱チロシン化かつアセチル化されたチュブリンで構成されている。先端部に行くほど微小管はより動的で、チロシン化されているがアセチル化を受けていないチュブリンに富んでいる<ref><pubmed> 20541813</pubmed></ref>。特に[[成長円錐]]（growth cone）では微小管は非常に動的で形態も複雑である<ref><pubmed> 19377501</pubmed></ref>。

　樹状突起では、近位部では異なる向きの微小管が混在し、総体としてみると極性の無い状態になっている。一方、遠位部では先端にプラス端を向けた極性を持っている<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図A、拡大図下）。[[ショウジョウバエ]]のニューロンでは、樹状突起の分岐点に存在する[[ゴルジ体]]（Golgi outpostと呼ばれる）から微小管が伸長し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっている<ref><pubmed> 23217741</pubmed></ref>。哺乳類のニューロンにおいても樹状突起の分岐点にGolgi outpostが見つかっているが、そこから微小管の伸長が起こるかは検討されていない<ref><pubmed> 16337914</pubmed></ref>。また、以前は樹状突起の[[棘突起]]([[spine]])には微小管は存在しないと考えられていたが、近年の研究で棘突起内に非常に動的な微小管が存在することが明らかになり、棘突起形成に関与していることが示されている。

　前述したように、軸索と樹状突起では結合タンパク質の分布が異なり、例えばタウは軸索に、[[MAP2]]は樹状突起にほぼ特異的に存在している<ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。また、[[MAP1A]]が成熟したニューロンに発現し、樹状突起に多く存在する一方で、MAP1Bは発生初期の段階で高発現し、伸長中の軸索、特に成長円錐に集積している<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref>。これらのMAPsは、微小管の安定化や他のタンパク質との結合を調節することにより、微小管の機能を制御していると考えられる。

====チュブリンの軸索輸送====
　発生過程における伸展途中の場合や傷害を受けて再生中など、特別な場合を除き、成熟した脊椎動物神経細胞の軸索にはタンパク質の合成を担う[[wj:小胞体|小胞体]]と[[wj:リボソーム|リボソーム]]が存在しないため、突起の先端で微小管が重合するためには、細胞体で新規に合成したチュブリンを先端まで運ぶ必要がある。チュブリンは一日当たりの移動速度が数mm以下の遅い[[軸索輸送]]で運ばれることが知られている。輸送の際は、チュブリンはサブユニットもしくは小さい重合体（オリゴマー）の状態でキネシンによって運ばれるとする説が有力であるが、異論も存在する<ref><pubmed> 11051554</pubmed></ref><ref><pubmed> 11792545</pubmed></ref>。輸送の速度がキネシンの移動速度と比べて遥かに遅いのは、チュブリンがモータータンパク質に結合したり解離したりしながら、軸索の先端に運ばれていくからであると推測されているが、その詳しいメカニズムは不明な点が多い。

　また、細胞体の中心体から伸びる微小管がカタニンによって切断され、軸索へ運ばれる現象も観察されている。

===有糸分裂===
　有糸分裂における染色体の配置や分離において、微小管と微小管結合タンパク質は中心的な役割を果たす。ステージごとの微小管の動態や働きを以下に述べる。

;前期
:中心体が複製され、活発に微小管の重合を始め、[[wj:紡錘体|紡錘体]]と呼ばれる微小管の束を形成する。それに伴い、二つの中心体は離れていく。中心体は最終的に核を挟んで反対側に配置され、[[wj:紡錘体極|紡錘体極]]となる。

;前中期
:[[wj:核膜|核膜]]の崩壊と[[wj:核ラミナ|核ラミナ]]の消失が起こり、紡錘体極から伸びた微小管が[[wj:動原体|動原体]]を介して染色体を補足する（動原体微小管）。紡錘体極から伸びる微小管には、動原体と結合せずに反対側の極からの微小管と逆並行に相互作用し、後期における紡錘体極の移動に関わるもの（極微小管）や、細胞表層に達して紡錘体と[[細胞分裂]]の軸の向きを合わせるのに働いているもの（[[wj:星状体微小管|星状体微小管]]）がある。

;中期
:[[wj:染色分体|染色分体]]のそれぞれの動原体に両側の極から伸びた微小管が結合し、全ての染色体が[[wj:中期板|中期板]]に沿って配置される。この状態が中期である（図B）。

;後期
:[[wj:後期促進複合体|後期促進複合体]]（anaphase promoting complex: APC）の活性化により、複製された染色体をつないでいた[[wj:コヒーシン |コヒーシン]]が分解され、染色体が紡錘体極に向かって引っ張られる。この染色体の移動は、動原体微小管がプラス端から短縮することにより行われる。さらに、双極性の[[キネシン-5]]が極微小管の重なり合った部分で働くことで、紡錘体極の間隔が広げられる。

;終期
:染色体が完全に分離し、核膜の再生と染色体の脱凝縮が起こる。[[wj:収縮環|収縮環]]が形成され、分裂溝ができ始める。逆並行に重なった極微小管はmidzoneに密集して存在し、分裂溝の陥入に必要な脂質膜を小胞輸送により供給するのに寄与している。

;細胞質分裂
:分裂溝の陥入が進行し、最終的にくびり切られる。[[wj:間期微小管|間期微小管]]が再生する。

===鞭毛・繊毛===
　細胞表面に存在する繊毛や鞭毛、一次繊毛の内部には微小管が通っており、軸糸を形成している。繊毛や鞭毛の軸糸は、2本のシングレット微小管（中心対小管）からなる中心対と、中心対を囲むように配置された9つのダブレット微小管からなる（図C）。各々のダブレット微小管は13本のプロトフィラメントからなるA管と10本のプロトフィラメントからなるB管でできている。中心対小管どうしは中心架橋で結ばれており、ダブレット微小管は[[wj:ネキシン|ネキシン]]という構造でお互いに架橋されている。一次繊毛の軸糸には中心対が存在しない。

　ダブレット微小管には細胞質ダイニンとは異なるダイニン（[[wj:軸糸ダイニン|軸糸ダイニン]]）が結合している。隣接するダブレット微小管の間を軸糸ダイニンが移動することによって生じる微小管の「滑り」が繊毛や鞭毛の波打ち運動を起こしていると考えられる<ref><pubmed> 20145000</pubmed></ref>。

　軸糸の微小管は基底小体を核として形成される。基底小体は中心小体と構造・機能的によく似ており、一次繊毛の基底小体は中心小体が基底小体に変化して形成される<ref><pubmed> 21536747</pubmed></ref>。

==疾患との関連==
　チュブリンの変異が原因となって起こる病気が多数報告されており、その症状は脳の発達や神経の形態に異常を来すものがほとんどである<ref><pubmed> 19864038</pubmed></ref>。

===チュブリン遺伝子異常===

　''[[TUBA1A]]''の変異では[[小頭症]]や[[滑脳症]]が引き起こされる。''TUBB2B''の変異では小頭症や[[多小脳回症]]の報告がある。

　[[脳梁]]や[[小脳]]の形成不全が''TUBA1A''と''[[TUBB2B]]''の変異によって引き起こされる。

　''[[TUBB3]]''は[[先天性外眼筋線維症]]（[[CFEOM3]]）の原因遺伝子として同定されている一方、CFEOM3の症状を呈さずに脳回の形成異常を引き起こす変異も見つかっている。

　これまで同定されているチュブリンの変異の多くは、[[wj:ヌクレオチド|ヌクレオチド]]との結合部位、長軸方向・側方向のチュブリン同士の結合部位、微小管結合タンパク質やモータータンパク質との結合部位などに見出されている<ref><pubmed> 21292473</pubmed></ref>。

===微小管結合タンパク質の異常===

　微小管結合や関連するタンパク質をコードする遺伝子が病気の原因遺伝子として同定された報告も多い<ref><pubmed> 21288712</pubmed></ref>。

　例えば[[ダイニン]]に結合してその活性を制御する[[LIS1]]やLIS1結合タンパク質[[Doublecortin]]をコードする遺伝子が滑脳症の原因遺伝子として、また多くの中心体タンパク質をコードする遺伝子が小頭症の原因遺伝子として同定されている。

　タウの異常な凝集は[[アルツハイマー型認知症]]や[[前頭側頭葉変性症]]などの[[神経変性疾患]]で観察され、[[タウオパチー]]（tauopathy）と総称されている。

==関連項目==
*[[細胞骨格]]
*[[軸索]]
*[[軸索輸送]]
*[[樹状突起]]
*[[小胞輸送]]
*[[キネシン]]
*[[ダイニン]]
*[[MAP2]]
*[[チュブリン]]
*[[中心体]]

== 参考文献 ==
<references/>

ファイル:Keisukesato3.jpg

2013-12-15T11:26:42Z

Keisukesato: Keisukesato 「ファイル:Keisukesato3.jpg」の新しい版をアップロードしました

微小管

2013-12-15T11:14:48Z

Keisukesato: /* 機能 */

<div align="right">
<font size="+1">佐藤啓介、[http://researchmap.jp/nana 寺田純雄]</font><br>
''東京医科歯科大学医歯薬学総合研究科　神経機能形態学分野''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
</div>

英語名：microtubule　独：Mikrotubulus　仏：microtubule

{{box|text=　微小管は、[[wj:真核生物|真核生物]]における主要な[[細胞骨格]]の一つである。[[チュブリン]]のヘテロダイマーを基本構成単位とする中空の円筒状線維で、外径は約25 nm。重合と脱重合を繰り返す非常に動的な構造物で、細胞の形態維持や変化、[[細胞分裂]]、細胞内物質輸送、[[wj:鞭毛|鞭毛]]や[[wj:繊毛|繊毛]]の運動等の多様な細胞機能に重要な役割を果たしている。さまざまなタンパク質と結合したり、[[翻訳後修飾]]を受けたりすることにより、その構造や動態が調節され、多様な機能を発揮する。}}

==構造==
[[ファイル:Keisukesato1.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 微小管の構造　B. 動的不安定性''']]

　2種のチュブリンサブユニット、すなわちα-チュブリンとβ-チュブリンそれぞれ1分子ずつからなるヘテロダイマーが基本構成単位である。サブユニットが縦方向に連結しているダイマーを考えると、同種のサブユニット間で横方向に円を描くように、異種のサブユニット間で縦方向に直鎖状に結合することにより、円筒形を形成する。縦方向の直鎖はプロトフィラメントと呼ばれ、通常細胞内では1本の円筒は13本のプロトフィラメントからなり、外径は約25nmである。

　チュブリンの横方向の結合は一定のずれを持っているため、円筒内では同種のサブユニットが螺旋状に並ぶことになる。13本のプロトフィラメントからなる微小管の場合、この螺旋を1周すると異種のサブユニットに行き着く。この境目はseamと呼ばれ、微小管上にseam lineとして観察される<ref><pubmed> 7806574 </pubmed></ref>。

==動態==
===重合と脱重合===
　微小管のプロトフィラメントはαβヘテロダイマーが決まった方向性を持って重合してできているため、微小管は極性を持つ。βサブユニットが位置している末端の方が重合・脱重合の速度が大きく、プラス端と呼ばれる。反対側はマイナス端である。チュブリンは[[GTP]]結合型または[[GDP]]結合型をとる[[GTPase]]であり、βサブユニットに結合しているGTPは微小管に組み込まれるとじきに[[wj:加水分解|加水分解]]されGDPとなる。GDP結合型の末端は、GTP結合型の末端と比べて脱重合しやすい（チュブリン濃度が高くても脱重合してしまう）ため、微小管末端のチュブリンがGTP結合型かGDP結合型かは微小管の動態に重要である<ref><pubmed> 9442869</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端は常に伸長と退縮を繰り返しており、伸長から短縮への相の変化をcatastrophe、短縮から伸長への変化をrescueという。この性質は動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれ、微小管動態の重要な特徴である<ref><pubmed> 6504138 </pubmed></ref>。動的不安定性のおかげで、例えば細胞分裂時に[[wj:染色体|染色体]]を微小管の先端で捉えることが可能になる。このように微小管の動態制御は生命現象に非常に重要であるため、catastropheとrescueは多くの微小管結合タンパク質により調節されている<ref><pubmed> 19754441</pubmed></ref>。試験管内ではマイナス端も動的不安定性を示すが、細胞内では結合タンパク質により安定化されている<ref><pubmed> 18322465</pubmed></ref>。

　また、プラス端での重合とマイナス端での脱重合の速度が釣り合った場合、見かけ上繊維の長さが変わらずに微小管がプラス端方向に移動する。この状態を[[トレッドミリング]] ([[treadmilling]])という。

===微小管の新規形成===
　試験管内ではチュブリンを高濃度にすることにより、核となる微小管の無いところから重合が起こるが、細胞内のチュブリン濃度は低くそのような重合は起こらない。そこで、細胞内には[[微小管形成中心]]（[[microtubule organizing center]]; [[MTOC]]）という重合核が存在する。多くの細胞では[[中心体]]（[[centrosome]]）がMTOCとして働き、細胞の微小管ネットワークの中心となっている。繊毛や鞭毛では[[基底小体]]がMTOCとして働いている。

　MTOCで直接的に微小管の重合開始を担うのはγ-チュブリンである<ref><pubmed> 21993292</pubmed></ref>。γ-チュブリンは、[[γ-TuSC]]というタンパク質複合体を形成して機能する。[[wj:酵母|酵母]]などではこれが実際の微小管重合核となる。一方、[[哺乳類]]を含む多くの真核生物では、γ-TuSCにさらに多くのタンパク質が加わったγ-TuRCを形成する。MTOC以外にも微小管の重合開始点が存在することが知られており、多くの場合、中心体と同様γ-チュブリンが重合開始を担っていると考えられている<ref><pubmed> 17245416</pubmed></ref>。

==翻訳後修飾==

　微小管はいくつか特徴的な翻訳後修飾を受ける。これらの修飾は、結合タンパク質やモータータンパク質の微小管に対する結合能を変化させるなどして、微小管の機能や安定性、構造に大きな影響を及ぼす<ref><pubmed> 22086369</pubmed></ref>。

===C末端の脱チロシン化および再チロシン化===
　α-チュブリンのC末端の[[チロシン]]は除去と付加を繰り返し受けている。チロシンが除去された状態で起こる脱[[グルタミン酸]]（Δ2 チュブリンを生成する）は不可逆的である。

===グリシン化とグルタミン酸化===
　重合した状態のチュブリのC末端付近に存在する複数のグルタミン酸残基は[[グリシン]]もしくはグルタミン酸の付加を受ける。グリシンやグルタミン酸は次々と付加されていき、[[wj:ポリグリシン|ポリグリシン]]もしくは[[wj:ポリグルタミン酸|ポリグルタミン酸]]の側鎖となる。

===アセチル化===
　[[アセチル化]]は主に安定化した微小管に見出される。しかし、アセチル化により微小管構造が安定化されるわけではない。α-チュブリンのLys40が主要なアセチル化部位と考えられているが、他のアセチル化部位も同定されている。

==結合タンパク質==
[[ファイル:Keisukesato4.jpg|thumb|right|600px|'''図　微小管結合タンパク質''']]

　これまでに数多くの微小管に結合するタンパク質が発見されており、その機能は多岐にわたっている（図参照）。

　[[古典的MAP]]（Microtubule Associating Protein）もしくは構造的MAPに属する[[タウ]]や[[MAP2]]は微小管を安定化させることにより動態を変化させる<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref><ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端に結合するものは[[+TIPs]]と総称される<ref><pubmed> 15661518</pubmed></ref>。+TIPsには、重合を促進するもの（例：[[XMAP215]]）、重合を阻害するもの（例：[[CLASP]]）、脱重合を促進するもの（例：[[キネシン-13]]）、膜や細胞骨格など他の構造と微小管との連結をするもの（例:[[EB1]]）等がある。

　マイナス端に結合するタンパク質には、γ-チュブリンの他に[[ninein]]や[[Nezha]]/[[Patronin]]などがあり、脱重合を防いだり重合開始点を特定の部位に局在化したりしている<ref><pubmed> 23169647</pubmed></ref><ref><pubmed> 20946984</pubmed></ref>。

　[[カタニン]]や[[スパスチン]]のように微小管を切断する微小管結合タンパク質もある<ref><pubmed> 19963362</pubmed></ref>。

　[[スタスミン]]や[[SCG10]]は重合していないチュブリンダイマーと結合し隔離することにより、微小管の脱重合を促進する<ref><pubmed> 15216892</pubmed></ref>。

　[[キネシン]]スーパーファミリー([[Kinesin]] superfamily proteins: KIFs)は保存されたcore domainを持ち、[[ATP]]を消費して構造変化を起こす微小管結合タンパク質の一群である。その多くは微小管上をプラス端に向かって移動するモーターとして機能するが、前出したキネシン-13のように、微小管の脱重合を促進する働きを持つものも存在する。
ATPの水解サイクルにおいて、自身の構造変化に伴い、結合相手の微小管にもいわばアロステリックな構造変化を来すので、その構造変化の大小に応じてモーターとして機能したり、脱重合を促進したりすると考えることができる。''詳しくは[[キネシン]]の項目を参照されたい。''

　[[ダイニン]](Dynein)も同様にATPを消費するタンパク質複合体で、こちらはもっぱらモータータンパク質として働く。小胞輸送など細胞内での物質輸送や[[有糸分裂]]などに働く[[細胞質ダイニン1]]（cytoplasmic dynein 1）、鞭毛・繊毛内の逆行輸送に働く[[細胞質ダイニン2]]（cytoplasmic dynein 2）、そして繊毛や鞭毛の運動に関わる[[軸糸ダイニン]]（axonemal dynein）に分けられる。''詳しくは[[ダイニン]]の項目を参照されたい。''

==機能==
[[ファイル:Keisukesato3.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 神経細胞突起内の微小管の極性　B. 動物細胞の細胞質分裂中期における微小管　C. 鞭毛・繊毛内の微小管の配列''']]

　微小管が形成する繊維は長くて硬いため、細胞の形を決める重要な因子となる他、以下に概説するように、細胞内物質輸送、有糸分裂、鞭毛や繊毛の運動において重要な役割を果たしている。

===神経細胞内物質輸送===
　極性を持つ微小管線維をレールとして、積荷と結合したモータータンパク質が方向性を持って移動することにより、物質輸送が行われる。積荷はタンパク質、[[核酸]]、[[脂質]]（[[小胞]]や[[オルガネラ]]）など多岐に渡る。特に、神経細胞は特に長い突起を持っており、その中の物質の移動はモータータンパク質による微小管に沿った輸送に大きく依存している。突起内には微小管が密に配列され構造を保つ役割を担うと同時に、モータータンパク質を介して突起の先端にその形態変化・維持に必要な物質を輸送している。微小管の脱重合は突起の伸長を阻害し、後退を引き起こす。神経細胞内で行われる輸送の詳しい説明は [[軸索輸送]]、[[小胞輸送]]等の項目を参照されたい。

====軸索と樹状突起における微小管====
　軸索内に存在する微小管は向きが揃っており、プラス端は先端に存在する<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図A、拡大図上）。これは、プラス端に向かって動く微小管モーターであるキネシンによって、非常に長い突起の先端に効率よく物質を運ぶために有利だと考えられる。

　伸長している軸索の[[細胞体]]に近い方に存在する微小管は安定で寿命が長く、脱チロシン化かつアセチル化されたチュブリンで構成されている。先端部に行くほど微小管はより動的で、チロシン化されているがアセチル化を受けていないチュブリンに富んでいる<ref><pubmed> 20541813</pubmed></ref>。特に[[成長円錐]]（growth cone）では微小管は非常に動的で形態も複雑である<ref><pubmed> 19377501</pubmed></ref>。

　樹状突起では、近位部では異なる向きの微小管が混在し、総体としてみると極性の無い状態になっている。一方、遠位部では先端にプラス端を向けた極性を持っている<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図A、拡大図下）。[[ショウジョウバエ]]のニューロンでは、樹状突起の分岐点に存在する[[ゴルジ体]]（Golgi outpostと呼ばれる）から微小管が伸長し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっている<ref><pubmed> 23217741</pubmed></ref>。哺乳類のニューロンにおいても樹状突起の分岐点にGolgi outpostが見つかっているが、そこから微小管の伸長が起こるかは検討されていない<ref><pubmed> 16337914</pubmed></ref>。また、以前は樹状突起の[[棘突起]]([[spine]])には微小管は存在しないと考えられていたが、近年の研究で棘突起内に非常に動的な微小管が存在することが明らかになり、棘突起形成に関与していることが示されている。

　前述したように、軸索と樹状突起では結合タンパク質の分布が異なり、例えばタウは軸索に、[[MAP2]]は樹状突起にほぼ特異的に存在している<ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。また、[[MAP1A]]が成熟したニューロンに発現し、樹状突起に多く存在する一方で、MAP1Bは発生初期の段階で高発現し、伸長中の軸索、特に成長円錐に集積している<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref>。これらのMAPsは、微小管の安定化や他のタンパク質との結合を調節することにより、微小管の機能を制御していると考えられる。

====チュブリンの軸索輸送====
　発生過程における伸展途中の場合や傷害を受けて再生中など、特別な場合を除き、成熟した脊椎動物神経細胞の軸索にはタンパク質の合成を担う[[wj:小胞体|小胞体]]と[[wj:リボソーム|リボソーム]]が存在しないため、突起の先端で微小管が重合するためには、細胞体で新規に合成したチュブリンを先端まで運ぶ必要がある。チュブリンは一日当たりの移動速度が数mm以下の遅い[[軸索輸送]]で運ばれることが知られている。輸送の際は、チュブリンはサブユニットもしくは小さい重合体（オリゴマー）の状態でキネシンによって運ばれるとする説が有力であるが、異論も存在する<ref><pubmed> 11051554</pubmed></ref><ref><pubmed> 11792545</pubmed></ref>。輸送の速度がキネシンの移動速度と比べて遥かに遅いのは、チュブリンがモータータンパク質に結合したり解離したりしながら、軸索の先端に運ばれていくからであると推測されているが、その詳しいメカニズムは不明な点が多い。

　また、細胞体の中心体から伸びる微小管がカタニンによって切断され、軸索へ運ばれる現象も観察されている。

===有糸分裂===
　有糸分裂における染色体の配置や分離において、微小管と微小管結合タンパク質は中心的な役割を果たす。ステージごとの微小管の動態や働きを以下に述べる。

;前期
:中心体が複製され、活発に微小管の重合を始め、[[wj:紡錘体|紡錘体]]と呼ばれる微小管の束を形成する。それに伴い、二つの中心体は離れていく。中心体は最終的に核を挟んで反対側に配置され、[[wj:紡錘体極|紡錘体極]]となる。

;前中期
:[[wj:核膜|核膜]]の崩壊と[[wj:核ラミナ|核ラミナ]]の消失が起こり、紡錘体極から伸びた微小管が[[wj:動原体|動原体]]を介して染色体を補足する（動原体微小管）。紡錘体極から伸びる微小管には、動原体と結合せずに反対側の極からの微小管と逆並行に相互作用し、後期における紡錘体極の移動に関わるもの（極微小管）や、細胞表層に達して紡錘体と[[細胞分裂]]の軸の向きを合わせるのに働いているもの（[[wj:星状体微小管|星状体微小管]]）がある。

;中期
:[[wj:染色分体|染色分体]]のそれぞれの動原体に両側の極から伸びた微小管が結合し、全ての染色体が[[wj:中期板|中期板]]に沿って配置される。この状態が中期である（図B）。

;後期
:[[wj:後期促進複合体|後期促進複合体]]（anaphase promoting complex: APC）の活性化により、複製された染色体をつないでいた[[wj:コヒーシン |コヒーシン]]が分解され、染色体が紡錘体極に向かって引っ張られる。この染色体の移動は、動原体微小管がプラス端から短縮することにより行われる。さらに、双極性の[[キネシン-5]]が極微小管の重なり合った部分で働くことで、紡錘体極の間隔が広げられる。

;終期
:染色体が完全に分離し、核膜の再生と染色体の脱凝縮が起こる。[[wj:収縮環|収縮環]]が形成され、分裂溝ができ始める。逆並行に重なった極微小管はmidzoneに密集して存在し、分裂溝の陥入に必要な脂質膜を小胞輸送により供給するのに寄与している。

;細胞質分裂
:分裂溝の陥入が進行し、最終的にくびり切られる。[[wj:間期微小管|間期微小管]]が再生する。

===鞭毛・繊毛===
　細胞表面に存在する繊毛や鞭毛、一次繊毛の内部には微小管が通っており、軸糸を形成している。繊毛や鞭毛の軸糸は、2本のシングレット微小管（中心対小管）からなる中心対と、中心対を囲むように配置された9つのダブレット微小管からなる（図C）。各々のダブレット微小管は13本のプロトフィラメントからなるA管と10本のプロトフィラメントからなるB管でできている。中心対小管どうしは中心架橋で結ばれており、ダブレット微小管は[[wj:ネキシン|ネキシン]]という構造でお互いに架橋されている。一次繊毛の軸糸には中心対が存在しない。

　ダブレット微小管には細胞質ダイニンとは異なるダイニン（[[wj:軸糸ダイニン|軸糸ダイニン]]）が結合している。隣接するダブレット微小管の間を軸糸ダイニンが移動することによって生じる微小管の「滑り」が繊毛や鞭毛の波打ち運動を起こしていると考えられる<ref><pubmed> 20145000</pubmed></ref>。

　軸糸の微小管は基底小体を核として形成される。基底小体は中心小体と構造・機能的によく似ており、一次繊毛の基底小体は中心小体が基底小体に変化して形成される<ref><pubmed> 21536747</pubmed></ref>。

==疾患との関連==
　チュブリンの変異が原因となって起こる病気が多数報告されており、その症状は脳の発達や神経の形態に異常を来すものがほとんどである<ref><pubmed> 19864038</pubmed></ref>。

===チュブリン遺伝子異常===

　''[[TUBA1A]]''の変異では[[小頭症]]や[[滑脳症]]が引き起こされる。''TUBB2B''の変異では小頭症や[[多小脳回症]]の報告がある。

　[[脳梁]]や[[小脳]]の形成不全が''TUBA1A''と''[[TUBB2B]]''の変異によって引き起こされる。

　''[[TUBB3]]''は[[先天性外眼筋線維症]]（[[CFEOM3]]）の原因遺伝子として同定されている一方、CFEOM3の症状を呈さずに脳回の形成異常を引き起こす変異も見つかっている。

　これまで同定されているチュブリンの変異の多くは、[[wj:ヌクレオチド|ヌクレオチド]]との結合部位、長軸方向・側方向のチュブリン同士の結合部位、微小管結合タンパク質やモータータンパク質との結合部位などに見出されている<ref><pubmed> 21292473</pubmed></ref>。

===微小管結合タンパク質の異常===

　微小管結合や関連するタンパク質をコードする遺伝子が病気の原因遺伝子として同定された報告も多い<ref><pubmed> 21288712</pubmed></ref>。

　例えばダイニンに結合してその活性を制御する[[LIS1]]やLIS1結合タンパク質[[Doublecortin]]をコードする遺伝子が滑脳症の原因遺伝子として、また多くの中心体タンパク質をコードする遺伝子が小頭症の原因遺伝子として同定されている。

　タウの異常な凝集は[[アルツハイマー型認知症]]や[[前頭側頭葉変性症]]などの[[神経変性疾患]]で観察され、[[タウオパチー]]（tauopathy）と総称されている。

==関連項目==
*[[細胞骨格]]
*[[軸索]]
*[[軸索輸送]]
*[[樹状突起]]
*[[小胞輸送]]
*[[キネシン]]
*[[ダイニン]]
*[[MAP2]]
*[[チュブリン]]
*[[中心体]]

== 参考文献 ==
<references/>

微小管

2013-12-15T11:12:47Z

Keisukesato: /* 軸索と樹状突起における微小管 */

<div align="right">
<font size="+1">佐藤啓介、[http://researchmap.jp/nana 寺田純雄]</font><br>
''東京医科歯科大学医歯薬学総合研究科　神経機能形態学分野''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
</div>

英語名：microtubule　独：Mikrotubulus　仏：microtubule

{{box|text=　微小管は、[[wj:真核生物|真核生物]]における主要な[[細胞骨格]]の一つである。[[チュブリン]]のヘテロダイマーを基本構成単位とする中空の円筒状線維で、外径は約25 nm。重合と脱重合を繰り返す非常に動的な構造物で、細胞の形態維持や変化、[[細胞分裂]]、細胞内物質輸送、[[wj:鞭毛|鞭毛]]や[[wj:繊毛|繊毛]]の運動等の多様な細胞機能に重要な役割を果たしている。さまざまなタンパク質と結合したり、[[翻訳後修飾]]を受けたりすることにより、その構造や動態が調節され、多様な機能を発揮する。}}

==構造==
[[ファイル:Keisukesato1.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 微小管の構造　B. 動的不安定性''']]

　2種のチュブリンサブユニット、すなわちα-チュブリンとβ-チュブリンそれぞれ1分子ずつからなるヘテロダイマーが基本構成単位である。サブユニットが縦方向に連結しているダイマーを考えると、同種のサブユニット間で横方向に円を描くように、異種のサブユニット間で縦方向に直鎖状に結合することにより、円筒形を形成する。縦方向の直鎖はプロトフィラメントと呼ばれ、通常細胞内では1本の円筒は13本のプロトフィラメントからなり、外径は約25nmである。

　チュブリンの横方向の結合は一定のずれを持っているため、円筒内では同種のサブユニットが螺旋状に並ぶことになる。13本のプロトフィラメントからなる微小管の場合、この螺旋を1周すると異種のサブユニットに行き着く。この境目はseamと呼ばれ、微小管上にseam lineとして観察される<ref><pubmed> 7806574 </pubmed></ref>。

==動態==
===重合と脱重合===
　微小管のプロトフィラメントはαβヘテロダイマーが決まった方向性を持って重合してできているため、微小管は極性を持つ。βサブユニットが位置している末端の方が重合・脱重合の速度が大きく、プラス端と呼ばれる。反対側はマイナス端である。チュブリンは[[GTP]]結合型または[[GDP]]結合型をとる[[GTPase]]であり、βサブユニットに結合しているGTPは微小管に組み込まれるとじきに[[wj:加水分解|加水分解]]されGDPとなる。GDP結合型の末端は、GTP結合型の末端と比べて脱重合しやすい（チュブリン濃度が高くても脱重合してしまう）ため、微小管末端のチュブリンがGTP結合型かGDP結合型かは微小管の動態に重要である<ref><pubmed> 9442869</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端は常に伸長と退縮を繰り返しており、伸長から短縮への相の変化をcatastrophe、短縮から伸長への変化をrescueという。この性質は動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれ、微小管動態の重要な特徴である<ref><pubmed> 6504138 </pubmed></ref>。動的不安定性のおかげで、例えば細胞分裂時に[[wj:染色体|染色体]]を微小管の先端で捉えることが可能になる。このように微小管の動態制御は生命現象に非常に重要であるため、catastropheとrescueは多くの微小管結合タンパク質により調節されている<ref><pubmed> 19754441</pubmed></ref>。試験管内ではマイナス端も動的不安定性を示すが、細胞内では結合タンパク質により安定化されている<ref><pubmed> 18322465</pubmed></ref>。

　また、プラス端での重合とマイナス端での脱重合の速度が釣り合った場合、見かけ上繊維の長さが変わらずに微小管がプラス端方向に移動する。この状態を[[トレッドミリング]] ([[treadmilling]])という。

===微小管の新規形成===
　試験管内ではチュブリンを高濃度にすることにより、核となる微小管の無いところから重合が起こるが、細胞内のチュブリン濃度は低くそのような重合は起こらない。そこで、細胞内には[[微小管形成中心]]（[[microtubule organizing center]]; [[MTOC]]）という重合核が存在する。多くの細胞では[[中心体]]（[[centrosome]]）がMTOCとして働き、細胞の微小管ネットワークの中心となっている。繊毛や鞭毛では[[基底小体]]がMTOCとして働いている。

　MTOCで直接的に微小管の重合開始を担うのはγ-チュブリンである<ref><pubmed> 21993292</pubmed></ref>。γ-チュブリンは、[[γ-TuSC]]というタンパク質複合体を形成して機能する。[[wj:酵母|酵母]]などではこれが実際の微小管重合核となる。一方、[[哺乳類]]を含む多くの真核生物では、γ-TuSCにさらに多くのタンパク質が加わったγ-TuRCを形成する。MTOC以外にも微小管の重合開始点が存在することが知られており、多くの場合、中心体と同様γ-チュブリンが重合開始を担っていると考えられている<ref><pubmed> 17245416</pubmed></ref>。

==翻訳後修飾==

　微小管はいくつか特徴的な翻訳後修飾を受ける。これらの修飾は、結合タンパク質やモータータンパク質の微小管に対する結合能を変化させるなどして、微小管の機能や安定性、構造に大きな影響を及ぼす<ref><pubmed> 22086369</pubmed></ref>。

===C末端の脱チロシン化および再チロシン化===
　α-チュブリンのC末端の[[チロシン]]は除去と付加を繰り返し受けている。チロシンが除去された状態で起こる脱[[グルタミン酸]]（Δ2 チュブリンを生成する）は不可逆的である。

===グリシン化とグルタミン酸化===
　重合した状態のチュブリのC末端付近に存在する複数のグルタミン酸残基は[[グリシン]]もしくはグルタミン酸の付加を受ける。グリシンやグルタミン酸は次々と付加されていき、[[wj:ポリグリシン|ポリグリシン]]もしくは[[wj:ポリグルタミン酸|ポリグルタミン酸]]の側鎖となる。

===アセチル化===
　[[アセチル化]]は主に安定化した微小管に見出される。しかし、アセチル化により微小管構造が安定化されるわけではない。α-チュブリンのLys40が主要なアセチル化部位と考えられているが、他のアセチル化部位も同定されている。

==結合タンパク質==
[[ファイル:Keisukesato4.jpg|thumb|right|600px|'''図　微小管結合タンパク質''']]

　これまでに数多くの微小管に結合するタンパク質が発見されており、その機能は多岐にわたっている（図参照）。

　[[古典的MAP]]（Microtubule Associating Protein）もしくは構造的MAPに属する[[タウ]]や[[MAP2]]は微小管を安定化させることにより動態を変化させる<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref><ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端に結合するものは[[+TIPs]]と総称される<ref><pubmed> 15661518</pubmed></ref>。+TIPsには、重合を促進するもの（例：[[XMAP215]]）、重合を阻害するもの（例：[[CLASP]]）、脱重合を促進するもの（例：[[キネシン-13]]）、膜や細胞骨格など他の構造と微小管との連結をするもの（例:[[EB1]]）等がある。

　マイナス端に結合するタンパク質には、γ-チュブリンの他に[[ninein]]や[[Nezha]]/[[Patronin]]などがあり、脱重合を防いだり重合開始点を特定の部位に局在化したりしている<ref><pubmed> 23169647</pubmed></ref><ref><pubmed> 20946984</pubmed></ref>。

　[[カタニン]]や[[スパスチン]]のように微小管を切断する微小管結合タンパク質もある<ref><pubmed> 19963362</pubmed></ref>。

　[[スタスミン]]や[[SCG10]]は重合していないチュブリンダイマーと結合し隔離することにより、微小管の脱重合を促進する<ref><pubmed> 15216892</pubmed></ref>。

　[[キネシン]]スーパーファミリー([[Kinesin]] superfamily proteins: KIFs)は保存されたcore domainを持ち、[[ATP]]を消費して構造変化を起こす微小管結合タンパク質の一群である。その多くは微小管上をプラス端に向かって移動するモーターとして機能するが、前出したキネシン-13のように、微小管の脱重合を促進する働きを持つものも存在する。
ATPの水解サイクルにおいて、自身の構造変化に伴い、結合相手の微小管にもいわばアロステリックな構造変化を来すので、その構造変化の大小に応じてモーターとして機能したり、脱重合を促進したりすると考えることができる。''詳しくは[[キネシン]]の項目を参照されたい。''

　[[ダイニン]](Dynein)も同様にATPを消費するタンパク質複合体で、こちらはもっぱらモータータンパク質として働く。小胞輸送など細胞内での物質輸送や[[有糸分裂]]などに働く[[細胞質ダイニン1]]（cytoplasmic dynein 1）、鞭毛・繊毛内の逆行輸送に働く[[細胞質ダイニン2]]（cytoplasmic dynein 2）、そして繊毛や鞭毛の運動に関わる[[軸糸ダイニン]]（axonemal dynein）に分けられる。''詳しくは[[ダイニン]]の項目を参照されたい。''

==機能==
[[ファイル:Keisukesato3.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 神経細胞突起内の微小管の極性　B. 動物細胞の細胞質分裂中期における微小管　C. 鞭毛・繊毛内の微小管の配列''']]

　微小管が形成する繊維は長くて硬いため、細胞の形を決める重要な因子となる他、以下に概説するように、細胞内物質輸送、有糸分裂、鞭毛や繊毛の運動において重要な役割を果たしている。

===神経細胞内物質輸送===
　極性を持つ微小管線維をレールとして、積荷と結合したモータータンパク質が方向性を持って移動することにより、物質輸送が行われる。積荷はタンパク質、[[核酸]]、[[脂質]]（[[小胞]]や[[オルガネラ]]）など多岐に渡る。特に、神経細胞は特に長い突起を持っており、その中の物質の移動はモータータンパク質による微小管に沿った輸送に大きく依存している。突起内には微小管が密に配列され構造を保つ役割を担うと同時に、モータータンパク質を介して突起の先端にその形態変化・維持に必要な物質を輸送している。微小管の脱重合は突起の伸長を阻害し、後退を引き起こす。神経細胞内で行われる輸送の詳しい説明は [[軸索輸送]]、[[小胞輸送]]等の項目を参照されたい。

====軸索と樹状突起における微小管====
　軸索内に存在する微小管は向きが揃っており、プラス端は先端に存在する<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図A）。これは、プラス端に向かって動く微小管モーターであるキネシンによって、非常に長い突起の先端に効率よく物質を運ぶために有利だと考えられる。

　伸長している軸索の[[細胞体]]に近い方に存在する微小管は安定で寿命が長く、脱チロシン化かつアセチル化されたチュブリンで構成されている。先端部に行くほど微小管はより動的で、チロシン化されているがアセチル化を受けていないチュブリンに富んでいる<ref><pubmed> 20541813</pubmed></ref>。特に[[成長円錐]]（growth cone）では微小管は非常に動的で形態も複雑である<ref><pubmed> 19377501</pubmed></ref>。

　樹状突起では、近位部では異なる向きの微小管が混在し、総体としてみると極性の無い状態になっている。一方、遠位部では先端にプラス端を向けた極性を持っている<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>（図B）。[[ショウジョウバエ]]のニューロンでは、樹状突起の分岐点に存在する[[ゴルジ体]]（Golgi outpostと呼ばれる）から微小管が伸長し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっている<ref><pubmed> 23217741</pubmed></ref>。哺乳類のニューロンにおいても樹状突起の分岐点にGolgi outpostが見つかっているが、そこから微小管の伸長が起こるかは検討されていない<ref><pubmed> 16337914</pubmed></ref>。また、以前は樹状突起の[[棘突起]]([[spine]])には微小管は存在しないと考えられていたが、近年の研究で棘突起内に非常に動的な微小管が存在することが明らかになり、棘突起形成に関与していることが示されている。

　前述したように、軸索と樹状突起では結合タンパク質の分布が異なり、例えばタウは軸索に、[[MAP2]]は樹状突起にほぼ特異的に存在している<ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。また、[[MAP1A]]が成熟したニューロンに発現し、樹状突起に多く存在する一方で、MAP1Bは発生初期の段階で高発現し、伸長中の軸索、特に成長円錐に集積している<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref>。これらのMAPsは、微小管の安定化や他のタンパク質との結合を調節することにより、微小管の機能を制御していると考えられる。

====チュブリンの軸索輸送====
　発生過程における伸展途中の場合や傷害を受けて再生中など、特別な場合を除き、成熟した脊椎動物神経細胞の軸索にはタンパク質の合成を担う[[wj:小胞体|小胞体]]と[[wj:リボソーム|リボソーム]]が存在しないため、突起の先端で微小管が重合するためには、細胞体で新規に合成したチュブリンを先端まで運ぶ必要がある。チュブリンは一日当たりの移動速度が数mm以下の遅い[[軸索輸送]]で運ばれることが知られている。輸送の際は、チュブリンはサブユニットもしくは小さい重合体（オリゴマー）の状態でキネシンによって運ばれるとする説が有力であるが、異論も存在する<ref><pubmed> 11051554</pubmed></ref><ref><pubmed> 11792545</pubmed></ref>。輸送の速度がキネシンの移動速度と比べて遥かに遅いのは、チュブリンがモータータンパク質に結合したり解離したりしながら、軸索の先端に運ばれていくからであると推測されているが、その詳しいメカニズムは不明な点が多い。

　また、細胞体の中心体から伸びる微小管がカタニンによって切断され、軸索へ運ばれる現象も観察されている。

===有糸分裂===
　有糸分裂における染色体の配置や分離において、微小管と微小管結合タンパク質は中心的な役割を果たす。ステージごとの微小管の動態や働きを以下に述べる。

;前期
:中心体が複製され、活発に微小管の重合を始め、[[wj:紡錘体|紡錘体]]と呼ばれる微小管の束を形成する。それに伴い、二つの中心体は離れていく。中心体は最終的に核を挟んで反対側に配置され、[[wj:紡錘体極|紡錘体極]]となる。

;前中期
:[[wj:核膜|核膜]]の崩壊と[[wj:核ラミナ|核ラミナ]]の消失が起こり、紡錘体極から伸びた微小管が[[wj:動原体|動原体]]を介して染色体を補足する（動原体微小管）。紡錘体極から伸びる微小管には、動原体と結合せずに反対側の極からの微小管と逆並行に相互作用し、後期における紡錘体極の移動に関わるもの（極微小管）や、細胞表層に達して紡錘体と[[細胞分裂]]の軸の向きを合わせるのに働いているもの（[[wj:星状体微小管|星状体微小管]]）がある。

;中期
:[[wj:染色分体|染色分体]]のそれぞれの動原体に両側の極から伸びた微小管が結合し、全ての染色体が[[wj:中期板|中期板]]に沿って配置される。この状態が中期である。

;後期
:[[wj:後期促進複合体|後期促進複合体]]（anaphase promoting complex: APC）の活性化により、複製された染色体をつないでいた[[wj:コヒーシン |コヒーシン]]が分解され、染色体が紡錘体極に向かって引っ張られる。この染色体の移動は、動原体微小管がプラス端から短縮することにより行われる。さらに、双極性の[[キネシン-5]]が極微小管の重なり合った部分で働くことで、紡錘体極の間隔が広げられる。

;終期
:染色体が完全に分離し、核膜の再生と染色体の脱凝縮が起こる。[[wj:収縮環|収縮環]]が形成され、分裂溝ができ始める。逆並行に重なった極微小管はmidzoneに密集して存在し、分裂溝の陥入に必要な脂質膜を小胞輸送により供給するのに寄与している。

;細胞質分裂
:分裂溝の陥入が進行し、最終的にくびり切られる。[[wj:間期微小管|間期微小管]]が再生する。

===鞭毛・繊毛===
　細胞表面に存在する繊毛や鞭毛、一次繊毛の内部には微小管が通っており、軸糸を形成している。繊毛や鞭毛の軸糸は、2本のシングレット微小管（中心対小管）からなる中心対と、中心対を囲むように配置された9つのダブレット微小管からなる。各々のダブレット微小管は13本のプロトフィラメントからなるA管と10本のプロトフィラメントからなるB管でできている。中心対小管どうしは中心架橋で結ばれており、ダブレット微小管は[[wj:ネキシン|ネキシン]]という構造でお互いに架橋されている。一次繊毛の軸糸には中心対が存在しない。

　ダブレット微小管には細胞質ダイニンとは異なるダイニン（[[wj:軸糸ダイニン|軸糸ダイニン]]）が結合している。隣接するダブレット微小管の間を軸糸ダイニンが移動することによって生じる微小管の「滑り」が繊毛や鞭毛の波打ち運動を起こしていると考えられる<ref><pubmed> 20145000</pubmed></ref>。

　軸糸の微小管は基底小体を核として形成される。基底小体は中心小体と構造・機能的によく似ており、一次繊毛の基底小体は中心小体が基底小体に変化して形成される<ref><pubmed> 21536747</pubmed></ref>。

==疾患との関連==
　チュブリンの変異が原因となって起こる病気が多数報告されており、その症状は脳の発達や神経の形態に異常を来すものがほとんどである<ref><pubmed> 19864038</pubmed></ref>。

===チュブリン遺伝子異常===

　''[[TUBA1A]]''の変異では[[小頭症]]や[[滑脳症]]が引き起こされる。''TUBB2B''の変異では小頭症や[[多小脳回症]]の報告がある。

　[[脳梁]]や[[小脳]]の形成不全が''TUBA1A''と''[[TUBB2B]]''の変異によって引き起こされる。

　''[[TUBB3]]''は[[先天性外眼筋線維症]]（[[CFEOM3]]）の原因遺伝子として同定されている一方、CFEOM3の症状を呈さずに脳回の形成異常を引き起こす変異も見つかっている。

　これまで同定されているチュブリンの変異の多くは、[[wj:ヌクレオチド|ヌクレオチド]]との結合部位、長軸方向・側方向のチュブリン同士の結合部位、微小管結合タンパク質やモータータンパク質との結合部位などに見出されている<ref><pubmed> 21292473</pubmed></ref>。

===微小管結合タンパク質の異常===

　微小管結合や関連するタンパク質をコードする遺伝子が病気の原因遺伝子として同定された報告も多い<ref><pubmed> 21288712</pubmed></ref>。

　例えばダイニンに結合してその活性を制御する[[LIS1]]やLIS1結合タンパク質[[Doublecortin]]をコードする遺伝子が滑脳症の原因遺伝子として、また多くの中心体タンパク質をコードする遺伝子が小頭症の原因遺伝子として同定されている。

　タウの異常な凝集は[[アルツハイマー型認知症]]や[[前頭側頭葉変性症]]などの[[神経変性疾患]]で観察され、[[タウオパチー]]（tauopathy）と総称されている。

==関連項目==
*[[細胞骨格]]
*[[軸索]]
*[[軸索輸送]]
*[[樹状突起]]
*[[小胞輸送]]
*[[キネシン]]
*[[ダイニン]]
*[[MAP2]]
*[[チュブリン]]
*[[中心体]]

== 参考文献 ==
<references/>

微小管

2013-12-15T11:10:33Z

Keisukesato: /* 結合タンパク質 */

<div align="right">
<font size="+1">佐藤啓介、[http://researchmap.jp/nana 寺田純雄]</font><br>
''東京医科歯科大学医歯薬学総合研究科　神経機能形態学分野''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
</div>

英語名：microtubule　独：Mikrotubulus　仏：microtubule

{{box|text=　微小管は、[[wj:真核生物|真核生物]]における主要な[[細胞骨格]]の一つである。[[チュブリン]]のヘテロダイマーを基本構成単位とする中空の円筒状線維で、外径は約25 nm。重合と脱重合を繰り返す非常に動的な構造物で、細胞の形態維持や変化、[[細胞分裂]]、細胞内物質輸送、[[wj:鞭毛|鞭毛]]や[[wj:繊毛|繊毛]]の運動等の多様な細胞機能に重要な役割を果たしている。さまざまなタンパク質と結合したり、[[翻訳後修飾]]を受けたりすることにより、その構造や動態が調節され、多様な機能を発揮する。}}

==構造==
[[ファイル:Keisukesato1.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 微小管の構造　B. 動的不安定性''']]

　2種のチュブリンサブユニット、すなわちα-チュブリンとβ-チュブリンそれぞれ1分子ずつからなるヘテロダイマーが基本構成単位である。サブユニットが縦方向に連結しているダイマーを考えると、同種のサブユニット間で横方向に円を描くように、異種のサブユニット間で縦方向に直鎖状に結合することにより、円筒形を形成する。縦方向の直鎖はプロトフィラメントと呼ばれ、通常細胞内では1本の円筒は13本のプロトフィラメントからなり、外径は約25nmである。

　チュブリンの横方向の結合は一定のずれを持っているため、円筒内では同種のサブユニットが螺旋状に並ぶことになる。13本のプロトフィラメントからなる微小管の場合、この螺旋を1周すると異種のサブユニットに行き着く。この境目はseamと呼ばれ、微小管上にseam lineとして観察される<ref><pubmed> 7806574 </pubmed></ref>。

==動態==
===重合と脱重合===
　微小管のプロトフィラメントはαβヘテロダイマーが決まった方向性を持って重合してできているため、微小管は極性を持つ。βサブユニットが位置している末端の方が重合・脱重合の速度が大きく、プラス端と呼ばれる。反対側はマイナス端である。チュブリンは[[GTP]]結合型または[[GDP]]結合型をとる[[GTPase]]であり、βサブユニットに結合しているGTPは微小管に組み込まれるとじきに[[wj:加水分解|加水分解]]されGDPとなる。GDP結合型の末端は、GTP結合型の末端と比べて脱重合しやすい（チュブリン濃度が高くても脱重合してしまう）ため、微小管末端のチュブリンがGTP結合型かGDP結合型かは微小管の動態に重要である<ref><pubmed> 9442869</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端は常に伸長と退縮を繰り返しており、伸長から短縮への相の変化をcatastrophe、短縮から伸長への変化をrescueという。この性質は動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれ、微小管動態の重要な特徴である<ref><pubmed> 6504138 </pubmed></ref>。動的不安定性のおかげで、例えば細胞分裂時に[[wj:染色体|染色体]]を微小管の先端で捉えることが可能になる。このように微小管の動態制御は生命現象に非常に重要であるため、catastropheとrescueは多くの微小管結合タンパク質により調節されている<ref><pubmed> 19754441</pubmed></ref>。試験管内ではマイナス端も動的不安定性を示すが、細胞内では結合タンパク質により安定化されている<ref><pubmed> 18322465</pubmed></ref>。

　また、プラス端での重合とマイナス端での脱重合の速度が釣り合った場合、見かけ上繊維の長さが変わらずに微小管がプラス端方向に移動する。この状態を[[トレッドミリング]] ([[treadmilling]])という。

===微小管の新規形成===
　試験管内ではチュブリンを高濃度にすることにより、核となる微小管の無いところから重合が起こるが、細胞内のチュブリン濃度は低くそのような重合は起こらない。そこで、細胞内には[[微小管形成中心]]（[[microtubule organizing center]]; [[MTOC]]）という重合核が存在する。多くの細胞では[[中心体]]（[[centrosome]]）がMTOCとして働き、細胞の微小管ネットワークの中心となっている。繊毛や鞭毛では[[基底小体]]がMTOCとして働いている。

　MTOCで直接的に微小管の重合開始を担うのはγ-チュブリンである<ref><pubmed> 21993292</pubmed></ref>。γ-チュブリンは、[[γ-TuSC]]というタンパク質複合体を形成して機能する。[[wj:酵母|酵母]]などではこれが実際の微小管重合核となる。一方、[[哺乳類]]を含む多くの真核生物では、γ-TuSCにさらに多くのタンパク質が加わったγ-TuRCを形成する。MTOC以外にも微小管の重合開始点が存在することが知られており、多くの場合、中心体と同様γ-チュブリンが重合開始を担っていると考えられている<ref><pubmed> 17245416</pubmed></ref>。

==翻訳後修飾==

　微小管はいくつか特徴的な翻訳後修飾を受ける。これらの修飾は、結合タンパク質やモータータンパク質の微小管に対する結合能を変化させるなどして、微小管の機能や安定性、構造に大きな影響を及ぼす<ref><pubmed> 22086369</pubmed></ref>。

===C末端の脱チロシン化および再チロシン化===
　α-チュブリンのC末端の[[チロシン]]は除去と付加を繰り返し受けている。チロシンが除去された状態で起こる脱[[グルタミン酸]]（Δ2 チュブリンを生成する）は不可逆的である。

===グリシン化とグルタミン酸化===
　重合した状態のチュブリのC末端付近に存在する複数のグルタミン酸残基は[[グリシン]]もしくはグルタミン酸の付加を受ける。グリシンやグルタミン酸は次々と付加されていき、[[wj:ポリグリシン|ポリグリシン]]もしくは[[wj:ポリグルタミン酸|ポリグルタミン酸]]の側鎖となる。

===アセチル化===
　[[アセチル化]]は主に安定化した微小管に見出される。しかし、アセチル化により微小管構造が安定化されるわけではない。α-チュブリンのLys40が主要なアセチル化部位と考えられているが、他のアセチル化部位も同定されている。

==結合タンパク質==
[[ファイル:Keisukesato4.jpg|thumb|right|600px|'''図　微小管結合タンパク質''']]

　これまでに数多くの微小管に結合するタンパク質が発見されており、その機能は多岐にわたっている（図参照）。

　[[古典的MAP]]（Microtubule Associating Protein）もしくは構造的MAPに属する[[タウ]]や[[MAP2]]は微小管を安定化させることにより動態を変化させる<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref><ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端に結合するものは[[+TIPs]]と総称される<ref><pubmed> 15661518</pubmed></ref>。+TIPsには、重合を促進するもの（例：[[XMAP215]]）、重合を阻害するもの（例：[[CLASP]]）、脱重合を促進するもの（例：[[キネシン-13]]）、膜や細胞骨格など他の構造と微小管との連結をするもの（例:[[EB1]]）等がある。

　マイナス端に結合するタンパク質には、γ-チュブリンの他に[[ninein]]や[[Nezha]]/[[Patronin]]などがあり、脱重合を防いだり重合開始点を特定の部位に局在化したりしている<ref><pubmed> 23169647</pubmed></ref><ref><pubmed> 20946984</pubmed></ref>。

　[[カタニン]]や[[スパスチン]]のように微小管を切断する微小管結合タンパク質もある<ref><pubmed> 19963362</pubmed></ref>。

　[[スタスミン]]や[[SCG10]]は重合していないチュブリンダイマーと結合し隔離することにより、微小管の脱重合を促進する<ref><pubmed> 15216892</pubmed></ref>。

　[[キネシン]]スーパーファミリー([[Kinesin]] superfamily proteins: KIFs)は保存されたcore domainを持ち、[[ATP]]を消費して構造変化を起こす微小管結合タンパク質の一群である。その多くは微小管上をプラス端に向かって移動するモーターとして機能するが、前出したキネシン-13のように、微小管の脱重合を促進する働きを持つものも存在する。
ATPの水解サイクルにおいて、自身の構造変化に伴い、結合相手の微小管にもいわばアロステリックな構造変化を来すので、その構造変化の大小に応じてモーターとして機能したり、脱重合を促進したりすると考えることができる。''詳しくは[[キネシン]]の項目を参照されたい。''

　[[ダイニン]](Dynein)も同様にATPを消費するタンパク質複合体で、こちらはもっぱらモータータンパク質として働く。小胞輸送など細胞内での物質輸送や[[有糸分裂]]などに働く[[細胞質ダイニン1]]（cytoplasmic dynein 1）、鞭毛・繊毛内の逆行輸送に働く[[細胞質ダイニン2]]（cytoplasmic dynein 2）、そして繊毛や鞭毛の運動に関わる[[軸糸ダイニン]]（axonemal dynein）に分けられる。''詳しくは[[ダイニン]]の項目を参照されたい。''

==機能==
[[ファイル:Keisukesato3.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 神経細胞突起内の微小管の極性　B. 動物細胞の細胞質分裂中期における微小管　C. 鞭毛・繊毛内の微小管の配列''']]

　微小管が形成する繊維は長くて硬いため、細胞の形を決める重要な因子となる他、以下に概説するように、細胞内物質輸送、有糸分裂、鞭毛や繊毛の運動において重要な役割を果たしている。

===神経細胞内物質輸送===
　極性を持つ微小管線維をレールとして、積荷と結合したモータータンパク質が方向性を持って移動することにより、物質輸送が行われる。積荷はタンパク質、[[核酸]]、[[脂質]]（[[小胞]]や[[オルガネラ]]）など多岐に渡る。特に、神経細胞は特に長い突起を持っており、その中の物質の移動はモータータンパク質による微小管に沿った輸送に大きく依存している。突起内には微小管が密に配列され構造を保つ役割を担うと同時に、モータータンパク質を介して突起の先端にその形態変化・維持に必要な物質を輸送している。微小管の脱重合は突起の伸長を阻害し、後退を引き起こす。神経細胞内で行われる輸送の詳しい説明は [[軸索輸送]]、[[小胞輸送]]等の項目を参照されたい。

====軸索と樹状突起における微小管====
　軸索内に存在する微小管は向きが揃っており、プラス端は先端に存在する<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>。これは、プラス端に向かって動く微小管モーターであるキネシンによって、非常に長い突起の先端に効率よく物質を運ぶために有利だと考えられる。

　伸長している軸索の[[細胞体]]に近い方に存在する微小管は安定で寿命が長く、脱チロシン化かつアセチル化されたチュブリンで構成されている。先端部に行くほど微小管はより動的で、チロシン化されているがアセチル化を受けていないチュブリンに富んでいる<ref><pubmed> 20541813</pubmed></ref>。特に[[成長円錐]]（growth cone）では微小管は非常に動的で形態も複雑である<ref><pubmed> 19377501</pubmed></ref>。

　樹状突起では、近位部では異なる向きの微小管が混在し、総体としてみると極性の無い状態になっている。一方、遠位部では先端にプラス端を向けた極性を持っている<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]のニューロンでは、樹状突起の分岐点に存在する[[ゴルジ体]]（Golgi outpostと呼ばれる）から微小管が伸長し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっている<ref><pubmed> 23217741</pubmed></ref>。哺乳類のニューロンにおいても樹状突起の分岐点にGolgi outpostが見つかっているが、そこから微小管の伸長が起こるかは検討されていない<ref><pubmed> 16337914</pubmed></ref>。また、以前は樹状突起の[[棘突起]]([[spine]])には微小管は存在しないと考えられていたが、近年の研究で棘突起内に非常に動的な微小管が存在することが明らかになり、棘突起形成に関与していることが示されている。

　前述したように、軸索と樹状突起では結合タンパク質の分布が異なり、例えばタウは軸索に、[[MAP2]]は樹状突起にほぼ特異的に存在している<ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。また、[[MAP1A]]が成熟したニューロンに発現し、樹状突起に多く存在する一方で、MAP1Bは発生初期の段階で高発現し、伸長中の軸索、特に成長円錐に集積している<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref>。これらのMAPsは、微小管の安定化や他のタンパク質との結合を調節することにより、微小管の機能を制御していると考えられる。

====チュブリンの軸索輸送====
　発生過程における伸展途中の場合や傷害を受けて再生中など、特別な場合を除き、成熟した脊椎動物神経細胞の軸索にはタンパク質の合成を担う[[wj:小胞体|小胞体]]と[[wj:リボソーム|リボソーム]]が存在しないため、突起の先端で微小管が重合するためには、細胞体で新規に合成したチュブリンを先端まで運ぶ必要がある。チュブリンは一日当たりの移動速度が数mm以下の遅い[[軸索輸送]]で運ばれることが知られている。輸送の際は、チュブリンはサブユニットもしくは小さい重合体（オリゴマー）の状態でキネシンによって運ばれるとする説が有力であるが、異論も存在する<ref><pubmed> 11051554</pubmed></ref><ref><pubmed> 11792545</pubmed></ref>。輸送の速度がキネシンの移動速度と比べて遥かに遅いのは、チュブリンがモータータンパク質に結合したり解離したりしながら、軸索の先端に運ばれていくからであると推測されているが、その詳しいメカニズムは不明な点が多い。

　また、細胞体の中心体から伸びる微小管がカタニンによって切断され、軸索へ運ばれる現象も観察されている。

===有糸分裂===
　有糸分裂における染色体の配置や分離において、微小管と微小管結合タンパク質は中心的な役割を果たす。ステージごとの微小管の動態や働きを以下に述べる。

;前期
:中心体が複製され、活発に微小管の重合を始め、[[wj:紡錘体|紡錘体]]と呼ばれる微小管の束を形成する。それに伴い、二つの中心体は離れていく。中心体は最終的に核を挟んで反対側に配置され、[[wj:紡錘体極|紡錘体極]]となる。

;前中期
:[[wj:核膜|核膜]]の崩壊と[[wj:核ラミナ|核ラミナ]]の消失が起こり、紡錘体極から伸びた微小管が[[wj:動原体|動原体]]を介して染色体を補足する（動原体微小管）。紡錘体極から伸びる微小管には、動原体と結合せずに反対側の極からの微小管と逆並行に相互作用し、後期における紡錘体極の移動に関わるもの（極微小管）や、細胞表層に達して紡錘体と[[細胞分裂]]の軸の向きを合わせるのに働いているもの（[[wj:星状体微小管|星状体微小管]]）がある。

;中期
:[[wj:染色分体|染色分体]]のそれぞれの動原体に両側の極から伸びた微小管が結合し、全ての染色体が[[wj:中期板|中期板]]に沿って配置される。この状態が中期である。

;後期
:[[wj:後期促進複合体|後期促進複合体]]（anaphase promoting complex: APC）の活性化により、複製された染色体をつないでいた[[wj:コヒーシン |コヒーシン]]が分解され、染色体が紡錘体極に向かって引っ張られる。この染色体の移動は、動原体微小管がプラス端から短縮することにより行われる。さらに、双極性の[[キネシン-5]]が極微小管の重なり合った部分で働くことで、紡錘体極の間隔が広げられる。

;終期
:染色体が完全に分離し、核膜の再生と染色体の脱凝縮が起こる。[[wj:収縮環|収縮環]]が形成され、分裂溝ができ始める。逆並行に重なった極微小管はmidzoneに密集して存在し、分裂溝の陥入に必要な脂質膜を小胞輸送により供給するのに寄与している。

;細胞質分裂
:分裂溝の陥入が進行し、最終的にくびり切られる。[[wj:間期微小管|間期微小管]]が再生する。

===鞭毛・繊毛===
　細胞表面に存在する繊毛や鞭毛、一次繊毛の内部には微小管が通っており、軸糸を形成している。繊毛や鞭毛の軸糸は、2本のシングレット微小管（中心対小管）からなる中心対と、中心対を囲むように配置された9つのダブレット微小管からなる。各々のダブレット微小管は13本のプロトフィラメントからなるA管と10本のプロトフィラメントからなるB管でできている。中心対小管どうしは中心架橋で結ばれており、ダブレット微小管は[[wj:ネキシン|ネキシン]]という構造でお互いに架橋されている。一次繊毛の軸糸には中心対が存在しない。

　ダブレット微小管には細胞質ダイニンとは異なるダイニン（[[wj:軸糸ダイニン|軸糸ダイニン]]）が結合している。隣接するダブレット微小管の間を軸糸ダイニンが移動することによって生じる微小管の「滑り」が繊毛や鞭毛の波打ち運動を起こしていると考えられる<ref><pubmed> 20145000</pubmed></ref>。

　軸糸の微小管は基底小体を核として形成される。基底小体は中心小体と構造・機能的によく似ており、一次繊毛の基底小体は中心小体が基底小体に変化して形成される<ref><pubmed> 21536747</pubmed></ref>。

==疾患との関連==
　チュブリンの変異が原因となって起こる病気が多数報告されており、その症状は脳の発達や神経の形態に異常を来すものがほとんどである<ref><pubmed> 19864038</pubmed></ref>。

===チュブリン遺伝子異常===

　''[[TUBA1A]]''の変異では[[小頭症]]や[[滑脳症]]が引き起こされる。''TUBB2B''の変異では小頭症や[[多小脳回症]]の報告がある。

　[[脳梁]]や[[小脳]]の形成不全が''TUBA1A''と''[[TUBB2B]]''の変異によって引き起こされる。

　''[[TUBB3]]''は[[先天性外眼筋線維症]]（[[CFEOM3]]）の原因遺伝子として同定されている一方、CFEOM3の症状を呈さずに脳回の形成異常を引き起こす変異も見つかっている。

　これまで同定されているチュブリンの変異の多くは、[[wj:ヌクレオチド|ヌクレオチド]]との結合部位、長軸方向・側方向のチュブリン同士の結合部位、微小管結合タンパク質やモータータンパク質との結合部位などに見出されている<ref><pubmed> 21292473</pubmed></ref>。

===微小管結合タンパク質の異常===

　微小管結合や関連するタンパク質をコードする遺伝子が病気の原因遺伝子として同定された報告も多い<ref><pubmed> 21288712</pubmed></ref>。

　例えばダイニンに結合してその活性を制御する[[LIS1]]やLIS1結合タンパク質[[Doublecortin]]をコードする遺伝子が滑脳症の原因遺伝子として、また多くの中心体タンパク質をコードする遺伝子が小頭症の原因遺伝子として同定されている。

　タウの異常な凝集は[[アルツハイマー型認知症]]や[[前頭側頭葉変性症]]などの[[神経変性疾患]]で観察され、[[タウオパチー]]（tauopathy）と総称されている。

==関連項目==
*[[細胞骨格]]
*[[軸索]]
*[[軸索輸送]]
*[[樹状突起]]
*[[小胞輸送]]
*[[キネシン]]
*[[ダイニン]]
*[[MAP2]]
*[[チュブリン]]
*[[中心体]]

== 参考文献 ==
<references/>

微小管

2013-11-19T04:39:48Z

Keisukesato: /* 結合タンパク質 */

<div align="right">
<font size="+1">佐藤啓介、[http://researchmap.jp/nana 寺田純雄]</font><br>
''東京医科歯科大学医歯薬学総合研究科　神経機能形態学分野''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年10月31日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
</div>

英語名：microtubule　独：Mikrotubulus　仏：microtubule

{{box|text=　微小管は、[[wj:真核生物|真核生物]]における主要な[[細胞骨格]]の一つである。[[チュブリン]]のヘテロダイマーを基本構成単位とする中空の円筒状線維で、外径は約25 nm。重合と脱重合を繰り返す非常に動的な構造物で、細胞の形態維持や変化、[[細胞分裂]]、細胞内物質輸送、[[wj:鞭毛|鞭毛]]や[[wj:繊毛|繊毛]]の運動等の多様な細胞機能に重要な役割を果たしている。さまざまなタンパク質と結合したり、[[翻訳後修飾]]を受けたりすることにより、その構造や動態が調節され、多様な機能を発揮する。}}

==構造==
[[ファイル:Keisukesato1.jpg|thumb|right|350px|'''図　A. 微小管の構造　B. 動的不安定性''']]

　2種のチュブリンサブユニット、すなわちα-チュブリンとβ-チュブリンそれぞれ1分子ずつからなるヘテロダイマーが基本構成単位である。サブユニットが縦方向に連結しているダイマーを考えると、同種のサブユニット間で横方向に円を描くように、異種のサブユニット間で縦方向に直鎖状に結合することにより、円筒形を形成する。縦方向の直鎖はプロトフィラメントと呼ばれ、通常細胞内では1本の円筒は13本のプロトフィラメントからなり、外径は約25nmである。

　チュブリンの横方向の結合は一定のずれを持っているため、円筒内では同種のサブユニットが螺旋状に並ぶことになる。13本のプロトフィラメントからなる微小管の場合、この螺旋を1周すると異種のサブユニットに行き着く。この境目はseamと呼ばれ、微小管上にseam lineとして観察される<ref><pubmed> 7806574 </pubmed></ref>。

==動態==
===重合と脱重合===
　微小管のプロトフィラメントはαβヘテロダイマーが決まった方向性を持って重合してできているため、微小管は極性を持つ。βサブユニットが位置している末端の方が重合・脱重合の速度が大きく、プラス端と呼ばれる。反対側はマイナス端である。チュブリンは[[GTP]]結合型または[[GDP]]結合型をとる[[GTPase]]であり、βサブユニットに結合しているGTPは微小管に組み込まれるとじきに[[wj:加水分解|加水分解]]されGDPとなる。GDP結合型の末端は、GTP結合型の末端と比べて脱重合しやすい（チュブリン濃度が高くても脱重合してしまう）ため、微小管末端のチュブリンがGTP結合型かGDP結合型かは微小管の動態に重要である<ref><pubmed> 9442869</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端は常に伸長と退縮を繰り返しており、伸長から短縮への相の変化をcatastrophe、短縮から伸長への変化をrescueという。この性質は動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれ、微小管動態の重要な特徴である<ref><pubmed> 6504138 </pubmed></ref>。動的不安定性のおかげで、例えば細胞分裂時に[[wj:染色体|染色体]]を微小管の先端で捉えることが可能になる。このように微小管の動態制御は生命現象に非常に重要であるため、catastropheとrescueは多くの微小管結合タンパク質により調節されている<ref><pubmed> 19754441</pubmed></ref>。試験管内ではマイナス端も動的不安定性を示すが、細胞内では結合タンパク質により安定化されている<ref><pubmed> 18322465</pubmed></ref>。

　また、プラス端での重合とマイナス端での脱重合の速度が釣り合った場合、見かけ上繊維の長さが変わらずに微小管がプラス端方向に移動する。この状態を[[トレッドミリング]] ([[treadmilling]])という。

===微小管の新規形成===
　試験管内ではチュブリンを高濃度にすることにより、核となる微小管の無いところから重合が起こるが、細胞内のチュブリン濃度は低くそのような重合は起こらない。そこで、細胞内には[[微小管形成中心]]（[[microtubule organizing center]]; [[MTOC]]）という重合核が存在する。多くの細胞では[[中心体]]（[[centrosome]]）がMTOCとして働き、細胞の微小管ネットワークの中心となっている。繊毛や鞭毛では[[基底小体]]がMTOCとして働いている。

　MTOCで直接的に微小管の重合開始を担うのはγ-チュブリンである<ref><pubmed> 21993292</pubmed></ref>。γ-チュブリンは、[[γ-TuSC]]というタンパク質複合体を形成して機能する。[[wj:酵母|酵母]]などではこれが実際の微小管重合核となる。一方、[[哺乳類]]を含む多くの真核生物では、γ-TuSCにさらに多くのタンパク質が加わったγ-TuRCを形成する。MTOC以外にも微小管の重合開始点が存在することが知られており、多くの場合、中心体と同様γ-チュブリンが重合開始を担っていると考えられている<ref><pubmed> 17245416</pubmed></ref>。

==翻訳後修飾==

　微小管はいくつか特徴的な翻訳後修飾を受ける。これらの修飾は、結合タンパク質やモータータンパク質の微小管に対する結合能を変化させるなどして、微小管の機能や安定性、構造に大きな影響を及ぼす<ref><pubmed> 22086369</pubmed></ref>。

===C末端の脱チロシン化および再チロシン化===
　α-チュブリンのC末端の[[チロシン]]は除去と付加を繰り返し受けている。チロシンが除去された状態で起こる脱[[グルタミン酸]]（Δ2 チュブリンを生成する）は不可逆的である。

===グリシン化とグルタミン酸化===
　重合した状態のチュブリのC末端付近に存在する複数のグルタミン酸残基は[[グリシン]]もしくはグルタミン酸の付加を受ける。グリシンやグルタミン酸は次々と付加されていき、[[wj:ポリグリシン|ポリグリシン]]もしくは[[wj:ポリグルタミン酸|ポリグルタミン酸]]の側鎖となる。

===アセチル化===
　[[アセチル化]]は主に安定化した微小管に見出される。しかし、アセチル化により微小管構造が安定化されるわけではない。α-チュブリンのLys40が主要なアセチル化部位と考えられているが、他のアセチル化部位も同定されている。

==結合タンパク質==

　これまでに数多くの微小管に結合するタンパク質が発見されており、その機能は多岐にわたっている。

　[[古典的MAP]]（Microtubule Associating Protein）もしくは構造的MAPに属する[[タウ]]や[[MAP2]]は微小管を安定化させることにより動態を変化させる<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref><ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。

　微小管のプラス端に結合するものは[[+TIPs]]と総称される<ref><pubmed> 15661518</pubmed></ref>。+TIPsには、重合を促進するもの（例：[[XMAP215]]）、重合を阻害するもの（例：[[CLASP]]）、脱重合を促進するもの（例：[[キネシン-13]]）、膜や細胞骨格など他の構造と微小管との連結をするもの（例:[[EB1]]）等がある。

　マイナス端に結合するタンパク質には、γ-チュブリンの他に[[ninein]]や[[Nezha]]/[[Patronin]]などがあり、脱重合を防いだり重合開始点を特定の部位に局在化したりしている<ref><pubmed> 23169647</pubmed></ref><ref><pubmed> 20946984</pubmed></ref>。

　[[カタニン]]や[[スパスチン]]のように微小管を切断する微小管結合タンパク質もある<ref><pubmed> 19963362</pubmed></ref>。

　[[スタスミン]]や[[SCG10]]は重合していないチュブリンダイマーと結合し隔離することにより、微小管の脱重合を促進する<ref><pubmed> 15216892</pubmed></ref>。

　[[キネシン]]スーパーファミリー([[Kinesin]] superfamily proteins: KIFs)は保存されたcore domainを持ち、[[ATP]]を消費して構造変化を起こす微小管結合タンパク質の一群である。その多くは微小管上をプラス端に向かって移動するモーターとして機能するが、前出したキネシン-13のように、微小管の脱重合を促進する働きを持つものも存在する。
ATPの水解サイクルにおいて、自身の構造変化に伴い、結合相手の微小管にもいわばアロステリックな構造変化を来すので、その構造変化の大小に応じてモーターとして機能したり、脱重合を促進したりすると考えることができる。''詳しくは[[キネシン]]の項目を参照されたい。''

　[[ダイニン]](Dynein)も同様にATPを消費するタンパク質複合体で、こちらはもっぱらモータータンパク質として働く。小胞輸送など細胞内での物質輸送や[[有糸分裂]]などに働く[[細胞質ダイニン1]]（cytoplasmic dynein 1）、鞭毛・繊毛内の逆行輸送に働く[[細胞質ダイニン2]]（cytoplasmic dynein 2）、そして繊毛や鞭毛の運動に関わる[[軸糸ダイニン]]（axonemal dynein）に分けられる。''詳しくは[[ダイニン]]の項目を参照されたい。''

==機能==

　微小管が形成する繊維は長くて硬いため、細胞の形を決める重要な因子となる他、以下に概説するように、細胞内物質輸送、有糸分裂、鞭毛や繊毛の運動において重要な役割を果たしている。

===神経細胞内物質輸送===
　極性を持つ微小管線維をレールとして、積荷と結合したモータータンパク質が方向性を持って移動することにより、物質輸送が行われる。積荷はタンパク質、[[核酸]]、[[脂質]]（[[小胞]]や[[オルガネラ]]）など多岐に渡る。特に、神経細胞は特に長い突起を持っており、その中の物質の移動はモータータンパク質による微小管に沿った輸送に大きく依存している。突起内には微小管が密に配列され構造を保つ役割を担うと同時に、モータータンパク質を介して突起の先端にその形態変化・維持に必要な物質を輸送している。微小管の脱重合は突起の伸長を阻害し、後退を引き起こす。神経細胞内で行われる輸送の詳しい説明は [[軸索輸送]]、[[小胞輸送]]等の項目を参照されたい。

====軸索と樹状突起における微小管====
　軸索内に存在する微小管は向きが揃っており、プラス端は先端に存在する<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>。これは、プラス端に向かって動く微小管モーターであるキネシンによって、非常に長い突起の先端に効率よく物質を運ぶために有利だと考えられる。

　伸長している軸索の[[細胞体]]に近い方に存在する微小管は安定で寿命が長く、脱チロシン化かつアセチル化されたチュブリンで構成されている。先端部に行くほど微小管はより動的で、チロシン化されているがアセチル化を受けていないチュブリンに富んでいる<ref><pubmed> 20541813</pubmed></ref>。特に[[成長円錐]]（growth cone）では微小管は非常に動的で形態も複雑である<ref><pubmed> 19377501</pubmed></ref>。

　樹状突起では、近位部では異なる向きの微小管が混在し、総体としてみると極性の無い状態になっている。一方、遠位部では先端にプラス端を向けた極性を持っている<ref><pubmed> 19660553</pubmed></ref>。[[ショウジョウバエ]]のニューロンでは、樹状突起の分岐点に存在する[[ゴルジ体]]（Golgi outpostと呼ばれる）から微小管が伸長し、樹状突起の形態形成に重要な役割を果たしていることが明らかになっている<ref><pubmed> 23217741</pubmed></ref>。哺乳類のニューロンにおいても樹状突起の分岐点にGolgi outpostが見つかっているが、そこから微小管の伸長が起こるかは検討されていない<ref><pubmed> 16337914</pubmed></ref>。また、以前は樹状突起の[[棘突起]]([[spine]])には微小管は存在しないと考えられていたが、近年の研究で棘突起内に非常に動的な微小管が存在することが明らかになり、棘突起形成に関与していることが示されている。

　前述したように、軸索と樹状突起では結合タンパク質の分布が異なり、例えばタウは軸索に、[[MAP2]]は樹状突起にほぼ特異的に存在している<ref><pubmed> 15642108</pubmed></ref>。また、[[MAP1A]]が成熟したニューロンに発現し、樹状突起に多く存在する一方で、MAP1Bは発生初期の段階で高発現し、伸長中の軸索、特に成長円錐に集積している<ref><pubmed> 16938900</pubmed></ref>。これらのMAPsは、微小管の安定化や他のタンパク質との結合を調節することにより、微小管の機能を制御していると考えられる。

====チュブリンの軸索輸送====
　傷害を受けて再生中など、特別な場合を除き、成熟した軸索にはタンパク質の合成を担う[[wj:小胞体|小胞体]]と[[wj:リボソーム|リボソーム]]が存在しないため、突起の先端で微小管が重合するためには、細胞体で新規に合成したチュブリンを先端まで運ぶ必要がある。チュブリンは一日当たりの移動速度が数mm以下の遅い[[軸索輸送]]で運ばれることが知られている。輸送の際は、チュブリンはサブユニットもしくは小さい重合体（オリゴマー）の状態でキネシンによって運ばれるとする説が有力である<ref><pubmed> 11051554</pubmed></ref><ref><pubmed> 11792545</pubmed></ref>。輸送の速度がキネシンの移動速度と比べて遥かに遅いのは、チュブリンがモータータンパク質に結合したり解離したりしながら、軸索の先端に運ばれていくからであると推測されているが、その詳しいメカニズムは不明な点が多い。

　また、細胞体の中心体から伸びる微小管がカタニンによって切断され、軸索へ運ばれる現象も観察されている。

===有糸分裂===
　有糸分裂における染色体の配置や分離において、微小管と微小管結合タンパク質は中心的な役割を果たす。ステージごとの微小管の動態や働きを以下に述べる。

;前期
:中心体が複製され、活発に微小管の重合を始め、[[wj:紡錘体|紡錘体]]と呼ばれる微小管の束を形成する。それに伴い、二つの中心体は離れていく。中心体は最終的に核を挟んで反対側に配置され、[[wj:紡錘体極|紡錘体極]]となる。

;前中期
:[[wj:核膜|核膜]]の崩壊と[[wj:核ラミナ|核ラミナ]]の消失が起こり、紡錘体極から伸びた微小管が[[wj:動原体|動原体]]を介して染色体を補足する（動原体微小管）。紡錘体極から伸びる微小管には、動原体と結合せずに反対側の極からの微小管と逆並行に相互作用し、後期における紡錘体極の移動に関わるもの（極微小管）や、細胞表層に達して紡錘体と[[細胞分裂]]の軸の向きを合わせるのに働いているもの（[[wj:星状体微小管|星状体微小管]]）がある。

;中期
:[[wj:染色分体|染色分体]]のそれぞれの動原体に両側の極から伸びた微小管が結合し、全ての染色体が[[wj:中期板|中期板]]に沿って配置される。この状態が中期である。

;後期
:[[wj:後期促進複合体|後期促進複合体]]（anaphase promoting complex: APC）の活性化により、複製された染色体をつないでいた[[wj:コヒーシン |コヒーシン]]が分解され、染色体が紡錘体極に向かって引っ張られる。この染色体の移動は、動原体微小管がプラス端から短縮することにより行われる。さらに、双極性の[[キネシン-5]]が極微小管の重なり合った部分で働くことで、紡錘体極の間隔が広げられる。

;終期
:染色体が完全に分離し、核膜の再生と染色体の脱凝縮が起こる。[[wj:収縮環|収縮環]]が形成され、分裂溝ができ始める。逆並行に重なった極微小管はmidzoneに密集して存在し、分裂溝の陥入に必要な脂質膜を小胞輸送により供給するのに寄与している。

;細胞質分裂
:分裂溝の陥入が進行し、最終的にくびり切られる。[[wj:間期微小管|間期微小管]]が再生する。

===鞭毛・繊毛===
　細胞表面に存在する繊毛や鞭毛、一次繊毛の内部には微小管が通っており、軸糸を形成している。繊毛や鞭毛の軸糸は、2本のシングレット微小管（中心対小管）からなる中心対と、中心対を囲むように配置された9つのダブレット微小管からなる。各々のダブレット微小管は13本のプロトフィラメントからなるA管と10本のプロトフィラメントからなるB管でできている。中心対小管どうしは中心架橋で結ばれており、ダブレット微小管は[[wj:ネキシン|ネキシン]]という構造でお互いに架橋されている。一次繊毛の軸糸には中心対が存在しない。

　ダブレット微小管には細胞質ダイニンとは異なるダイニン（[[wj:軸糸ダイニン|軸糸ダイニン]]）が結合している。隣接するダブレット微小管の間を軸糸ダイニンが移動することによって生じる微小管の「滑り」が繊毛や鞭毛の波打ち運動を起こしていると考えられる<ref><pubmed> 20145000</pubmed></ref>。

　軸糸の微小管は基底小体を核として形成される。基底小体は中心小体と構造・機能的によく似ており、一次繊毛の基底小体は中心小体が基底小体に変化して形成される<ref><pubmed> 21536747</pubmed></ref>。

==疾患との関連==
　チュブリンの変異が原因となって起こる病気が多数報告されており、その症状は脳の発達や神経の形態に異常を来すものがほとんどである<ref><pubmed> 19864038</pubmed></ref>。

===チュブリン遺伝子異常===

　''[[TUBA1A]]''の変異では[[小頭症]]や[[滑脳症]]が引き起こされる。''TUBB2B''の変異では小頭症や[[多小脳回症]]の報告がある。

　[[脳梁]]や[[小脳]]の形成不全が''TUBA1A''と''[[TUBB2B]]''の変異によって引き起こされる。

　''[[TUBB3]]''は[[先天性外眼筋線維症]]（[[CFEOM3]]）の原因遺伝子として同定されている一方、CFEOM3の症状を呈さずに脳回の形成異常を引き起こす変異も見つかっている。

　これまで同定されているチュブリンの変異の多くは、[[wj:ヌクレオチド|ヌクレオチド]]との結合部位、長軸方向・側方向のチュブリン同士の結合部位、微小管結合タンパク質やモータータンパク質との結合部位などに見出されている<ref><pubmed> 21292473</pubmed></ref>。

===微小管結合タンパク質の異常===

　微小管結合や関連するタンパク質をコードする遺伝子が病気の原因遺伝子として同定された報告も多い<ref><pubmed> 21288712</pubmed></ref>。

　例えばダイニンに結合してその活性を制御する[[LIS1]]やLIS1結合タンパク質[[Doublecortin]]をコードする遺伝子が滑脳症の原因遺伝子として、また多くの中心体タンパク質をコードする遺伝子が小頭症の原因遺伝子として同定されている。

　タウの異常な凝集は[[アルツハイマー型認知症]]や[[前頭側頭葉変性症]]などの[[神経変性疾患]]で観察され、[[タウオパチー]]（tauopathy）と総称されている。

==関連項目==
*[[細胞骨格]]
*[[軸索]]
*[[軸索輸送]]
*[[樹状突起]]
*[[小胞輸送]]
*[[キネシン]]
*[[ダイニン]]
*[[MAP2]]
*[[チュブリン]]
*[[中心体]]

== 参考文献 ==
<references/>

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2013-10-29T05:40:03Z

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MAP2

2013-10-29T05:24:32Z

Keisukesato:

英語名：Microtubule-associated protein 2　英略語：MAP2

{{box|text=　MAP2は、脊椎動物のニューロンに豊富に存在する微小管結合タンパク質である。古典的MAPs（Microtubule Associated Proteins）、もしくは構造的MAPsと呼ばれる一群の微小管結合タンパク質のグループに属する。MAP2遺伝子にコードされ、複数のsplicing variantが存在する。}}
{{PBB|geneid=4133}}
==構造==
[[ファイル:Keisukesato2.jpg|thumb|right|400px|'''図　MAP2のドメイン構成''']]
　哺乳類には少なくともMAP2A、B、C、Dの4つのアイソフォームが存在する<ref><pubmed> 15642108 </pubmed></ref>。MAP2AとMAP2Bは高分子量でそれぞれ280 kDaと270 kDa、MAP2CとMAP2Dは低分子量でそれぞれ70 kDaと75 kDaである<ref><pubmed> 18473367 </pubmed></ref>。C末端領域は微小管結合領域を持ち、それより上流は[[projection]] domainと呼ばれる（図参照）。高分子量MAP2と低分子量MAP2の大きさの違いは、主にprojection domainの長さの違いによる。

　微小管結合領域は、リン酸化部位となるKXGS motifを含む微小管結合反復配列を持つ。そのすぐN末側にプロリンに富む領域（Proline-rich domain; PRD）がある。殆どの領域は二次構造を形成しないと考えられているが、N末端に存在するProtein kinase A（PKA）の調節サブユニットとの結合部位は両親媒性のへリックスを形成する<ref><pubmed> 12535652 </pubmed></ref>。

==発現と局在==
===発生と発現===
　MAP2は[[神経前駆細胞]]から[[分化]]すると発現し始める。MAP2Cが最も早く発現し、成熟すると一部の組織を除いて発現がみられなくなる<ref><pubmed> 3121794 </pubmed></ref>。MAP2Aの発現は発生初期では低いが、MAP2Cの発現が低下する頃に発現が強まり、それ以降は恒常的に発現する<ref><pubmed> 8769894 </pubmed></ref>。MAP2Bは発生初期から成熟後に至るまで、全ての発生段階で発現している<ref><pubmed> 3898077 </pubmed></ref>。MAP2Dは、発生段階の小脳や嗅球など特定の部位で強く発現が見られる<ref><pubmed> 9753123 </pubmed></ref>。
===細胞内局在===
　成熟したニューロンでは、MAP2は樹状突起と細胞体にほぼ特異的に局在し、軸索には殆ど存在しない。このため、免疫蛍光法などで樹状突起を軸索と区別するマーカーとしてよく用いられる。発生初期段階のニューロンにおいて、MAP2Cは細胞体と樹状突起に加えて軸索にも存在する<ref><pubmed> 8341422 </pubmed></ref>。
ニューロン以外にも、星状膠細胞（astrocyte）や[[希突起膠細胞]]（oligodendrocyte）、精巣、卵巣などに発現が認められている<ref><pubmed> 11955719 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 9082959 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 8924511 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15056665 </pubmed></ref>。

==機能==
===微小管動態の制御===
　微小管は＋端において脱重合と伸長を繰り返す、動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれる性質を持つ。脱重合から伸長への状態の変化をrescue、伸長から脱重合への状態の変化をcatastropheという。In vitroの研究から、catastropheを抑制することによる微小管の重合の促進や安定化がMAP2の主な機能であると考えられている<ref><pubmed> 7850890 </pubmed></ref><ref><pubmed> 8823195 </pubmed></ref>。また、微小管同士の間隔の調節（spacing）にも寄与しているとされる<ref><pubmed> 1465130 </pubmed></ref>。神経系以外の細胞にMAP2を発現させると、微小管の束化が起こる<ref><pubmed> 2511449 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1338311 </pubmed></ref>。MAP2の二量体形成による微小管同士の架橋や、微小管の剛性・安定性が増加した結果起こる非特異的な束化などがメカニズムとして提唱されている。この現象の神経系での意義は明らかではないが、細胞レベルでの研究からは微小管結合領域でのF-アクチンとの結合を介して突起の形成に関連する可能性が推測されている<ref><pubmed> 14598367 </pubmed></ref>。MAP2Cを神経芽細胞種に発現させると突起の形成を誘導するが、F-アクチンと結合できない変異体を発現させても突起を形成は誘導されないことから、F-アクチンへの結合能はMAP2の機能にとって重要であると考えられる<ref><pubmed> 15028210 </pubmed></ref>。
===他タンパク質との相互作用===
　他のタンパク質を微小管にリクルートするのもMAP2の重要な働きである。PKAは環状AMP（[[cAMP]]）の結合により調節サブユニットが解離することによって活性化されるキナーゼで、ニューロンに存在する様々なタンパク質をリン酸化する。MAP2はPKAの調節サブユニットに結合し、MAP2のノックアウトマウスでは樹状突起のPKAが著しく減少していることから、樹状突起におけるPKAの主要な結合相手はMAP2であると考えられる<ref><pubmed> 2561973 </pubmed></ref><ref><pubmed> 2701845 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12163474 </pubmed></ref>。MAP2自身もPKAによってリン酸化される他、PKAを局在化することによりリン酸化を介したシグナリングに寄与していると推測される。他にも複数のkinaseやRasの活性制御に関わるタンパク質への結合が見出されているのに加え、MAP2がニューロステロイドの受容体となるという報告もあり、これらのシグナル伝達を介して微小管や樹状突起の構造や動態が制御されていると考えられる<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17984326 </pubmed></ref><ref><pubmed> 16537405 </pubmed></ref>。
===リン酸化===
　MAP2は先述した微小管結合領域のKXGS motifをはじめ多くのリン酸化部位を持ち、実際に様々なkinaseの基質となる<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref>。リン酸化はMAP2の微小管との結合能を低下させることから、MAP2のリン酸化状態を変化させることにより、微小管の動態を調節することができる。実際に、発生の段階によってMAP2のリン酸化状態が変化することが報告されており、ニューロンの形態変化においてMAP2を介した微小管動態の調節が重要であることが示唆される<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref>。
===ノックアウトマウス===
　個体レベルでのMAP2の機能については、MAP2を単独でノックアウトしたノックアウトマウスと、古典的MAPsの一つMAP1Bと共にノックアウトしたダブルノックアウトマウスが作製、解析されている<ref><pubmed> 11581286 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12163474 </pubmed></ref>。MAP2単独のノックアウトマウスでは脳の形態に異常は見られなかったが、[[海馬]]ニューロンの樹状突起の短縮や小脳[[プルキンエ細胞]]の樹状突起における微小管の密度の低下が観察された。ダブルノックアウトマウスでは、出生後間もなく致死となり、脳の層構造の形成や神経突起の伸長に異常が見られるなど、MAP2やMAP1Bの単独ノックアウトマウスと比べて重篤な障害を呈したことから、MAP2とMAP1Bの間には機能的重複があると考えられる。

==関連項目==
*[[微小管]]
*[[樹状突起]]

==参考文献==

<references />

MAP2

2013-10-29T05:14:54Z

Keisukesato:

英語名：Microtubule-associated protein 2　英略語：MAP2

{{box|text=　MAP2は、脊椎動物のニューロンに豊富に存在する微小管結合タンパク質である。古典的MAPs（Microtubule Associated Proteins）、もしくは構造的MAPsと呼ばれる一群の微小管結合タンパク質のグループに属する。MAP2遺伝子にコードされ、複数のsplicing variantが存在する。}}
{{PBB|geneid=4133}}
==構造==
[[ファイル:Keisukesato2.jpg|thumb|right|400px|'''図　MAP2のドメイン構成''']]
　哺乳類には少なくともMAP2A、B、C、Dの4つのアイソフォームが存在する<ref><pubmed> 15642108 </pubmed></ref>。MAP2AとMAP2Bは高分子量でそれぞれ280 kDaと270 kDa、MAP2CとMAP2Dは低分子量でそれぞれ70 kDaと75 kDaである<ref><pubmed> 18473367 </pubmed></ref>。C末端領域は微小管結合領域を持ち、それより上流は[[projection]] domainと呼ばれる。高分子量MAP2と低分子量MAP2の大きさの違いは、主にprojection domainの長さの違いによる。

　微小管結合領域は、リン酸化部位となるKXGS motifを含む微小管結合反復配列を持つ。そのすぐN末側にプロリンに富む領域（Proline-rich domain; PRD）がある。殆どの領域は二次構造を形成しないと考えられているが、N末端に存在するProtein kinase A（PKA）の調節サブユニットとの結合部位は両親媒性のへリックスを形成する<ref><pubmed> 12535652 </pubmed></ref>。

==発現と局在==
===発生と発現===
　MAP2は[[神経前駆細胞]]から[[分化]]すると発現し始める。MAP2Cが最も早く発現し、成熟すると一部の組織を除いて発現がみられなくなる<ref><pubmed> 3121794 </pubmed></ref>。MAP2Aの発現は発生初期では低いが、MAP2Cの発現が低下する頃に発現が強まり、それ以降は恒常的に発現する<ref><pubmed> 8769894 </pubmed></ref>。MAP2Bは発生初期から成熟後に至るまで、全ての発生段階で発現している<ref><pubmed> 3898077 </pubmed></ref>。MAP2Dは、発生段階の小脳や嗅球など特定の部位で強く発現が見られる<ref><pubmed> 9753123 </pubmed></ref>。
===細胞内局在===
　成熟したニューロンでは、MAP2は樹状突起と細胞体にほぼ特異的に局在し、軸索には殆ど存在しない。このため、免疫蛍光法などで樹状突起を軸索と区別するマーカーとしてよく用いられる。発生初期段階のニューロンにおいて、MAP2Cは細胞体と樹状突起に加えて軸索にも存在する<ref><pubmed> 8341422 </pubmed></ref>。
ニューロン以外にも、星状膠細胞（astrocyte）や[[希突起膠細胞]]（oligodendrocyte）、精巣、卵巣などに発現が認められている<ref><pubmed> 11955719 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 9082959 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 8924511 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 15056665 </pubmed></ref>。

==機能==
===微小管動態の制御===
　微小管は＋端において脱重合と伸長を繰り返す、動的不安定性（dynamic instability）と呼ばれる性質を持つ。脱重合から伸長への状態の変化をrescue、伸長から脱重合への状態の変化をcatastropheという。In vitroの研究から、catastropheを抑制することによる微小管の重合の促進や安定化がMAP2の主な機能であると考えられている<ref><pubmed> 7850890 </pubmed></ref><ref><pubmed> 8823195 </pubmed></ref>。また、微小管同士の間隔の調節（spacing）にも寄与しているとされる<ref><pubmed> 1465130 </pubmed></ref>。神経系以外の細胞にMAP2を発現させると、微小管の束化が起こる<ref><pubmed> 2511449 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1338311 </pubmed></ref>。MAP2の二量体形成による微小管同士の架橋や、微小管の剛性・安定性が増加した結果起こる非特異的な束化などがメカニズムとして提唱されている。この現象の神経系での意義は明らかではないが、細胞レベルでの研究からは微小管結合領域でのF-アクチンとの結合を介して突起の形成に関連する可能性が推測されている<ref><pubmed> 14598367 </pubmed></ref>。MAP2Cを神経芽細胞種に発現させると突起の形成を誘導するが、F-アクチンと結合できない変異体を発現させても突起を形成は誘導されないことから、F-アクチンへの結合能はMAP2の機能にとって重要であると考えられる<ref><pubmed> 15028210 </pubmed></ref>。
===他タンパク質との相互作用===
　他のタンパク質を微小管にリクルートするのもMAP2の重要な働きである。PKAは環状AMP（[[cAMP]]）の結合により調節サブユニットが解離することによって活性化されるキナーゼで、ニューロンに存在する様々なタンパク質をリン酸化する。MAP2はPKAの調節サブユニットに結合し、MAP2のノックアウトマウスでは樹状突起のPKAが著しく減少していることから、樹状突起におけるPKAの主要な結合相手はMAP2であると考えられる<ref><pubmed> 2561973 </pubmed></ref><ref><pubmed> 2701845 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12163474 </pubmed></ref>。MAP2自身もPKAによってリン酸化される他、PKAを局在化することによりリン酸化を介したシグナリングに寄与していると推測される。他にも複数のkinaseやRasの活性制御に関わるタンパク質への結合が見出されているのに加え、MAP2がニューロステロイドの受容体となるという報告もあり、これらのシグナル伝達を介して微小管や樹状突起の構造や動態が制御されていると考えられる<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref><ref><pubmed> 17984326 </pubmed></ref><ref><pubmed> 16537405 </pubmed></ref>。
===リン酸化===
　MAP2は先述した微小管結合領域のKXGS motifをはじめ多くのリン酸化部位を持ち、実際に様々なkinaseの基質となる<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref>。リン酸化はMAP2の微小管との結合能を低下させることから、MAP2のリン酸化状態を変化させることにより、微小管の動態を調節することができる。実際に、発生の段階によってMAP2のリン酸化状態が変化することが報告されており、ニューロンの形態変化においてMAP2を介した微小管動態の調節が重要であることが示唆される<ref><pubmed> 10704996 </pubmed></ref>。
===ノックアウトマウス===
　個体レベルでのMAP2の機能については、MAP2を単独でノックアウトしたノックアウトマウスと、古典的MAPsの一つMAP1Bと共にノックアウトしたダブルノックアウトマウスが作製、解析されている<ref><pubmed> 11581286 </pubmed></ref><ref><pubmed> 12163474 </pubmed></ref>。MAP2単独のノックアウトマウスでは脳の形態に異常は見られなかったが、[[海馬]]ニューロンの樹状突起の短縮や小脳[[プルキンエ細胞]]の樹状突起における微小管の密度の低下が観察された。ダブルノックアウトマウスでは、出生後間もなく致死となり、脳の層構造の形成や神経突起の伸長に異常が見られるなど、MAP2やMAP1Bの単独ノックアウトマウスと比べて重篤な障害を呈したことから、MAP2とMAP1Bの間には機能的重複があると考えられる。

==関連項目==
*[[微小管]]
*[[樹状突起]]

==参考文献==

<references />

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2013-10-29T05:12:23Z

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