脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

ドーパミン

2013-04-11T05:06:06Z

Kkobayashi:

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[[Image:DAfig2.jpg|thumb|300px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図．ドーパミンの生合成と代謝''']]

英語名：dopamine　独：Dopamin　仏：dopamine

　[[wikipedia:ja:カテコール核|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:アミン|アミン]]（[[カテコールアミン]]）で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。[[中脳]]から[[大脳]]に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、[[運動]]機能、[[認知]]機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は[[精神疾患]]の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。

== 生合成と代謝 ==

　L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]]（tyrosine hydoxylase、TH）によって[[L-ドーパ]]（レボドーパ）が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]（[[Aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]]）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコールアミン類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。

　ドーパミン合成の[[律速酵素]]であるTHは、[[セロトニン]]合成経路の[[トリプトファン水酸化酵素]]と同様に[[テトラヒドロビオプテリン]]を[[補因子]]とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコールアミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコールアミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。合成されたドーパミンは基質特異性の低い小胞モノアミントランスポーター（vesicular monoamine transporter、VMAT）によってシナプス小胞に貯蔵される<ref><pubmed> 20135628 </pubmed></ref>。VMATにはVMAT1とVMAT2のアイソフォームが存在し、中枢神経系には主にVMAT2が発現している。ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]（[[Monoamine oxidase]]、[[MAO]]）による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]（[[Catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]]）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAOA]]と[[MAOB|MAOB]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

== 放出と信号伝達 ==

　小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。

　軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca2+]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]（[[Volume transmission]]）によると考えられる<ref name="ref8" />。[[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

== 受容体 ==

　[[D1|D1]]、[[D2|D2]]、[[D3|D3]]、[[D4|D4]]、[[D5|D5]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つ[[Gタンパク質共役型受容体]]である。[[Gs]]/[[Golf|olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D1様受容体]]（D1、D5）と[[Gi]]/[[Go|o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D2様受容体]]（D2、D3、D4）に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

=== D1様受容体 ===

　D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は[[辺縁系]]に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が[[海馬]]等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。

　D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介した[[フォスフォリパーゼC]]（[[PLC]]）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。[[カリウム]]、[[カルシウムチャネル]]の機能を修飾し、線条体投射ニューロンの[[Up state]]（[[膜電位]]の浅い状態）における[[活動電位]]発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。[[グルタミン酸]]、[[GABA]]シナプスにおいて[[シナプス前抑制|シナプス前性の抑制]]、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、[[興奮性シナプス伝達]]の[[長期可塑性]]の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

=== D2様受容体 ===

　D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、[[Gβγ]]を介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の[[長期抑圧]]の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。

　D2受容体には[[D2L|D2L]]（ロングフォーム）と[[D2S|D2S]]（ショートフォーム）の[[スプライスバリアント]]が存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

== ドーパミントランスポーター ==

　細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上の[[ドーパミントランスポーター]]（[[Dopamine transporter]], [[DAT]]）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]、[[wikipedia:ja:肺|肺]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:リンパ球|リンパ球]]などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。

　DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]（[[Psychostimulants]]）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。

== ドーパミン神経系 ==

（場所を変えました）　中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。

*[[黒質-線条体路]]：[[中脳]]の[[黒質]]から[[線条体]]（[[被殻]] + [[尾状核]]）に投射
*[[中脳-皮質路]]：[[中脳]]の[[腹側被蓋野]]から[[大脳皮質]]に投射
*[[中脳-辺縁系路]]：[[中脳]]の[[腹側被蓋野]]から[[辺縁系]]に投射
*[[隆起漏斗路]]：[[視床下部]]

　黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。

　大脳皮質に対する投射の中では、[[前頭前野]]に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に[[間脳]][[A11]]から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、[[嗅球]]や[[網膜]]ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。

== 中枢神経機能 ==

=== 運動機能 ===

　黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。[[パーキンソン病]]では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、[[静止時振戦]]、[[筋固縮]]、[[無動]]などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける[[側坐核]]もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。

　一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる[[精神刺激薬]]やドーパミン受容体[[アゴニスト]]は活動量を増加させ、ドーパミン受容体[[アンタゴニスト]]は活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。

　D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も[[運動調節]]に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質[[運動野]]にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、[[運動学習]]に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。

=== 認知機能 ===

　ドーパミンは学習・記憶、[[注意]]、[[実行機能]]などの[[認知機能]]を調節することが示されており、特に[[作業記憶]]に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。

　主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン[[神経毒]]の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。

　海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D1受容体欠損マウスでは[[恐怖記憶]]の消去や[[空間学習]]の障害が生じる<ref name="ref19" />。

=== 報酬 ===

　中脳-皮質・辺縁系路が[[報酬]]に対する応答を司る[[報酬系]]として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は[[嫌悪刺激]]に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが[[光遺伝学]]的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。

=== 神経内分泌 ===

　[[視床下部]]の隆起漏斗路のドーパミン神経系は[[下垂体]]からの[[プロラクチン]]放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて[[門脈]]を介して[[下垂体前葉]]に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。[[抗精神病薬]]などのD2遮断作用を持つ薬物は[[高プロラクチン血症]]を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

=== 視覚 ===

　網膜においてドーパミンは[[アマクリン細胞]]と[[間網状細胞]]（[[Interplexiform cell]]）から放出され、[[視細胞]]から[[神経節細胞]]へのシグナル伝達とその[[側方調節]]の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD1様受容体を介して[[水平細胞]]の[[ギャップジャンクション]]のカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、[[サーカディアンリズム]]の形成に関与する[[メラトニン]]が産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D4受容体欠損マウスでは光による[[CAMP]]産生の調節と[[明順応]]時の[[網膜電位]]に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。

== ドーパミンと精神疾患 ==

　[[統合失調症]]及び[[精神病性障害]]にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。この[[ドーパミン仮説]]は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる[[精神刺激薬]]によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。

　ドーパミンは[[うつ病]]にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの[[情動]]異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬の[[メチルフェニデート]]がうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のある[[ブプロピオン]]が抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは[[注意欠陥多動障害]]（[[Attention-deficit hyperactivity disorder]]、[[ADHD]]）の治療に用いられるが、この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。

== 関連項目 ==

*[[ドーパミン神経系]]
*[[ドーパミン仮説（統合失調症）]]
*[[報酬系]]
*[[抗精神病薬]]
*[[精神刺激薬]]
*[[パーキンソン病]]
*[[カテコールアミン]]
*[[モノアミン]]

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：小林克典　担当編集者：林康紀）

ドーパミン

2013-04-07T07:55:25Z

Kkobayashi:

[[Image:DAfig2.jpg|frame|right|ドーパミンの生合成と代謝]][[Image:DA figure.jpg|right|5px|ドーパミンの生合成と代謝]]英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。 

 

== 生合成と代謝 ==

 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

 

== ドーパミン神経系 ==

 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部の隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。

 

== 放出と信号伝達 ==

 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name="ref8" />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

 

== ドーパミントランスポーター ==

 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。

 

== 受容体 ==

 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

'''D1様受容体：''' D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

'''D2様受容体：''' D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

 

== ドーパミンによって調節される中枢神経機能 ==

 '''運動機能''' 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。

'''認知機能''' ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name="ref19" />。

'''報酬''' 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。

'''神経内分泌''' 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用を持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

'''視覚''' 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。

 

 

== ドーパミンと精神疾患 ==

 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられるが、この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。

 

== 関連項目 ==

・ドーパミン神経系

・ドーパミン仮説（統合失調症）

・報酬系

・抗精神病薬

・精神刺激薬

・パーキンソン病

== 参考文献 ==

<references />

ドーパミン

2013-04-06T06:41:03Z

Kkobayashi:

[[Image:DAfig2.jpg|frame|right|ドーパミンの生合成と代謝]][[Image:DA figure.jpg|right|5px|ドーパミンの生合成と代謝]]英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。 

 

== 生合成と代謝 ==

 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

 

== ドーパミン神経系 ==

 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。

 

== 放出と信号伝達 ==

 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name="ref8" />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

 

== ドーパミントランスポーター ==

 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。

 

== 受容体 ==

 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

'''D1様受容体：''' D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

'''D2様受容体：''' D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

 

== ドーパミンによって調節される中枢神経機能 ==

 '''運動機能''' 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。

'''認知機能''' ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name="ref19" />。

'''報酬''' 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。

'''神経内分泌''' 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用の持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

'''視覚''' 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。

 

 

== ドーパミンと精神疾患 ==

 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。

<references />

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2013-04-06T06:36:49Z

Kkobayashi:

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Kkobayashi:

ドーパミン

2013-04-06T06:27:07Z

Kkobayashi:

英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。 

 

== 生合成と代謝 ==

 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

== ドーパミン神経系 ==
 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name="ref1" />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。

== 放出と信号伝達 ==
 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name="ref8" />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

== ドーパミントランスポーター ==
 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。

== 受容体 ==
 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

'''D1様受容体：''' D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name="ref13">'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name="ref14"><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name="ref15"><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name="ref12" /><ref name="ref15" /><ref name="ref16"><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name="ref12" /><ref name="ref17"><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name="ref11" />。

'''D2様受容体：''' D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name="ref13" />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name="ref14" />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name="ref12" /><ref name="ref15" />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name="ref11" /><ref name="ref16" />。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

== ドーパミンによって調節される中枢神経機能 ==
 '''運動機能''' 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name="ref20"><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name="ref21"><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name="ref13" /><ref name="ref19" />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name="ref19" />。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する<ref name="ref19" />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name="ref3" />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。

'''認知機能''' ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name="ref23">'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name="ref24"><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name="ref25"><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name="ref23" /><ref name="ref24" />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name="ref11" />。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name="ref19" />。

'''報酬''' 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name="ref26"><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name="ref27"><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name="ref26" />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている<ref name="ref28"><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name="ref29"><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。

'''神経内分泌''' 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する<ref name="ref30"><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用の持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

'''視覚''' 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name="ref6" />。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name="ref6" />。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる<ref name="ref31"><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。

 

== ドーパミンと精神疾患 ==
 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name="ref32"><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name="ref32" />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name="ref33"><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name="ref34"><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name="ref17" /><ref name="ref35"><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name="ref36"><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。

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ドーパミン

2013-04-06T06:19:40Z

Kkobayashi:

英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。

生合成と代謝 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name=ref1><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name=ref2><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。

ドーパミン神経系 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name=ref1 />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name=ref3><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name=ref4><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name=ref5><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。

放出と信号伝達 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name=ref7><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name=ref7 />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name=ref8><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name=ref8 />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

ドーパミントランスポーター 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name=ref9><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name=ref8 /><ref name=ref9 />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name=ref9 /><ref name=ref10><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name=ref10 />。

受容体 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name=ref11><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。

D1様受容体： D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name=ref13>'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7</ref>。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name=ref14><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name=ref15><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name=ref12 /><ref name=ref15 /><ref name=ref16><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name=ref12 /><ref name=ref17><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name=ref11 />。

D2様受容体： D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name=ref13 />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name=ref14 />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name=ref12 /><ref name=ref15 />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name=ref11 /><ref name=ref16 />。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name=ref18><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name=ref14 />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name=ref19><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。

ドーパミンによって調節される中枢神経機能 運動機能 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name=ref20><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name=ref21><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name=ref13 /><ref name=ref19 />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name=ref19 />。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する<ref name=ref19 />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name=ref3 />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>。

認知機能 ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name=ref23>'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005 http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9</ref>。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name=ref24><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name=ref23 /><ref name=ref24 />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name=ref11 />。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name=ref19 />。

報酬 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている<ref name=ref26><pubmed> 18675281 </pubmed></ref>。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる<ref name=ref27><pubmed> 17105338 </pubmed></ref>。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており<ref name=ref26 />、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている<ref name=ref28><pubmed> 23064228 </pubmed></ref>。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている<ref name=ref29><pubmed> 19758714 </pubmed></ref>。

神経内分泌 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する<ref name=ref30><pubmed> 11739329 </pubmed></ref>。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用の持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

視覚 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name=ref6 />。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name=ref6 />。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる<ref name=ref31><pubmed> 11896146 </pubmed></ref>。

ドーパミンと精神疾患 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている<ref name=ref32><pubmed> 19499420 </pubmed></ref>。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている<ref name=ref32 />。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない<ref name=ref33><pubmed> 20558238 </pubmed></ref>。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない<ref name=ref34><pubmed> 20615430 </pubmed></ref>。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name=ref17 /><ref name=ref35><pubmed> 11033341 </pubmed></ref>。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない<ref name=ref36><pubmed> 21550021 </pubmed></ref>。

<references/>

ドーパミン

2013-04-06T05:57:21Z

Kkobayashi:

英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。

生合成と代謝 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない<ref name=ref1><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>（Bjorklund et al 2007; ）。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される<ref name=ref2><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>（Shih et al., 1999; 10202537）。

ドーパミン神経系 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する<ref name=ref1 />。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name=ref3><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>（Luft2009、19446627）。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name=ref4><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>（Pappas2010、20503420）、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name=ref5><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>（Cave 2009; 19731547、Brandies2008; 18061262）。

放出と信号伝達 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする<ref name=ref7><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>（Rice2011、21939738）。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name=ref7 />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name=ref8><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>（Zoli1998、9651506）。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる<ref name=ref8 />。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

ドーパミントランスポーター 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している<ref name=ref9><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>（Sotnikova2006; 16613553）。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name=ref8 /><ref name=ref9 />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name=ref9 /><ref name=ref10><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>（Sotnikova2006; 16613553；Giros1996、8628395）コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name=ref10 />。

受容体 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ<ref name=ref11><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>（Jay2003、12880632；Trisch2012、23040805）。

D1様受容体： D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる<ref name=ref13>'''M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan''' The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005</ref>（Horne2005）。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている<ref name=ref14><pubmed> 21303898 </pubmed></ref>（Beaulieu2011、21303898）。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する<ref name=ref15 /><ref name=ref14><pubmed> 21906660 </pubmed></ref>（Surmeier2011、21906660）。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている<ref name=ref12 /><ref name=ref15 /><ref name=ref16><pubmed> 9195611 </pubmed></ref>（Calabresi1997、9195611）。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち<ref name=ref12 /><ref name=ref17><pubmed> 22278095 </pubmed></ref>（Kobayashi2012、22278095）、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する<ref name=ref11 />。

D2様受容体： D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い<ref name=ref13 />。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる<ref name=ref14 />。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる<ref name=ref12 /><ref name=ref15 />。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす<ref name=ref11 /><ref name=ref16 />。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name=ref18><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>（De Mei2009、19138563）。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name=ref14 />、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name=ref19><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>（Holmes2004、15567422）。

ドーパミンによって調節される中枢神経機能 運動機能 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる<ref name=ref20><pubmed> 12971891 </pubmed></ref>（Dauer2003、12971891）。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する<ref name=ref21><pubmed> 16278019 </pubmed></ref>（David2005、16278019）。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある<ref name=ref13 /><ref name=ref19 />。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる<ref name=ref19 />。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する<ref name=ref19 />。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある<ref name=ref3 />。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている<ref name=ref22><pubmed> 21325515 </pubmed></ref>（Hosp2011、21325515）。

認知機能 ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する<ref name=ref23>'''T.W. Robbins''' Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function. ''Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt'':2005</ref>（Robbins 2005）。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている<ref name=ref24><pubmed> 15129848 </pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 21232555 </pubmed></ref>（Marié 2003, 15129848; Khan 2001, 21232555）。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる<ref name=ref23 /><ref name=ref24 />。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する<ref name=ref11 />。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる<ref name=ref19 />。

報酬 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている（Carlezon2009、18675281）。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる（Lüscher2006、17105338）。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており（Carlezon2009、18675281）、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている（Lammel2012、23064228 ）。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている（Wise2009、19758714）。

神経内分泌 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する（Ben-Jonathan2001、11739329 ）。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用の持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

視覚 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する<ref name=ref6 />。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される<ref name=ref6 />。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる（Nir2002、11896146）。

ドーパミンと精神疾患 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている（Moncrieff2009、19499420）。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている（Moncrieff2009、19499420）。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない（Opmeer2010、20558238）。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない（Eskow Jaunarajs 2011、20615430）。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる<ref name=ref17 />（D'Aquil2000、11033341）。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない（Del Campo2011、21550021）。

<references/>

 Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine (2005) Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt, The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway (M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan). http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7

Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine (2005) Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt, Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function (T.W. Robbins). http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9

ドーパミン

2013-04-06T04:54:54Z

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英語名：Dopamine

カテコール核を持つアミン（カテコラミン）で、中枢神経系の伝達物質、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンはチロシンから二段階の酵素反応によって合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する受容体に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。中脳から大脳に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、運動機能、認知機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は精神疾患の病態生理に対する関与が示唆されており、抗精神病薬等の治療薬や依存性薬物の標的となる。

生合成と代謝 L-チロシンからチロシン水酸化酵素（tyrosine hydoxylase、TH）によってL-ドーパ（レボドーパ）が合成され、さらに芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコラミン類の伝達物質であるノルアドレナリンはドーパミン-β-水酸化酵素によってドーパミンから合成される。ドーパミン合成の律速酵素であるTHは、セロトニン合成経路のトリプトファン水酸化酵素と同様にテトラヒドロビオプテリンを補因子とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコラミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコラミン作動性神経とは言えない（Bjorklund et al 2007; 17408759）。ドーパミンの代謝にはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）による経路とカテコール-O-メチル基転移酵素（catechol-O-methyltransferase、COMT）による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物としてホモバニリン酸を生じる。MAOにはMAOAとMAOBの二種類のアイソザイムが存在し、カテコラミン作動性神経には主にMAOAが発現しているが、ヒトの場合ドーパミンはMAOBによって代謝される（Shih et al., 1999; 10202537）。

ドーパミン神経系 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。すなわち、中脳の黒質から線条体（被殻 + 尾状核）に投射する黒質-線条体路、同じく中脳の腹側被蓋野から大脳皮質、辺縁系に投射する中脳-皮質路と中脳-辺縁系路、さらに視床下部から下垂体に投射する隆起漏斗路である。黒質と腹側被蓋野からの線維投射は必ずしもこれらの経路に限られるのではなく、黒質から皮質、辺縁系に投射する線維や腹側被蓋野から線条体に投射する線維も存在する（Bjorklund2007、17408759）。大脳皮質に対する投射の中では、前頭前野に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する（Luft2009、19446627）。これら以外に間脳A11から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し（Pappas2010、20503420）、嗅球や網膜ではドーパミンが局所的に産生、放出される（Cave 2009; 19731547、Brandies2008; 18061262）。

放出と信号伝達 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。軸索終末からの放出も細胞体・樹状突起からの放出も共にCa2+依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca2+を必要とする（Rice2011、21939738）。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない（Rice2011、21939738）。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している（Zoli1998、9651506）。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する拡散性伝達（volume transmission）によると考えられる（Zoli1998、9651506）。ドーパミン受容体は全てG蛋白共役型の受容体であり、活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。

ドーパミントランスポーター 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上のドーパミントランスポーター（dopamine transporter, DAT）によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na+、Cl-を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や腸管、肺、膵臓、腎臓、リンパ球などに発現している（Sotnikova2006; 16613553）。DATはシナプス直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている（Sotnikova2006, 16613553; Zoli 1998,　9651506）。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている（Sotnikova2006; 16613553；Giros1996、8628395）コカインやアンフェタミンなどの精神刺激薬（psychostimulants）はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。ラットやマウスにこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない（Giros1996、8628395）。

受容体 D1、D2、D3、D4、D5のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つG蛋白共役型の受容体である。Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを活性化するD1様受容体（D1、D5）とGi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを抑制するD2様受容体（D2、D3、D4）に大きく分類される。線条体、前頭前野、海馬、側坐核などにおいて、神経細胞の興奮性やシナプス伝達に対して多様な修飾作用を持つ（Jay2003、12880632；Trisch2012、23040805）。

D1様受容体： D1受容体は線条体などに強く発現しており、D5受容体は辺縁系に発現している。D1受容体欠損マウスを用いてリガンド結合解析を行うと、D1様受容体リガンドの結合の大部分が無くなり、残りのD5受容体由来と考えられる結合が海馬等に見られる（Horne2005、ref）。D1とD5を薬理学に明確に区別することはできないが、D5受容体はD1受容体よりもドーパミンに対する親和性が高い。D1様受容体の活性化によって、Gs/olfのみならずGqを介したフォスフォリパーゼC（PLC）の活性化も生じる。Gqの活性化にはD5受容体又はD1/D2へテロ二量体の関与が示唆されている（Beaulieu2011、21303898）。カリウム、カルシウムチャネルの機能を修飾し、線条体投射ニューロンのup state（膜電位の浅い状態）における活動電位発火を促進する（Surmeier2011、21906660；Trisch2012、23040805）。しかし、ナトリウム電流に対して抑制作用を持つことも報告されている（Calabresi1997、9195611；Trisch2012、23040805）。グルタミン酸、GABAシナプスにおいてシナプス前性の抑制、増強の両作用を持ち（Trisch2012、23040805、Kobayashi2007、17049952）、興奮性シナプス伝達の長期可塑性の形成に寄与する（Jay2003、12880632）。

D2様受容体： D2、D4受容体は線条体、大脳皮質、辺縁系などに強く発現している。D3受容体は主に中脳―皮質・辺縁系に発現しており、線条体での発現は弱い（Horne2005）。アデニル酸シクラーゼの抑制以外に、Gβγを介してイオンチャネルの修飾とPLCの活性化を生じる（Beaulieu2011、21303898）。シナプス伝達に対して主に抑制的に働き、線条体ニューロンのup stateの興奮性を下げる（Surmeier2011、21906660；Trisch2012、23040805）。また、興奮性シナプス伝達の長期抑圧の形成に重要な役割を果たす（Calabresi2007、17367873；Jay2003、12880632）。D2受容体にはD2L（ロングフォーム）とD2S（ショートフォーム）のスプライスバリアントが存在する。D2LとD2Sは分布や機能が異なることが示されており、D2Sはドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する（De Mei2009、19138563）。D3受容体も自己受容体として機能することが示唆されており（Beaulieu2011、21303898）、D4受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている（Holmes2004、15567422）。

ドーパミンによって調節される中枢神経機能 運動機能 黒質-線条体路が運動調節に重要な役割を果たすことが広く知られている。パーキンソン病では黒質のドーパミン細胞の変性による線条体ドーパミン量の低下が生じ、静止時振戦、筋固縮、無動などの運動機能の障害が生じる（Dauer2003、12971891）。腹側被蓋野から主な投射を受ける側坐核もドーパミンによる運動調節に寄与する（David2005、16278019）。一般に実験動物において、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬やドーパミン受容体アゴニストは活動量を増加させ、ドーパミン受容体アンタゴニストは活動量を低下させる。線条体には主にD1受容体とD2受容体が発現しており、D2受容体欠損マウスでは活動量の低下が見られるが、D1受容体欠損マウスでは活動量が上昇することもある（Horne2005；Holmes2004、15567422）。D1様受容体アンタゴニストは活動量の低下を起こすが、この効果はD1受容体欠損マウスでは抑制されている。また、D1受容体欠損マウスは発育不全を示すが、その原因の一部は運動機能の異常にあると考えられる（Holmes2004、15567422）。D5受容体欠損マウスでもD1様受容体アゴニストや精神刺激薬の効果が低下するため、D5受容体も運動調節に寄与する（Holmes2004、15567422）。大脳皮質運動野にも中脳からドーパミン神経の投射がある（Luft2009、19446627）。この経路の機能の詳細は不明であるが、運動学習に関与することが示唆されている（Hosp2011、21325515）。

認知機能 ドーパミンは学習・記憶、注意、実行機能などの認知機能を調節することが示されており、特に作業記憶に対する寄与に関して多くの知見が存在する（Robbins 2005; Jay 2003, 12880632）。主にサルを用いた研究によって作業記憶課題中に前頭前野のドーパミンレベルが上昇し、前頭前野に対するドーパミン神経毒の注入、D1様受容体の遮断や過剰な活性化によって課題遂行が阻害されることが示されている（Marié 2003, 15129848; Khan 2001, 21232555）。前頭前野のみならず線条体のドーパミン系も作業記憶に関与することが示されており、パーキンソン病患者では作業記憶等の認知機能の障害が見られる（Robbins 2005;　 Marié 2003, 15129848）。海馬に対するドーパミン神経毒や受容体アゴニストの注入によって、空間記憶の保持や作業記憶課題が変化する（Jay 2003, 12880632）。D1受容体欠損マウスでは恐怖記憶の消去や空間学習の障害が生じる（Holmes2004、15567422）。

報酬 中脳-皮質・辺縁系路が報酬に対する応答を司る報酬系として機能し、特に側坐核が重要な役割を果たすことが知られている（Carlezon2009、18675281）。依存性薬物は全てこれらのドーパミン神経系に標的を持ち、ドーパミン濃度を上昇させる（Lüscher2006、17105338）。この神経系は嫌悪刺激に対する反応にも寄与すると考えられており（Carlezon2009、18675281）、腹側被蓋野に対する入力の違いによって報酬と嫌悪が分かれることが光遺伝学的手法によって示されている（Lammel2012、23064228 ）。また、黒質-線条体路も報酬に関与することが示されている（Wise2009、19758714）。

神経内分泌 視床下部の隆起漏斗路のドーパミン神経系は下垂体からのプロラクチン放出を抑制する（Ben-Jonathan2001、11739329 ）。この神経系ではドーパミンは毛細血管近傍に放出されて門脈を介して下垂体前様に到達する。ドーパミンはD2受容体を介してプロラクチン分泌細胞胞内のCa2+濃度を低下させてプロラクチン分泌を抑制する。さらに、プロラクチン遺伝子の発現を抑制し、プロラクチン分泌細胞の分裂を抑制すると考えられている。抗精神病薬などのD2遮断作用の持つ薬物は高プロラクチン血症を生じさせる。視床下部から下垂体に直接投射するドーパミン神経も存在する。

視覚 網膜においてドーパミンはアマクリン細胞と間網状細胞（interplexiform cell）から放出され、視細胞から神経節細胞へのシグナル伝達とその側方調節の両者の修飾に関与する（Brandies2008; 18061262）。ドーパミンはD1様受容体を介して水平細胞のギャップジャンクションのカップリングを抑制することにより、受容野のサイズを減少させる。網膜の視細胞では、サーカディアンリズムの形成に関与するメラトニンが産生される。メラトニンはドーパミン系に対して拮抗的に作用し、D4受容体によってその生合成が抑制される（Brandies2008; 18061262）。D4受容体欠損マウスでは光によるcAMP産生の調節と明順応時の網膜電位に顕著な障害が生じる（Nir2002、11896146）。

ドーパミンと精神疾患 統合失調症及び精神病性障害にドーパミン神経系の異常が関与することが示唆されている（Moncrieff2009、19499420）。このドーパミン仮説は、これらの疾患、障害の治療薬である抗精神病薬にD2受容体の遮断作用があることから提唱されたものであるが、現在でもその直接的な証拠はない。ドーパミントランスポーターを主な標的とし、ドーパミン濃度を上昇させる精神刺激薬によって薬物性の精神病性症状が生じることもこの仮説を支持する証拠とされている。しかし、精神刺激薬によって生じる精神症状や行動異常は疾患の症状と必ずしも同一ではなく、精神刺激薬の標的もドーパミン神経系に限定したものではない。他にドーパミン仮説を支持する証拠として、統合失調症患者においてドーパミンの放出やドーパミン前駆物質ドーパの取込の増加などが示されている（Moncrieff2009、19499420）。ドーパミンはうつ病にも関与することが示唆されているが、これも確実な証拠はない（Opmeer2010、20558238）。パーキンソン病でうつ症状や不安が生じるため、ドーパミン系の機能不全がこれらの情動異常に関与する可能性がある。しかし、パーキンソン病の標準的治療薬であるドーパミン前駆物質レボドーパを投与しても、これらの症状は必ずしも改善しない（Eskow Jaunarajs 2011、20615430）。抗うつ薬はセロトニン神経系やノルアドレナリン神経系を主な標的とするが、ドーパミン系にも変化を生じさせる（D'Aquil2000、11033341）。精神刺激薬のメチルフェニデートがうつ病治療に用いられていたが現在は適応外である。また、ドーパミン取込阻害作用のあるブプロピオンが抗うつ薬として用いられるが、日本では未承認である。メチルフェニデートは注意欠陥多動障害（attention-deficit hyperactivity disorder、ADHD）の治療に用いられる。この一見矛盾した治療効果のメカニズムの詳細は未だ明らかではない（Del Campo2011、21550021）。

 Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine (2005) Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt, The use of dopamine receptor knockout mice to understand brain dopamine neurotransmission and sprouting in the nigrostriatal pathway (M.K. Horne, J. Drago, J. Nunan). http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80007-7

Handbook of Chemical Neuroanatomy 21, Dopamine (2005) Edited by A. S.B. Dunnett, M. Bentivoglio, A. Björklund, & T. Hökfelt, Role of cortical and striatal dopamine in cognitive function (T.W. Robbins). http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8196(05)80011-9

セロトニン

2013-04-06T02:43:32Z

Kkobayashi:

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英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　独：Serotonin、仏：sérotonine　英略語：5-HT

　[[生理活性アミン]]の一種で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、[[wikipedia:vasoconstriction|血管収縮]]、[[wikipedia:JA:蠕動|腸管蠕動運動]]、[[wikipedia:JA:血小板|血小板]]凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは[[wikipedia:JA:必須アミノ酸|必須アミノ酸]]の[[wikipedia:JA:トリプトファン|トリプトファン]]から合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって[[wikipedia:JA:細胞|細胞]]内の[[小胞]]に取り込まれる。[[開口放出]]によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の[[受容体]]を活性化してその効果を発揮し、[[セロトニントランスポーター]]によって細胞内に取り込まれる。

== 生合成 ==

　生体内のセロトニンは、トリプトファンから[[トリプトファン水酸化酵素]]（tryptophan hydoxylase、TPH）、[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]（aromatic L-amino acid decarboxylase、AADC）による二段階の酵素反応によって合成される。[[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]] AADCは[[ドーパミン]]の生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の[[wikipedia:JA:律速酵素|律速酵素]]で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は[[腸クロム親和性細胞]]などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢の[[セロトニン神経系]]の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHは[[テトラヒドロビオプテリン]]（Tetrahydrobiopterin、BH4）を補因子とし、BH4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。BH4はドーパミン生合成に必要な[[チロシン水酸化酵素]]や[[一酸化窒素合成酵素]]の[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

== 代謝 ==

　セロトニンは[[モノアミン酸化酵素]]（monoamine oxidase、MAO）、さらに[[アルデヒド脱水素酵素]]によって代謝されて[[5-ヒドロキシインドール酢酸]]（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの[[脳脊髄液]]中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBの[[wikipedia:JA:アイソザイム|アイソザイム]]が存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref name="ref5"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAは[[wikipedia:JA:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]の外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、[[グリア細胞]]にも発現が見られる<ref name="ref7"><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。[[wikipedia:JA:基質特異性|基質特異性]]から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref name="ref5" /> <ref name="ref7" />。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損[[マウス]]ではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

== セロトニントランスポーター ==

　イオンの[[電気化学的勾配]]によって駆動される12回膜貫通型の[[細胞膜]]上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref name="ref2" />。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。[[抗うつ薬]]などの[[向精神薬]]にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

== セロトニン受容体 ==

　5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref name="ref13"><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref name="ref14"><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref name="ref15"><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref name="ref16"><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全て[[GTP結合蛋白質]]に共役する受容体であり、[[遅いシナプス後電位|遅い膜電位変化]]や[[シナプス伝達]]の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

==== 5-HT1受容体 ====
5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介した[[cAMP]]濃度の低下で、[[ホスホリパーゼC]](PLC)や[[Na+/H+交換輸送体]]など他のシグナル経路も活性化し得る<ref name="ref15" />。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主に[[Gタンパク質共役型内向き整流性カリウム]]の活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref name="ref14" />。[[グルタミン酸]]作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref name="ref15" /> <ref name="ref16" />。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、[[アセチルコリン]]などの放出を抑制する<ref name="ref16" />。'''

==== 5-HT2受容体 ====
　5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してPLCを活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によって[[カリウムコンダクタンス]]の低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、[[自発性シナプス応答]]の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体は[[RNAエディテイング]]を受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cの[[リガンド]]非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。

==== 5-HT3受容体 ====
　[[イオンチャネル]]型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価の[[カルシウム]]イオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルの[[キネティクス]]、薬理学的特性、イオン[[透過性]]が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し<ref name="ref22"><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>、抑制性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref>又は抑制する<ref name="ref22" />。

==== 5-HT4受容体 ====
　Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、[[海馬]]、[[扁桃体]]においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

==== 5-HT5受容体 ====
　Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

==== 5-HT6受容体 ====
　Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

==== 5-HT7受容体 ====
　Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。[[Ih]]（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

== 中枢における生理機能 ==

　セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（[[セロトニン神経系]]の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されており、発達期にセロトニンレベルを変化させると[[体性感覚野]]の形態異常などが生じる<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>。中枢セロトニンレベルが5％以下に低下しているTPH2ノックアウトマウスやTPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスなどでも脳形態に大きな変化はないため、セロトニンは神経発達に必須ではなく調節的に働くと考えられる。残存する数%のセロトニン又は母体由来のセロトニンが初期発達においては充分な役割を果たす可能性もある。 

== 精神疾患との関連 ==

　セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が[[精神疾患]]の治療薬として用いられており（セロトニン神経系、抗うつ薬、抗精神病薬などの項目を参照）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患に関与すると考えられている。特に[[うつ病]]との関連も知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニンレベルの低下を生じさせても健常者の被験者では[[気分]]の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では[[抑うつ気分]]が生じる。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じる可能性はあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。うつ病に限らず、精神疾患におけるセロトニン系の異常の可能性は、病態生理学的事実よりも主に治療薬の作用部位に基づいて推測されたものであり、病態仮説の域を出るものではない。

== 関連項目 ==
* [[セロトニン神経系]]

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：小林克典、担当編集委員：林康紀）

セロトニン神経系

2012-02-18T02:28:27Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

 　[[セロトニン]]を含有し、[[伝達物質]]として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経が標的細胞に及ぼす効果は主に比較的遅い膜電位変化などで、多くの場合標的細胞との間には明確なシナプス構造が存在しない。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが[[脳幹]]の[[縫線核]]にあるが、神経線維は[[中枢神経]]系全体に分布している。そのため、セロトニン神経系によって調節される中枢機能は、摂食行動や性行動などの本能行動から情動、認知機能まで多岐にわたる。精神疾患治療薬などの向精神薬にはセロトニン神経系を標的にした物が多い。
 

== 解剖 ==

セロトニン神経の細胞体の大部分は縫線核に集中しているが、縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する<ref name="ref1"><pubmed>16157378</pubmed></ref>。[[グルタミン酸]]や[[GABA]]など他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。縫線核は脳幹内の諸核の総称で、その中の背側縫線核と[[上中心核]]のセロトニン神経は[[前脳]]に投射し、[[橋縫線核]]からは主に[[小脳]]に、[[大縫線核]]、[[不確縫線核]]、[[淡蒼縫線核]]からは脳幹内及び[[脊髄]]に投射する。背側縫線核と上中心核からのセロトニン作動性線維は形態、セロトニントランスポーターの分布、投射先が異なっており、腹側海馬、扁桃体、前頭前皮質、線条体は主に背側縫線核から、背側海馬、視床下部は主に上中心核から投射を受ける<ref name="ref1" />。

 

== 情報伝達 ==

[[Image:5ht fig3.jpg|frame|right|グルタミン酸作動性シナプスなどとは異なり、セロトニンによる情報伝達部位は明確なシナプス構造を形成しない場合が多い。セロトニンは放出部位から比較的離れた部位にある受容体に作用して、標的細胞の興奮性や他の伝達物質の放出を調節し、自己受容体を介してセロトニン神経自身を抑制する。]]

　セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主に[[シナプス伝達]]の修飾や比較的遅い[[膜電位]]変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（[[自己受容体]]）、主にセロトニン[[5-HT1A受容体|5-HT1A受容体]]による抑制性の調節を受ける。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維の[[バリコシティ]]（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref1" />。縫線核内にセロトニン神経線維の側枝と考えられる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在するが、このような縫線核内の[[軸索終末]]などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する[[拡散性伝達]]（volume transmission）が主と考えられる<ref name="ref1" />。

 

== 中枢機能 ==

==== 体温調節 ====

　5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体の[[アゴニスト]]の投与によって[[wikipedia:JA:体温|体温]]低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変[[マウス]]では、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。

==== 摂食行動 ====

　[[摂食行動]]の調節には[[視床下部]]の[[外側核]]、[[腹内側核]]、[[弓状核]]、[[室傍核]]が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは[[過食]]と[[肥満]]が生じる<ref name="ref2"><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核の[[プロオピオメラノコルチン]]（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている<ref name="ref2" />。

==== 睡眠 ====

　5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して[[覚醒]]を促進し、[[REM睡眠]]を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスではREM睡眠の促進が生じ、アゴニスト投与の効果と矛盾しない。しかし、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制される<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

==== 痛覚 ====

　末梢においてセロトニンは[[一次知覚神経]]に作用して[[痛覚]]に対して促進的な役割を果たす<ref name="ref3"><pubmed>21808193</pubmed></ref>。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref name="ref3" /> <ref><pubmed>16539862</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている<ref name="ref3" />。

==== 性行動 ====

　一般にセロトニン機能低下は[[性行動]]を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref name="ref5"><pubmed>21374021</pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed>22206901</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である[[選択的セロトニン再取込阻害薬]]（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると[[射精]]の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される<ref name="ref5" />。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与すると[[ロードシス]]（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

==== 攻撃性 ====

　セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが[[攻撃性]]を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6"><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed>20938650</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6" />。実験動物において5-HT1A、5-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、[[中脳水道周囲灰白質]]に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、5-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している<ref name="ref6" /> <ref name="ref7" />。セロトニン、[[ノルアドレナリン]]の代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

==== 情動 ====

　うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため<ref name="ref8"><pubmed>12551730</pubmed></ref>、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる<ref name="ref9"><pubmed>18585794</pubmed></ref>。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い<ref name="ref9" />。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では[[気分]]の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref name="ref9" />。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref name="ref10"><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子の[[プロモーター]]領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では[[情動]]に関与する[[扁桃体]]の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

==== 学習・記憶 ====

　セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している<ref name="ref10" />。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref name="ref11"><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても[[空間学習]]の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている<ref name="ref11" />。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の[[記憶]]課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する<ref name="ref11" />。

 

== 薬物 ==

==== 向精神薬 ====

　SSRI、[[三環系抗うつ薬]]、[[セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬]]はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOAの阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref name="ref8" />。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。[[統合失調症]]や[[躁状態]]の治療に用いられる[[抗精神病薬]]は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、セロトニン受容体に対する遮断作用も強い。特に[[非定型抗精神病薬]]（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストは5-HT2A受容体に対する遮断作用が強いが、抗精神病作用との関連は明らかではない<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。

　[[コカイン]]、[[アンフェタミン]]、[[MDMA]]（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には[[依存性]]があり、実験動物では[[自己投与]]の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの[[逆輸送]]によってモノアミンの放出を起こす。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要とされており、セロトニントランスポーターに対する作用の強さは自己投与における効力と負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。[[幻覚薬]]にはセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つものがあり、[[メスカリン]]などの[[フェニルアルキルアミン]]系薬と[[シロシビン]]や[[LSD]]（lysergic acid diethylamide）などの[[インドールアミン]]系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に作用するが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

==== 偏頭痛治療薬 ====

　[[偏頭痛]]の治療薬として用いられる[[トリプタン]]系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている<ref name="ref12"><pubmed>20430316</pubmed></ref>。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する[[三叉神経]]の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は[[wikipedia:JA:血管平滑筋|血管平滑筋]]に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と[[炎症誘発性ペプチド類]]の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref name="ref12" /> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

==== 制吐薬 ====

　[[嘔吐反射]]において重要な役割を果たす[[延髄最後野]]の[[化学受容器引金帯]]と[[wikipedia:JA:消化管|消化管]]に分布する求心性[[迷走神経]]の末端に5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは[[制吐薬]]として、特に[[wikipedia:JA:化学療法 (悪性腫瘍)|癌化学療法]]に伴う[[wikipedia:JA:嘔気|嘔気]]、[[wikipedia:JA:嘔吐|嘔吐]]の軽減に用いられる。延髄最後野では[[血液脳関門]]の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

== セロトニン症候群 ==

　セロトニン系に作用する薬物の過剰投与、相互作用によって、セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる。[[自律神経]]症状、精神症状、[[神経筋]]症状が生じるが、全ての患者でこれら全てが表れるのではない。診断基準となる症状として、[[焦燥]]、[[混乱]]、[[軽躁]]、[[発汗]]、[[wikipedia:JA:下痢|下痢]]、[[発熱]]、震え、[[反射亢進]]、[[協調運動障害]]、[[ミオクローヌス]]、[[眼振]]、[[振戦]]がある。重篤な場合には[[強直間代発作]]、[[wikipedia:JA:多臓器不全|多臓器不全]]、[[wikipedia:JA:播種性血管内凝固|播種性血管内凝固]]、[[wikipedia:JA:横紋筋融解症|横紋筋融解]]、[[昏睡]]、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]

== 参考文献 ==

<references />

 （執筆者：小林克典、担当編集委員：林康紀）

セロトニン

2012-02-15T01:29:19Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、血管収縮、腸管蠕動運動、血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 [[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。BH 4はドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref name="ref5"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref name="ref7"><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref name="ref5" /> <ref name="ref7" />。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref name="ref2" />。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref name="ref13"><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref name="ref14"><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref name="ref15"><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref name="ref16"><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てG蛋白質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る<ref name="ref15" />。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref name="ref14" />。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref name="ref15" /> <ref name="ref16" />。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する<ref name="ref16" />。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し<ref name="ref22"><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>、抑制性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref>又は抑制する<ref name="ref22" />。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されており、発達期にセロトニンレベルを変化させると体性感覚野の形態異常などが生じる<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>。中枢セロトニンレベルが5％以下に低下しているTPH2ノックアウトマウスやTPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスなどでも脳形態に大きな変化はないため、セロトニンは神経発達に必須ではなく調節的に働くと考えられる。残存する数%のセロトニン又は母体由来のセロトニンが初期発達においては充分な役割を果たす可能性もある。 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系、抗うつ薬、抗精神病薬などの項目を参照）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニンレベルの低下を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じる可能性はあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。うつ病に限らず、精神疾患におけるセロトニン系の異常の可能性は、病態生理学的事実よりも主に治療薬の作用部位に基づいて推測されたものであり、病態仮説の域を出るものではない。

（執筆者：小林克典、担当編集委員：林康紀）

<references />

セロトニン神経系

2012-02-15T01:28:49Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが脳幹の縫線核にあるが、神経線維は中枢神経系全体に分布しており、様々な中枢機能の調節に関与する。縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する<ref name="ref1"><pubmed>16157378</pubmed></ref>。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。

 

== セロトニン神経系の情報伝達 ==

[[Image:5ht fig3.jpg|frame|right|グルタミン酸作動性シナプスなどとは異なり、セロトニンによる情報伝達部位は明確なシナプス構造を形成しない場合が多い。セロトニンは放出部位から比較的離れた部位にある受容体に作用して、標的細胞の興奮性や他の伝達物質の放出を調節し、自己受容体を介してセロトニン神経自身を抑制する。]] セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主にセロトニン5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref1" />。縫線核内にセロトニン神経線維の側枝と考えられる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在するが、このような縫線核内の軸索終末などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる<ref name="ref1" />。

 

== セロトニン神経系によって調節される中枢神経機能 ==

 '''体温調節 '''5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体のアゴニストの投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。

'''摂食行動 '''摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる<ref name="ref2"><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている<ref name="ref2" />。

'''睡眠 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスではREM睡眠の促進が生じ、アゴニスト投与の効果と矛盾しない。しかし、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制される<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

'''痛覚 '''末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的な役割を果たす<ref name="ref3"><pubmed>21808193</pubmed></ref>。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref name="ref3" /> <ref><pubmed>16539862</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている<ref name="ref3" />。

'''性行動 '''一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref name="ref5"><pubmed>21374021</pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed>22206901</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると射精の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される<ref name="ref5" />。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

'''攻撃性 '''セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6"><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed>20938650</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6" />。実験動物において5-HT1A、5-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、5-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している<ref name="ref6" /> <ref name="ref7" />。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

'''情動 '''うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため<ref name="ref8"><pubmed>12551730</pubmed></ref>、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる<ref name="ref9"><pubmed>18585794</pubmed></ref>。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い<ref name="ref9" />。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref name="ref9" />。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref name="ref10"><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

'''学習・記憶 '''セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している<ref name="ref10" />。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref name="ref11"><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている<ref name="ref11" />。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する<ref name="ref11" />。

 

== セロトニン神経系に作用する薬物 ==

 '''向精神薬''' SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOAの阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref name="ref8" />。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、セロトニン受容体に対する遮断作用も強い。特に非定型抗精神病薬（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストは5-HT2A受容体に対する遮断作用が強いが、抗精神病作用との関連は明らかではない<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。

コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要とされており、セロトニントランスポーターに対する作用の強さは自己投与における効力と負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。幻覚薬にはセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つものがあり、メスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に作用するが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

'''偏頭痛治療薬'''

偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている<ref name="ref12"><pubmed>20430316</pubmed></ref>。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref name="ref12" /> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

'''制吐薬 '''嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端に5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

 

== セロトニン症候群 ==

 セロトニン系に作用する薬物の過剰投与、相互作用によって、セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる。自律神経症状、精神症状、神経筋症状が生じるが、全ての患者でこれら全てが表れるのではない。診断基準となる症状として、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦がある。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

（執筆者：小林克典、担当編集委員：林康紀）

<references />

セロトニン神経系

2012-02-15T01:25:41Z

Kkobayashi:

セロトニン

2012-02-15T00:54:56Z

Kkobayashi:

セロトニン神経系

2012-02-14T13:07:18Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが脳幹の縫線核にあるが、神経線維は中枢神経系全体に分布しており、様々な中枢機能の調節に関与する。縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する<ref name="ref1"><pubmed>16157378</pubmed></ref>。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。

 

== セロトニン神経系の情報伝達 ==

[[Image:5ht fig3.jpg|frame|right|グルタミン酸作動性シナプスなどとは異なり、セロトニンによる情報伝達部位は明確なシナプス構造を形成しない場合が多い。セロトニンは放出部位から比較的離れた部位にある受容体に作用して、標的細胞の興奮性や他の伝達物質の放出を調節し、自己受容体を介してセロトニン神経自身を抑制する。]] セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主にセロトニン5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref1" />。縫線核内にセロトニン神経線維の側枝と考えられる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在するが、このような縫線核内の軸索終末などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる<ref name="ref1" />。

 

== セロトニン神経系によって調節される中枢神経機能 ==

 '''体温調節 '''5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体のアゴニストの投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。

'''摂食行動 '''摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる<ref name="ref2"><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている<ref name="ref2" />。

'''睡眠 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

'''痛覚 '''末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的な役割を果たす<ref name="ref3"><pubmed>21808193</pubmed></ref>。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref name="ref3" /> <ref><pubmed>16539862</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている<ref name="ref3" />。

'''性行動 '''一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref name="ref5"><pubmed>21374021</pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed>22206901</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると射精の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される<ref name="ref5" />。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

'''攻撃性 '''セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6"><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref name="ref7"><pubmed>20938650</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている<ref name="ref4" /> <ref name="ref6" />。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している<ref name="ref6" /> <ref name="ref7" />。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

'''情動 '''うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため<ref name="ref8"><pubmed>12551730</pubmed></ref>、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる<ref name="ref9"><pubmed>18585794</pubmed></ref>。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い<ref name="ref9" />。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref name="ref9" />。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref name="ref10"><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

'''学習・記憶 '''セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している<ref name="ref10" />。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref name="ref11"><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている<ref name="ref11" />。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する<ref name="ref11" />。

 

== セロトニン神経系に作用する薬物 ==

 '''向精神薬''' SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref name="ref8" />。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、セロトニン受容体に対する遮断作用も強い。特に非定型抗精神病薬（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストは5-HT2A受容体に対する遮断作用が強いが、抗精神病作用との関連は明らかではない<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。

コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要とされており、セロトニントランスポーターに対する作用の強さは自己投与における効力と負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。幻覚薬にはセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つものがあり、メスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に作用するが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

'''偏頭痛治療薬'''

偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている<ref name="ref12"><pubmed>20430316</pubmed></ref>。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref name="ref12" /> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

'''制吐薬 '''嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端に5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

 

== セロトニン症候群 ==

 セロトニン系に作用する薬物の過剰投与、相互作用によって、セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる。自律神経症状、精神症状、神経筋症状が生じるが、全ての患者でこれら全てが表れるのではない。診断基準となる症状として、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦がある。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

<references />

セロトニン

2012-02-14T11:01:05Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、血管収縮、腸管蠕動運動、血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 [[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref name="ref5"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref name="ref7"><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref name="ref5" /> <ref name="ref7" />。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref name="ref2" />。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref name="ref13"><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref name="ref14"><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref name="ref15"><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref name="ref16"><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てG蛋白質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る<ref name="ref15" />。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref name="ref14" />。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref name="ref15" /> <ref name="ref16" />。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する<ref name="ref16" />。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し、抑制性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されており、発達期にセロトニンレベルを変化させると体性感覚野の形態異常などが生じる<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>。中枢セロトニンレベルが5％以下に低下しているTPH2ノックアウトマウスやTPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスなどでも脳形態に大きな変化はないため、セロトニンは神経発達に必須ではなく調節的に働くと考えられる。残存する数%のセロトニン又は母体由来のセロトニンが初期発達においては充分な役割を果たす可能性もある。 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系、抗うつ薬、抗精神病薬などの項目を参照）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニンレベルの低下を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じる可能性はあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。うつ病に限らず、精神疾患におけるセロトニン系の異常の可能性は、病態生理学的事実よりも主に治療薬の作用部位に基づいて推測されたものであり、病態仮説の域を出るものではない。

<references />

セロトニン

2012-02-14T08:16:10Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、血管収縮、腸管蠕動運動、血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 [[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref name="ref3"><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref name="ref5"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref name="ref7"><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref name="ref5" /> <ref name="ref7" />。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref name="ref2" />。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref name="ref13"><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref name="ref14"><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref name="ref15"><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref name="ref16"><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る<ref name="ref15" />。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref name="ref14" />。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref name="ref15" /> <ref name="ref16" />。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する<ref name="ref16" />。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref name="ref13" />、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref name="ref14" />又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref name="ref15" />。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し、抑制性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref name="ref14" />又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref name="ref14" />、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されており、発達期にセロトニンレベルを変化させると体性感覚野の形態異常などが生じる<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>。中枢セロトニンレベルが5％以下に低下しているTPH2ノックアウトマウスやTPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスなどでも脳形態に大きな変化はないため、セロトニンは神経発達に必須ではなく調節的に働くと考えられる。残存する数%のセロトニン又は母体由来のセロトニンが初期発達においては充分な役割を果たす可能性もある。 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニンレベルの低下を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じる可能性はあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。うつ病に限らず、精神疾患におけるセロトニン系の変化は、病態生理学的事実よりも主に治療薬の作用部位に基づいて推測されたものであり、病態仮説の域を出るものではない。

<references />

セロトニン神経系

2012-02-14T03:14:16Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが脳幹の縫線核にあるが、神経線維は中枢神経系全体に分布しており、様々な中枢機能の調節に関与する。縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。

 

== セロトニンによる情報伝達 ==

[[Image:5ht fig3.jpg|right]] セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主にセロトニン5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。そのため、5-HT1Aアゴニストを投与した場合などに、自己受容体と標的細胞の受容体の活性化の違いによって逆の効果を生じる場合がある。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref><pubmed>16157378</pubmed></ref>。縫線核内でもセロトニンの放出はあり、セロトニン神経線維の側枝と思われる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在する。このような、縫線核内の軸索終末などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある<ref><pubmed>3294934</pubmed></ref>。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる。

 

== セロトニン神経系によって調節される中枢神経機能 ==

 '''体温調節 '''5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体のアゴニストの投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる。

'''摂食行動 '''摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる<ref><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている。

'''睡眠 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

'''嘔吐反射 '''嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

'''痛覚 '''末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的な役割を果たす。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref><pubmed>16539862</pubmed></ref> <ref><pubmed>21808193</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている。

偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref><pubmed>20430316</pubmed></ref> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

'''性行動 '''一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref><pubmed>21374021</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると射精の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

'''攻撃性 '''セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref><pubmed>20938650</pubmed></ref> <ref><pubmed>22206901</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

'''情動 '''うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref><pubmed>18585794</pubmed></ref>。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

'''学習・記憶 '''[[Image:5ht fig2.jpg|right|RTENOTITLE]]セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する。

 

== セロトニン神経系に作用する薬物 ==

 '''抗うつ薬・抗不安薬 '''SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref><pubmed>12551730</pubmed></ref>。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。

'''抗精神病薬 '''統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、その治療効果には一般にドーパミンD2受容体の遮断が重要と考えられている。セロトニン受容体に対する遮断作用も強く、特に非定型抗精神病薬（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストはD2受容体よりも5-HT2A受容体に対する遮断作用の方が強い<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。定型抗精神病薬と比較して、治療効果、副作用の発現において非定型抗精神病薬が持つ優位性に5-HT2A受容体が関与することが示唆されたが、この説は仮説の域を出ていない<ref><pubmed>18772035</pubmed></ref>。

'''幻覚薬 '''セロトニン系の幻覚薬にはメスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

'''精神刺激薬 '''中枢興奮作用を持つ薬物の中で、コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。コカインはドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニントランスポーターに同程度の親和性を持つが、アンフェタミンはドーパミン、ノルアドレナリン選択性が高く、MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン選択性が比較的高い<ref><pubmed>14612135</pubmed></ref>。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要であり、セロトニントランスポーターに対する親和性と自己投与における効力は負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。

 

== セロトニン症候群 ==

 セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる症候群。しばしば、セロトニン系薬物の過剰投与、相互作用が原因となる。症状としては、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、嘔吐、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦が生じる。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

<references />

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2012-02-14T03:09:16Z

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2012-02-14T03:02:57Z

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セロトニン神経系

2012-02-12T12:07:30Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが脳幹の縫線核にあるが、神経線維は中枢神経系全体に分布しており、様々な中枢機能の調節に関与する。縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。

 

== セロトニンによる情報伝達 ==
[[Image:5ht_fig2.jpg|frame|right]]
  セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主にセロトニン5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。そのため、5-HT1Aアゴニストを投与した場合などに、自己受容体と標的細胞の受容体の活性化の違いによって逆の効果を生じる場合がある。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref><pubmed>16157378</pubmed></ref>。縫線核内でもセロトニンの放出はあり、セロトニン神経線維の側枝と思われる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在する。このような、縫線核内の軸索終末などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある<ref><pubmed>3294934</pubmed></ref>。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる。

 

== セロトニン神経系によって調節される中枢神経機能 ==

 '''体温調節 '''5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体のアゴニストの投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる。

'''摂食行動 '''摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる<ref><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている。

'''睡眠 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

'''嘔吐反射 '''嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

'''痛覚 '''末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的な役割を果たす。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref><pubmed>16539862</pubmed></ref> <ref><pubmed>21808193</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている。

偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref><pubmed>20430316</pubmed></ref> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

'''性行動 '''一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref><pubmed>21374021</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると射精の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

'''攻撃性 '''セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref><pubmed>20938650</pubmed></ref> <ref><pubmed>22206901</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

'''情動 '''うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref><pubmed>18585794</pubmed></ref>。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

'''学習・記憶 '''セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する。

 

== セロトニン神経系に作用する薬物 ==

 '''抗うつ薬・抗不安薬 '''SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref><pubmed>12551730</pubmed></ref>。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。

'''抗精神病薬 '''統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、その治療効果には一般にドーパミンD2受容体の遮断が重要と考えられている。セロトニン受容体に対する遮断作用も強く、特に非定型抗精神病薬（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストはD2受容体よりも5-HT2A受容体に対する遮断作用の方が強い<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。定型抗精神病薬と比較して、治療効果、副作用の発現において非定型抗精神病薬が持つ優位性に5-HT2A受容体が関与することが示唆されたが、この説は仮説の域を出ていない<ref><pubmed>18772035</pubmed></ref>。

'''幻覚薬 '''セロトニン系の幻覚薬にはメスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

'''精神刺激薬 '''中枢興奮作用を持つ薬物の中で、コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。コカインはドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニントランスポーターに同程度の親和性を持つが、アンフェタミンはドーパミン、ノルアドレナリン選択性が高く、MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン選択性が比較的高い<ref><pubmed>14612135</pubmed></ref>。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要であり、セロトニントランスポーターに対する親和性と自己投与における効力は負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。

 

== セロトニン症候群 ==

 セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる症候群。しばしば、セロトニン系薬物の過剰投与、相互作用が原因となる。症状としては、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、嘔吐、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦が生じる。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

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Kkobayashi:

セロトニン神経系

2012-02-12T11:44:45Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の細胞体はそのほとんどが脳幹の縫線核にあるが、神経線維は中枢神経系全体に分布しており、様々な中枢機能の調節に関与する。縫線核外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている<ref><pubmed>18615128</pubmed></ref>。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。

 

== セロトニンによる情報伝達 ==

 セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節を担う（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主にセロトニン5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。そのため、5-HT1Aアゴニストを投与した場合などに、自己受容体と標的細胞の受容体の活性化の違いによって逆の効果を生じる場合がある。神経細胞間の速い信号伝達は通常シナプスと呼ばれる神経細胞同士が近接した特殊な構造で行われるが、大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）はその大多数が明確なシナプス構造を形成していない<ref><pubmed>16157378</pubmed></ref>。縫線核内でもセロトニンの放出はあり、セロトニン神経線維の側枝と思われる軸索の終末や、セロトニン神経の樹状突起にシナプス小胞様の構造が存在する。このような、縫線核内の軸索終末などの中にも明確なシナプス構造を形成しないものがある<ref><pubmed>3294934</pubmed></ref>。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体がシナプス外、又はバリコシティと離れた部位に発現していることも報告されている。従って、セロトニン作動性の神経情報伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる。

 

== セロトニン神経系によって調節される中枢神経機能 ==

 '''体温調節 '''5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体のアゴニストの投与によって体温低下が生じる<ref><pubmed>21884711</pubmed></ref>。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する<ref><pubmed>21798952</pubmed></ref>。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温低下が野生型マウスに比べて大きい又は持続する<ref><pubmed>20133432</pubmed></ref>。従って、セロトニン神経は環境変化の情報を熱産生系に伝える中継点に位置すると考えられる。

'''摂食行動 '''摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており、さらに5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる<ref><pubmed>21040622</pubmed></ref>。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる<ref><pubmed>19038216</pubmed></ref>。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている。

'''睡眠 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている<ref><pubmed>21459634</pubmed></ref>。

'''嘔吐反射 '''嘔吐反射において重要な役割を果たす延髄最後野の化学受容器引金帯と消化管に分布する求心性迷走神経の末端5-HT3受容体が多く発現している。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている<ref><pubmed>18525044</pubmed></ref>。

'''痛覚 '''末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的な役割を果たす。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与するものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された<ref><pubmed>16539862</pubmed></ref> <ref><pubmed>21808193</pubmed></ref>。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている。

偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Fアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている<ref><pubmed>20430316</pubmed></ref> <ref><pubmed>21459461</pubmed></ref>。

'''性行動 '''一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する<ref><pubmed>21374021</pubmed></ref>。オスラットにセロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）を慢性投与すると射精の遅延が生じる。ヒトでもSSRIの使用によって射精の遅延等の性機能異常が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢反射）を抑制する<ref><pubmed>11011068</pubmed></ref>。

'''攻撃性 '''セロトニン枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている<ref><pubmed>15817750</pubmed></ref> <ref><pubmed>20938650</pubmed></ref> <ref><pubmed>22206901</pubmed></ref>。ヒトでもSSRIが攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている<ref><pubmed>19404614</pubmed></ref>。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃の特性（trait）か攻撃の状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えられる<ref><pubmed>18258310</pubmed></ref>。

'''情動 '''うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターや代謝酵素の阻害薬が用いられるため、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない<ref><pubmed>18585794</pubmed></ref>。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する<ref><pubmed>17363069</pubmed></ref>。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する<ref><pubmed>3275471</pubmed></ref>。セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する<ref><pubmed>21508226</pubmed></ref>。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない<ref><pubmed>21945798</pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている<ref><pubmed>16530463</pubmed></ref>。

'''学習・記憶 '''セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが<ref><pubmed>19086256</pubmed></ref>、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる<ref><pubmed>9142756</pubmed></ref>。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する。

 

== セロトニン神経系に作用する薬物 ==

 '''抗うつ薬・抗不安薬 '''SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている<ref><pubmed>12551730</pubmed></ref>。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。

'''抗精神病薬 '''統合失調症や躁状態の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、その治療効果には一般にドーパミンD2受容体の遮断が重要と考えられている。セロトニン受容体に対する遮断作用も強く、特に非定型抗精神病薬（新規抗精神病薬）に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストはD2受容体よりも5-HT2A受容体に対する遮断作用の方が強い<ref><pubmed>18772032</pubmed></ref>。定型抗精神病薬と比較して、治療効果、副作用の発現において非定型抗精神病薬が持つ優位性に5-HT2A受容体が関与することが示唆されたが、この説は仮説の域を出ていない<ref><pubmed>18772035</pubmed></ref>。

'''幻覚薬 '''セロトニン系の幻覚薬にはメスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2ファミリーの受容体に対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている<ref><pubmed>21256140</pubmed></ref>。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている<ref><pubmed>207171</pubmed></ref>。

'''精神刺激薬 '''中枢興奮作用を持つ薬物の中で、コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。コカインはドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニントランスポーターに同程度の親和性を持つが、アンフェタミンはドーパミン、ノルアドレナリン選択性が高く、MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン選択性が比較的高い<ref><pubmed>14612135</pubmed></ref>。ドーパミントランスポーターに対する作用が行動に及ぼす影響において重要であり、セロトニントランスポーターに対する親和性と自己投与における効力は負の相関を示す<ref><pubmed>17825265</pubmed></ref>。

 

== セロトニン症候群 ==

 セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる症候群。しばしば、セロトニン系薬物の過剰投与、相互作用が原因となる。症状としては、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、嘔吐、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦が生じる。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある<ref><pubmed>20433130</pubmed></ref>。 

<references />

セロトニン

2012-02-12T05:49:05Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref>、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 [[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し、抑制性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されており、発達期にセロトニンレベルを変化させると体性感覚野の形態異常などが生じる<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>。TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも脳形態の大きな変化はないため、セロトニンは神経発達に必須ではなく調節的に働くと考えられる。残存する数%のセロトニン又は母体由来のセロトニンが初期発達においては充分な役割を果たす可能性もある。 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニンレベルの低下を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じる可能性はあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。うつ病に限らず、精神疾患におけるセロトニン系の変化は、病態生理学的事実よりも主に治療薬の作用部位に基づいて推測されたものであり、病態仮説の域を出るものではない。

<references />

セロトニン

2012-02-11T13:19:30Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref>、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 [[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し、抑制性シナプス伝達を増強又は抑制する<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。 

<references />

セロトニン神経系

2012-02-11T13:01:54Z

Kkobayashi:

英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の神経線維は中枢神経系全体に分布しているが、細胞体は脳幹に限局しており、そのほとんどが縫線核にある。縫線核の外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する（Hensler, 2006）。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている（Ciranna, 2006）。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。背側縫線核と上中心核からのセロトニン作動性線維は形態、セロトニントランスポーターの分布、投射先が異なっており、前頭前野、腹側海馬、扁桃体、線条体、外側中隔は主に背側縫線核から、背側海馬、内側中隔、視床下部は主に上中心核から投射を受ける（Hensler, 2006）。縫線核内にもセロトニン作動性線維の側枝と思われる軸索終末や、シナプス小胞様の構造を含む樹状突起を持つセロトニン神経が存在し、セロトニンの放出がある（Hensler, 2006）。このような縫線核内の軸索終末や小胞を含む樹状突起の中には明確なシナプス構造を形成しないものがある（Chazal & Ralston, 1987）。大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）の大多数も明確なシナプス構造を形成していない。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体の発現部位がシナプス外、又はバリコシティと離れていることが報告されている。従って、セロトニン作動性の神経伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる（Hensler, 2006）。セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節に関与する（Ciranna, 2006; Pytliak et al., 2011）（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主に5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。

セロトニン神経系によって制御される中枢神経機能
体温
5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体の活性化によって体温低下が生じる（Naumenko et al., 2011）。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する（Ray et al., 2011）。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温調節に異常がある（Hodges & Richerson, 2010）。

摂食行動
摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており（Magalhães et al., 2010）、5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる(Tecott et al., 1995)。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる（Xu et al., 2008）。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている（Heisler et al., 2006）。

睡眠
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する（Monti, 2011）。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている（Monti, 2011）。他のreview

嘔吐反射：
5-HT3受容体が消化管に分布する求心性迷走神経の末端と延髄最後野の化学受容器引金帯に多く発現しており、これらの活性化が嘔吐反射を引き起こす。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている（Hesketh、2008）。

痛覚
末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的に作用する（Bardin, 2011）。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与すものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された（Sommer, 2006; Bardin, 2011）。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている（Bardin, 2011）。偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Dアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている（Neeb et al., 2010; Olesen and Ashina, 2011）。

性行動
一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する（Olivier et al., 2011; Kiser et al., 2012）。オスラットにSSRIを慢性投与すると射精の遅延が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される（Olivier et al., 2011）。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢の反射）を抑制する（Uphouse, 2000）。

攻撃性
脳内のセロトニンの枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている（Olivier, 2004; Carrillo et al., 2009; Takahashi et al., 2011; Kiser et al., 2012）。ヒトでも、セロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）が攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている（Carrillo et al., 2009）。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃特性（trait）か攻撃状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている（Olivier, 2004; Kiser et al., 2012）。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している（Olivier, 2004; Takahashi et al., 2011）。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えることができる（Buckholtz et al., 2008）。

情動
うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターの阻害薬が用いられるため（Vaswani et al., 2003）、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる（Cowen, 2008）。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い（Cowen, 2008）。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため（Merens et al., 2007; Cowen, 2008）、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する（Merens et al., 2007）。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する（Kahn et al., 1988）。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでも、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない（Fernandez et al., 2012）。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する（Hariri and Holmes, 2006）。また、セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する（Richardson-Jones et al., 2011）。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている（Hariri and Holmes, 2006）。

学習・記憶
セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している（Fernandez et al., 2012）。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが（Sarnyai et al., 2000）、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる（Buhot, 1997）。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている（King et al., 2008）。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において遂行の改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く（King et al., 2008;ref？）。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する（King et al., 2008）。

セロトニン症候群
セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる症候群。しばしば、セロトニン系薬物の過剰投与、相互作用が原因となる。症状としては、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦が生じる。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある（ABLES、2010）。ref追加

セロトニン神経系に作用する薬物
抗うつ薬・抗不安薬
SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている（Vaswani et al., 2003）。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。実験動物においてSSRIを含む抗うつ薬は海馬における成体神経新生を促進し、5-HT1A受容体欠損マウスではSSRIの神経新生促進効果が抑制されている（Hanson et al., 2011）。X線照射によって海馬の細胞増殖を抑制すると抗うつ薬投与による不安様行動やうつ様行動の変化が減弱する（Santarelli et al., 2003; Airan et al., 2007）。これらの事実は海馬の成体神経新生が抗うつ薬の治療効果に関与することを示唆しているが、神経新生の促進のみでは行動変化は生じない（Sahay et al., 2011）。

抗精神病薬
統合失調症等の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、その治療効果には一般にドーパミンD2受容体の遮断が重要と考えられている。セロトニン受容体に対する遮断作用も強く、特に非定型抗精神病薬に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストはD2受容体よりも5-HT2A受容体に対する遮断作用の方が強い（Richtand et al., 2008）。定型抗精神病薬に比べて、治療効果、副作用の発現において非定型抗精神病薬が持つ優位性に5-HT2A受容体が関与することが示唆されたが、この説は仮説の域を出ていない（Wood & Wren, 2008）。

幻覚薬
セロトニン系の幻覚薬にはメスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2受容体ファミリーに対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている（Halberstadt & Geyer, 2011）。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている（Vollenweider & Kometer, 2010）。

精神刺激薬
中枢興奮作用を持つ薬物の中で、コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。コカインはドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニントランスポーターに同程度の親和性を持つが、アンフェタミンはドーパミン、ノルアドレナリン選択性が高く、MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン選択性が比較的高い（Rothman & Baumann, 2003）。精神刺激薬が行動に及ぼす影響に重要なのはドーパミントランスポーターに対する作用であり、セロトニントランスポーターに対する親和性と自己投与の効力は負の相関を示す（Howell & Kimmel, 2008）。

セロトニン神経系

2012-02-11T13:01:11Z

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セロトニン神経系

2012-02-11T12:58:39Z

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英語名：Serotonergic system

セロトニンを含有し、伝達物質として用いる神経細胞群とその標的細胞の受容体からなる神経系。セロトニン神経の神経線維は中枢神経系全体に分布しているが、細胞体は脳幹に限局しており、そのほとんどが縫線核にある。縫線核の外にもセロトニン神経の細胞体は存在し、縫線核にはセロトニン作動性神経以外の神経細胞も存在する（Hensler, 2006）。また、グルタミン酸やGABAなど他の伝達物質がセロトニン神経に含まれる、又は伝達物質として用いられることも示唆されている（Ciranna, 2006）。背側縫線核と上中心核のセロトニン神経は前脳に投射し、橋縫線核からは主に小脳に、大縫線核、不確縫線核、淡蒼縫線核からは脳幹内及び脊髄に投射する。背側縫線核と上中心核からのセロトニン作動性線維は形態、セロトニントランスポーターの分布、投射先が異なっており、前頭前野、腹側海馬、扁桃体、線条体、外側中隔は主に背側縫線核から、背側海馬、内側中隔、視床下部は主に上中心核から投射を受ける（Hensler, 2006）。縫線核内にもセロトニン作動性線維の側枝と思われる軸索終末や、シナプス小胞様の構造を含む樹状突起を持つセロトニン神経が存在し、セロトニンの放出がある（Hensler, 2006）。このような縫線核内の軸索終末や小胞を含む樹状突起の中には明確なシナプス構造を形成しないものがある（Chazal & Ralston, 1987）。大脳皮質や海馬に投射するセロトニン神経線維のバリコシティ（小胞を含む膨らみで伝達物質放出部位と考えられている構造）の大多数も明確なシナプス構造を形成していない。また、5-HT1A受容体や5-HT2A受容体の発現部位がシナプス外、又はバリコシティと離れていることが報告されている。従って、セロトニン作動性の神経伝達は通常のシナプス伝達とは異なり、セロトニンが比較的離れた場所にある受容体まで拡散して作用する拡散性伝達（volume transmission）が主と考えられる（Hensler, 2006）。セロトニンが標的細胞に対して及ぼす効果は受容体の種類に依存し、主にシナプス伝達の修飾や比較的遅い膜電位変化による興奮性の調節に関与する（Ciranna, 2006; Pytliak et al., 2011）（セロトニンの項目参照）。セロトニン神経自身にもセロトニン受容体が発現しており（自己受容体）、主に5-HT1A受容体による抑制性の調節を受ける。

== セロトニン神経系によって制御される中枢神経機能 ==
 体温 5-HT1A、5-HT3、5-HT7受容体の活性化によって体温低下が生じる（Naumenko et al., 2011）。セロトニン神経の活動を急性かつ特異的に低下させることができる遺伝子改変マウスでは、セロトニン神経の活動低下に伴って体温が低下する（Ray et al., 2011）。一方で、セロトニン合成酵素を欠損したマウスやセロトニン神経が障害された遺伝子改変マウスでは、通常の室温であれば正常な体温が保たれているが、低温暴露の際の体温調節に異常がある（Hodges & Richerson, 2010）。

摂食行動 摂食行動の調節には視床下部の外側核、腹内側核、弓状核、室傍核が重要な役割を果たし、視床下部に投射するセロトニン作動性神経は摂食行動に対して抑制的に作用する。薬理学的解析によって5-HT1B受容体と5-HT2C受容体の関与が示されており（Magalhães et al., 2010）、5-HT2C受容体欠損マウスでは過食と肥満が生じる(Tecott et al., 1995)。5-HT2Cは弓状核のプロオピオメラノコルチン（POMC）ニューロンの活動性を上昇させることによって摂食を抑制することが示唆されており、5-HT2C受容体欠損マウスにおける異常はPOMCニューロン特異的に5-HT2C受容体を発現させることよってレスキューできる（Xu et al., 2008）。5-HT1B受容体はPOMCニューロンに対して抑制的もしくは拮抗的に働くニューロンの活動を低下させることによって摂食を抑制することが示唆されている（Heisler et al., 2006）。

睡眠 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7受容体アゴニストの全身、又は脳室内投与は共通して覚醒を促進し、REM睡眠を抑制する（Monti, 2011）。5-HT1A、5-HT1B受容体欠損マウスでは逆にREM睡眠の促進が生じるが、5-HT2A、5-HT2C受容体欠損マウスでは覚醒が促進され、5-HT7受容体欠損マウスではREM睡眠が抑制されている（Monti, 2011）。他のreview

嘔吐反射： 5-HT3受容体が消化管に分布する求心性迷走神経の末端と延髄最後野の化学受容器引金帯に多く発現しており、これらの活性化が嘔吐反射を引き起こす。5-HT3受容体のアンタゴニストは制吐薬として、特に癌化学療法に伴う嘔気、嘔吐の軽減に用いられる。延髄最後野では血液脳関門の透過性が比較的高く血中の化学物質が直接達し得るが、化学療法に伴う嘔吐の抑制は主に迷走神経末端の5-HT3受容体遮断によるものと考えられている（Hesketh、2008）。

痛覚 末梢においてセロトニンは一次知覚神経に作用して痛覚に対して促進的に作用する（Bardin, 2011）。下降性に脊髄に投射するセロトニン作動性神経には痛みの制御に関与すものがあり、特に大縫線核からの投射が重要と考えられている。セロトニン神経毒などを用いた初期の実験結果から、下降性のセロトニン神経は痛みを抑制することが示されたが、後に痛みの促進にも関与することが報告された（Sommer, 2006; Bardin, 2011）。抑制的に作用するか促進的に作用するかは神経系の状態に依存し、神経損傷時には5-HT3受容体を介した促進系の亢進が生じることが示唆されている（Bardin, 2011）。偏頭痛の治療薬として用いられるトリプタン系の薬物は5-HT1B、5-HT1D受容体のアゴニストで、特に5-HT1Dに高い親和性を持つ。トリプタン系薬の中には5-HT1F受容体に対して比較的高い親和性を持つものもあり、5-HT1Dアゴニストが治療効果を持つことも示唆されている。偏頭痛における痛みは頭蓋内外の血管に分布する三叉神経の活動が関与すると考えられている。5-HT1B受容体は血管平滑筋に存在し、活性化によって血管収縮を引き起こす。5-HT1D、5-HT1F受容体は三叉神経に発現しており、活性化によって過分極と炎症誘発性ペプチド類の放出抑制を引き起こして鎮痛効果を発揮すると考えられている（Neeb et al., 2010; Olesen and Ashina, 2011）。

性行動 一般にセロトニン機能低下は性行動を促進し、セロトニン機能亢進は性行動を抑制する（Olivier et al., 2011; Kiser et al., 2012）。オスラットにSSRIを慢性投与すると射精の遅延が生じる。5-HT1A受容体は性行動に促進的に、5-HT1B受容体は抑制的に働いており、SSRIと同時に5-HT1A受容体のアンタゴニストを投与すると性行動が完全に抑制される（Olivier et al., 2011）。メスでは5-HT1A受容体が性行動に対して抑制的に働いており、視床下部の腹内側核に5-HT1A受容体アゴニストを投与するとロードシス（発情期のメスが示す姿勢の反射）を抑制する（Uphouse, 2000）。

攻撃性 脳内のセロトニンの枯渇実験などの結果に基づき、従来はセロトニンが攻撃性を抑制することが定説となっていた。しかし、セロトニンが攻撃性に及ぼす影響は、用いられる動物モデルなどに依存し、促進的に働く場合もあることが示されている（Olivier, 2004; Carrillo et al., 2009; Takahashi et al., 2011; Kiser et al., 2012）。ヒトでも、セロトニントランスポーター阻害薬である選択的セロトニン再取込阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI）が攻撃性に対して抑制的、促進的、どちらにも働き得ることが報告されている（Carrillo et al., 2009）。攻撃性に対するセロトニンの影響は、攻撃特性（trait）か攻撃状態（state）に関するものか、あるいは能動的攻撃か反応的攻撃かなどによって異なることが示唆されている（Olivier, 2004; Kiser et al., 2012）。実験動物において5-HT1A、５-HT1B受容体アゴニストの全身投与や視床下部、中脳水道周囲灰白質に対する局所投与は攻撃性に対して抑制的に作用する。5-HT1Aアゴニストの全身投与は沈静などの非特異的な効果を伴うのに対し、5-HT1Bアゴニストは特異的に攻撃性を抑制する。また、５-HT1B受容体欠損マウスでは攻撃性が上昇している（Olivier, 2004; Takahashi et al., 2011）。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）を欠損したマウスでは、脳のセロトニン含量の増加と攻撃性の亢進が生じている。攻撃性の変化は5-HT2A受容体のアンタゴニストで抑制できるため、この場合5-HT2A受容体が攻撃性に対して促進的に働いていると考えることができる（Buckholtz et al., 2008）。

情動 うつ病や不安障害の治療にセロトニントランスポーターの阻害薬が用いられるため（Vaswani et al., 2003）、情動の調節にセロトニン神経系が関与すると考えられている。うつ病から回復した患者の血中トリプトファン（セロトニンの前駆物質）濃度を低下させると抑うつ症状が表れるため、うつ病もしくはその治療によってセロトニン神経系の機能が変化すると考えられる（Cowen, 2008）。うつ病患者ではセロトニンによる神経内分泌制御機能の低下や5-HT1A受容体のリガンド結合が低下しているが、これらの変化はうつ症状が無くなった後も持続するので、うつ状態と直接関係しているとは考え難い（Cowen, 2008）。また、一般にセロトニン系の薬物の治療効果が発現するまでには数週間かかり、トリプトファンレベルを変化させても健常者では気分の変化は生じないため（Merens et al., 2007; Cowen, 2008）、単純にセロトニンレベルの増減で気分が変化するのではない。健常者においてトリプトファンレベルを変化させると恐怖や幸福の表情の認識が変化する（Merens et al., 2007）。実験動物において薬物によってセロトニン神経機能を障害すると不安様行動が低下する（Kahn et al., 1988）。セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでも、ほとんどの例で不安様行動が低下するが、うつ様行動については一致した結果が得られていない（Fernandez et al., 2012）。セロトニントランスポーターを欠損させたマウスでは脳内のセロトニンレベルが上昇し、不安様行動が増加する（Hariri and Holmes, 2006）。また、セロトニン神経に対して抑制的に働く5-HT1A自己受容体を特異的に欠損させたマウスでは不安様行動が増加する（Richardson-Jones et al., 2011）。ヒトのセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター領域には繰り返し配列の長さが異なる多型が存在し、短い型（S型）は長い型よりセロトニントランスポーターの発現量が少ない。S型は不安の性格特性に関連し、ストレスを受けた際のうつ病発症のリスクが高い。さらに、S型を持つヒトの脳では情動に関与する扁桃体の反応性が高まっている（Hariri and Holmes, 2006）。

学習・記憶 セロトニン神経の障害やセロトニン含量の低下を生じさせた遺伝子改変マウスでは、多くの場合恐怖条件付けが亢進している（Fernandez et al., 2012）。5-HT1A受容体欠損マウスでは海馬依存性の空間学習課題などに障害が見られるが（Sarnyai et al., 2000）、5-HT1Aアゴニストを海馬に投与しても空間学習の遂行が悪くなる（Buhot, 1997）。一方で、縫線核に5-HT1Aアゴニストを投与すると作業記憶課題の遂行が良くなることなどから、5-HT1Aの自己受容体とそれ以外とでは認知機能に対して逆の作用を持ち、自己受容体の活性化によるセロトニン神経の活動低下が記憶課題の遂行を改善することが示唆されている（King et al., 2008）。5-HT4受容体のアゴニスト投与によって複数の記憶課題において遂行の改善が見られ、アンタゴニスト投与によって受動的回避学習の成績が低下するため、この受容体の活性化は概ね記憶課題を改善する方向に働く（King et al., 2008;ref？）。逆に5-HT6受容体の場合はアンタゴニストの投与によって、空間学習課題などの遂行が改善する（King et al., 2008）。

== セロトニン症候群 ==
 セロトニン神経系の活動性の亢進によって生じる症候群。しばしば、セロトニン系薬物の過剰投与、相互作用が原因となる。症状としては、焦燥、混乱、軽躁、発汗、下痢、発熱、震え、反射亢進、協調運動障害、ミオクローヌス、眼振、振戦が生じる。重篤な場合には強直間代発作、多臓器不全、播種性血管内凝固、横紋筋融解、昏睡、死に至る場合もある（ABLES、2010）。ref追加

 
== セロトニン神経系に作用する薬物 ==
 抗うつ薬・抗不安薬 SSRI、三環系抗うつ薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬はいずれも抗うつ作用を持ち、セロトニントランスポーターを阻害する。三環系抗うつ薬はノルアドレナリン再取込阻害薬も持ち、セロトニントランスポーターに対する親和性が低いものもある。セロトニン、ノルアドレナリンの代謝酵素MAOA（monoamine oxidase A）の阻害薬も抗うつ作用を持つ。このように、セロトニンの再取込や代謝酵素の阻害によって、シナプスや細胞外のセロトニン濃度を上昇させる、又はセロトニン含量を増やす薬物が抗うつ薬として用いられている。また、SSRIは抗不安薬としても広く用いられている（Vaswani et al., 2003）。情動調節におけるセロトニンの役割には不明な点が多く、セロトニン濃度上昇が抗うつ作用や抗不安作用に結びつくメカニズムも不明である。これらの薬物の治療効果の発現には一般に数週間を要するため、セロトニン濃度上昇そのものではなく、2次的な変化が治療効果を担うと考えられている。実験動物においてSSRIを含む抗うつ薬は海馬における成体神経新生を促進し、5-HT1A受容体欠損マウスではSSRIの神経新生促進効果が抑制されている（Hanson et al., 2011）。X線照射によって海馬の細胞増殖を抑制すると抗うつ薬投与による不安様行動やうつ様行動の変化が減弱する（Santarelli et al., 2003; Airan et al., 2007）。これらの事実は海馬の成体神経新生が抗うつ薬の治療効果に関与することを示唆しているが、神経新生の促進のみでは行動変化は生じない（Sahay et al., 2011）。

抗精神病薬 統合失調症等の治療に用いられる抗精神病薬は様々な伝達物質受容体に対する遮断作用を持ち、その治療効果には一般にドーパミンD2受容体の遮断が重要と考えられている。セロトニン受容体に対する遮断作用も強く、特に非定型抗精神病薬に属するセロトニン・ドーパミンアンタゴニストはD2受容体よりも5-HT2A受容体に対する遮断作用の方が強い（Richtand et al., 2008）。定型抗精神病薬に比べて、治療効果、副作用の発現において非定型抗精神病薬が持つ優位性に5-HT2A受容体が関与することが示唆されたが、この説は仮説の域を出ていない（Wood & Wren, 2008）。

幻覚薬 セロトニン系の幻覚薬にはメスカリンなどのフェニルアルキルアミン系薬とシロシビンやLSD（lysergic acid diethylamide）などのインドールアミン系薬がある。フェニルアルキルアミン系薬は比較的5-HT2受容体ファミリーに対する親和性が高い。インドールアミン系薬は5-HT1A受容体に対する親和性が高く、セロトニン神経の活動を抑制する。いずれも複数のセロトニン受容体に対してアゴニスト作用を持つが、幻覚誘発作用は5-HT2A受容体に依存すると考えられている（Halberstadt & Geyer, 2011）。しかし、必ずしも全ての5-HT2A受容体アゴニストが幻覚誘発作用を持つのではなく、幻覚誘発作用を持つものと持たないものでは下流のシグナル経路が異なることが示唆されている（Vollenweider & Kometer, 2010）。

精神刺激薬 中枢興奮作用を持つ薬物の中で、コカイン、アンフェタミン、MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine）などの精神刺激薬は細胞膜のモノアミントランスポーターを標的とする。一般にこれらの薬物には依存性があり、実験動物では自己投与の条件付けが成立する。コカインは再取込阻害薬であり、アンフェタミン類はトランスポーターの逆輸送によってモノアミンの放出を起こす。コカインはドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニントランスポーターに同程度の親和性を持つが、アンフェタミンはドーパミン、ノルアドレナリン選択性が高く、MDMAはセロトニン、ノルアドレナリン選択性が比較的高い（Rothman & Baumann, 2003）。精神刺激薬が行動に及ぼす影響に重要なのはドーパミントランスポーターに対する作用であり、セロトニントランスポーターに対する親和性と自己投与の効力は負の相関を示す（Howell & Kimmel, 2008）。

セロトニン

2012-02-11T12:53:42Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 
[[Image:5ht figure.jpg|frame|right|セロトニンの生合成と代謝]]

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref>。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する<ref><pubmed> 209459688 </pubmed></ref>。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref>、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref>。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し<ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>、抑制性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref>又は抑制する<ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref><pubmed> 186151288 </pubmed></ref>、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。 

<references />

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2012-02-11T12:46:41Z

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2012-02-11T12:38:23Z

Kkobayashi:

セロトニン

2012-02-11T12:08:05Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

 

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 

== 生合成 ==

 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている<ref><pubmed> 21867484 </pubmed></ref>。

 

== 代謝 ==

 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており<ref><pubmed> 8330200 </pubmed></ref>、グリア細胞にも発現が見られる<ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない<ref><pubmed> 10202537 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 3399053 </pubmed></ref>。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え<ref><pubmed> 7792602 </pubmed></ref>、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため<ref><pubmed> 9326944 </pubmed></ref>、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

 

== セロトニントランスポーター ==

 イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである<ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる<ref><pubmed> 489585 </pubmed></ref>。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される<ref><pubmed> 12151556 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 14530210 </pubmed></ref>。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

 

== セロトニン受容体 ==

 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

'''5-HT1受容体 '''5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref>。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20945968 </pubmed></ref>。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する<ref><pubmed> 209459688 </pubmed></ref>。

'''5-HT2受容体 '''5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ<ref><pubmed> 10462127 </pubmed></ref>、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす<ref><pubmed> 10601434 </pubmed></ref>。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>又は抑制する<ref><pubmed> 20838806 </pubmed></ref>。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす<ref><pubmed> 18676031 </pubmed></ref>。

'''5-HT3受容体 '''イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する<ref><pubmed> 10521471 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18761359 </pubmed></ref>。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する<ref><pubmed> 11137150 </pubmed></ref>。興奮性シナプス伝達を抑制し<ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>、抑制性シナプス伝達を増強<ref><pubmed> 19369358 </pubmed></ref>又は抑制する<ref><pubmed> 1422823 </pubmed></ref>。

'''5-HT4受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による<ref><pubmed> 7838128 </pubmed></ref>。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制<ref><pubmed> 18615128 </pubmed></ref>又は増強し<ref><pubmed> 18550770 </pubmed></ref>、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する<ref><pubmed> 19086256 </pubmed></ref>。PKAを介してGABAA受容体を修飾し<ref><pubmed> 186151288 </pubmed></ref>、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる<ref><pubmed> 11986365 </pubmed></ref>。

'''5-HT5受容体 '''Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している<ref><pubmed> 14965244 </pubmed></ref>。

'''5-HT6受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する<ref><pubmed> 21619890 </pubmed></ref>。

'''5-HT7受容体 '''Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる<ref><pubmed> 11259569 </pubmed></ref>。

 

== 中枢における生理機能 ==

 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが<ref><pubmed> 20561690 </pubmed></ref>、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため<ref><pubmed> 18923670 </pubmed></ref>、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

 

== 精神疾患との関連 ==

 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる<ref><pubmed> 18585794 </pubmed></ref>。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。 

<references />

セロトニン

2012-02-11T11:25:25Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18471139 </pubmed></ref>、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 生合成 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する[3]。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う[4]。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている[4]。

代謝 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される[5]。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており[6]、グリア細胞にも発現が見られる[7]。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない[5] [7]。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え[8]、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため[9]、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

セロトニントランスポーター イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである[2]。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる[10]。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される[11] [12]。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

セロトニン受容体 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する[13]（Barnes & Sharp, 1999; [14] Ciranna 2006; [15] Millan et al., 2008; [16]Pytliak et al., 2011）。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

5-HT1受容体 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る[15]。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない[14]。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける[15] [16]。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する[16]。

5-HT2受容体 5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ[13]、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす[17]。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強[14]又は抑制する[18]。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす[15]。

5-HT3受容体 イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する[19] [20]。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する[21]。興奮性シナプス伝達を抑制し[22]、抑制性シナプス伝達を増強[23]又は抑制する[22]。

5-HT4受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による[24]。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制[14]又は増強し[25]、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する[26]。PKAを介してGABAA受容体を修飾し[14]、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる[27]。

5-HT5受容体 Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している[28]。

5-HT6受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する[29]。

5-HT7受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる[30]。

中枢における生理機能 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが[31]、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため[3]、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

精神疾患との関連 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない[32]。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる[32]。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。 

<references/>

セロトニン

2012-02-11T11:22:56Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed> 17241888 </pubmed></ref>[1][2]、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 生合成 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する[3]。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う[4]。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている[4]。

代謝 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される[5]。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており[6]、グリア細胞にも発現が見られる[7]。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない[5] [7]。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え[8]、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため[9]、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

セロトニントランスポーター イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである[2]。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる[10]。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される[11] [12]。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

セロトニン受容体 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する[13]（Barnes & Sharp, 1999; [14] Ciranna 2006; [15] Millan et al., 2008; [16]Pytliak et al., 2011）。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

5-HT1受容体 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る[15]。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない[14]。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける[15] [16]。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する[16]。

5-HT2受容体 5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ[13]、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす[17]。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強[14]又は抑制する[18]。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす[15]。

5-HT3受容体 イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する[19] [20]。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する[21]。興奮性シナプス伝達を抑制し[22]、抑制性シナプス伝達を増強[23]又は抑制する[22]。

5-HT4受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による[24]。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制[14]又は増強し[25]、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する[26]。PKAを介してGABAA受容体を修飾し[14]、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる[27]。

5-HT5受容体 Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している[28]。

5-HT6受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する[29]。

5-HT7受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる[30]。

中枢における生理機能 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが[31]、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため[3]、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

精神疾患との関連 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない[32]。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる[32]。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。 

<references/>

セロトニン

2012-02-11T11:19:28Z

Kkobayashi:

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し<ref><pubmed>17241888</pubmed></ref>[1][2]、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 生合成 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する[3]。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う[4]。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている[4]。

代謝 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される[5]。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており[6]、グリア細胞にも発現が見られる[7]。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない[5] [7]。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え[8]、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため[9]、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

セロトニントランスポーター イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである[2]。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる[10]。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される[11] [12]。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

セロトニン受容体 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する[13]（Barnes & Sharp, 1999; [14] Ciranna 2006; [15] Millan et al., 2008; [16]Pytliak et al., 2011）。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

5-HT1受容体 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る[15]。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない[14]。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける[15] [16]。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する[16]。

5-HT2受容体 5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ[13]、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす[17]。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強[14]又は抑制する[18]。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす[15]。

5-HT3受容体 イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する[19] [20]。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する[21]。興奮性シナプス伝達を抑制し[22]、抑制性シナプス伝達を増強[23]又は抑制する[22]。

5-HT4受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による[24]。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制[14]又は増強し[25]、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する[26]。PKAを介してGABAA受容体を修飾し[14]、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる[27]。

5-HT5受容体 Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している[28]。

5-HT6受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する[29]。

5-HT7受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる[30]。

中枢における生理機能 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが[31]、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため[3]、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

精神疾患との関連 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない[32]。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる[32]。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。

セロトニン

2012-02-11T11:17:43Z

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セロトニン

英語名：serotonin、5-hydroxytryptamine　英略語：5-HT

生理活性アミンの一種で、中枢神経系の伝達物質として働く。脳機能の調節において重要な役割を果たすと考えられているが、生体内の大部分（～95%）のセロトニンは末梢に存在し[1][2]、腸管蠕動運動や血小板凝縮などの調節因子として末梢でも多様な作用を持つ。生体内のセロトニンは必須アミノ酸のトリプトファンから合成され、小胞モノアミントランスポーターによって細胞内の小胞に取り込まれる。開口放出によって細胞外に放出されたセロトニンは標的細胞の受容体を活性化してその効果を発揮し、セロトニントランスポーターによって細胞内に取り込まれる。

 生合成 生体内のセロトニンは、トリプトファンからトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydoxylase、TPH）、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase、AAAD）による二段階の酵素反応によって合成される。AAADはドーパミンの生合成経路でも機能する。TPHはセロトニン合成の律速酵素で、TPH1とTPH2の二種類のアイソフォームが存在する。TPH1は腸クロム親和性細胞などの主に末梢のセロトニン産生細胞に、TPH２は主に中枢のセロトニン神経系の細胞に発現する。TPH1欠損マウスでは血中のセロトニン濃度が約95%低下し、TPH２欠損マウスでは中枢神経系のセロトニン含量が約95％低下し、末梢と中枢におけるそれぞれの酵素の重要性を示している。しかし、TPH１とTPH2の両方を欠損するマウスでも血中、中枢ともに数%のセロトニンは残存する[3]。TPHはテトラヒドロビオプテリン（Tetrahydrobiopterin、BH 4）を補因子とし、BH 4の欠乏はセロトニンの欠乏を伴う[4]。テロラヒドロビオプテリンはドーパミン生合成に必要なチロシンリン酸化酵素や一酸化窒素合成酵素の補因子としても働き、セロトニンやドーパミンの放出に影響を及ぼすことも示されている[4]。

代謝 セロトニンはモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase、MAO）、さらにアルデヒド脱水素酵素によって代謝されて5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid、5-HIAA）を生じる。5-HIAAの脳脊髄液中濃度が中枢セロトニン含量の間接的な指標としてしばしば用いられるが、セロトニン代謝が変化した場合、セロトニンと5-HIAA濃度は逆方向に変化するため、5-HIAA濃度はセロトニン濃度を必ずしも反映しない。MAOにはMAOAとMAOBのアイソザイムが存在し、セロトニンは主にMAOAによって代謝される[5]。大部分のMAOAはミトコンドリアの外膜に局在しており[6]、グリア細胞にも発現が見られる[7]。基質特異性から予想される局在とは異なり、セロトニン神経には主にMAOBが発現しておりMAOAの発現は非常に少ない[5] [7]。しかし、MAOA欠損マウスでは脳のセロトニン含量が増え[8]、MAOB欠損マウスではそのような変化は生じないため[9]、MAOAが脳内のセロトニン代謝に重要であることは間違いない。

セロトニントランスポーター イオン勾配によって駆動される12回膜貫通型の細胞膜上のトランスポーターで、セロトニン神経や血小板に発現している。血小板にはセロトニン産生酵素はほとんど無く、血小板内のセロトニンはトランスポーターによって血中から取り込まれたものである[2]。細胞外のNa+、Cl-と共にセロトニンが細胞内に輸送され、細胞内のK+が逆向きに輸送される。K+は輸送に必須ではないが、輸送速度を上昇させる[10]。セロトニントランスポーターを阻害すると細胞外のセロトニンの基底濃度が上昇し、さらに一時的にセロトニン濃度が上昇した際にその回復が遅くなるため、標的細胞に対するセロトニンの作用が増強される[11] [12]。抗うつ薬などの向精神薬にはセロトニントランスポーターの阻害作用を持つものが多い。

セロトニン受容体 5-HT1から5-HT7の7種類のサブファミリーからなり、14個のサブタイプが存在する[13]（Barnes & Sharp, 1999; [14] Ciranna 2006; [15] Millan et al., 2008; [16]Pytliak et al., 2011）。イオンチャネル型の5-HT3を除いて他は全てGタンパク質に共役する受容体であり、遅い膜電位変化やシナプス伝達の修飾に関与する。脳には全ての受容体が発現している。

5-HT1受容体 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1Fの5個のサブタイプが存在する。5-HT1Cは5-HT2Cに再分類されたため存在しない。主な細胞内シグナル経路はGi/oを介したcAMP濃度の低下で、フォスフォリパーゼCやNa+/H+交換輸送体など他のシグナル経路も活性化し得る[15]。5-HT1A受容体はセロトニン受容体の中で最も広く発現しており、受容体活性化によって細胞膜の過分極を引き起こす。しかし、この過分極は主にGタンパク質共役型内向き整流性カリウムの活性化によるもので、cAMPには依存しない[14]。グルタミン酸作動性の興奮性シナプス伝達、GABA作動性の抑制シナプス伝達を共に抑制し、自己受容体としてセロトニン神経の活動に負のフィードバックをかける[15] [16]。5-HT1B受容体も自己受容体としてセロトニンの放出を抑制するほか、グルタミン酸、GABA、ドーパミン、アセチルコリンなどの放出を抑制する[16]。

5-HT2受容体 5-HT2A、5-HT2B、5-HT2Cの3個のサブタイプがあり、Gq/11を介してフォスフォリパーゼC（PLC）を活性化する。5-HT2A受容体は中枢神経系に広く分布しており、活性化によってカリウムコンダクタンスの低下を伴う脱分極を生じ[13]、自発性シナプス応答の頻度上昇を引き起こす[17]。また、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増強[14]又は抑制する[18]。5-HT2C受容体はRNAエディテイングを受けるため、15-20のアイソフォームを持つ。このRNAエディテイングはPLCに対する5-HT2Cのリガンド非依存性のconstituvie activityに影響を及ぼす[15]。

5-HT3受容体 イオンチャネル型の受容体で5-HT3A、5-HT3B、5-HT3C、5-HT3D、5-HT3Eの5個のサブユニットを持つ。二価のカルシウムイオンを含む陽イオンに対する透過性を持ち、受容体活性化によって脱分極を生じる。単独で機能的なチャネルを構成できるのは5-HT3Aのみで、5-HT3Bの存在によってチャネルのキネティクス、薬学的特性、イオン透過性が変化する[19] [20]。速いシナプス伝達を担うほか、シナプス修飾にも関与する[21]。興奮性シナプス伝達を抑制し[22]、抑制性シナプス伝達を増強[23]又は抑制する[22]。

5-HT4受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。リガンド非依存性のconstitutive activityを持ち、多くの（～10）スプライシングバリアントが存在する。受容体活性化によって活動電位後の過分極の抑制と脱分極を生じる。活動電位後の過分極の抑制はcAMP上昇によるカルシウム依存性カリウムコンダクタンスの抑制による[24]。グルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制[14]又は増強し[25]、海馬、扁桃体においてシナプス伝達の長期増強を促進する[26]。PKAを介してGABAA受容体を修飾し[14]、自発性抑制性シナプス応答を活動依存的に二方向性に変化させる[27]。

5-HT5受容体 Gi/oに共役し、cAMP濃度を低下させる。ラット、マウスでは5-HT5A、5-HT5Bの2個のサブタイプが存在するが、ヒトでは5-HT5Aのみが発現している[28]。

5-HT6受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。受容体活性化によってグルタミン酸作動性シナプス伝達を抑制する[29]。

5-HT7受容体 Gsに共役し、cAMP濃度を上昇させる。Ih（過分極によって活性化される陽イオン電流）を増加させて脱分極を生じる[30]。

中枢における生理機能 セロトニンを放出する神経細胞は脳全体に投射しており、そのためセロトニンが関与すると考えられている脳機能は多岐にわたる（セロトニン神経系の項目で詳述）。セロトニンは成熟脳機能のみならず、神経系の発達にも関与することが示されているが[31]、TPH1とTPH2のダブルノックアウトマウスでも神経発達は比較的正常であるため[3]、セロトニンは必須ではなく調節的に働くと考えられる。

精神疾患との関連 セロトニントランスポーターやセロトニン代謝酵素の阻害薬、セロトニン受容体拮抗能を持つ薬物が精神疾患の治療薬として用いられており（セロトニン神経系の項目で詳述）、セロトニン神経系の何らかの異常が精神疾患の病態生理基盤に関与すると考えられている。特にうつ病との関連は一般にも知られているが、その詳細は明らかではない。古典的なセロトニン仮説では脳内セロトニンレベルの低下、もしくはセロトニン神経系の機能低下がうつ病の原因とされたが、それを支持する直接的な証拠はない[32]。トリプトファンの欠乏によって実験的に一過性のセロトニン枯渇を生じさせても健常者の被験者では気分の変化は生じない。一方で、うつ病の罹患歴のある被験者では抑うつ気分が生じる[32]。従って、うつ病に伴ってセロトニン神経系に変化が生じるようではあるが、それが疾患の原因もしくは病態基盤に関与するかどうかは不明である。