https://bsd.neuroinf.jp/w/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Kunimasaohta 2026-04-12T22:15:50Z 利用者の投稿記録 MediaWiki 1.43.8 https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15612 2012-11-22T05:08:49Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-1.png|thumb|300px|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βは、多くの&quot;activation-segment&quot;タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-2.png|thumb|300px|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとると考えられる。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)&lt;ref name=ref4 /&gt; 。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-3.png|thumb|300px|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''&lt;br&gt;Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-4.png|thumb|300px|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''&lt;br&gt;Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。&lt;ref name=ref4 /&gt; <br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-5.png|thumb|300px|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''&lt;br&gt;a. Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化&lt;br&gt;<br /> b. p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化&lt;br&gt;c. Wnt pathwayによる不活性化&lt;br&gt;d. Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節&lt;br&gt;e. Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節&lt;br&gt; &lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;より引用。]]<br /> <br /> ===組織発現パターン=== <br /> 　Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===細胞内発現パターン===<br /> 　細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15611 2012-11-22T05:06:45Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-1.png|thumb|300px|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βは、多くの&quot;activation-segment&quot;タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-2.png|thumb|300px|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとると考えられる。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)&lt;ref name=ref4 /&gt; 。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-3.png|thumb|300px|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''&lt;br&gt;Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-4.png|thumb|300px|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''&lt;br&gt;Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。&lt;ref name=ref4 /&gt; <br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-5.png|thumb|300px|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''&lt;br&gt;a. Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化&lt;br&gt;<br /> b. p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化&lt;br&gt;c. Wnt pathwayによる不活性化&lt;br&gt;d. Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節&lt;br&gt;e. Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節&lt;br&gt; &lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;より引用。]]<br /> <br /> ===組織発現パターン=== <br /> 　Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===細胞内発現パターン===<br /> 　細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15602 2012-11-21T11:59:03Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-1.png|thumb|300px|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βは、多くの&quot;activation-segment&quot;タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-2.png|thumb|300px|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''&lt;br&gt;Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)&lt;ref name=ref4 /&gt; 。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-3.png|thumb|300px|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''&lt;br&gt;Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> <br /> [[Image:gsk-3beta-4.png|thumb|300px|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''&lt;br&gt;Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。&lt;ref name=ref4 /&gt;より引用。]]<br /> <br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。&lt;ref name=ref4 /&gt; <br /> <br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> 組織発現パターン; <br /> Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している[5]。<br /> <br /> 細胞内発現パターン；<br /> 細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)[5]。<br /> <br /> 　　<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15574 2012-11-20T02:20:32Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図１)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図２)&lt;ref name=ref4 /&gt; 。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。&lt;ref name=ref4 /&gt;<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。&lt;ref name=ref4 /&gt; <br /> <br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68269508 GSK-3β]は<br /> <br /> （編集コメント：組織発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> <br /> （編集コメント：細胞内発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> 　GSK-3β2は[[細胞体]]に認められる。<br /> <br /> 　　<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15573 2012-11-20T02:12:34Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図１)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図２)&lt;ref name=ref4 /&gt; 。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<br /> インスリンシグナルは、PKB/AktによるGsk-3βのセリン9のリン酸化を引き起こしGsk-3βのキナーゼ活性を抑制する。これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる&lt;ref name=ref4 /&gt; <br /> ==発現==<br /> <br /> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68269508 GSK-3β]は<br /> <br /> （編集コメント：組織発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> <br /> （編集コメント：細胞内発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> 　GSK-3β2は[[細胞体]]に認められる。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;ref name=ref4 /&gt; 。 　　<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15572 2012-11-20T02:07:38Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(Fig.1)。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> Gsk-3betaの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(Fig.2)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける[4]。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる[4] (Fig.3)。<br /> インスリンシグナルは、PKB/AktによるGsk-3βのセリン9のリン酸化を引き起こしGsk-3βのキナーゼ活性を抑制する。これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる[4]。<br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68269508 GSK-3β]は<br /> <br /> （編集コメント：組織発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> <br /> （編集コメント：細胞内発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> 　GSK-3β2は[[細胞体]]に認められる。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;ref name=ref4 /&gt; 。 　　<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=15569 2012-11-20T01:13:13Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> 英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β<br /> <br /> 　グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;1333807&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==ファミリー==<br /> 　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;7980435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。<br /> <br /> 　GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;19607922&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==構造==<br /> <br /> Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(Fig.1)。Gsk-3betaの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(Fig.2)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける[4]。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる[4] (Fig.3)。<br /> インスリンシグナルは、PKB/AktによるGsk-3βのセリン9のリン酸化を引き起こしGsk-3βのキナーゼ活性を抑制する。これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる[4]。<br /> <br /> ==発現==<br /> <br /> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68269508 GSK-3β]は<br /> <br /> （編集コメント：組織発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> <br /> （編集コメント：細胞内発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）<br /> 　GSK-3β2は[[細胞体]]に認められる。<br /> <br /> ==活性調節==<br /> <br /> ===Aktによるリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;11440715&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===基質のプライミングリン酸化による調節===<br /> 　GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;ref name=ref4 /&gt; 。 　　<br /> <br /> ==機能==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> 　Wntの非存在下では、GSK-3βは[[β-カテニン]]、[[Axin]]や[[wikipedia:ja:がん抑制遺伝子|がん抑制遺伝子]]産物[[APC]], [[カゼインキナーゼ]]1αと複合体を形成しており、この複合体内でカゼインキナーゼ1αとともに効率よくβ-カテニンをリン酸化する。リン酸化されたβ-カテニンは[[ユビキチン化]]を受け、[[プロテオソーム]]内で分解される。Wntが7回膜貫通型[[受容体]]の[[Frizzled]](Fz)と1回膜貫通型受容体の[[LRP5]]/[[LRP6|6]]に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達され[[Dishevelled]]がGSK-3β依存性のβ-カテニンのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-カテニンはプロテオソーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して[[核]]へ移行しWnt-β-カテニン経路下流の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]][[wikipedia:ja:発現|発現]]を調節する&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20648061&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> 　GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;7916661&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写|転写]]活性を上昇させる&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11955435&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;16386907&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;21317289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3&amp;beta;/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> 　[[CRMP|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性|極性]]決定に重要な役割を担っている&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;12134159&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;11477421&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;15652488&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)</div>

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Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=15172 2012-10-30T05:07:33Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{Infobox protein family<br /> | Symbol = wnt<br /> | Name = wnt<br /> | image = <br /> | width = <br /> | caption = <br /> | Pfam = PF00110<br /> | Pfam_clan = <br /> | InterPro = IPR005817<br /> | SMART = <br /> | PROSITE = PDOC00219<br /> | MEROPS = <br /> | SCOP = <br /> | TCDB = <br /> | OPM family = <br /> | OPM protein = <br /> | CAZy = <br /> | CDD = <br /> }}<br /> <br /> 　Wntは分泌性[[wikipedia:ja:糖タンパク質|糖タンパク質]]である。7回膜貫通型[[受容体]][[Frizzled]]（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体[[LRP5]]/[[LRP6|6]]（[[low-density lipoprotein receptor-related protein 5]]/[[low-density lipoprotein receptor-related protein 6|6]]）、[[チロシンキナーゼ]]活性を有する1回膜貫通型受容体である[[Ror]]や[[RYK]]と結合し、[[β-カテニン]]経路と平面内細胞極性(planar cell polarity, PCP）経路、カルシウム経路の3種類の経路を活性化させる。β-カテニン経路は、[[転写促進因子]]として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、[[シグナル伝達]]が制御され細胞の[[細胞増殖|増殖]]や[[細胞分化|分化]]を制御する。PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報は[[dishevelled]] ([[Dvl]])に伝達され、[[Rho]]や[[Rac]]の[[低分子量Gタンパク質]]が活性化される。[[カルシウム]]経路は[[ホスホリパーゼC]]-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、[[タンパク質リン酸化酵素]]を活性化する。PCP経路とカルシウム経路は[[細胞骨格]]を調節し、細胞の[[極性]]や運動を制御していると考えられる。 <br /> <br /> == 研究の歴史 ==<br /> <br /> 　Wntシグナル研究は[[ショウジョウバエ]]の遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体[[wingless]]（[[wg]]）を見いだした。このハエでは、[[wikipedia:ja:複眼|複眼]]や胸部の[[wikipedia:ja:剛毛|剛毛]]、[[wikipedia:ja:中腸|中腸]]などにも異常が認められ、胚では[[分節形成]]の異常が観察された。分節の形成に関わる[[分節遺伝子]]の中でdishevelled（dsh）, [[shaggy]], [[armadillo]], [[pangolin]]がwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、Shaggyは[[プロテインキナーゼ]][[GSK-3β]]（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子[[Tcf]]（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。 <br /> <br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、[[wikipedia:ja:癌ウイルス|癌ウイルス]]研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになる[[wikipedia:ja:ハロルド・ヴァーマス|Varnus]]博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、[[wikipedia:ja:マウス|マウス]][[wikipedia:ja:乳癌|乳癌]]の原因遺伝子[[int-1]]のクローニングにさかのぼる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;6297757&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。<br /> <br /> == ファミリー ==<br /> <br /> 　これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されている&lt;ref name=&quot;pmid15702249&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;15702249&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。 <br /> <br /> *[[WNT1]] <br /> *[[WNT2]], [[WNT2B]] <br /> *[[WNT3]], [[WNT3A]] <br /> *[[WNT4]] <br /> *[[WNT5A]], [[WNT5B]] <br /> *[[WNT6]] <br /> *[[WNT7A]], [[WNT7B]] <br /> *[[WNT8A]], [[WNT8B]] <br /> *[[WNT9A]], [[WNT9B]] <br /> *[[WNT10A]] <br /> *[[WNT10B]], [[WNT11]] <br /> *[[WNT16]]<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において[[膜結合型アシル基転移酵素]]の[[porcupine]]によって[[パルミトイル化]]の[[脂質修飾]]を受け、[[小胞体]]膜に結合する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17141155&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型[[糖鎖修飾]]を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。<br /> <br /> == 機能 ==<br /> 神経系におけるWntシグナルの機能を一部紹介する。<br /> 神経軸索ガイダンス<br /> 脊椎動物の脊髄の背側にある交連神経細胞は、最初は神経管の外縁近くを腹側に向けて軸索を伸ばし、運動神経円柱の近くで腹側正中部の底板（floor plate）に向けて方向を転換して軸索を伸長する。底板の腹側を交叉した後、吻側に高く尾側に低い濃度勾配を形成するWnt4とその受容体Fz3により、交連神経は吻側に進行方向を転換して軸索を伸長する。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14671310&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;<br /> ショウジョウバエの正中線は正中線グリア細胞（midline glia）とよばれる非神経細胞群から構成され、グリア細胞に発現する分泌因子Netrinにより、Netrinの受容体であるFrazzledを発現する交連神経細胞に対して誘引的に作用する。交連神経細胞は、正中線を交叉するときに体節の前側を投射する交連神経（anterior commissure）あるいは体節の後ろ側を投射する交連神経（posterior commissure）という前後2つの交連神経束のいずれかを選択して交叉する。この選択はWnt5とその受容体であるDerailedによって制御されている。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12660735&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;<br /> <br /> シナプス形成<br /> マウスWnt7aは小脳の顆粒神経細胞に発現している。Wnt7a欠失マウスにおいて、顆粒神経細胞にシナプス形成する苔状線維中のシナプシンIの発現が著しく低下しており、またWnt7aが培養した苔状線維に対してシナプシンIのクラスタリングを促進した。これらの結果から、Wnt7aが苔状線維の顆粒神経細胞へのシナプス形成において、顆粒神経から苔状線維に対して逆行性の促進因子として働くと考えられた。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10721990&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;<br /> <br /> 幹細胞の維持と再生<br /> 魚類・両生類・鳥類において、網膜幹細胞は網膜の最もレンズに近い領域（網膜辺縁部）に特異的に存在し、生涯にわたって増殖能をもち、分化した網膜神経細胞を生み出すことができる。網膜辺縁部に近接する網膜先端部ではWnt2bが発現しており、網膜辺縁部の幹細胞のもつ増殖能・未分化性を維持している。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12490564&lt;/pubmed&gt;<br /> 成熟した脊椎動物の網膜中心部領域は、すでに細胞周期から逸脱し最終分化を終えた細胞から構成されており、ここでは増殖する細胞は観察されない。しかし、網膜組織に細胞障害を与えるような条件下では、すでに分裂を終了した網膜グリア細胞であるミュラーグリア細胞が分裂するようになる。このような増殖を開始したミュラーグリア細胞ではWntシグナルの活性が誘導されていることから、Wntシグナルは網膜の再生を促進する重要なファクターであることが考えられる。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17428999&lt;/pubmed&gt;<br /> <br /> 毛様体形成<br /> 毛様体は血管に富んだ眼球の膜状組織である中膜の一つで、前方は虹彩に、後方は脈絡膜に連続している。水晶体の赤道部に相当する部位にある輪状の組織で、前方の内面には70-90個の毛様体突起とよばれるひだが放射状に並んでいる。Tsukushiはスモール・ロイシンリッチ・プロテオグリカンファミリーに属する分泌型タンパク質で、11.5日目マウス胚から網膜辺縁部に発現が観察され、その発現は成体まで持続する。TsukushiはFz4のN末端に位置するシステインリッチドメイン（Wnt結合部位）への結合をWnt2bと競合することによりWntシグナルを細胞外領域で調整し、毛様体形成に関与している。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21856951&lt;/pubmed&gt;<br /> <br /> === 受容体 ===<br /> <br /> 　Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利な[http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/ ウェブサイト]があるので参照されたい。 <br /> <br /> === 情報伝達系 ===<br /> <br /> 　WntはWnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、カルシウム経路の少なくとも3種類あると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19208479&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==== β-カテニン経路 ====<br /> 　古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれる。<br /> <br /> 　転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下では[[Axin]]と[[wikipedia:ja:癌抑制遺伝子|癌抑制遺伝子]]産物[[APC]]（[[adenomatous polyposis coil]]）の複合体中で、β-カテニンは[[カゼインキナーゼ]]Iα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによる[[リン酸化]]と[[ユビキチン化]]による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、[[転写因子]]Tcf/[[Lef]]（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成して[[cyclin D1]]や[[c-myc]]などの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。 <br /> <br /> ==== β-カテニン非依存性経路 ====<br /> 　non-canonical（非古典的）経路とも呼ばれる。<br /> <br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]においても、[[Fz6]]遺伝子[[ノックアウトマウス]]では体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は[[内耳]]の[[蝸牛]]管の感覚受容細胞が生やす繊毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、[[アフリカツメガエル]]や[[ゼブラフィッシュ]]において、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により[[原腸形成]]が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。 <br /> <br /> 　カルシウム経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にカルシウムを動員し、[[カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素]]（CaMK）と[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] (Cキナーゼ)を活性化する。WntシグナルはPCP経路とカルシウム経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。 <br /> <br /> 　上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、[[Cdc42]]と[[JNK]]を介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、[[filamin A]]と結合することにより[[アクチン]]を再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。 <br /> <br /> 　β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介して[[TGF-β-activated kinase1]]（[[TAK1]]）と[[Nemo-like kinase]]（[[NLK]]）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することにより[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]との結合を抑制すること、Wnt5aが[[ユビキチンリガーゼ]][[Siah2]]の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> &lt;br&gt; （執筆者：太田訓正、河野利恵　担当編集委員：大隅典子）</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14146 2012-09-14T02:08:39Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β-サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)-プロテインキナーゼA (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている&lt;sup&gt;[10] &lt;/sup&gt;。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[12]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2.'''''&lt;b&gt;Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR&lt;/b&gt;<br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10. Fukata Y, Itoh TJ, Kimura T, Ménager C, Nishimura T, Shiromizu T, Watanabe H, Inagaki N, Iwamatsu A, Hotani H, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly.&lt;br&gt;''Nat Cell Biol.: ''2002, 4 (8); 583-91[PubMed 12134159 ] <br /> <br /> '''11.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''12,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14145 2012-09-14T01:34:00Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β-サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)-プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている&lt;sup&gt;[10] &lt;/sup&gt;。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[12]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10. Fukata Y, Itoh TJ, Kimura T, Ménager C, Nishimura T, Shiromizu T, Watanabe H, Inagaki N, Iwamatsu A, Hotani H, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly.&lt;br&gt;''Nat Cell Biol.: ''2002, 4 (8); 583-91[PubMed 12134159 ] <br /> <br /> '''11.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''12,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14144 2012-09-14T01:32:21Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β-サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)-プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている&lt;sup&gt;[10] &lt;/sup&gt;。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[12]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10. Fukata Y, Itoh TJ, Kimura T, Ménager C, Nishimura T, Shiromizu T, Watanabe H, Inagaki N, Iwamatsu A, Hotani H, Kaibuchi K'''<br /> <br /> CRMP-2 binds to tubulin heterodimers to promote microtubule assembly.&lt;br&gt;''Nat Cell Biol.: ''2002, 4 (8); 583-91[PubMed 12134159 ]<br /> <br /> '''11.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''12,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β-サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)-プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14141 2012-09-14T01:17:04Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β-サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)-プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt;。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3βの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-cateninのリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積して核へ移行しWnt-β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14119 2012-09-13T08:03:13Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子) <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14118 2012-09-13T08:01:57Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>{{PBB|geneid=2932}} <br /> <br /> グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、太田　訓正、担当編集委員：大隅　典子)<br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=14011 2012-09-12T02:10:05Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;6297757&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17141155&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19208479&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。<br /> ==β-カテニン経路==<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> ==β-カテニン非依存性経路==<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。<br /> &lt;references /&gt;<br /> （執筆者：太田訓正、河野利恵、担当編集委員：大隅典子）</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=14010 2012-09-12T02:08:54Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;6297757&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17141155&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19208479&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。<br /> ＝＝β-カテニン経路＝＝<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> ＝＝β-カテニン非依存性経路＝＝<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。<br /> &lt;references /&gt;<br /> （執筆者：太田訓正、河野利恵、担当編集委員：大隅典子）</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=14009 2012-09-12T02:01:29Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;6297757&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19208479&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> ＝＝β-カテニン経路＝＝<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> ＝＝β-カテニン非依存性経路＝＝<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。<br /> &lt;references /&gt;<br /> （執筆者：太田訓正、河野利恵、担当編集委員：大隅典子）</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=14006 2012-09-12T01:41:33Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。<br /> ＝＝β-カテニン経路＝＝<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> ＝＝β-カテニン非依存性経路＝＝<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。<br /> （執筆者：太田訓正、河野利恵、担当編集委員：大隅典子）</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=14005 2012-09-12T01:37:22Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=13977 2012-09-11T12:57:37Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。Wntフィールドをリードしてきたスタンフォード大学のNusse博士の研究室が管理する便利なウェブサイトがあるので参照されたい（http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/）。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。<br /> β-カテニン経路<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> β-カテニン非依存性経路<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=Wnt&diff=13976 2012-09-11T12:48:21Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>[[WNT]]<br /> Wntシグナル研究はショウジョウバエの遺伝学的解析から開始された。1973年にインドのShope博士が羽のないショウジョウバエの変異体wingless（wg）を見いだした。このハエでは、複眼や胸部の剛毛、中腸などにも異常が認められ、胚では分節形成の異常が観察された。分節の形成に関わる分節遺伝子の中でdishevelled（dsh）, shaggy, armadillo, pangolinがwinglessと遺伝学的に関連することが示された。Dishevelledは哺乳動物のDvlに、ShaggyはプロテインキナーゼGSK-3β（glycogen synthase kinase-3β）に、Pangolinは転写因子Tcf（T-cell factor）に相当することが明らかになり、Wntシグナルは進化的に保存されていると考えられるようになった。<br /> 　哺乳動物におけるWntシグナル研究は、癌ウイルス研究に端を発した。1982年、後にノーベル賞を受賞することになるVarnus博士とその当時彼の研究室にいたNusse博士による、マウス乳癌の原因遺伝子int-1のクローニングにさかのぼる。ショウジョウバエにおけるint-1遺伝子のホモログがwinglessという形態形成に重要な役割を果たす遺伝子であったことから、この2つの遺伝子名にちなんでint-1はWnt-1（wingless+int-1, 発音は[wint]）と呼ばれるようになった。これまで、Wnt遺伝子は哺乳動物において19種類が同定されており、種々の発生段階において固有の空間的・時間的発現があり、それぞれの特異的な機能を発揮すると考えられる。ヒトWnt遺伝子ファミリーは独立した遺伝子座に存在するが、Wnt-3とWnt-9bは17q21、Wnt-a3とWnt-9aは1q42、Wnt-2とWnt-16は7q31の同一染色体上に存在する。さらに、Wnt-1とWnt-10bは12q13、Wnt-6とWnt-10は2q35にそれぞれ隣接して存在し、これらの遺伝子の発現は協調的に調節される可能性がある。Wnt受容体として10種類の7回膜貫通型受容体Frizzled（Fz）、共役受容体として機能する1回膜貫通型受容体LRP5/6（low-density lipoprotein receptor-related protein 5/6）、チロシンキナーゼ活性を有する1回膜貫通型受容体であるRorやRYKがWntの受容体として機能することが報告されており、これらはWntシグナルによる細胞応答の多様性を説明するものである。<br /> 　Wntは分子量約4万の分泌性糖タンパク質で、小胞体内において膜結合型アシル基転移酵素のporcupineによってパルミチル化の脂質修飾を受け、小胞体膜に結合する。小胞体膜にアンカーされたWntはアスパラギン結合型糖鎖修飾を受けた後、小胞体から輸送されて細胞外に分泌される。Wnt（wingless）が細胞膜受容体に結合した後に引き起こされる細胞内でのシグナル伝達に関しては、ショウジョウバエの遺伝学の成果などを中心にその基本骨格が明らかにされてきた。Wntにより制御されるシグナル伝達経路は、β-カテニン経路とPCP（planar cell polarity, 平面内細胞極性）経路、Ca2+経路の少なくとも3種類あると考えられる。β-カテニン経路は古くから知られており、canonical（古典的）経路とも呼ばれ、それ以外のPCP経路とCa2+経路は合わせてnon-canonical（非古典的）経路と呼ばれている。<br /> β-カテニン経路<br /> 　β-カテニン経路は、転写促進因子として機能するβ-カテニンのタンパク質レベルを調節することにより、シグナル伝達が制御される。Wntの非存在下ではAxinと癌抑制遺伝子産物APC（adenomatous polyposis coil）の複合体中で、β-カテニンはカゼインキナーゼIα（casein kinase Iα; CKIα）とGSK-3βによるリン酸化とユビキチン化による分解が促進され、β-カテニンの細胞内レベルは低く保たれている。WntがFzと共役受容体のLRP5/6に結合するとDvlを介してGSK-3βにシグナルが伝達され、β-カテニンのリン酸化と分解が抑制される。細胞質に蓄積したβ-カテニンは核内に移行した後、転写因子Tcf/Lef（T-cell factor/lymphoid enhancer binding factor）と複合体を形成してcyclin D1やc-mycなどの遺伝子発現を促進することによって、細胞の増殖や分化を制御する。<br /> β-カテニン非依存性経路<br /> 　PCP経路ではWntがFzと結合し、その情報はDvlに伝達され、RhoやRacの低分子量Gタンパク質が活性化される。ショウジョウバエの羽の細胞には１本ずつの毛が遠位方向に向かって生えているが、Fzの遺伝子変異では毛の向きが変わってしまうことがわかり、Fzがかかわる平面極性制御シグナルをPCPシグナルとよぶようになった。同様な表現型を示すものとして、Fmi (Flamingo), Stbm (Stramismus), Dsh (Dishevelled), Pk (Prickle), Dgo (Diego)が同定され、これらはコアPCPタンパク質とよばれている。脊椎動物においても、Fz6遺伝子ノックアウトマウスでは体表の毛のパターンが乱れ、Stbm, Fmi, Fz, Dshの相同遺伝子の変異は内耳の蝸牛管の感覚受容細胞が生やす線毛の束の方向をばらばらにしてしまう。さらに、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュにおいて、コアPCPタンパクの遺伝子機能欠損・変異により原腸形成が阻害され、体長が前後に伸びることができない表現型を示す。また、Ca2+経路はホスホリパーゼC-β（PLC-β）を介して細胞内にCa2+を動員し、カルモデュリン依存性タンパク質リン酸化酵素（CaMK）とタンパク質リン酸化酵素C（PKC）を活性化する。WntシグナルはPCP経路とCa2+経路を介して細胞骨格を調節し、細胞の極性や運動を制御していると考えられる。上記のシグナル伝達に加えて、Ror2がWnt5aと結合し、Cdc42とJNKを介してアフリカツメガエルの原腸形成における細胞運動を制御したり、filamin Aと結合することによりアクチンを再構成し、細胞運動を促進することから、Ror2がWnt5aの受容体として機能して、β-カテニン非依存性経路の活性化に関与する可能性が高い。また、β-カテニン非依存性経路の機能として、β-カテニン経路を抑制することが知られている。その抑制メカニズムとして、Wnt5aがCaMKを介してTGF-β-activated kinase1（TAK1）とNemo-like kinase（NLK）を活性化し、NLKがTcfをリン酸化することによりDNAとの結合を抑制すること、Wnt5aがユビキチンリガーゼSiah2の発現を介してユビキチン化によるβ-カテニンの分解を促進する。さらに、Wnt5aは細胞膜上でWnt3aとFzとの結合において競合することにより、Wnt3aによるβ-カテニン経路の活性化を阻害する。</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13975 2012-09-11T10:50:21Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp; <br /> &lt;pre&gt;[Image: 図１ GSK-3βの結晶構造] &lt;/pre&gt;<br /> 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13974 2012-09-11T10:45:39Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;<br /> &lt;pre&gt;[Image: 図１ GSK-3βの結晶構造] &lt;/pre&gt;<br /> 　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E5%9B%B3%EF%BC%91_human_GSK-3%CE%B2%E3%81%AE%E7%B5%90%E6%99%B6%E6%A7%8B%E9%80%A0.jpg&diff=13973 2012-09-11T10:39:27Z

<p>Kunimasaohta: rainbow colored, N-terminus = blue, C-terminus =red [1] Identifiers Symbol : GSK3B Entrez : 2932 HUGO : 4617 OMIM : 605004 PDB : 1Q3W More structures RefSeq : NM_002093 UniProt : P49841 Other data EC number: 2.7.11.26 Locus : Chr. 3q13.33</p> <hr /> <div>rainbow colored, N-terminus = blue, C-terminus =red [1]<br /> <br /> Identifiers<br /> Symbol : GSK3B<br /> Entrez : 2932<br /> HUGO : 4617<br /> OMIM : 605004<br /> PDB : 1Q3W More structures<br /> RefSeq : NM_002093<br /> UniProt : P49841<br /> <br /> Other data<br /> EC number: 2.7.11.26<br /> Locus : Chr. 3q13.33</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13950 2012-09-11T02:44:37Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α )と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、スプライシング変異体；GSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3β2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3βは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3βはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3βのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3βはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3β依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3βはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3β - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13934 2012-09-10T08:15:37Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される&lt;sup&gt;[11]&lt;/sup&gt; 。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> &lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> &lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K''' <br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K''' <br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、 <br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している&lt;sup&gt;[10]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> &lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY''' <br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;<br /> <br /> '''10.&amp;nbsp;Inagaki N, Chihara K, Arimura N, Ménager C, Kawano Y, Matsuo N, Nishimura T, Amano M, Kaibuchi K'''<br /> <br /> CRMP-2 induces axons in cultured hippocampal neurons.&lt;br&gt;''Nat Neurosci.: ''2001,&amp;nbsp;4 (8):781-2 [PubMed&amp;nbsp;&amp;nbsp;11477421]&amp;nbsp;<br /> <br /> '''11,&amp;nbsp;Yoshimura T, Kawano Y, Arimura N, Kawabata S, Kikuchi A, Kaibuchi K'''<br /> <br /> GSK-3beta regulates phosphorylation of CRMP-2 and neuronal polarity.&lt;br&gt;''Cell.: ''2005, 120 (1):137-49.&lt;br&gt;<br /> <br /> （執筆者：河野　利恵、<br /> <br /> ''&amp;nbsp;''</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている&lt;sup&gt;[9]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> &lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP''' <br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D''' <br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. <br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435] <br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;] <br /> <br /> '''9. Chen Y, Yue S, Xie L, Pu XH, Jin T, Cheng SY'''<br /> <br /> Dual Phosphorylation of suppressor of fused (Sufu) by PKA and GSK3beta regulates its stability and localization in the primary cilium.&lt;br&gt;''J Biol Chem.: ''2011,&amp;nbsp;286 (15):13502-11 [PubMed&amp;nbsp;21317289]&lt;br&gt;&amp;nbsp;</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である&lt;sup&gt;[6] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる&lt;sup&gt;[7, 8] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> &lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR'''<br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PubMed: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PubMed 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PubMed 11440715] <br /> <br /> '''5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ''' <br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;''Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;2010, ''11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''6. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP'''<br /> <br /> Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity.&lt;br&gt;''Cell:'' 1993,&amp;nbsp;75 (7);&amp;nbsp;1417-30&amp;nbsp;[PubMed&amp;nbsp;7916661&amp;nbsp;]<br /> <br /> '''7. Price MA, Kalderon D'''<br /> <br /> Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1.<br /> <br /> ''Cell:'' 2002, 108 (6); 823-35 [PubMed 11955435]<br /> <br /> '''8.&amp;nbsp;Smelkinson MG, Kalderon D&lt;br&gt;'''Processing of the Drosophila hedgehog signaling effector Ci-155 to the repressor Ci-75 is mediated by direct binding to the SCF component Slimb.&lt;br&gt;''Curr Biol.:'' 2006,&amp;nbsp;16 (1):110-6 [PubMed 16386907&amp;nbsp;]<br /> <br /> &amp;nbsp;&lt;br&gt;&amp;nbsp;</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> == 構造、機能 ==<br /> <br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[4]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> <br /> == シグナル伝達に関する経路 ==<br /> <br /> === Wntシグナル経路 ===<br /> <br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する&lt;sup&gt;[5] &lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> === Shhシグナル経路 ===<br /> <br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> <br /> === PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路 ===<br /> <br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[Wnt]] <br /> *[[Shh]] <br /> *[[PI3キナーゼ]] <br /> *[[Akt]]<br /> <br /> &lt;references /&gt;1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PMID 11440715] <br /> <br /> 5.&amp;nbsp;Hur EM, Zhou FQ.<br /> <br /> GSK3 signalling in neural development.&lt;br&gt;Nat Rev Neurosci.:&amp;nbsp;11 (8); 539-51&amp;nbsp;[PMID&amp;nbsp;20648061]&amp;nbsp;&amp;nbsp;&lt;br&gt;&amp;nbsp;</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R''' <br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition. <br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PMID 11440715]</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13846 2012-09-07T11:40:54Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807] <br /> <br /> '''4. Dajani R'''<br /> <br /> Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: strustural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition.<br /> <br /> ''Cell: ''105 (6); 721-32 [PMID 11440715]</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[5]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807]</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> ''Biochim. Biophys. Acta: ''1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807]</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development. <br /> <br /> Biochim. Biophys. Acta: 1992, 1114 (2-3); 147-62 [PMID 1333807]</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR''' <br /> <br /> Glycogen synthase kinase-3: functions in oncogenesis and development.</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> '''3. Plyte SE, Hughes K, Nikolakaki E, Pulverer BJ, Woodgett JR'''<br /> <br /> Glycogen</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' <br /> <br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp;<br /> <br /> 3.</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''' An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones. <br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> 3.</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3] [4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.'''''<br /> An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones.<br /> <br /> ''Mol Cell Neurosci.: ''2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp; <br /> <br /> 3.</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる&lt;sup&gt;[2]&lt;/sup&gt; 。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[3] [4]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR'''<br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation. <br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435] <br /> <br /> '''2. Wood-Kaczmar A, Kraus M, Ishiguro K, Philpott KL, Gordon-Weeks PR.''''''&lt;br&gt;'''An alternatively spliced form of glycogen synthase kinase-3beta is targeted to growing neurites and growth cones.&lt;br&gt;<br /> <br /> Mol Cell Neurosci.: 2009, 42 (3);&amp;nbsp;184-94 [PMID: 19607922]&amp;nbsp;<br /> <br /> 3.</div>

Kunimasaohta https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=GSK-3%CE%B2&diff=13765 2012-09-06T11:41:47Z

<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる[文献]。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[2] [3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;<br /> 1. '''Stambolic V, Woodgett JR''' <br /> <br /> Mitogen inactivation of glycogen synthase kinase-3 beta in intact cells via serine 9 phosphorylation.<br /> <br /> ''Biochem. J: ''1994, 303 (pt 3); 701-4 [PubMed: 7980435]<br /> <br /> 2.</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる[文献]。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[2] [3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;[[Wnt]]<br /> [[Shh]]<br /> [[PI3キナーゼ]]<br /> [[Akt]]<br /> &lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;&amp;lt;references /&amp;gt;&lt;/pre&gt;</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる[文献]。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[2] [3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを制御している。GSK-3 beta がCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される[文献]。</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる[文献]。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[2] [3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;<br /> CRMP-2 (Collapsin response mediating protein-2) は神経軸索形成を誘導する因子として、神経細胞の極性決定に重要な役割を担っている[文献]。CRMP-2は微小管の構成分子であるチューブリン等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や接着分子のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している[文献]。 <br /> <br /> PI3キナーゼはAktを介してGSK-3 betaを抑制している。AktがGSK-3 beta</div>

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<p>Kunimasaohta: </p> <hr /> <div>&lt;br&gt;グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 (Glycogen synthase kinase 3; GSK-3)は、プロリン指向性セリン/スレオニリン酸化酵素のひとつであり、最初にグリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活化する酵素として見出された。哺乳類では、GSK-3は51 kDaのalpha (GSK-3alpha)と47kDaのbeta (GSK-3beta)の二つのアイソフォームに分類される&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3betaには、スプライシング変異体；GSK-3beta2が存在する。GSK-3beta2の量はGSK-3beta全体の15％以下であり、GSK-3betaのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。GSK-3beta2は、tauタンパクに対するキナーゼ活性がGSK-3betaよりも減弱しており神経細胞体に認められる[文献]。GSK-3betaは、Wnt, Shhなどのシグナル伝達の制御に関与しており、代謝、胚発生における体軸形成や神経系の分化に重要な役割を果たしている&lt;sup&gt;[2] [3]&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;<br /> &lt;pre&gt;=構造、機能=&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3betaは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。その細胞がインスリンなどの物質で処理をされると、GSK-3betaはホォスファチジルイノシトール‐3キナーゼ(PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K - Akt経路が活性化し、その結果GSK-3betaのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる[文献]。 <br /> <br /> GSK-3betaの基質は、本来のリン酸化部位のC末に位置する&quot;priming&quot;残基が先にリン酸化(priming phosphorylation)を受けている方が効率よくリン酸化できる。GSK-3betaのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、アルギニン96, アルギニン180, リシン205からなるpositively charged pocketにリン酸化された基質の&quot;priming&quot;残基が結合する。この結合によってキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGSK-3betaのcatalytic&amp;nbsp;grooveの適切な位置にはまりリン酸化をうける&lt;sup&gt;[1]&lt;/sup&gt;。&amp;nbsp;　　 <br /> &lt;pre&gt;=シグナル伝達に関する経路=&lt;/pre&gt;&lt;pre&gt;==Wntシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> Wntの非存在下では、GSK-3 betaはβ-catenin, Axinやがん抑制遺伝子産物APC, casein kinase 1αと複合体を形成しており、この複合体内でcasein kinase 1αとともに効率よくβ-cateninをリン酸化する。リン酸化されたβ-cateninはユビキチン化を受け、プロテオソーム内で分解される。Wntが7回膜貫通型受容体のFrizzled(Fz)と1回膜貫通型受容体のLRP5/6に結合すると、そのシグナルが細胞内に伝達されDishevelledがGSK-3 beta依存性のβ-catenin,のリン酸化を抑制する。低リン酸化状態のβ-cateninはプロテオゾーム内での分解を免れ、細胞質内に蓄積し核へ移行しWnt - β-catenin経路下流の遺伝子発現を調節する[文献]。 <br /> &lt;pre&gt;==Shhシグナル経路==&lt;/pre&gt;<br /> GSK-3 betaはヘッジホッグシグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルはショウジョウバエから哺乳類にいたる様々な生物に見られるシグナル経路である[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体であるPatched (Ptc) とシグナルトランスデューサーであるSmoothened (Smo) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子であるCubitus interruptus (Ci) は、GSK-3 beta - サイクリン依存性キナーゼ阻害因子 (CKI)&amp;nbsp; - プロテインキナーゼC (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセスシングをうけ抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3 betaを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の転写活性を上昇させる[文献]。 <br /> <br /> ヘッジホッグの脊椎動物ホモログの一つであるソニックヘッジホッグは、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、Gli1, Gli2, Gli3という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3 betaはSupressor of Fused (Sufu) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3 betaによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3 beta-Sufu 複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになている[文献]。<br /> &lt;pre&gt;=PI3キナーゼ/Akt/GSK-3 beta/CRMP-2シグナル経路&lt;/pre&gt;</div>

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