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脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]
2026-04-16T04:00:18Z
利用者の投稿記録
MediaWiki 1.43.8
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40116
神経幹細胞
2018-12-24T00:08:20Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref2><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められている<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>。一方で、分化した神経細胞でさえも環境に応じて適切に性質が変化する現象が観察されていることから<ref name=ref22><pubmed>26880563</pubmed></ref>、神経細胞の細胞運命決定機構を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40115
神経前駆細胞
2018-12-23T05:37:49Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの前駆細胞は、いずれも[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる移動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（[[外側脳室下帯]]）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる[[一過性前駆細胞]](“[[neurogenic transient amplifying cells]]”)の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref18><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞の中には多極性形態を示す細胞が観察される。<br />
<br />
この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと[[皮質板]]へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている。<br />
<br />
最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経て[[NeuroD1]]を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref19><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref21><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref22><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。また。最近の研究では、移動する多極性細胞はサブプレート層で一旦停止し、この際にサブプレートニューロンから伝達されるシグナルによって細胞の性質が変化することが、双極性細胞への変化に決定的な役割を果たすことが報告されている<ref name=ref23><pubmed> 29674592</pubmed></ref>。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、[[霊長類]]ばかりでなく[[齧歯類]]においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[脳室面分裂細胞]]<br />
* [[非脳室面分裂細胞]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[外側脳室下帯]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40114
神経前駆細胞
2018-12-23T05:34:47Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの前駆細胞は、いずれも[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる移動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（[[外側脳室下帯]]）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる[[一過性前駆細胞]](“[[neurogenic transient amplifying cells]]”)の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref18><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞の中には多極性形態を示す細胞が観察される。<br />
<br />
この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと[[皮質板]]へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている。<br />
<br />
最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経て[[NeuroD1]]を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref19><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref21><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。また。最近の研究では、移動する多極性細胞はサブプレート層で一旦停止し、この際にサブプレートニューロンから伝達されるシグナルによって細胞の性質が変化することが、双極性細胞への変化に決定的な役割を果たすことが報告されている<ref name=ref23><pubmed> 29674592</pubmed></ref>。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、[[霊長類]]ばかりでなく[[齧歯類]]においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[脳室面分裂細胞]]<br />
* [[非脳室面分裂細胞]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[外側脳室下帯]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40113
神経幹細胞
2018-12-23T05:29:16Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref2><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められている<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>。一方で、分化した神経細胞でさえも環境に応じて適切に性質が変化する現象が観察されていることから<ref name=ref22><pubmed>26880563</pubmed></ref>、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40112
神経前駆細胞
2018-12-23T05:25:23Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの前駆細胞は、いずれも[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる移動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（[[外側脳室下帯]]）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる[[一過性前駆細胞]](“[[neurogenic transient amplifying cells]]”)の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref18><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞の中には多極性形態を示す細胞が観察される。<br />
<br />
この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと[[皮質板]]へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている。<br />
<br />
最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経て[[NeuroD1]]を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref19><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref21><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。また。最近の研究では、多極性細胞として移動してきた細胞はサブプレート層で移動を停止し、この際にサブプレートニューロンから伝達されるシグナルによって細胞の性質が変化することが、正常な分化に決定的な役割を果たすことが報告されている<ref name=ref23><pubmed> 29674592</pubmed></ref>。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、[[霊長類]]ばかりでなく[[齧歯類]]においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[脳室面分裂細胞]]<br />
* [[非脳室面分裂細胞]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[外側脳室下帯]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=40111
神経幹細胞
2018-12-23T05:04:22Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref2><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められている<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>。一方で、分化した神経細胞でさえも環境に応じて性質が適切に性質が変化する現象が観察されていることから<ref name=ref22><pubmed>26880563</pubmed></ref>、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37647
神経幹細胞
2017-04-17T14:36:29Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：2017年4月17日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37636
神経前駆細胞
2017-04-15T14:00:02Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる移動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞の中には多極性形態を示す細胞が観察される。この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]OSVZには、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[OSVZ（外側脳室下帯）]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37635
神経前駆細胞
2017-04-15T01:32:04Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞の中には多極性形態を示す細胞が観察される。この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]OSVZには、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[OSVZ（外側脳室下帯）]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37634
神経幹細胞
2017-04-15T01:13:11Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37633
神経前駆細胞
2017-04-14T00:24:22Z
<p>Kenichimizutani: /* 関連項目 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞は多極性細胞の一部の集団と考えられている。この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]OSVZには、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[OSVZ（外側脳室下帯）]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37632
神経幹細胞
2017-04-14T00:04:48Z
<p>Kenichimizutani: /* Common progenitor説 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]の調節が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37631
神経幹細胞
2017-04-14T00:02:08Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37630
神経幹細胞
2017-04-14T00:00:32Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37629
神経幹細胞
2017-04-13T23:54:32Z
<p>Kenichimizutani: /* 関連項目 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[上層神経細胞]]<br />
* [[深層神経細胞]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37628
神経前駆細胞
2017-04-13T23:53:26Z
<p>Kenichimizutani: /* 関連項目 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞は多極性細胞の一部の集団と考えられている。この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]OSVZには、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状突起]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Tbr2]]<br />
* [[NeuroD1]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[外側脳室下帯OSVZ]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37627
神経幹細胞
2017-04-13T23:50:23Z
<p>Kenichimizutani: /* 関連項目 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経幹細胞]]<br />
* [[未分化]]<br />
* [[組織幹細胞]]<br />
* [[自己複製能]]<br />
* [[多分化能]]<br />
* [[神経分化]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[神経幹細胞の不均一性]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37598
神経幹細胞
2017-04-13T10:28:23Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいか、あるいは、両者のいかなる使い分けがあるかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37597
神経前駆細胞
2017-04-13T10:25:07Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる少なくとも３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されると考えられている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
しかしながら、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（脳室帯を離れて皮質板へと移動を開始した直後の細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型前駆細胞は多極性細胞の一部の集団と考えられている。この多極性細胞は、多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜が存在することを意味しており、この違いが皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、異なる層を構成する神経細胞へと分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。さらには、未成熟な細胞と考えられている多極性細胞は、未だ細胞運命が決定されていない細胞が含まれている可能性が指摘されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常を示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]OSVZには、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになっている<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行い、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37596
神経幹細胞
2017-04-13T09:58:29Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37595
神経幹細胞
2017-04-13T09:50:39Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37594
神経幹細胞
2017-04-13T09:48:03Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出される。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37593
神経前駆細胞
2017-04-13T09:41:34Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる３つの前駆細胞（'''図'''）から生み出されることが明らかになっている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2c.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される細胞集団の存在が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37592
神経幹細胞
2017-04-13T09:39:30Z
<p>Kenichimizutani: </p>
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<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出されることが知られている。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞の系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Fig.2c.pdf&diff=37591
ファイル:Fig.2c.pdf
2017-04-13T09:32:01Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Fig.2b.pdf&diff=37590
ファイル:Fig.2b.pdf
2017-04-13T09:31:27Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Fig.2a.pdf&diff=37589
ファイル:Fig.2a.pdf
2017-04-13T09:30:46Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37588
神経前駆細胞
2017-04-13T08:43:44Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる３つの前駆細胞から生み出されることが明らかになっている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 形態が異なる複数の前駆細胞が、大脳皮質のグルタミン作動性神経細胞を生み出す'''<br><u>発生期の大脳皮質には、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞、および非脳室面で分裂する中間型前駆細胞とoRG前駆細胞が存在することが知られている。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される細胞集団の存在が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37587
神経前駆細胞
2017-04-13T08:39:08Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。たとえば、大脳皮質を構成するグルタミン作動性の神経細胞は、未分化型前駆細胞、中間型前駆細胞、およびoRG前駆細胞といった、形態および機能が異なる３つの前駆細胞から生み出されることが明らかになっている。ここでは、各々の前駆細胞の相違点を最近の研究報告を含めて概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される細胞集団の存在が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37586
神経前駆細胞
2017-04-13T08:34:57Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
こうした前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現を抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1を発現する多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆される<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、実際、多極性細胞のマーカーであるNeuroD1の転写活性は活性酸素種の量に依存して変化することが確認されていることから、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される細胞集団の存在が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37583
神経前駆細胞
2017-04-13T07:52:12Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1陽性の多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆されている<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される可能性が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor（脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[basal progenitor（非脳室面分裂細胞）]]<br />
* [[intermediate progenitor（中間型前駆細胞）]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37582
神経前駆細胞
2017-04-13T07:49:56Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞は異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化は、最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、神経回路が形成される）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されており<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>、中間型幹細胞は多極性細胞の一部の細胞集団と考えられている。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの細胞移動は放射状突起を使わないとされている<ref name=ref19><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。最近の研究では、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型前駆細胞を経てNeuroD1陽性の多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。つまり、多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆されている<ref name=ref20><pubmed> 27993981</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、未分化型前駆細胞が生み出した細胞が多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与する可能性がある。上述のとおり、多極性細胞は未成熟な細胞であると述べたが、この時期の細胞は未だ細胞運命が決定されていない細胞が存在し、この多極性細胞の時期に細胞運命が決定される可能性が示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref>。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じ、大脳皮質における層形成の異常などを示すことが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっており、霊長類ばかりでなく齧歯類においても少なからず存在していることが確認されている<ref name=ref26><pubmed> 21389223 </pubmed></ref>。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明らかになることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が明確化されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor]]<u>編集部コメント：以下いずれも日本語はございますでしょうか</u><br />
* [[basal progenitor]]<br />
* [[intermediate progenitor]]<br />
* [[OSVZ radial glia-like cell]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37571
神経前駆細胞
2017-04-13T07:15:25Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。つまり、未分化型前駆細胞こそが神経幹細胞と同義的に扱える細胞であると言える。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には、80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、大脳皮質の神経回路が作られると考えられている）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型幹細胞を経てNeuroD1陽性の多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの移動は放射状突起を使わないとされている。つまり、上述の多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆されている。<br />
<br />
また、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor]]<u>編集部コメント：以下いずれも日本語はございますでしょうか</u><br />
* [[basal progenitor]]<br />
* [[intermediate progenitor]]<br />
* [[OSVZ radial glia-like cell]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37569
神経前駆細胞
2017-04-13T06:26:43Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には、80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、大脳皮質の神経回路が作られると考えられている）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、Tbr2陽性の中間型幹細胞を経てNeuroD1陽性の多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、Tbr2陽性細胞にならずに直接、NeuroD1陽性の多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。多極性細胞は多数の突起を様々な方向に伸ばし、その突起を活発に伸縮させながら移動と滞留を繰り返し、全体としてはゆっくりと皮質板へと向かうが、このときの移動は放射状突起を使わないとされている。つまり、上述の多極性細胞へ変化するタイミングの異なる２つの細胞系譜は、皮質板へと進入するタイミングの多様性を生むことで、最終的に異なる層を構成する神経細胞へと最終分化する可能性が示唆されている。<br />
<br />
また、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor]]<u>編集部コメント：以下いずれも日本語はございますでしょうか</u><br />
* [[basal progenitor]]<br />
* [[intermediate progenitor]]<br />
* [[OSVZ radial glia-like cell]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37568
神経前駆細胞
2017-04-13T05:00:45Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural progenitor cell 独：neurale Vorläuferzellen 仏：cellule neuronale progénitrice<br />
<br />
{{box|text= 神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。ここでは、大脳皮質の神経前駆細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|'''図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル'''<br><u>編集部コメント：図の説明をお願い致します。</u>]]<br />
複雑な[[大脳皮質]]は[[哺乳類]]の[[脳]]の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、発生期における大脳皮質（終脳背側）の[[神経上皮]]に生じた[[神経幹細胞]]が分裂して数を増やし、やがて[[未分化型前駆細胞]]（[[放射状グリア細胞]]あるいはapical progenitor<u></u>）、[[中間型前駆細胞]]（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）<u></u>、および[[oRG前駆細胞]]（OSVZ (outer subventricular zone) radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。これらの前駆細胞は、いずれもグルタミン作動性の神経細胞の発生に寄与していると考えられているが、明確な形態的・機能的な違いが観察される（'''図'''）。まず、未分化型前駆細胞は生み出した細胞をロコモーションと呼ばれる異動様式で放射状突起を伝って皮質板に移動する一方で、中間型前駆細胞は脳室下帯近傍で多極性細胞（複数の突起を有する細胞）に形態を大きく変化することが知られている。また、oRG前駆細胞は基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、主に高等哺乳類のOSVZ（外側脳室下帯）に存在し、非対称分裂により神経細胞を生み出す。<br />
<br />
<u></u><br />
<br />
前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、[[β-カテニン]]の[[トランスジェニックマウス]]の大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
<br />
哺乳類の[[胎生期]]大脳皮質の神経発生過程においては、[[未分化型前駆細胞]]が[[脳室帯]]のapical面（頂端面）において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは[[中間型前駆細胞]]を生じる（'''図'''）。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に[[脳室帯]]のbasal側（基底側）である[[脳室下帯]]で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“[[neurogenic transient amplifying cells]]”（一過性前駆細胞）の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。<br />
<br />
この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、[[領野]]形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。<br />
<br />
また、“[[intermediate progenitor hypothesis]]”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が[[霊長類]]における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーである[[T-box brain protein 2]] ([[Tbr2]])のヒトにおける変異は、[[大脳皮質形成不全]]との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。<br />
<br />
一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unit（大脳皮質には、80個程度の神経細胞で構成されるミニ円柱構造と呼ばれる最小単位の局所神経回路が存在するとされており、単位毎の神経回路が多数並列的に集合体を形成することで、大脳皮質の神経回路が作られると考えられている）から神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
=== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ===<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br />
<br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖には[[Notch]]シグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルを[[Hes1]]の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
<br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに[[細胞周期]]調節因子である[[サイクリンD2]]が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
== 多極性細胞 ==<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する[[細胞系譜]]と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、[[ミトコンドリア]]局在型の[[活性酸素]]種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。<br />
<br />
実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
さらに最近の研究から、[[ヒト]]などの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側[[脳室下帯]]には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞は[[oRG前駆細胞]]とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br />
<br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[未分化型前駆細胞]]<br />
* [[中間型前駆細胞]]<br />
* [[oRG前駆細胞]]<br />
* [[放射状グリア細胞]]<br />
* [[apical progenitor]]<u>編集部コメント：以下いずれも日本語はございますでしょうか</u><br />
* [[basal progenitor]]<br />
* [[intermediate progenitor]]<br />
* [[OSVZ radial glia-like cell]]<br />
* [[多極性細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37567
神経幹細胞
2017-04-13T00:26:42Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出されることが知られている。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、成体脳の神経幹細胞における神経新生が近年注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞の系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。ここでは、大脳皮質の神経幹細胞について概説する。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37566
神経幹細胞
2017-04-12T09:47:17Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である（'''図１'''）。大脳皮質を含む中枢神経系はきわめて多種多様な細胞から構成されているが、比較的均質な神経幹細胞が分化することで、様々な細胞型が生み出されることが知られている。この神経幹細胞の分化制御機構については、数多くの研究者が二つの仮説（'''図２'''）を中心に研究を展開してきた歴史的な経緯がある。また、近年、成体脳の神経幹細胞における神経新生が注目されているが、胎生期の神経幹細胞がどのようにして成体の神経幹細胞として維持されるのか、その細胞の系譜については依然として未解明の現象が数多く残されている。<u></u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37565
神経幹細胞
2017-04-12T09:09:06Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図２'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37564
神経幹細胞
2017-04-12T09:04:19Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref23><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref24><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37563
神経幹細胞
2017-04-12T08:54:37Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref7><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref22><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref23><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37562
神経幹細胞
2017-04-12T08:50:48Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>簡単な説明をお願いします</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの仮説が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref7><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref22><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref23><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37561
神経幹細胞
2017-04-12T08:49:50Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型である神経細胞、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />
<br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経幹細胞の分化制御機構モデル==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>簡単な説明をお願いします</u>]]<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの概念が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている（'''図'''）。<br />
<br />
===Common progenitor説===<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。<br />
<br />
[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
===Fate−restricted progenitor説===<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。<br />
<br />
実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。<br />
<br />
最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref7><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
齧歯類の成体脳では海馬歯状回や嗅球において、神経細胞を供給し続けていることが知られている。すなわち、脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において[[成体神経幹細胞]]として保持されることで一生に渡って神経細胞を産生し<ref name=ref22><pubmed>13860748</pubmed></ref>、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子が[[p57]]であることが同定されており<ref name=ref23><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や[[細胞系譜]]の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[神経前駆細胞]]<br />
* [[大脳皮質の発生]]<br />
* [[Hes1]]<br />
* [[Notch]]<br />
* [[Ascl1]]<br />
* [[Olig2]]<br />
* [[Fezl]]<br />
* [[Cux2]]<br />
* [[p57]]<br />
* [[成体神経幹細胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37533
神経幹細胞
2017-04-06T23:00:14Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0193133 水谷健一]</font><br><br />
''神戸学院大学大学院 薬学研究科 再生医学研究プロジェクト 幹細胞生物学研究室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2017年4月6日 原稿完成日：201X年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上 富士夫]（大阪大学 大学院生命機能研究科）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：neural stem cell 独：neuronale Stammzelle 仏：cellule neuronale souche<br />
<br />
{{box|text= 神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。（<u>編集部コメント：抄録は一段落程度でお願いします。）</u>}}<br />
<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|'''図.''' 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル]]<br />
神経幹細胞は、自己複製能と多[[分化]]能を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、非対称分裂によって神経細胞を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、アストロサイトやオリゴデンドロサイトを生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br /><br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御するHes1、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御するOlig2という３種類の[[bHLH]]型[[転写因子]]が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
== “common progenitor説” ==<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの概念が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている。<br />
<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する転写因子が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室]]帯に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早いCajal-Retzius細胞への分化を転写因子FoxG1が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子Fezlが促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、細胞周期が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製とganglion mother cell (GMC)とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBはHunchback、Krüppel、Pdm、Castor、Grainyheadという５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br /><br />
<br />
しかしながら、[[脊椎動物]]においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
== “fate−restricted progenitor説” ==<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる[[細胞系譜]]の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、増殖因子に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損したマウスは、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref7><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br /><br />
<br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これがNotchシグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子Cux2が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
<br />
脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において成体神経幹細胞として保持され、一生に渡って神経細胞を産生し、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子がp57であることが同定されており<ref name=ref22><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br /><br />
<br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や細胞系譜の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
* [[自己複製能]]<br /><br />
* [[多分化能]]<br /><br />
* [[大脳皮質の発生]]<br /><br />
* [[Hes1]]<br /><br />
* [[Notch]]<br /><br />
* [[Ascl1]]<br /><br />
* [[Olig2]]<br /><br />
* [[Fezl]]<br /><br />
* [[Cux2]]<br /><br />
* [[p57]]<br /><br />
* [[成体神経幹細胞]]<br /><br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37526
神経幹細胞
2017-04-06T02:30:14Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div>英語名：neural stem cell<br />
<br />
<br />
神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、神経系の未分化な組織幹細胞である。<br /><br />
<br /><br />
<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1b.pdf|500px|thumb|right|図. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル]]<br />
<br />
'''<br />
== 神経幹細胞とは ==<br />
'''<br />
神経幹細胞は、自己複製能と多分化能を併せもった、未分化な細胞である。胎生期の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、非対称分裂によって神経細胞を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、アストロサイトやオリゴデンドロサイトを生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br /><br />
神経幹細胞の自己複製と多分化能はbHLH型転写因子によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、アストロサイトの分化を制御するHes1、オリゴデンドロサイトの分化を制御するOlig2という３種類のbHLH型転写因子が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== “common progenitor説” ==<br />
'''<br />
それでは、比較的均一な集団である神経幹細胞は、どのようにして脳を構成する多種多様な細胞を生み出すことができるのであろうか？神経幹細胞が多様な分化細胞を生み出す分子機構を解く上で、二つの概念が存在し、いずれの説が正しいかについては今後の研究が必要と考えられている。<br />
一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。大脳皮質では、組織を構成する神経細胞のうち、終脳背側の脳室帯を発生起源とするグルタミン酸作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する転写因子が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期のマウス中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の脳室帯に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早いCajal-Retzius細胞への分化を転写因子FoxG1が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子Fezlが促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、細胞周期が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、細胞周期を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br /><br />
一方、ショウジョウバエ胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製とganglion mother cell (GMC)とよばれる小さな神経前駆細胞の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいはグリア細胞を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBはHunchback、Krüppel、Pdm、Castor、Grainyheadという５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br /><br />
しかしながら、脊椎動物においては、特定の神経幹細胞や前駆細胞を個体内で同定することは極めて困難であり、この過程を司る分子メカニズムを追求するには数多くの障壁が存在している。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== “fate−restricted progenitor説” ==<br />
'''<br />
もう一つの概念が“fate-restricted progenitor説”であり、発生期の早い時期から異なる細胞系譜の神経幹細胞が混在し、各々が固有の細胞型を生み出すという考え方である。実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref13><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、増殖因子に対する応答性<ref name=ref14><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref15><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref16><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref17><pubmed>12514221</pubmed></ref>。最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損したマウスは、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref7><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref18><pubmed>15750183</pubmed></ref>。<br /><br />
さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これがNotchシグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子Cux2が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 胎生期の神経幹細胞と成体の神経幹細胞 ==<br />
'''<br />
脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において成体神経幹細胞として保持され、一生に渡って神経細胞を産生し、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子がp57であることが同定されており<ref name=ref22><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br /><br />
今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や細胞系譜の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による神経新生の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 関連項目 ==<br />
'''<br />
・神経幹細胞<br />
・自己複製能<br />
・多分化能<br />
・大脳皮質の発生<br />
・多様性<br />
・Hes1<br />
・Notch<br />
・Ascl1<br />
・Olig2<br />
・Fezl<br />
・Cux2<br />
・p57<br />
・成体神経幹細胞<br />
<br />
'''<br />
== 参考文献 ==<br />
'''<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37525
神経前駆細胞
2017-04-06T02:24:13Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div>英語名：neural progenitor cell<br />
<br />
<br />
神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。<br /><br />
<br /><br />
<br />
<br />
<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル]]<br />
<br />
'''<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
'''<br />
複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞（radial gliaあるいはapical progenitor）、中間型前駆細胞（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）、およびoRG前駆細胞（OSVZ radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br /><br />
実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
'''<br />
哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。<br /><br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーであるTbr2（T-box brain protein 2）のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ==<br />
'''<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br /><br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに細胞周期調節因子であるCyclin D2が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 多極性細胞 ==<br />
'''<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。また、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
'''<br />
さらに最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br /><br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 関連項目 ==<br />
'''<br />
・未分化型前駆細胞<br /><br />
・中間型前駆細胞<br /><br />
・oRG前駆細胞<br /><br />
・radial glia<br /><br />
・apical progenitor<br /><br />
・basal progenitor<br /><br />
・intermediate progenitor<br /><br />
・OSVZ radial glia-like cell<br /><br />
・多極性細胞<br /><br />
・大脳皮質の発生<br /><br />
<br />
<br />
'''<br />
== 参考文献 ==<br />
'''<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37524
神経前駆細胞
2017-04-06T02:22:54Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div>英語名：neural progenitor cell<br />
<br />
<br />
神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。<br /><br />
<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル]]<br />
<br />
'''<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
'''<br />
複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞（radial gliaあるいはapical progenitor）、中間型前駆細胞（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）、およびoRG前駆細胞（OSVZ radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br /><br />
実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
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== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
'''<br />
哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。<br /><br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生後期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーであるTbr2（T-box brain protein 2）のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
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== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ==<br />
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それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br /><br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
また、未分化型前駆細胞が２つの娘細胞に分裂する際に、片方の娘細胞だけに細胞周期調節因子であるCyclin D2が受け継がれ、その細胞運命を未分化な状態に維持することが明らかになっている<ref name=ref18><pubmed> 22395070 </pubmed></ref>ことから、様々な分子機構によって未分化型と中間型の前駆細胞の運命が制御されていると考えられる。<br />
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== 多極性細胞 ==<br />
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一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。また、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
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== oRG前駆細胞 ==<br />
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さらに最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br /><br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
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== 関連項目 ==<br />
'''<br />
・未分化型前駆細胞<br /><br />
・中間型前駆細胞<br /><br />
・oRG前駆細胞<br /><br />
・radial glia<br /><br />
・apical progenitor<br /><br />
・basal progenitor<br /><br />
・intermediate progenitor<br /><br />
・OSVZ radial glia-like cell<br /><br />
・多極性細胞<br /><br />
・大脳皮質の発生<br /><br />
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== 参考文献 ==<br />
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<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37523
神経前駆細胞
2017-04-06T02:09:06Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div>英語名：neural progenitor cell<br />
<br />
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神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。<br /><br />
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[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1d.pdf|500px|thumb|right|図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル]]<br />
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== 神経前駆細胞とは ==<br />
'''<br />
複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞（radial gliaあるいはapical progenitor）、中間型前駆細胞（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）、およびoRG前駆細胞（OSVZ radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br /><br />
実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
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== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
'''<br />
哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。<br /><br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生初期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーであるTbr2（T-box brain protein 2）のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ==<br />
'''<br />
それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br /><br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
また、Fringe等による糖鎖修飾や細胞内カルシウム濃度がNotchシグナルの調節に関与する可能性が近年報告されているが、未分化型前駆細胞はbFGFによって細胞内カルシウム濃度が上昇するが、EGF刺激では同様のことが観察されない一方で、中間型前駆細胞はbFGF、EGFいずれによっても細胞内カルシウム濃度の上昇が確認されている<ref name=ref18><pubmed> 12514221</pubmed></ref>。つまり、脳室下帯に位置する中間型前駆細胞はEGF反応性が高いことから、細胞内カルシウム濃度の調節が中間型前駆細胞の発生に関与している可能性も示唆される。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 多極性細胞 ==<br />
'''<br />
一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。また、最近の研究で、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== oRG前駆細胞 ==<br />
'''<br />
さらに最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG前駆細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br /><br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 関連項目 ==<br />
'''<br />
・未分化型前駆細胞<br /><br />
・中間型前駆細胞<br /><br />
・oRG前駆細胞<br /><br />
・radial glia<br /><br />
・apical progenitor<br /><br />
・basal progenitor<br /><br />
・intermediate progenitor<br /><br />
・OSVZ radial glia-like cell<br /><br />
・多極性細胞<br /><br />
・大脳皮質の発生<br /><br />
<br />
<br />
'''<br />
== 参考文献 ==<br />
'''<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Kenichimizutani_fig_1d.pdf&diff=37522
ファイル:Kenichimizutani fig 1d.pdf
2017-04-06T02:07:40Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E5%89%8D%E9%A7%86%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=37521
神経前駆細胞
2017-04-06T02:02:03Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div>英語名：neural progenitor cell<br />
<br />
<br />
神経前駆細胞とは、神経系の未分化細胞であり、限られた分裂回数の後に分化を遂げるように運命付けられた細胞を指す。<br /><br />
<br />
[[ファイル: Kenichimizutani_fig_1c.pdf|500px|thumb|right|図. 複数の前駆細胞による大脳皮質の発生・分化モデル]]<br />
<br />
'''<br />
== 神経前駆細胞とは ==<br />
'''<br />
複雑な大脳皮質は哺乳類の脳の最大の特徴とされるが、これは複数の神経前駆細胞が多様な神経細胞を産生した結果である。すなわち、神経上皮に生じた神経幹細胞が分裂して数を増やし、やがて未分化型前駆細胞（radial gliaあるいはapical progenitor）、中間型前駆細胞（basal progenitorあるいはintermediate progenitor）、およびoRG細胞（OSVZ radial glia-like cell）などの各々の前駆細胞が出現するが、これらの細胞が異なる分裂・分化能力を有し、固有の役割を担う結果として、組織における複雑な細胞構築が可能となる <ref name=ref1><pubmed> 21036598 </pubmed></ref>。<br /><br />
実際、前駆細胞における分裂・分化の極めて小さなバランスの変化が最終的な脳のサイズに対して決定的な影響を及ぼすことが指摘されており <ref name=ref2><pubmed> 7482803 </pubmed></ref>、例えば、β-cateninのトランスジェニックマウスの大脳皮質では、未分化型前駆細胞の増殖性が２倍程度亢進することによって、極端な皮質表面積の拡大が確認されている<ref name=ref3><pubmed> 12130776 </pubmed></ref>。<br />
<br />
<br />
'''<br />
== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞 ==<br />
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哺乳類の胎生期大脳皮質の神経発生過程においては、未分化型前駆細胞が脳室帯のapical面において自己複製を伴う非対称分裂を行い<ref name=ref4><pubmed> 11567613 </pubmed></ref><ref name=ref5><pubmed> 15175243 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18084280 </pubmed></ref>、将来の神経細胞もしくは中間型前駆細胞を生じる。<br /><br />
この中間型前駆細胞は限られた分化ポテンシャルを持ち、主に脳室帯のbasal側である脳室下帯で１〜３回程度の対称分裂によって神経細胞だけを生じる“neurogenic transient amplifying cells”の一種と考えられている<ref name=ref7><pubmed> 14703572 </pubmed></ref>。この中間型前駆細胞は、大脳皮質の層形成、領野形成の構築に重要な役割を担うとされている。たとえば、“upper layer hypothesis”<ref name=ref8><pubmed> 7076556</pubmed></ref>では、中間型前駆細胞が大脳皮質発生初期に上層の神経細胞の発生の運命決定に寄与する可能性が報告されている<ref name=ref9><pubmed> 11493521 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 15238450 </pubmed></ref>。また、“intermediate progenitor hypothesis”では、進化に伴う中間型前駆細胞の増殖性亢進が霊長類における大脳皮質表面積の拡大に寄与する可能性が指摘されている<ref name=ref11><pubmed> 17033683 </pubmed></ref>。実際、中間型前駆細胞の分子マーカーであるTbr2（T-box brain protein 2）のヒトにおける変異は、大脳皮質形成不全との関連性が指摘されており<ref name=ref12><pubmed> 17353897 </pubmed></ref>、大脳皮質の細胞構築における中間型前駆細胞の役割に興味が持たれる。一方、中間型前駆細胞は脳室下帯が形成される以前に出現し、発生期全体を通して豊富に存在するとの報告もあり<ref name=ref13><pubmed> 16284248 </pubmed></ref>、定量的な解析においては上層の神経細胞ばかりでなく、深層の神経細胞の大多数（50〜95%）が中間型前駆細胞に由来すると指摘されている<ref name=ref14><pubmed> 14963232 </pubmed></ref>。これらの知見は、領域・時期特異的に異なる性質に制限された中間型前駆細胞が、各々のradial unitから神経細胞の産生を指数関数的に増幅し、これが広範な大脳皮質発生に寄与する可能性を示唆するものである。<br />
<br />
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== 未分化型前駆細胞と中間型前駆細胞を特徴付ける分子機構 ==<br />
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それでは、脳室面で分裂する未分化型前駆細胞と非脳室面で分裂する中間型前駆細胞の運命は、どのように決定付けられるのであろうか？<br /><br />
未分化型前駆細胞の維持・増殖にはNotchシグナルが重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref15><pubmed> 11937492</pubmed></ref>。未分化型前駆細胞において、このNotchシグナルをHes1の強制発現によって活性化すると、中間型前駆細胞の分子マーカー（Tbr2など）の発現が抑制すること<ref name=ref16><pubmed> 18400163</pubmed></ref>、未分化型前駆細胞が強いNotchシグナルを利用するのに対して、中間型前駆細胞は減弱したNotchシグナルを利用すること<ref name=ref17><pubmed> 17721509</pubmed></ref>から、Notchシグナルの変化が未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞への推移に寄与している可能性がある。<br /><br />
また、Fringe等による糖鎖修飾や細胞内カルシウム濃度がNotchシグナルの調節に関与する可能性が近年報告されているが、未分化型前駆細胞はbFGFによって細胞内カルシウム濃度が上昇するが、EGF刺激では同様のことが観察されない一方で、中間型前駆細胞はbFGF、EGFいずれによっても細胞内カルシウム濃度の上昇が確認されている<ref name=ref18><pubmed> 12514221</pubmed></ref>。つまり、脳室下帯に位置する中間型前駆細胞はEGF反応性が高いことから、細胞内カルシウム濃度の調節が中間型前駆細胞の発生に関与している可能性も示唆される。<br />
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== 多極性細胞 ==<br />
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一方、最近の研究で、未分化型前駆細胞から生み出された未成熟な細胞（将来の神経細胞）は、分化過程において脳室下帯や中間帯で多極性形態（多数の突起を持つ）細胞へとその形態を大きく変化させることが見出されている<ref name=ref6><pubmed> 18084280</pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 14602813</pubmed></ref>。このとき、未分化型前駆細胞が生み出した未成熟な細胞は、中間型幹細胞を経て多極性形態へと変化する細胞系譜と、中間型前駆細胞にならずに直接、多極性細胞へと変化する細胞系譜が観察されている<ref name=ref20><pubmed> 19150920</pubmed></ref>。また、最近の研究で、未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞や多極性細胞へと変化する際には、ミトコンドリア局在型の活性酸素種の量が大きく減少することが見出されており<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref>、細胞内の代謝状態の変化が前駆細胞の推移と密接に関与し、これが大脳皮質の発生に決定的な役割を果たす可能性がある。実際、こうした未分化型前駆細胞から中間型前駆細胞および多極性細胞への推移が上手く進行しないと、神経分化に決定的な異常を生じることが報告されている<ref name=ref21><pubmed> 27993981</pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 22726835</pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 23395638</pubmed></ref>]。<br />
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== oRG細胞 ==<br />
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さらに最近の研究から、ヒトなどの高等哺乳類の胎生期大脳皮質の外側脳室下帯には、神経細胞を生み出す「新たな前駆細胞」が存在することが明らかになった<ref name=ref1><pubmed> 21036598</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed> 20154730</pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 20436478</pubmed></ref>。この前駆細胞はoRG細胞とよばれ、基底膜方向にのみ一本の細胞突起を持つことを特徴とし、非脳室面で非対称分裂を行うことが明らかとなっている。<br /><br />
今後、これらの個々の前駆細胞が果たす役割が明確化されることで、大脳皮質の発生を制御する分子機構が解明されることが期待される。<br />
<br />
<br />
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== 関連項目 ==<br />
'''<br />
・未分化型前駆細胞<br /><br />
・中間型前駆細胞<br /><br />
・oRG細胞<br /><br />
・radial glia<br /><br />
・apical progenitor<br /><br />
・basal progenitor<br /><br />
・intermediate progenitor<br /><br />
・OSVZ radial glia-like cell<br /><br />
・多極性細胞<br /><br />
・大脳皮質の発生<br /><br />
<br />
<br />
'''<br />
== 参考文献 ==<br />
'''<br />
<references/></div>
Kenichimizutani
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Kenichimizutani_fig_1c.pdf&diff=37520
ファイル:Kenichimizutani fig 1c.pdf
2017-04-06T01:59:22Z
<p>Kenichimizutani: </p>
<hr />
<div></div>
Kenichimizutani