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脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]
2026-04-10T00:46:19Z
利用者の投稿記録
MediaWiki 1.43.8
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:2%E5%85%89%E5%AD%90%E9%A1%95%E5%BE%AE%E9%8F%A1&diff=40999
トーク:2光子顕微鏡
2019-12-16T13:49:22Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「とても読みやすくまとまっていると思います。以下の２点のみご検討いただければ幸いです。 １．特徴の項目の５つ目「・散…」</p>
<hr />
<div>とても読みやすくまとまっていると思います。以下の２点のみご検討いただければ幸いです。<br />
<br />
１．特徴の項目の５つ目「・散乱した蛍光の利用が可能」<br />
ここに書いてあることは理解できます。しかし、この上の項目で、一光子励起では蛍光が散乱されるので組織深部の観察がしにくい、という説明があるので少し混乱するように思いました。「散乱される蛍光も含めて検出することによって、一体どのようにシグナル/ノイズ比が上げるのか」が分かりにくく思います。もう少し説明いただけないでしょうか？また、この文章で（図２）引用しておいたほうが良いと思います。図２は本文では他の場所で引用されていませんので。<br />
<br />
２．図２で緑点線で示されている「散乱光の一部」が見にくいと思いました。実線と点線の差が見にくい。</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%87%E3%83%AB%E3%82%BF%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93&diff=40015
デルタ型グルタミン酸受容体
2018-11-17T04:38:21Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1"><br />
[https://researchmap.jp/read0060071/ 掛川 渉<sup>1</sup>], [https://researchmap.jp/read0164509/ 幸田 和久<sup>2</sup>]</font><br><br />
''<sup>1</sup>'''慶應義塾大学医学部生理学教室, <sup>2</sup>聖マリアンナ医科大学生理学教室''''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2018年6月12日 原稿完成日：2018年10月14日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院医学研究科システム神経薬理分野）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：delta-type glutamate receptor<br />
<br />
{{box|text= デルタ型グルタミン酸受容体（GluD）は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリーに属し、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ４量体を形成する。GluDはアミノ酸配列からはグルタミン酸受容体に属するものの、グルタミン酸結合によっては活性化されず、内因性リガンドが不明であることから長らく孤児受容体と呼ばれていた。しかしシナプス前部から分泌されるCblnファミリー分子とグリア細胞から放出されるD-セリンがGluD2の内因性のリガンドであることが明らかになった。シナプス後部に発現するGluD2は、シナプス前部に存在するニューレキシン及びCbln1と3者コンプレックスを形成するとで、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する。GluD2の細胞内C末端はシナプス可塑性に寄与する。GluD1もGluD2同様なリガンドやシグナル伝達機構をもつと考えられている。GluD自身がイオンチャネル活性を持つかは、確定していない。近年のヒトゲノム解析研究から、GluDは精神疾患との関連が示唆されている。}}<br />
<br />
== 構造・ファミリー分子 ==<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 1.png|サムネイル|'''図1. GluD2の機能領域の模式図''']]<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 2.png|サムネイル|'''図2. GluD2のC末端領域を介した、長期抑圧（LTD）の制御機構''']]<br />
デルタ型グルタミン酸受容体（GluD）はそのアミノ酸配列の相同性から、[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]に分類され、[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|デルタ1受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|GluD1]]）と[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|デルタ2受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|GluD2]]）がそのメンバーである<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref>。'''図1'''に示すように、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ４量体として主に機能する。GluD1とGluD2が同じ神経細胞においてヘテロ4量体を形成する場合があるかはよく分かっていない。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と同様、機能的ドメインとして細胞外のN末端領域およびリガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内領域に大きく分けられる。<br />
<br />
==デルタ2受容体 ==<br />
=== 発現 ===<br />
GluD2は[[小脳]][[プルキンエ細胞]]に非常に強く発現し<ref name=Lomeli1993><pubmed>8422924</pubmed></ref> 、とりわけその[[樹状突起]]の[[棘突起]]に局在する。小脳では、[[分子層]][[介在ニューロン]]<ref name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref>にも発現している。またGluD2は、[[大脳皮質]]、[[海馬]]、[[線条体]]、[[視床]]、[[中脳]]、[[網膜]]など、小脳以外の多くの領域にも発現することが明らかになっている<ref name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref> 。<br />
<br />
=== 機能 ===<br />
小脳[[顆粒細胞]]の[[軸索]]は[[平行線維]]と呼ばれ、小脳[[プルキンエ細胞]]の遠位樹状突起の[[棘突起]]上において[[シナプス]]を形成する。GluD2欠損マウスでは、平行線維－プルキンエ細胞シナプスの数が正常の60％ほどに減少し、小脳性の[[運動失調]]を呈する<ref name=Kashiwabuchi1995><pubmed>7736576</pubmed></ref> 。神経活動が一定期間亢進すると平行線維-プルキンエ細胞シナプス伝達が[[長期抑圧]]（long-term depression; LTD）<ref name=Ito2001><pubmed>11427694</pubmed></ref>されることが知られており、この現象が小脳[[運動学習]]に重要な働きをすると考えられているが、GluD2欠損マウスではLTDが障害される。<br />
<br />
このように、GluD2は平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおいて[[シナプス形成]]と[[シナプス可塑性]]という2つの機能を担う。<br />
<br />
==== 細胞内Ｃ末端領域の機能―シナプス可塑性 ====<br />
GluD2が実際にどのように機能するかは、GluD2欠損マウスのプルキンエ細胞にGluD2の各領域の変異体を導入することによる、表現型回復実験を通して明らかになった。（その詳しい経緯については、文献<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref> を参照。）<br />
<br />
GluD2の細胞内C末端は、[[PSD-93]]、[[PTPMEG]]、[[デルフィリン]]などの[[PDZタンパク質]]と結合する（'''図1'''）。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン[[脱リン酸化酵素]]活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。<br />
<br />
[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluA2]]サブユニットのC末端には[[GRIP]]が結合し、定常状態ではAMPA型グルタミン酸受容体はシナプス後部の細胞膜に繋留されている。平行線維刺激によって神経活動が亢進すると、シナプス後部に存在する[[代謝型グルタミン酸受容体1型]]（[[mGluR1]]）が活性化される。<br />
<br />
同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞[[脱分極]]によって細胞内Ca濃度が上昇すると[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）が一定時間活性化される。PKCがGluA2サブユニットの[[セリン]]残基（S880）をリン酸化<ref name=Matsuda2000><pubmed>10856222</pubmed></ref> するとGRIPが乖離し、AMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA型グルタミン酸受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA型グルタミン酸受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である（'''図2'''）。<br />
<br />
GluA2-S880の近傍には[[チロシン]]残基（Y876）が存在し、Y876がリン酸化されているとLTD誘導に必要なPKCによるS880のリン酸化が抑制される。このチロシン残基はPTPMEGの基質であるため<ref name=Kohda2013><pubmed>23431139</pubmed></ref> 、GluD2のC末端に結合したPTPMEGがシナプス後部に存在すると、GluA2-Y876が脱リン酸化状態となりはじめてLTDが誘導可能な状態となる。<br />
<br />
このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる（'''図2'''）。<br />
<br />
==== Ｎ末端領域の機能―シナプス形成 ====<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 3.png|サムネイル|'''図3. 両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する、ニューレキシン－Cbln1－GluD2複合体の模式図''']]<br />
GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される（'''図1'''）。<br />
<br />
GluD2のN末端領域は、平行線維－プルキンエ細胞シナプス形成に必要かつ十分である<ref name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref> 。このＮ末端領域には[[Cbln1]]が結合する<ref name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref> 。Cbln1は[[C1q]]/[[TNF]]スーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。また、Cbln1はシナプス前部に存在する細胞接着分子である[[ニューレキシン]]のうち、S4配列を有するスプライシング・バリアントに特異的に結合する<ref name=Uemura2010><pubmed>20537373</pubmed></ref><ref name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref> 。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。つまり、ニューレキシン－Cbln1－GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する（'''図3'''）。<br />
<br />
近年の構造学的解析から、この3者コンプレックスはGluD2 : Cbln1 : ニューレキシン = 1（4量体）: 2（6量体）: 2（単量体）のストイキオメトリーで構成されていることが分かった<ref name=Elegheert2016><pubmed>27418511</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==== リガンド結合領域の機能―<small>D</small>-セリンLTD ====<br />
GluD2のリガンド結合領域には[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]や[[グリシン]]が結合することが、構造学的研究から明らかになった。しかし<small>D</small>-セリン結合によってもGluD2はチャネル活性を示さない<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> 。またこれらのリガンドと結合しないGluD2変異体（'''図1'''）を成熟したGluD2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させると、平行線維シナプスでのLTD障害とシナプス低形成をともに回復させる<ref name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref> 。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。<br />
<br />
一方、D-セリンを投与すると、培養プルキンエ細胞では[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のエンドサイトーシスが誘導され、小脳切片では平行線維－プルキンエ細胞シナプス伝達が低下して平行線維シナプスでLTDが起きる。GluD2欠損マウスや、リガンド結合部位GluD2変異体を発現するプルキンエ細胞ではこれらの現象は起きない。[[NMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）]]阻害剤は、小脳介在神経に発現するNMDARとその下流の一酸化窒素産生経路を阻害することによって通常の平行線維の刺激条件で引き起こされるLTDを阻害することが知られている<ref name=Kono2018><pubmed>30382582</pubmed></ref> 。一方、<small>D</small>-セリン投与によって誘導されるLTDには影響しない。このように、<small>D</small>-セリンがGluD2のリガンド結合領域に結合することによって、新たなシナプス可塑性（<small>D</small>-セリンLTD）が引き起こされることが明らかとなった。<small>D</small>-セリンLTDにおいても、通常のLTDと同様に、GluD2のC末端領域が必要である<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
成熟後の小脳には<small>D</small>-セリンはほとんど検出できないが、生後発達期には豊富に存在する。実際に生後発達期のマウスの小脳切片において、平行線維を高頻度刺激すると平行線維から放出される[[グルタミン酸]]がspilloverし、近接する[[Bergmannグリア]]のCa<sup>2+</sup>透過型AMPA受容体を活性化することによって、Bergmannグリアから<small>D</small>-セリンが放出されることが分かった<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
また生後発達期のマウスの小脳切片においては、平行線維の高頻度刺激とプルキンエ細胞の脱分極を組み合わせると、平行線維－プルキンエ細胞シナプスで<small>D</small>-セリンLTDが誘導される<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<small>D</small>-セリンLTDは、幼若期の運動学習促進に重要な役割を果たしていることが示唆されている<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==== 膜貫通領域の機能―GluD2はチャネルとして機能するか？ ====<br />
イオンチャネル型グルタミン酸受容体のチャネルポアを形成する膜貫通領域は進化的に保存されている（'''図1'''）。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体でイオン透過性を喪失させる変異を持つGluD2はLTDを回復させ<ref name=Kakegawa2007><pubmed>17702810</pubmed></ref> 、また、GluD2のＮ末端領域とC末端領域のみを持つ変異体は、LTDもシナプス形成も回復させる<ref name=Torashima2009><pubmed>19614753</pubmed></ref> 。従って、少なくともLTDの誘導過程においては、GluD2はイオンチャネルとして機能する必要がないと考えられる。<br />
<br />
GluD2のチャネル活性が、mGluR1の活性化によって、時間経過の長い、[[遅いシナプス後電流]]として現れるとの報告がある<ref name=Ady2014><pubmed>24357660</pubmed></ref> 。ただ、プルキンエ細胞における遅いシナプス後電流は、非選択的カチオンチャネルである[[TRPC3]]チャネルを介することが知られている<ref name=Hartmann2008><pubmed>18701065</pubmed></ref> 。GluD2のチャネル活性として報告されたシナプス後電流もTRPC3電流を観察していた可能性があり、GluD2がイオンチャネルとして機能するか否かは、未だ結論が出ていない。<br />
<br />
==== 小脳以外に発現するGluD2 ====<br />
GluD2は小脳プルキンエ細胞に圧倒的に強く発現するが、小脳の[[分子層]][[介在ニューロン]]にも発現している<ref name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref> 。また小脳外では、[[大脳皮質]]、[[海馬]]、[[線条体]]、[[視床]]、[[中脳]]、[[網膜]]など、多くの領域に発現することが明らかになっている<ref name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref> 。Cblnファミリーには、Cbln1の他に[[Cbln2]]～[[Cbln4|4]]が存在し、これらも脳の様々な領域に発現していることから、小脳外におけるGluD2もCbln、ニューレキシンとともに、シナプス形成とシナプス可塑性に寄与していると考えられる。<br />
<br />
== デルタ1受容体 ==<br />
=== 発現 ===<br />
デルタ1受容体（GluD1）は成体では、大脳皮質、線条体、海馬、[[扁桃体中心核]]、小脳皮質など、多くの脳領域に発現するほか、[[内耳]]の[[有毛細胞]]に強く発現している。<br />
=== 機能 ===<br />
GluD1もCbln1（やそのファミリー分子）やニューレキシンとin vitroにて結合する。小脳では、分子層介在ニューロンの細胞体における平行線維とのシナプスにGluD1が局在する<ref name=Konno2014><pubmed>24872547</pubmed></ref> 。GluD1欠損マウスでは同シナプスが減少するので、GluD2と同様、ニューレキシン－Cbln1－GluD1の3者コンプレックスがシナプス形成に寄与していると考えられる。また、GluD1欠損マウスは高周波の聴覚障害を示すほか<ref name=Gao2007><pubmed>17438141</pubmed></ref> 、[[うつ病|うつ]]様行動、[[攻撃性]]の亢進、[[社会性]]の障害などが見られ<ref name=Yadav2012><pubmed>23560106</pubmed></ref> 、以下に述べるヒトゲノム研究の成果も併せ、[[精神疾患]]との関連が示唆される。<br />
<br />
GluD1の細胞内シグナリングについてはまだ十分分かっていない。GluD1欠損マウスでは、海馬において[[mGluR5]]刺激によるAMPA型受容体受容体のエンドサイトーシスが障害されており、[[Akt]]－[[mTOR]]シグナリングの亢進が示唆されている<ref name=Suryavanshi2016><pubmed>27231330</pubmed></ref> 。また、GluD1のC末端にもGluD2と同じPDZタンパク質が結合するので、シグナリング経路を共有する可能性がある。<br />
<br />
== GluDと疾患 ==<br />
GluD遺伝子は、[[マウス]]ではGrid、[[ヒト]]ではGRIDと呼ばれる。Grid1及び2はそれぞれ第14染色体と第6染色体に、 GRID1及び2は 10q23、4q22に存在する。<br />
<br />
GluD遺伝子の特徴は、他の[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]の遺伝子に比べて、そのコーディング領域が長いことで、Grid1、GRID1では約750 kb、Grid2、GRID2は約1.5 Mbである。特に、Grid2は染色体脆弱部位に位置するため、表現型としてnull変異を呈する自然発生変異マウス[[hotfoot]]が多数報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12752376</pubmed></ref> 。<br />
<br />
ヒトにおいてもGRID2に変異を持つ家系が相次いで報告され、患者は著しい小脳萎縮と運動失調、[[眼球運動]]障害を示すほか、[[知能]]や[[言語]]の障害も見られた<ref name=Hills2013><pubmed>24078737</pubmed></ref><ref name=Utine2013><pubmed>23611888</pubmed></ref><ref name=VanSchil2015><pubmed>25122145</pubmed></ref><ref name=Coutelier2015><pubmed>25841024</pubmed></ref> 。こうした高次の脳機能の障害が、GluD2欠損による小脳の非運動性機能の障害に起因するのか、小脳以外に発現しているGluD2の機能を反映した異常なのかは明らかではない。またヒトゲノムの解析からは、GRID1及びGRID2の[[一塩基多型]]や[[コピー数多型]]と[[統合失調症]]、[[双極性障害]]、[[自閉症スペクトラム障害]]などとの関連性が報告されている<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==参考文献==<br />
<References /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%87%E3%83%AB%E3%82%BF%E5%9E%8B%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%9F%E3%83%B3%E9%85%B8%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93&diff=40014
デルタ型グルタミン酸受容体
2018-11-17T04:24:26Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1"><br />
[https://researchmap.jp/read0060071/ 掛川 渉]</font><br><br />
''慶應義塾大学医学部生理学教室''<br />
[https://researchmap.jp/read0164509/ 幸田 和久]</font><br><br />
''聖マリアンナ医科大学生理学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2018年6月12日 原稿完成日：2018年10月14日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（京都大学大学院医学研究科システム神経薬理分野）<br><br />
</div><br />
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英語名：delta-type glutamate receptor<br />
<br />
{{box|text= デルタ型グルタミン酸受容体（GluD）は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリーに属し、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ４量体を形成する。GluDはアミノ酸配列からはグルタミン酸受容体に属するものの、グルタミン酸結合によっては活性化されず、内因性リガンドが不明であることから長らく孤児受容体と呼ばれていた。しかしシナプス前部から分泌されるCblnファミリー分子とグリア細胞から放出されるD-セリンがGluD2の内因性のリガンドであることが明らかになった。シナプス後部に発現するGluD2は、シナプス前部に存在するニューレキシン及びCbln1と3者コンプレックスを形成するとで、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する。GluD2の細胞内C末端はシナプス可塑性に寄与する。GluD1もGluD2同様なリガンドやシグナル伝達機構をもつと考えられている。GluD自身がイオンチャネル活性を持つかは、確定していない。近年のヒトゲノム解析研究から、GluDは精神疾患との関連が示唆されている。}}<br />
<br />
== 構造・ファミリー分子 ==<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 1.png|サムネイル|'''図1. GluD2の機能領域の模式図''']]<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 2.png|サムネイル|'''図2. GluD2のC末端領域を介した、長期抑圧（LTD）の制御機構''']]<br />
デルタ型グルタミン酸受容体（GluD）はそのアミノ酸配列の相同性から、[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]に分類され、[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|デルタ1受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ1受容体|GluD1]]）と[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|デルタ2受容体]]（[[デルタ型グルタミン酸受容体#デルタ2受容体|GluD2]]）がそのメンバーである<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref>。'''図1'''に示すように、GluD1とGluD2の各サブユニットがホモ４量体として主に機能する。GluD1とGluD2が同じ神経細胞においてヘテロ4量体を形成する場合があるかはよく分かっていない。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体と同様、機能的ドメインとして細胞外のN末端領域およびリガンド結合領域、膜貫通領域、細胞内領域に大きく分けられる。<br />
<br />
==デルタ2受容体 ==<br />
=== 発現 ===<br />
GluD2は[[小脳]][[プルキンエ細胞]]に非常に強く発現し<ref name=Lomeli1993><pubmed>8422924</pubmed></ref> 、とりわけその[[樹状突起]]の[[棘突起]]に局在する。小脳では、[[分子層]][[介在ニューロン]]<ref name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref>にも発現している。またGluD2は、[[大脳皮質]]、[[海馬]]、[[線条体]]、[[視床]]、[[中脳]]、[[網膜]]など、小脳以外の多くの領域にも発現することが明らかになっている<ref name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref> 。<br />
<br />
=== 機能 ===<br />
小脳[[顆粒細胞]]の[[軸索]]は[[平行線維]]と呼ばれ、小脳[[プルキンエ細胞]]の遠位樹状突起の[[棘突起]]上において[[シナプス]]を形成する。GluD2欠損マウスでは、平行線維－プルキンエ細胞シナプスの数が正常の60％ほどに減少し、小脳性の[[運動失調]]を呈する<ref name=Kashiwabuchi1995><pubmed>7736576</pubmed></ref> 。神経活動が一定期間亢進すると平行線維-プルキンエ細胞シナプス伝達が[[長期抑圧]]（long-term depression; LTD）<ref name=Ito2001><pubmed>11427694</pubmed></ref>されることが知られており、この現象が小脳[[運動学習]]に重要な働きをすると考えられているが、GluD2欠損マウスではLTDが障害される。<br />
<br />
このように、GluD2は平行線維－プルキンエ細胞シナプスにおいて[[シナプス形成]]と[[シナプス可塑性]]という2つの機能を担う。<br />
<br />
==== 細胞内Ｃ末端領域の機能―シナプス可塑性 ====<br />
GluD2が実際にどのように機能するかは、GluD2欠損マウスのプルキンエ細胞にGluD2の各領域の変異体を導入することによる、表現型回復実験を通して明らかになった。（その詳しい経緯については、文献<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref> を参照。）<br />
<br />
GluD2の細胞内C末端は、[[PSD-93]]、[[PTPMEG]]、[[デルフィリン]]などの[[PDZタンパク質]]と結合する（'''図1'''）。この中で、PTPMEGとの結合が、そのチロシン[[脱リン酸化酵素]]活性によってLTDの誘導に重要な働きをすることが示された。<br />
<br />
[[AMPA型グルタミン酸受容体]]の[[GluA2]]サブユニットのC末端には[[GRIP]]が結合し、定常状態ではAMPA型グルタミン酸受容体はシナプス後部の細胞膜に繋留されている。平行線維刺激によって神経活動が亢進すると、シナプス後部に存在する[[代謝型グルタミン酸受容体1型]]（[[mGluR1]]）が活性化される。<br />
<br />
同時に登上線維刺激あるいはプルキンエ細胞[[脱分極]]によって細胞内Ca濃度が上昇すると[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）が一定時間活性化される。PKCがGluA2サブユニットの[[セリン]]残基（S880）をリン酸化<ref name=Matsuda2000><pubmed>10856222</pubmed></ref> するとGRIPが乖離し、AMPA型グルタミン酸受容体が側方拡散できるようになり、棘突起周辺に存在する特定の部位に到達するとAMPA型グルタミン酸受容体はエンドサイトーシスされる。このような平行線維と登上線維活動亢進に引き続く一連の現象の結果、シナプス後部のAMPA型グルタミン酸受容体の数が減少し、平行線維シナプス伝達が減弱することがLTDの実体である（'''図2'''）。<br />
<br />
GluA2-S880の近傍には[[チロシン]]残基（Y876）が存在し、Y876がリン酸化されているとLTD誘導に必要なPKCによるS880のリン酸化が抑制される。このチロシン残基はPTPMEGの基質であるため<ref name=Kohda2013><pubmed>23431139</pubmed></ref> 、GluD2のC末端に結合したPTPMEGがシナプス後部に存在すると、GluA2-Y876が脱リン酸化状態となりはじめてLTDが誘導可能な状態となる。<br />
<br />
このように、GluD2の機能はLTDの起き易さを制御する門番としての役割を果たすと考えられる（'''図2'''）。<br />
<br />
==== Ｎ末端領域の機能―シナプス形成 ====<br />
[[ファイル:Yuzaki Fig 3.png|サムネイル|'''図3. 両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する、ニューレキシン－Cbln1－GluD2複合体の模式図''']]<br />
GluD2の細胞外領域は、N末端領域とリガンド結合領域から構成される（'''図1'''）。<br />
<br />
GluD2のN末端領域は、平行線維－プルキンエ細胞シナプス形成に必要かつ十分である<ref name=Kakegawa2009><pubmed>19420242</pubmed></ref> 。このＮ末端領域には[[Cbln1]]が結合する<ref name=Matsuda2010><pubmed>20395510</pubmed></ref> 。Cbln1は[[C1q]]/[[TNF]]スーパーファミリーに属する糖タンパク質であり、小脳顆粒細胞から分泌される。また、Cbln1はシナプス前部に存在する細胞接着分子である[[ニューレキシン]]のうち、S4配列を有するスプライシング・バリアントに特異的に結合する<ref name=Uemura2010><pubmed>20537373</pubmed></ref><ref name=Matsuda2011><pubmed>21410790</pubmed></ref> 。ニューレキシン、Cbln1、GluD2が3者コンプレックスを形成して、シナプス前部にシナプス小胞を集め、シナプス後部にGluD2やその結合タンパク質、さらにはAMPA受容体などを集積させることが明らかにされている。つまり、ニューレキシン－Cbln1－GluD2の3者コンプレックスは、両方向性のシナプス・オーガナイザーとして機能する（'''図3'''）。<br />
<br />
近年の構造学的解析から、この3者コンプレックスはGluD2 : Cbln1 : ニューレキシン = 1（4量体）: 2（6量体）: 2（単量体）のストイキオメトリーで構成されていることが分かった<ref name=Elegheert2016><pubmed>27418511</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==== リガンド結合領域の機能―<small>D</small>-セリンLTD ====<br />
GluD2のリガンド結合領域には[[D-セリン|<small>D</small>-セリン]]や[[グリシン]]が結合することが、構造学的研究から明らかになった。しかし<small>D</small>-セリン結合によってもGluD2はチャネル活性を示さない<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> 。またこれらのリガンドと結合しないGluD2変異体（'''図1'''）を成熟したGluD2欠損マウスのプルキンエ細胞に発現させると、平行線維シナプスでのLTD障害とシナプス低形成をともに回復させる<ref name=Hirai2005><pubmed>15592450</pubmed></ref> 。したがって、GluD2のリガンド結合領域は少なくとも成熟後のプルキンエ細胞においてはLTDやシナプス形成には寄与しないと考えられる。<br />
<br />
一方、D-セリンを投与すると、培養プルキンエ細胞では[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のエンドサイトーシスが誘導され、小脳切片では平行線維－プルキンエ細胞シナプス伝達が低下して平行線維シナプスでLTDが起きる。GluD2欠損マウスや、リガンド結合部位GluD2変異体を発現するプルキンエ細胞ではこれらの現象は起きない。[[NMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）]]阻害剤は、小脳介在神経に発現するNMDARとその下流の一酸化窒素産生経路を阻害することによって通常の平行線維の刺激条件で引き起こされるLTDを阻害することが知られている<ref name=Kono2018><pubmed>30382582</pubmed></ref> 。一方、<small>D</small>-セリン投与によって誘導されるLTDには影響しない。このように、<small>D</small>-セリンがGluD2のリガンド結合領域に結合することによって、新たなシナプス可塑性（<small>D</small>-セリンLTD）が引き起こされることが明らかとなった。<small>D</small>-セリンLTDにおいても、通常のLTDと同様に、GluD2のC末端領域が必要である<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
成熟後の小脳には<small>D</small>-セリンはほとんど検出できないが、生後発達期には豊富に存在する。実際に生後発達期のマウスの小脳切片において、平行線維を高頻度刺激すると平行線維から放出される[[グルタミン酸]]がspilloverし、近接する[[Bergmannグリア]]のCa<sup>2+</sup>透過型AMPA受容体を活性化することによって、Bergmannグリアから<small>D</small>-セリンが放出されることが分かった<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
また生後発達期のマウスの小脳切片においては、平行線維の高頻度刺激とプルキンエ細胞の脱分極を組み合わせると、平行線維－プルキンエ細胞シナプスで<small>D</small>-セリンLTDが誘導される<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<small>D</small>-セリンLTDは、幼若期の運動学習促進に重要な役割を果たしていることが示唆されている<ref name=Kakegawa2011><pubmed>21460832</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==== 膜貫通領域の機能―GluD2はチャネルとして機能するか？ ====<br />
イオンチャネル型グルタミン酸受容体のチャネルポアを形成する膜貫通領域は進化的に保存されている（'''図1'''）。他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体でイオン透過性を喪失させる変異を持つGluD2はLTDを回復させ<ref name=Kakegawa2007><pubmed>17702810</pubmed></ref> 、また、GluD2のＮ末端領域とC末端領域のみを持つ変異体は、LTDもシナプス形成も回復させる<ref name=Torashima2009><pubmed>19614753</pubmed></ref> 。従って、少なくともLTDの誘導過程においては、GluD2はイオンチャネルとして機能する必要がないと考えられる。<br />
<br />
GluD2のチャネル活性が、mGluR1の活性化によって、時間経過の長い、[[遅いシナプス後電流]]として現れるとの報告がある<ref name=Ady2014><pubmed>24357660</pubmed></ref> 。ただ、プルキンエ細胞における遅いシナプス後電流は、非選択的カチオンチャネルである[[TRPC3]]チャネルを介することが知られている<ref name=Hartmann2008><pubmed>18701065</pubmed></ref> 。GluD2のチャネル活性として報告されたシナプス後電流もTRPC3電流を観察していた可能性があり、GluD2がイオンチャネルとして機能するか否かは、未だ結論が出ていない。<br />
<br />
==== 小脳以外に発現するGluD2 ====<br />
GluD2は小脳プルキンエ細胞に圧倒的に強く発現するが、小脳の[[分子層]][[介在ニューロン]]にも発現している<ref name=Yamasaki2011><pubmed>21368048</pubmed></ref> 。また小脳外では、[[大脳皮質]]、[[海馬]]、[[線条体]]、[[視床]]、[[中脳]]、[[網膜]]など、多くの領域に発現することが明らかになっている<ref name=Hepp2014><pubmed>25001082</pubmed></ref> 。Cblnファミリーには、Cbln1の他に[[Cbln2]]～[[Cbln4|4]]が存在し、これらも脳の様々な領域に発現していることから、小脳外におけるGluD2もCbln、ニューレキシンとともに、シナプス形成とシナプス可塑性に寄与していると考えられる。<br />
<br />
== デルタ1受容体 ==<br />
=== 発現 ===<br />
デルタ1受容体（GluD1）は成体では、大脳皮質、線条体、海馬、[[扁桃体中心核]]、小脳皮質など、多くの脳領域に発現するほか、[[内耳]]の[[有毛細胞]]に強く発現している。<br />
=== 機能 ===<br />
GluD1もCbln1（やそのファミリー分子）やニューレキシンとin vitroにて結合する。小脳では、分子層介在ニューロンの細胞体における平行線維とのシナプスにGluD1が局在する<ref name=Konno2014><pubmed>24872547</pubmed></ref> 。GluD1欠損マウスでは同シナプスが減少するので、GluD2と同様、ニューレキシン－Cbln1－GluD1の3者コンプレックスがシナプス形成に寄与していると考えられる。また、GluD1欠損マウスは高周波の聴覚障害を示すほか<ref name=Gao2007><pubmed>17438141</pubmed></ref> 、[[うつ病|うつ]]様行動、[[攻撃性]]の亢進、[[社会性]]の障害などが見られ<ref name=Yadav2012><pubmed>23560106</pubmed></ref> 、以下に述べるヒトゲノム研究の成果も併せ、[[精神疾患]]との関連が示唆される。<br />
<br />
GluD1の細胞内シグナリングについてはまだ十分分かっていない。GluD1欠損マウスでは、海馬において[[mGluR5]]刺激によるAMPA型受容体受容体のエンドサイトーシスが障害されており、[[Akt]]－[[mTOR]]シグナリングの亢進が示唆されている<ref name=Suryavanshi2016><pubmed>27231330</pubmed></ref> 。また、GluD1のC末端にもGluD2と同じPDZタンパク質が結合するので、シグナリング経路を共有する可能性がある。<br />
<br />
== GluDと疾患 ==<br />
GluD遺伝子は、[[マウス]]ではGrid、[[ヒト]]ではGRIDと呼ばれる。Grid1及び2はそれぞれ第14染色体と第6染色体に、 GRID1及び2は 10q23、4q22に存在する。<br />
<br />
GluD遺伝子の特徴は、他の[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]の遺伝子に比べて、そのコーディング領域が長いことで、Grid1、GRID1では約750 kb、Grid2、GRID2は約1.5 Mbである。特に、Grid2は染色体脆弱部位に位置するため、表現型としてnull変異を呈する自然発生変異マウス[[hotfoot]]が多数報告されている<ref name=Wang2003><pubmed>12752376</pubmed></ref> 。<br />
<br />
ヒトにおいてもGRID2に変異を持つ家系が相次いで報告され、患者は著しい小脳萎縮と運動失調、[[眼球運動]]障害を示すほか、[[知能]]や[[言語]]の障害も見られた<ref name=Hills2013><pubmed>24078737</pubmed></ref><ref name=Utine2013><pubmed>23611888</pubmed></ref><ref name=VanSchil2015><pubmed>25122145</pubmed></ref><ref name=Coutelier2015><pubmed>25841024</pubmed></ref> 。こうした高次の脳機能の障害が、GluD2欠損による小脳の非運動性機能の障害に起因するのか、小脳以外に発現しているGluD2の機能を反映した異常なのかは明らかではない。またヒトゲノムの解析からは、GRID1及びGRID2の[[一塩基多型]]や[[コピー数多型]]と[[統合失調症]]、[[双極性障害]]、[[自閉症スペクトラム障害]]などとの関連性が報告されている<ref name=Yuzaki2017><pubmed>28110935</pubmed></ref> 。<br />
<br />
==参考文献==<br />
<References /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E3%82%A6%E3%82%A4%E3%83%AB%E3%82%B9%E3%83%99%E3%82%AF%E3%82%BF%E3%83%BC&diff=39165
トーク:ウイルスベクター
2018-06-12T07:37:56Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「とても読みやすく良くまとまっていると思います。以下の点を教えてください。 １．「ウイルスベクターとは」の記載で「・...」</p>
<hr />
<div>とても読みやすく良くまとまっていると思います。以下の点を教えてください。<br />
<br />
１．「ウイルスベクターとは」の記載で「・・・遺伝子操作により、複製および増殖能を欠損させたウイルスに外来遺伝子を組み込み、効率的に目的の遺伝子を細胞へ導入し発現させる能力のみを利用したものをウイルスベクターという」とあります。狂犬病ウイルスなどの神経向性ウイルスの一部では，自身を複製して増殖する能力を残すことによって、シグナルを増幅したり2次ニューロンや3次ニューロンの可視化に使われていますが、これはウイルスベクターの範疇には入らないのでしょうか？<br />
<br />
２．表１の「搭載可能」ー＞「搭載可能な[[DNA]]サイズ」など少し説明が必要と思います。またシンドビスの欄が空欄であることについてコメントがあればと思います。<br />
<br />
３．ゲノムに組み込まれる性質についてはレトロウイルスとレンチウイルスのみかと思いますが、一覧表に明示的に記載されていればと思いました。この点とも関係しますが、遺伝子治療との関連から各ウイルスベクターについて記載があればと思いました。<br />
<br />
４．ヘルペスウイルスベクターについては記載は不要でしょうか？脳腫瘍などの分野では使われていないのでしょうか？<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:SNARE%E8%A4%87%E5%90%88%E4%BD%93&diff=36629
トーク:SNARE複合体
2016-07-27T11:37:19Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「過不足無く、とても良くまとまっている素晴らしい総説と思います。 以下、マイナーな質問がありますのでご確認ください。...」</p>
<hr />
<div>過不足無く、とても良くまとまっている素晴らしい総説と思います。<br />
以下、マイナーな質問がありますのでご確認ください。<br />
<br />
１．「SNAREタンパク質の種類」の項目の第2段落<br />
「・・・[[哺乳類]]ではこれまでに40種類近いSNAREタンパク質が見出されており、アミノ酸配列の類似性を基に系統樹が作られている[5]（図6）。SNAREタンパク質にはQa、Qb、Qc およびRの4つの大きなサブファミリーが存在する。SNARE複合体は４つのブファミリーから1本ずつのSNAREモチーフを持つヘリックスが供出されて形成されるので、SNARE複合体は3本のQ-SNAREと1本のR-SNAREから構成されている。」<br />
→この系統樹はSNAREモチーフのアミノ酸配列の類似性に基づくものではないのでしょうか？例えば、SNAP25Aは一つのタンパク質ですが、QbとQcに分類されるSNAREモチーフを一つずつ持つと思います。読者がこの段落を読むときにやや混乱するように思いました。<br />
<br />
２．図9の図中の字で「方法膜と融合した[[細胞膜]]」というのは「小胞膜と融合した細胞膜」ではないでしょうか？<br />
<br />
３．その他、ごく マイナーな点については直接本文を編集させていただきました。Web pageの編集にて「差分を表示」機能を使ってご確認いただけると幸いです。<br />
<br />
--[[利用者:Myuzaki|Myuzaki]] ([[利用者・トーク:Myuzaki|トーク]]) 2016年7月27日 (水) 20:37 (JST)（柚崎）</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=SNARE%E8%A4%87%E5%90%88%E4%BD%93&diff=36627
SNARE複合体
2016-07-27T10:14:00Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/coco 高橋 正身]</font><br><br />
''北里大学 医学部''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年4月23日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：<u>s</u>oluble <u>N</u>SF <u>a</u>ttachment protein <u>re</u>ceptor complex, SNARE complex<br />
<br />
{{box|text= 細胞内小胞輸送や開口分泌が起こるためには、輸送小胞膜やシナプス小胞膜と標的となる生体膜との融合が起こることが不可欠である。SNAREタンパク質は、これらの膜融合を誘発する役割を担うタンパク質で、小胞膜にあるv-SNAREと標的膜にあるt-SNAREとが、分子内にあるSNAREモチーフを介して会合しSNARE複合体を形成することで膜融合が引き起こされる。シナプス小胞に貯蔵される神経伝達物質の放出にもSNAREタンパク質が関与しているが、神経終末への活動電位の到達後数ミリ秒以内に素早く放出するため、シナプスでのSNARE複合体形成は様々なタンパク質によって巧みに制御されている。シナプス前膜に融合したシナプス小胞膜はエンドサイトーシスによって回収され再びシナプス小胞が作られ、そのためにはSNARE複合体を解離させる必要がある。吸エルゴン反応であるSNARE複合体の解離に必要な自由エネルギーはNSFと呼ばれるATPaseがATPを加水分解することで供給される。SNAREタンパク質は4つの主サブファミリーから構成されるファミリータンパク質で、異なる組み合わせのSNAREタンパク質が様々な細胞内小胞輸送系に関わっている。さらにSNAREタンパク質は開口放出による細胞膜タンパク質の細胞膜への組み込みや、細胞膜の伸長などにも関与している。}}<br />
<br />
==イントロダクション== <br />
[[image:snare複合体1.png|thumb|300px|'''図1．リン脂質膜の融合'''<br>A. 標的膜への小胞膜の接近。2つの脂質膜のリン脂質の混ざり合いは起こっていない。<br>B. へミフュージョン。小胞膜の外側のリン脂質が標的膜のリン脂質と融合し、小胞膜と標的膜の疎水性部位（黄色で表示）が、水層を超えて連絡している。<br>C. フュージョン。2つの脂質膜が完全に融合している。<br><ref><pubmed>7780737</pubmed></ref>より改変]]<br />
[[神経伝達物質]]や水溶性[[ホルモン]]の[[分泌]]は、[[シナプス小胞膜]]や[[分泌小胞膜]]が[[細胞膜]]と融合する[[開口放出]]機構によって営まれている。さらに[[小胞体]]から[[ゴルジ体]]を含むさまざまな[[細胞内小器官]]への膜タンパク質輸送は、送り手の膜から出芽した[[輸送小胞]]が標的の生体膜に融合する細胞内小胞輸送機構によって営まれている。これらの過程では小胞膜が標的の生体膜と融合するステップが必須である。<br />
<br />
細胞膜や細胞内膜は[[脂質二重層]]からできており、表面は親水性である[[wikipedia:ja:リン脂質|リン脂質]]の極性部分が被い、膜の内部には疎水性の[[wj:炭化水素|炭化水素]]の尾の部分が並んでいる（図1）。小胞膜と標的の生体膜が融合するためには、二つの膜の疎水性部分が水層を超えて連絡する[[ヘミフュージョン]]状態をとる必要があり、そのためには2つの膜が非常に接近する必要がある。しかしリン脂質の親水性の頭部には水分子が水和しており、2つの脂質膜は2.5Å以内に接近することは通常では困難である。このため脂質膜の融合が起こるためには、タンパク質の助けが必要となるが、その役割を担うタンパク質がSNAREタンパク質と呼ばれる一群のタンパク質である。<br />
<br />
[[Chinese Hamster Ovary]]（[[CHO]]）細胞を用いた研究から、細胞内小胞輸送に必須なタンパク質として[[N-ethylmaleimide-sensitive factor]]（[[NSF]]）と[[Soluble NSF Attachment Protein]]（[[SNAP]]）が特定された<ref name=ref1><pubmed>8745395</pubmed></ref>。脳からNSF/αSNAP複合体に結合するタンパク質として[[シンタキシン1]]（syntaxin 1）、[[SNAP-25]]および[[シナプトブレビン2]]（[[VAMP-2]]とも呼ばれる）が同定され、SNAP REceptor(SNARE)と総称された<ref name=ref2><pubmed>8455717</pubmed></ref>。リコンビナントタンパク質や脳から調整された内在性のタンパク質を用いた[[免疫沈降法]]などで、シンタキシン1、 SNAP-25およびシナプトブレビン2が複合体を形成することが示された<ref name=ref3><pubmed>16912714</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>16038056</pubmed></ref>。[[X線解析]]や[[NMR解析]]の結果、SNAREタンパク質はSNAREモチーフを持つ4本のへリックスからなる[[コイルドコイル]]複合体を形成することが示された<ref name=ref5><pubmed>9759724</pubmed></ref>。<br />
<br />
シンタキシン1 、SNAP-25、シナプトブレビン2の[[ノックアウトマウス]]では開口放出による同期した[[神経伝達物質]]放出が見られないことや<ref name=ref6><pubmed>11753414</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11691998</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>24587181</pubmed></ref>、タイプ特異的にSNAREタンパク質を切断する破傷風毒素やボツリヌス毒素を作用させると、神経伝達物質放出が抑制されること<ref name=ref9><pubmed>10195143</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:リポソーム|リポソーム]]にSNAREタンパク質を組み込むとリポソーム同士の融合が引き起こされることなどから<ref name=ref10><pubmed>9529252</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>25997356</pubmed></ref>、SNARE複合体の形成が脂質膜の融合を引き起こすと考えられるようになった<ref name=ref12><pubmed>19164740</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>24183019</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>23060190</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAREタンパク質は多くのメンバーを持つファミリータンパク質で、細胞膜での開口放出のみならず、様々な細胞内小胞輸送に関わっている<ref name=ref4 /> <ref name=ref15><pubmed>11001059</pubmed></ref>。更に細胞膜へのタンパク質の組み込みや<ref name=ref16><pubmed>25565955</pubmed></ref>、細胞の大きさや形態変化に伴う細胞膜の伸展などにもSNAREタンパク質が関わっていることも明らかにされている<ref name=ref17><pubmed>19805073</pubmed></ref>。<br />
<br />
==特徴==<br />
[[image:snare複合体2.png|thumb|300px|'''図2．Heptad repeat（7アミノ酸繰り返し構造）'''<br>A. Heptad repeatモチーフを持つポリペプチド鎖のアミノ酸配列を、7残基ごとに改行してアミノ酸の1文字表記で表したもの。7アミノ酸をa～gとした場合、a位とd位に疎水性のアミノ酸が配置されている。<br>B. Heptad repeatモチーフを持つポリペプチド鎖が3.5アミノ酸残基で一回転するへリックス構造をとった場合のa～gアミノ酸の位置をへリックスの上から見たもの。<br>C. 同じく横から見たもの。疎水性のa位とd位のアミノ酸（黄色で示してある）が、へリックスの片面に集まって配置される。]]<br />
[[image:snare複合体4.png|thumb|300px|'''図3．SNARE複合体の基本構造'''<br>A. シナプトブレビン（R）、シンタキシン1A（Qa）SNAP-25のN末側（Qb）およびSNAP-25のC末側（Qc）のSNAREモチーフのアミノ酸の一次配列。N末端を左にして、アミノ酸の1文字表記で示してある。Heptad repeatのa位およびd位のアミノ酸を赤字で示してある。SNAREモチーフの中央付近にはd位のアミノ酸に親水性のアルギニン（R）あるいはグルタミン（Q）が配置された箇所があり、これらのアミノ酸側鎖が作るレイヤーを0レイヤーと呼んでいる。0レイヤーを中心に、各レイヤーには-7～-1および+1～+8の番号が振られている。<br>B. X線結晶解析で明らかにされたSNARE複合体の構造。シンタキシン1（赤, Syn1）、SNAP-25（緑, S25NおよびS25C）、シナプトブレビン2（青, VAMP2）のSNAREモチーフを含む領域を、N末端が左手に来るようにカートゥーンモデルで示し、0レイヤーのアミノ酸側鎖のみを球棒モデルで示してある。<br>C. SNARE複合体が形成されたシナプス小胞と細胞膜の模式図。]]<br />
[[image:snare複合体5.png|thumb|300px|'''図4．レイヤー面の構造'''<br> A. シナプスのSNARE複合体の0レイヤー、-2レイヤー、+2レイヤーのレイヤー面のアミノ酸側鎖を棒球モデルで示してある。上図はSNARE複合体を側面から、下図は真横から見たもので、ポリペプチド主鎖はバックボーンモデルで示してある。棒球モデルの赤色、青色、黄色および灰色の球は、それぞれ酸素、窒素、硫黄、および炭素原子を表している。]]<br />
[[image:snare複合体3.png|thumb|300px|'''図5．SNAREタンパク質のモチーフ構造'''<br>シナプス小胞の開口放出に関わるSNAREタンパク質であるシンタキシン1A, SNAP-25およびシナプトブレビン2の分子構造。N末端が左側に来るように表示してある。シンタキシン1AのN末端側には、HA、HB、HCの3つのへリックスからなるN末ドメインが、C末端側にはSNAREモチーフが存在する。カルボキシ末端には20残基以上の疎水性アミノ酸が連なる膜貫通領域（TM）が存在し、リンカ―（L）によってSNAREモチーフと結ばれている。SNAP-25にはN末側とC末側の2か所にSNAREモチーフが存在する。SNAP-25は膜貫通領域を持たないが、分子の中央付近にあるパルミトイル化されたシステイン残基のクラスターを介して細胞膜に係留されている。シナプトブレビン2にはSNAREモチーフが1か所存在し、カルボキシ末端にある膜貫通領域とリンカ―で結ばれている。]]<br />
<br />
SNAREタンパク質は概して[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]100～300位からなる小さなタンパク質で、分子内に約60アミノ酸からなるSNAREモチーフを持っている。SNAREモチーフには[[heptad repeat]]と呼ばれる7アミノ酸の繰り返し構造がある（図2）。Heptad repeatを構成する7つのアミノ酸残基をa～gとした時、aとdの位置には[[ロイシン]]、[[イソロイシン]]、[[バリン]]などの[[wikipedia:ja:疎水性アミノ酸|疎水性アミノ酸]]が、他の部位には主に[[wikipedia:ja:親水性アミノ酸|親水性アミノ酸]]が配置されている。Heptad repeatを持つポリペプチド鎖が[[wikipedia:ja:ヘリックス|ヘリックス]]構造を取ると、へリックスの片側に疎水性残基が帯状に連なるため、heptad repeatを持つ他のへリックスと疎水性面を介して会合しコイルドコイル複合体を作る。<br />
<br />
シナプス膜での開口放出に関わるSNAREタンパク質であるシンタキシン1はイソロイシン202 –Tyr257、シナプトブレビン2はロイシン32 –Lys87、SNAP-25はThr29 –フェニルアラニン84およびロイシン150 –Ser205の2か所にSNAREモチーフが存在し、それぞれheptad repeat が8回繰り返されている。SNAREタンパク質はSNAREモチーフを介して会合し、4本のへリックスからなるヘテロ複合体であるSNARE複合体を形成する<ref name=ref5 />（図3）。<br />
<br />
SNAREモチーフではaおよびdの位置にくるアミノ酸側鎖は複合体の内側に向いており、疎水性結合で結ばれたレイヤー面を構成する（図4）。SNAREモチーフではaとdの位置にロイシン、イソロイシン、バリン以外の残基も見られ、[[フェニルアラニン]]のようにかさばる残基がくる場合には、同じレイヤー面の他のへリックスでは[[アラニン]]になる。SNAREモチーフではモチーフの中央付近にある4つ目のheptad repeatのd位は正電荷をもつ[[アルギニン]]か親水性の[[グルタミン]]であるという顕著な特徴を持っており、これらの残基を含む面を0レイヤーと呼んでいる。0レイヤーにアルギニン（R）を供出するSNAREをR-SNAREと呼び、グルタミン（Q）を供出するSNAREをQ-SNAREと呼んでいる。シナプス膜ではシナプトブレビン2がR-SNAREで、シンタキシン1とSNAP-25の二つのSNAREモチーフがQ-SNAREである。SNARE複合体ではSNAREモチーフを持つ4つのへリックスのN末端が同じ方向に向くように配置されている（図3）。<br />
<br />
シナプトブレビン2とシンタキシン1を含む多くのSNAREタンパク質はC末に膜貫通へリックスを持ち脂質膜に組み込まれている。それに対してSNAP-25は膜貫通部位を持たないが、分子の中央付近に[[パルミトイル化]]されたシステイン残基クラスターを持ち、細胞膜に係留されている<ref name=ref18><pubmed>8641455</pubmed></ref>（図5）。<br />
<br />
==SNAREタンパク質の種類==<br />
[[image:snare複合体6.png|thumb|300px|'''図6．SNAREタンパク質の系統樹'''<br>ヒトのSNAREタンパク質をSNAREモチーフのアミノ酸配列の近縁性を基に作成した。Qa、Qb、Qc、Rの主要なグループに分類され、SNARE複合体の形成に際しては、各グループから一つずつSNAREモチーフが供出される。<br><ref name=ref4 />より改変]]<br />
<br />
小胞体で作られた膜タンパク質は、細胞内小胞輸送機構で細胞膜やゴルジ体をはじめとする様々な細胞内小器官に輸送されていく。これらのタンパク質輸送には送り手の膜から出芽した輸送小胞が標的の膜に融合する細胞内小胞輸送機構によって営まれており、全ての膜融合にSNAREタンパク質が関わっている。小胞膜のSNAREをv-SNARE、融合する標的膜のSNAREを[[t-SNARE]]と呼ぶが、シナプスではシナプス小胞にあるシナプトブレビン2が[[v-SNARE]]として、シナプス前膜にあるシンタキシン1とSNAP-25がt-SNAREとして機能している。<br />
<br />
哺乳類ではこれまでに40種類近いSNAREタンパク質が見出されており、アミノ酸配列の類似性を基に系統樹が作られている<ref name=ref4 />（図6）。SNAREタンパク質にはQa、Qb、Qc およびRの4つの大きなサブファミリーが存在する。SNARE複合体は４つのブファミリーから1本ずつのSNAREモチーフを持つヘリックスが供出されて形成されるので、SNARE複合体は3本のQ-SNAREと1本のR-SNAREから構成されている。様々な生体膜間での小胞輸送には、それぞれ特有のSNAREタンパク質の組み合わせが関与している<ref name=ref4 /> <ref name=ref15 />。<br />
<br />
==小胞輸送の素過程==<br />
標的の脂質膜に接近した輸送小胞が、標的膜に接触してから膜融合を起こすまでにはいくつかの素過程を経由する。接近してきた小胞膜が標的の膜にゆるく結合する状態をtethering（係留）、強固に結合した状態をdocking（結合）、膜融合が可能になった状態をpriming（プライミング）、2つの脂質膜が融合する過程をfusionと呼んでいる。それぞれのステップにSNAREタンパク質の関与が示唆されているが、どのように寄与しているかは必ずしも明確にはされていない。<br />
<br />
==SNARE複合体形成の制御==<br />
[[image:snare複合体7.png|thumb|300px|'''図7．シンタキシン1のコンフォメーション'''<br>シンタキシン1の細胞内領域には、HA、HBおよびHCへリックスから構成されるN末側のN末ドメインとC末側のSNAREモチーフが存在する。シンタキシン1はN末ドメインにSNAREモチーフの一部が結合したclosed conformationとN末ドメインと、SNAREモチーフが解離したopen conformationをとり得る。Open conformationのシンタキシン1は、SNAP-25やシナプトブレビン2と会合しSNARE複合体を形成できるが、closed conformationのシンタキシン1はSNARE複合体を形成できない。Munc18はclosed conformationのシンタキシン1に結合し安定化させることによりSNARE複合体形成を抑制する。Munc13には二つのコンフォメーションの平衡をopen conformation側にずらす作用があり、SNARE複合体形成を促進させるプライミング因子である。<br><ref name=ref20 />より改変]]<br />
<br />
細胞膜に存在するシンタキシン1の細胞質部分は、HA、HBおよびHCの3つのへリックス構造をとり得るN末ドメイン（27-146）と、C末側のSNAREモチーフを持つH3ドメインから構成されている（図5）。HA、HB、HCの3つのへリックスは交互に折りたたまれたHabc 3-helical bundleを形成し、SNARE複合体形成制御に関わっている<ref name=ref19><pubmed>9753330</pubmed></ref>。<br />
<br />
シンタキシン1はHabc 3-helical bundle にシンタキシン1のSNAREモチーフが結合したclosed conformation と、Habc 3-helical bundle とSNAREモチーフが解離したopen conformation とをとる<ref name=ref20><pubmed>10449403</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>10048921</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>11017200</pubmed></ref>（図7）。Open conformationにあるSNAREモチーフは、SNAP-25およびシナプトブレビン2のSNAREモチーフと結合しSNARE複合体を形成できるが、closed conformationをとるシンタキシン1は、N末ドメインがSNAREモチーフを持つH3に結合してシナプトブレビン2との結合を抑制するためSNARE複合体を形成することができない。<br />
<br />
[[Munc18]]は68 kDaのタンパク質でclosed conformationにあるシンタキシン1に結合し安定化させることで、SNARE複合体形成に抑制的な制御因子として働いている<ref name=ref20 /> <ref name=ref23><pubmed>8247129</pubmed></ref>。Munc18には、このような抑制的な機能の他に、SNARE複合体の会合解離サイクルの全体でSNARE複合体に常に結合し、開口放出に必須な役割も果たしているが、その詳細は明らかにはなっていない<ref name=ref24><pubmed>19255244</pubmed></ref> <ref name=ref25><pubmed>17218264</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>18703708</pubmed></ref>。<br />
<br />
==SNARE複合体形成とクランプ==<br />
[[image:snare複合体8.png|thumb|300px|'''図8．SNARE複合体形成のクランプ仮説'''<br>シンタキシン/SNAP-25複合体にコンプレキシンが作用すると（A）、シナプトブレビン2との複合体形成が促進されるが、N末端側から始まるSNARE複合体形成は0-レイヤー付近で停止ししている（B, クランプ状態）。Ca<sup>2+</sup>濃度が上昇するとシナプトタグミンがコンプレキシンに代わってSNARE複合体に結合してクランプが外れ、SNARE複合体形成が最後まで進行して小胞膜と細胞膜の融合が引き起こされる。このような機構を用いることにより、Ca<sup>2+</sup>濃度上昇後数ミリ秒以内での膜融合が可能になると考えられる。<br><ref name=ref27 />より改変]]<br />
[[image:snare複合体9.png|thumb|300px|'''図9．X線構造解析で明らかにされたcis型SNARE複合体の分子構造'''<br>小胞膜と細胞膜が融合する前のSNARE複合体は、v-SNAREとt-SNAREは別々の生体膜に存在するtrans型であるが、融合後は同一の膜上に存在するcis型となる。細胞膜貫通領域を含めたcis-SNARE複合体では、シンタキシン1やシナプトブレビン2のSNAREモチーフのへリックス構造はリンカ―や細胞膜貫通部位にまでつながっている。このためリンカ―や細胞膜貫通部位でも、シンタキシン1のシナプトブレビン2のへリックスは側鎖を介して会合し複合体を形成し、小胞膜と細胞膜を著しく接近させることで膜融合が起こると考えられる。<br><ref name=ref38 />より改変]]<br />
<br />
v-SNAREを組み込んだリポソームの平面膜への融合速度は遅く、結合してから10-100 ms後でないと起らないが、神経伝達物質放出は非常に素早く起こり、Ca<sup>2+</sup>流入後1 ms以内には完了する。このような素早い放出を可能にするためには、[[wikipedia:ja:律速段階|律速段階]]であるSNARE複合体形成は予めある段階まで進行させておき、Ca<sup>2+</sup>の流入に即応して素早く複合体形成が完了できる状態にしておく必要があると考えられる<ref name=ref21 /> <ref name=ref27><pubmed>16498411</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>16888141</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>20142423</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNARE複合体形成はN末端側から始まり、ジッパーを締めるようにC末方向に進行していく。<br />
<br />
[[コンプレキシン]]（Complexin）は134アミノ酸からなる小型のタンパク質で、分子の中央部のへリックス部位がSNARE複合体のN末側に結合しSNARE複合体形成の開始を促進する<ref name=ref30><pubmed>11832227</pubmed></ref>。しかしコンプレキシンのN末側のへリックスはシナプトブレビン2のSNAREモチーフのC末側と拮抗しSNARE複合体形成の完了を阻害する。このためコンプレキシン存在下ではSNARE複合体形成は０レイヤー付近で停止した「クランプ」状態に止まることになり膜融合は引き起こされない<ref name=ref31><pubmed>18499660</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>21785414</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>19164751</pubmed></ref>。<br />
<br />
Ca<sup>2+</sup>濃度が高まると[[シナプトタグミン]]（Synaptotagmin）がコンプレキシンにとって代わって結合してクランプ状態を解除し、その結果SNARE複合体形成が完了して膜融合が速やかに引き起こされる<ref name=ref13 /> <ref name=ref34><pubmed>21785412</pubmed></ref>（図8）。シナプトタグミンはCa<sup>2+</sup>依存的にリン脂質に結合するが、リポソームにシナプトタグミンを加えると、チューブ状の構造ができることから、結合した脂質2重膜の曲率を変化させる作用があると考えられる。これらのことからシナプトタグミンにはクランプ状態を解除させる機能に加え、細胞膜の曲率を局所的に変えることにより、膜融合の速度をさらに加速する機能もあると考えられる<ref name=ref35><pubmed>17478680</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>20211126</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>19703397</pubmed></ref>。<br />
<br />
==膜融合==<br />
膜融合が完全に進行し、小胞膜が細胞膜に完全に組み込まれると、SNARE複合体はv-SNAREとt-SNAREが異なる膜に存在するtrans型から、同一の膜に存在するcis型に移行する（図9）。v-SNAREであるシナプトブレビン2とt-SNAREであるシンタキシンはC末端に細胞膜貫通するへリックス構造を持つが、SNAREモチーフとの間にはリンカー部分が存在する（図5）。細胞膜貫通部位を含むcis-SNARE複合体の構造がNMR構造解析で明らかにされたが、へリックス構造はSNAREモチーフのみならず、リンカー部分や膜貫通部位にまで及んでいる<ref name=ref38><pubmed>19571812</pubmed></ref>（図8）。このためt-SNAREとv-SNAREの複合体形成はSNARE複合体を超えて細胞膜貫通部位にまで及び、その結果2つの脂質膜は非常に接近させられ膜融合へと移行すると考えられる。<br />
<br />
SNARE複合体形成は[[wikipedia:ja:発エルゴン反応|発エルゴン反応]]であるが、SNARE複合体形成により放出される自由エネルギーは膜融合を起こすのに十分な大きさであることが示されている<ref name=ref4 />。膜融合が完全に進行する以前に小胞膜と細胞膜が連結すると、フュージョンポアが形成され、小胞の内容物の放出が始まる。フュージョンポアが形成されるにはSNARE複合体が完全に形成されることが必要で、フュージョンポアの形成にはシナプトブレビン2やシンタキシン1の膜貫通領域が間接的に寄与している<ref name=ref39><pubmed>24985331</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>15016962</pubmed></ref>。<br />
<br />
==SNARE複合体の解離==<br />
エンドサイトーシスで小胞膜タンパク質が再回収されるためには、cis-SNARE複合体が解離し、v-SNAREとt-SNAREに分離される必要がある。この変化は[[wikipedia:ja:吸エルゴン反応|吸エルゴン反応]]であり、進行するためには[[wikipedia:ja:自由エネルギー|自由エネルギー]]の供給が必要である。N-ethylmaleimide-sensitive factor（NSF）は[[wikipedia:ja:ATPase|ATPase]]活性を持ち、[[wikipedia:ja:ATP|ATP]]の[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]エネルギーを利用してcis-SNARE複合体を解離させる。cis-SNARE複合体へのNSFの結合には[[soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein]]（[[αSNAP]]）と呼ばれるタンパク質が必要である。cis-SNARE複合体に結合した3分子の αSNAPが6量体のNSFと結合し20S複合体を形成した後、ATP加水分解に伴いcis-SNARE複合体の解離が引き起こされる<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref12 /> <ref name=ref41><pubmed>25581794</pubmed></ref>。<br />
<br />
==SNAREサイクルの制御タンパク質==<br />
Munc18やコンプレキシン、シナプトタグミン以外にもSNAREサイクルの制御に関わるタンパク質が知られている。[[Munc13]]はシンタキシン/[[Munc18-1]]複合体に結合し、シンタキシンのclosed conformationをopen conformationに変化させることによりSNARE複合体形成を促進するプライミング因子である<ref name=ref42><pubmed>21499244</pubmed></ref>。シンタキシン1とSNAP-25を組み込んだリポソームはシナプトタグミンが存在すればシナプトブレビン2を組み込んだリポソームと効率的に融合する。それに対して、シンタキシンとMunc18を組み込んだリポソームがシナプトブレビン2を組み込んだリポソームと融合するにはSNAP-25とシナプトタグミン以外にMunc13が必要であることが明らかにされている<ref name=ref43><pubmed>23258414</pubmed></ref>。シンタキシン1/SNAP-25複合体はNSF/αSNAPの作用で解離させられるが、Munc18とMunc13が存在するとNSF/αSNAPの作用を受けなくなり、SNARE複合体形成とそれに続く膜融合が効率的に進行すると考えられる。<br />
<br />
198アミノ酸からなるタンパク質である[[cysteine string protein]]（[[csp]]）は[[シャペロンタンパク質]]である[[Hsc70]]の[[コシャペロン]]で、[[DnaJ]]ファミリーに属し分子内にJドメインを有している。Cspα/Hsc70/[[SGT]]複合体はSNAP-25のミスフォールディングを抑える働きがあり、cspを欠失させるとSNAP-25のミスフォールディングが増加し、SNARE複合体量が減少する<ref name=ref44><pubmed>21151134</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連語==<br />
*[[SNAP-25]]<br />
*[[シナプトブレビン]]<br />
*[[VAMP]]<br />
*[[シンタキシン]]<br />
*[[シナプトタグミン]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[シナプス小胞]]<br />
*[[神経伝達物質]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:DARPP-32&diff=36618
トーク:DARPP-32
2016-07-27T09:13:36Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「過不足無く、とても良くまとまっていると思います。 マイナーな点のみですので直接本文を編集させていただきました。「差...」</p>
<hr />
<div>過不足無く、とても良くまとまっていると思います。<br />
マイナーな点のみですので直接本文を編集させていただきました。「差分を表示」機能を使ってご確認いただけると幸いです。（柚崎）</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36617
DARPP-32
2016-07-27T09:11:35Z
<p>Myuzaki: /* 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）との結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32はSer97のリン酸化状態によって細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のリン酸化はDARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。CK2によるP-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、ドーパミンD1受容体刺激によってPKAが活性化されるとPP2Aが活性化されてP-Ser97が脱リン酸化され<ref name=ref64/>、DARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3/>。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。このようにドーパミンD1受容体やアデノシンA2A受容体シグナルと、NMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、Thr34のリン酸化を介して拮抗的に統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36616
DARPP-32
2016-07-27T09:04:58Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）との結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32はSer97のリン酸化状態によって細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のリン酸化はDARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。CK2によるP-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、ドーパミンD1受容体刺激によってPKAが活性化されるとPP2Aが活性化されてP-Ser97が脱リン酸化され<ref name=ref64/>、DARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3/>。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。このようにドーパミンD1受容体やアデノシンA2A受容体シグナルと、NMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、Thr34のリン酸化を介して拮抗的に統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36615
DARPP-32
2016-07-27T09:00:41Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）との結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32はSer97のリン酸化状態によって細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のリン酸化はDARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。CK2によるP-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、ドーパミンD1受容体刺激によってPKAが活性化されるとPP2Aが活性化されてP-Ser97が脱リン酸化され<ref name=ref64/>、DARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3/>。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。特に、P-Thr34 DARPP-32を脱リン酸化するPP2Bは、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸により活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。拮抗的なドーパミンD1受容体シグナルとNMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、P-Thr34 DARPP-32のリン酸化を介して統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36614
DARPP-32
2016-07-27T08:19:05Z
<p>Myuzaki: /* 発現 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）との結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32は細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた。ドーパミンD1受容体刺激によりPKAが活性化されると[[PP2A]]の活性化によりP-Ser97が脱リン酸化され、NES機能の低下により核内にDARPP-32が蓄積する<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のCK2によるリン酸化は、DARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。P-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、Ser97が脱リン酸化されるとNESが機能しないためDARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。特に、P-Thr34 DARPP-32を脱リン酸化するPP2Bは、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸により活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。拮抗的なドーパミンD1受容体シグナルとNMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、P-Thr34 DARPP-32のリン酸化を介して統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36613
DARPP-32
2016-07-27T08:15:41Z
<p>Myuzaki: /* 構造 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）との結合する。さらに、スレオニン34（Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32は細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた。ドーパミンD1受容体刺激によりPKAが活性化されると[[PP2A]]の活性化によりP-Ser97が脱リン酸化され、NES機能の低下により核内にDARPP-32が蓄積する<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のCK2によるリン酸化は、DARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。P-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、Ser97が脱リン酸化されるとNESが機能しないためDARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。特に、P-Thr34 DARPP-32を脱リン酸化するPP2Bは、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸により活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。拮抗的なドーパミンD1受容体シグナルとNMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、P-Thr34 DARPP-32のリン酸化を介して統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=DARPP-32&diff=36612
DARPP-32
2016-07-27T08:03:14Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0096096 首藤 隆秀]、[http://researchmap.jp/Akinori_Nishi 西 昭徳]</font><br><br />
''久留米大学医学部薬理学講座''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年3月30日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：dopamine- and [[cAMP]]-regulated phosphoprotein, M''<sub>r</sub>'' 32 kDa<br />
<br />
英略語：DARPP-32<br />
<br />
同義語：protein phosphatase 1 regulatory (inhibitor) subunit 1B (PPP1R1B)<br />
<br />
{{box|text=<br />
DARPP-32は、ドーパミン情報伝達効率を制御するリン酸化タンパク質である。ドーパミン神経の投射を受ける神経核、特に線条体や側坐核に多く発現している。DARPP-32のThr34がcAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されると、プロテインホスファターゼ1（PP1）活性を抑制する。PP1活性の抑制はPP1基質タンパク質のリン酸化を促進し、PP1基質タンパク質の機能変化を誘導する。ドーパミンによるD<sub>1</sub>受容体刺激によって活性化されたPKAは、PKA基質をリン酸化すると同時に、DARPP-32をリン酸化してPP1活性を抑制することにより、PKA/PP1基質のリン酸化を効率よく促進する。また、DARPP-32は、ドーパミンと他の神経伝達物質（グルタミン酸、アデノシン、アセチルコリンなど）のシグナルを統合する分子としても重要である。遺伝子改変マウスを用いた行動解析により、DARPP-32は薬物依存、パーキンソン病、統合失調症などの病態とその治療薬の作用発現に重要であることが明らかにされている<ref name=ref1><pubmed> 10433257 </pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed> 14744247 </pubmed></ref>。<br />
}}<br />
{{PBB|geneid=84152}}<br />
== イントロダクション ==<br />
DARPP-32は、[[ドーパミン]]神経の投射を受ける[[線条体]]組織において、cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素（PKA）によりリン酸化されるタンパク質として、1983年に[[wikipedia:ポール・グリーンガード|Paul Greengard]]博士らにより発見された<ref><pubmed> 6296685 </pubmed></ref>。[[電気泳動]]（[[SDS-PAGE]]）において32 kDaの分子量であったため、“ドーパミンおよび[[cyclic AMP]]によりリン酸化が制御される32 kDaのタンパク質”としてDARAPP-32と名付けられた。Greengard博士は、DARPP-32を中心とするドーパミン情報伝達の解明により、2000年の[[wikipedia:ja:ノーベル生理・医学賞|ノーベル生理・医学賞]]を受賞している。<br />
<br />
== 構造 == <br />
[[ファイル:Fig1 DARPP-32 構造.jpg|thumb|350px|'''図1．DARPP-32の構造とリン酸化サイト'''<br>マウスのDARPP-32アミノ酸配列とリン酸化サイトを上段に示す。Thr34がリン酸化されるとPP1活性を抑制し、Thr75がリン酸化されるとPKA活性を抑制する。また、P-Ser97は核外移行シグナル（NES）として機能する。下段には、ヒトのDARPP-32アミノ酸配列とt-DARPPアミノ酸配列を示す。<br>[[PKA]]: [[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]]、[[CK2]]: [[カゼインキナーゼ2]]、[[CK1]]: [[カゼインキナーゼ1]]、[[PP1]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素1]]、[[PP2B]]: [[タンパク質脱リン酸化酵素2B]]/[[カルシニューリン]]]]<br />
<br />
194-205アミノ酸（[[マウス]] 194; [[ラット]] 205; [[ヒト]] 204）より構成される酸性タンパク質である。[[リン酸化]]により機能が制御されるタンパク質であり、4つのリン酸化サイトThr34 ([[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]])、Thr75 ([[Cdk5]])、Ser97 ([[カゼインキナーゼ2]])、Ser130 ([[カゼインキナーゼ1]])（マウスアミノ酸配列による）]の機能的意義が明らかにされている<ref name=ref2 />（図1）。N末端の7-11アミノ酸配列（KKIQF）は[[PP1触媒サブユニット]]（[[PP1c]]）結合モチーフとなっており、PP1cとの結合に重要である。さらに、リン酸化スレオニン34（P-Thr34）を含む領域は、Thr34がリン酸化されるとPP1c活性部位と結合してPP1c活性を抑制する<ref><pubmed> 9651542 </pubmed></ref>。セリン（Ser）97近傍の103-111アミノ酸配列は[[核外移行シグナル]]（nuclear export signal, NES）となっており、Ser97がリン酸化されたDARPP-32は[[chromosome region maintenance 1 protein]]（[[CRM1]]）と結合して核外に移行する<ref name=ref3><pubmed> 18496528 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== サブファミリー ==<br />
[[Inhibitor-1]]のN末端 40アミノ酸配列はDARPP-32と40％の相同性があり、PP1c結合モチーフを持つ。さらに、inhibitor-1のThr35がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位と結合して活性を抑制する。DARPP-32と異なり、inhibitor-1は[[中枢神経系]]および末梢組織に幅広く発現する<ref name=ref4><pubmed> 10662690 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 発現 ==<br />
===組織分布===<br />
中枢神経において、[[黒質]]と[[腹側被蓋野]]から多くのドーパミン神経の投射を受ける線条体（[[背側線条体]]；[[被殻]]と[[尾状核]] ）、[[側坐核]]（[[腹側線条体]]）、[[嗅結節]]に高い発現がみられる。線条体では、[[直接路]]（ドーパミン[[D1受容体]]を発現）と[[間接路]]（ドーパミン[[D2受容体]]を発現）の2つのタイプの[[中型有棘神経細胞]]（medium spiny neuron, MSN）に[[DARPP-32]]は発現しており、[[コリン]]作動性[[介在神経]]、[[GABA作動性]]介在神経、ドーパミン[[神経終末]]での発現は認められていない<ref name=ref2 /> <ref name=ref5><pubmed> 2191086 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞内分布===<br />
ドーパミン神経の投射が比較的少ない脳部位では、[[大脳皮質]]や[[海馬]]などで低いレベルではあるが発現を認める<ref><pubmed> 6319625 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 1353788 </pubmed></ref>。線条体の中型有棘神経細胞の[[細胞質]]、[[樹状突起]]、[[軸索]]に発現している。DARPP-32は、細胞質分画に発現するタンパク質として分離されたが<ref><pubmed> 6319627 </pubmed></ref>、[[免疫染色]]により核内にも存在することが示唆されていた<ref name=ref5 />。その後、DARPP-32は細胞質—核内をシャトリングしていることが明らかにされた。ドーパミンD1受容体刺激によりPKAが活性化されると[[PP2A]]の活性化によりP-Ser97が脱リン酸化され、NES機能の低下により核内にDARPP-32が蓄積する<ref name=ref3 />。また、DARPP-32の結合タンパク質はPP1c以外には知られていなかったが、[[細胞骨格]]の安定性と[[スパイン]]形態の[[可塑性]]に関わる[[β-アダクチン]]と結合することが報告された<ref><pubmed> 26639316 </pubmed></ref>。<br />
<br />
== 機能 ==<br />
=== リン酸化によるDARPP-32の機能調節 ===<br />
DARPP-32の最も重要な機能は、Thr34がPKAによりリン酸化されたP-Thr34 DARPP-32によるPP1活性の抑制である。DARPP-32はN末端7-11残基（KKIQF）にPP1c結合モチーフを持ち、この結合モチーフを介してPP1cと結合する。さらに、DARPP-32のThr34がPKAによりリン酸化されるとPP1c活性部位に対する親和性が増し、PP1活性を抑制する<ref name=ref4 />（図1）。<br />
<br />
PP1により機能が制御されるタンパク質として、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[Na+チャネル|Na<sup>+</sup>チャネル]]、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]、[[Na+,K+-ATPase|Na<sup>+</sup>,K<sup>+</sup>-ATPase]]、[[ヒストンH3]]などが知られている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 /> <ref><pubmed> 21779236 </pubmed></ref>。<br />
<br />
NMDA型グルタミン酸受容体[[GluN1]] (NR1) サブユニット（Ser897）、AMPA型グルタミン酸受容体[[GluA1]] (GluR1) サブユニット（Ser845）はPKAによりリン酸化されるが、同時にP-Thr34 DARPP-32がPP-1による脱リン酸化を抑制するため、これらのPKA/PP-1基質のリン酸化が効率良く促進される。<br />
<br />
DARPP-32はPKAの他に、Cdk5（Thr75）、CK2（Ser97）、CK1（Ser130）によりリン酸化される。Cdk5によってリン酸化されたP-Thr75 DARPP-32はPKAを抑制する。つまり、DARPP-32はThr34あるいはThr75のリン酸化により、PP-1抑制タンパク質としてもPKA抑制タンパク質としても機能する<ref><pubmed> 10604473 </pubmed></ref>。<br />
<br />
Ser97、Ser130のリン酸化は、DARPP-32分子内メカニズムによりThr34リン酸化・脱リン酸化のキネティクスを調節している。CK2によるSer97のリン酸化はThr34のPKAによるリン酸化を促進し<ref><pubmed> 2557337 </pubmed></ref>、CK1によるSer130のリン酸化はThr34の[[タンパク質脱リン酸化酵素2B]] ([[PP2B]], [[カルシニューリン]]）による脱リン酸化を抑制する<ref><pubmed> 9461512 </pubmed></ref>（図1）。その結果、Ser97、Ser130のリン酸化により、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体/PKA/DARPP-32シグナルは促進される。<br />
<br />
Ser97のCK2によるリン酸化は、DARPP-32の細胞質—核内シャトリングの調節に重要である。P-Ser97 DARPP-32は核外に輸送されるが、Ser97が脱リン酸化されるとNESが機能しないためDARPP-32が核内に蓄積する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== DARPP-32の脱リン酸化調節 ===<br />
DARPP-32のリン酸化レベルは、プロテインキナーゼによるリン酸化とプロテインホスファターゼによる脱リン酸化のバランスによって決定される。特に、P-Thr34 DARPP-32を脱リン酸化するPP2Bは、グルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体やAMPA型グルタミン酸受容体の刺激に伴うCa<sup>2+</sup>シグナルによって活性化される。ドーパミンD<sub>1</sub>受容体や[[アデノシン]][[A2A受容体|A<sub>2A</sub>受容体]]によって活性化されるPKAシグナルはThr34をリン酸化し、グルタミン酸により活性化されるPP2BはP−Thr34を脱リン酸化する。拮抗的なドーパミンD1受容体シグナルとNMDA型グルタミン酸受容体・AMPA型グルタミン酸受容体シグナルは、P-Thr34 DARPP-32のリン酸化を介して統合される<ref name=ref6><pubmed> 9334390 </pubmed></ref>。P-Thr34 DARPP-32は、PP2Bに加え、PKAにより活性化されるPP2A/[[B56δ]]によっても脱リン酸化される。<br />
<br />
P-Thr75 DARPP-32は主にPP2Aにより脱リン酸化される。PKAにより活性化されるPP2A/B56δとCa<sup>2+</sup>により活性化されるPP2A/PR72の両者により脱リン酸化される。P-Ser97 DARPP-32は主にPP2A（PP2A/B56δとPP2A/PR72の両者）により脱リン酸化される。P-Ser130 DARPP-32はPP2AとPP2Cにより脱リン酸化される。このように、脱リン酸化に関わるプロテインホスファターゼはリン酸化サイト毎に異なり、Ca<sup>2+</sup>やPKAにより活性が調節されている<ref><pubmed> 26979514 </pubmed></ref>。<br />
<br />
=== ドーパミンによるPKA/DARPP-32/PP1シグナル調節 ===<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激は[[Gs/olfタンパク質]]を介して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化し、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを促進してPP1を抑制する。一方、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体はGiタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制するため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは抑制されてPP1は活性化する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
ドーパミンD<sub>1</sub>受容体刺激はPKAを介してPP2A/B56δを活性化し、P-Thr75を脱リン酸化する<ref><pubmed> 17301223 </pubmed></ref>。P-Thr75 DARPP-32によるPKAの抑制がはずれるため、cAMP/PKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルは効率よく伝達されるようになる<ref name=ref7><pubmed> 11050161 </pubmed></ref>。また、活性化されたPP2A/B56δはP-Ser97も脱リン酸化するため、P-Thr34/dephospho-Ser97 DARPP-32が核内に蓄積して核内PP1を抑制する<ref name=ref3 />。<br />
<br />
=== 神経伝達物質シグナルを統合するDARPP-32 ===<br />
DARPP-32はドーパミン作用増幅因子であるとともに、複数の[[神経伝達物質]]シグナルの統合分子としても重要である。線条体は、大脳皮質と[[視床]]からの興奮性グルタミン酸作動性入力を受ける。グルタミン酸は、NMDA型グルタミン酸受容体およびAMPA型グルタミン酸受容体を介するCa<sup>2+</sup>シグナルの活性化に加え、[[代謝型グルタミン酸受容体]]（mGluR）シグナルを活性化してDARPP-32リン酸化を調節する。その結果、グルタミン酸シグナルはドーパミン/PKA/DARPP-32/PP1シグナルと複雑な相互作用を示す<ref><pubmed> 15657149 </pubmed></ref>。さらに、線条体におけるDARPP-32リン酸化は、アセチルコリンを神経伝達物質とする介在神経や、アデノシン、[[セロトニン]]、[[GABA]]、[[エンケファリン]]、[[ニューロテンシン]]などにより調節を受けている<ref name=ref2 />。<br />
<br />
=== 線条体直接路と間接路におけるDARPP-32機能の違い === <br />
[[ファイル:Fig2 D32 MSN.jpg|thumb|350px|'''図2．線条体直接路および間接路神経におけるDARPP-32のリン酸化調節とその機能''']]<br />
<br />
線条体の[[GABA]]作動性投射神経である中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）は、ドーパミンD<sub>1</sub>受容体を発現し黒質網様部（および淡蒼球内節）へ投射する直接路神経（D<sub>1</sub>タイプ； [[サブスタンスP]]陽性）と、ドーパミンD<sub>2</sub>受容体を発現し淡蒼球外節に投射する間接路神経（D<sub>2</sub>タイプ；エンケファリン陽性）の2種類が存在する。大脳基底核運動制御サーキットにおいて、直接路神経は脱抑制系を、間接路神経は抑制強化系を構成しており、黒質網様部から視床へのGABA作動性出力の調節を介して大脳皮質運動機能を調節している。DARPP-32は直接路および間接路神経の両方に発現している（図2）。<br />
<br />
直接路神経では、D<sub>1</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルの活性化によりPP1を抑制し、グルタミン酸シグナルを増強することにより直接路神経を活性化する。一方、間接路神経では、アデノシンA<sub>2A</sub>受容体刺激がPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを活性化するのに対して、D<sub>2</sub>受容体刺激はPKA/P-Thr34 DARPP-32シグナルを減弱させる。その結果、D<sub>2</sub>受容体刺激はPP1を活性化し、グルタミン酸シグナルを抑制することにより間接路神経の活性を低下させる<ref name=ref2 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref8><pubmed> 18622401 </pubmed></ref>。<br />
<br />
直接路神経と間接路神経のDARPP-32を選択的に欠損したマウスの解析により、それぞれの神経のDARPP-32機能が解析されている<ref name=ref9><pubmed> 20682746 </pubmed></ref>。直接路神経のDARPP-32は、[[自発行動]]、[[コカイン]]による[[移所運動]]の増加、[[ハロペリドール]]による[[カタレプシー]]、[[パーキンソン病]]モデルにおける[[ジスキネジア]]を促進することが示された。<br />
<br />
一方、間接路神経のDARPP-32は、自発行動、コカインによる移所運動の増加を抑制するが、ハロペリドールによるカタレプシーを促進する。また、これらの行動変化は、それぞれの神経におけるDARPP-32のリン酸化状態と相関性がある<ref name=ref8 />。<br />
<br />
== 精神神経疾患におけるDARPP-32の関与 ==<br />
=== 薬物依存症 ===<br />
[[コカイン]]の急性投与により、マウスの線条体においてP-Thr34 DARPP-32の増加およびP-Thr75 DARPP-32の減少が起こる<ref name=ref7 />。DARPP-32欠損マウス<ref name=ref10><pubmed> 9694658 </pubmed></ref>、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref11><pubmed> 16123776 </pubmed></ref>、D<sub>1</sub>R-DARPP-32-Flag/D<sub>2</sub>R-DARPP-32-Mycマウス<ref name=ref8 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 />の解析の結果、直接路神経におけるDARPP-32のThr34リン酸化がコカイン急性投与による自発運動増加に必要であることが明らかにさらた。その他、DARPP-32欠損マウスでは、[[アンフェタミン]]、コカイン、[[モルヒネ]]、[[ニコチン]]、[[テトラヒドロカンナビノール]]（[[大麻]]の主成分）の全身投与による線条体での[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] ([[ERK]]) 活性化が抑制されることより<ref><pubmed> 15608059 </pubmed></ref>、DARPP-32は幅広い[[依存性薬物]]のドーパミン作用を増強していると考えられる。<br />
<br />
DARPP-32欠損マウスでは、コカインによる[[条件付け場所嗜好性試験]]（CPPテスト; conditioned place preference test）においてコカイン条件付けが減弱すること<ref><pubmed> 11955461 </pubmed></ref>や、CPPボックスでコカイン条件付けを行ったマウスを再びCPPボックスに戻すと側坐核でのP-Thr34 DARPP-32が増加することから<ref><pubmed> 18554320 </pubmed></ref>、薬物依存とDARPP-32の関連が示唆されている。コカイン慢性投与では、Cdk5誘導によるP-Thr75 DARPP-32増加と、P-Thr75 DARPP-32によるPKA抑制のためP-Thr34 DARPP-32減少をきたす<ref><pubmed> 11268215 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 26142455 </pubmed></ref>。また、T34A DARPP-32点変異マウスでは、コカイン急性投与による自発運動量増加が減弱しているにも関わらず、コカイン慢性投与により惹起される自発運動量が野生型マウスよりも増大しており、行動逆耐性がより強く形成される<ref name=ref11 />。このことは、直接路神経とは別の神経（例えば、間接路神経<ref name=ref9 />）において、行動逆耐性の形成をDARPP-32が抑制していることを示唆している。<br />
<br />
=== パーキンソン病 ===<br />
[[パーキンソン病]]の病態では、線条体におけるドーパミン作用の低下により、直接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の低下、間接路神経ではP-Thr34 DARPP-32の増加が想定される。しかし、[[6-ヒドロキシドーパミン]]（[[6-OHDA]]）により黒質ドーパミン神経を片側的に破壊したパーキンソン病[[モデル動物]]では、線条体組織においても<ref name=ref12><pubmed> 12665799 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16029214 </pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed> 17596448 </pubmed></ref>、直接路神経と間接路神経を個別に解析しても<ref name=ref14><pubmed> 22753408 </pubmed></ref>、P-Thr34 DARPP-32の明らかな変動は捉えられておらず、代償的な調節機構が働いていると考えられる<ref><pubmed> 22877786 </pubmed></ref>。<br />
<br />
パーキンソン病治療薬の[[レボドパ]]（[[L-DOPA]]）長期服用に伴う[[副作用]]として、ジスキネジアとよばれる[[不随意運動]]が問題となる。ジスキネジアには、ERK活性化を伴う直接路神経の過剰興奮が関与している<ref><pubmed> 21886608 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18279379 </pubmed></ref>。ジスキネジア病態モデル[[動物]]の線条体では、P-Thr34 DARPP-32が増加し、ERK活性化を促進している<ref name=ref12 /> <ref name=ref14 />。また、DARPP-32欠損マウス<ref name=ref13 />、T34A DARPP-32点変異マウス<ref name=ref14 />、および直接路神経選択的DARPP-32欠損マウス<ref name=ref9 /> <ref name=ref14 />ではジスキネジア様行動異常が減弱することから、ジスキネジアにおける直接路神経過剰興奮の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
=== 統合失調症 ===<br />
線条体や側坐核の間接路神経に発現するDARPP-32はドーパミンD<sub>2</sub>受容体作用に対して拮抗的に作用するため<ref name=ref6 /> <ref name=ref8 />、[[抗精神病薬]]の主な薬理作用であるドーパミンD<sub>2</sub>受容体アンタゴニストと類似の作用（[[陽性症状]]の改善）を持つと考えられる。線条体の間接路神経において、定型抗精神病薬であるハロペリドールの投与によりP-Thr34 DARPP-32が増加し<ref name=ref9 />、その結果、[[カタレプシー]]の発現を増強する<ref name=ref8 />。つまり、間接路神経でのDARPP-32作用は、抗精神病薬の副作用である[[錐体外路症状]]にも関係している。一方、DARPP-32は[[前頭葉]]（[[前頭前皮質]]）においてもドーパミンD<sub>1</sub>受容体によるリン酸化調節を受けており<ref><pubmed> 16687181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 21833500 </pubmed></ref>、[[陰性症状]]や認知機能障害の原因とされる[[中脳]]—皮質ドーパミン系の低活動や、抗精神病薬の陰性症状や認知機能障害に対する治療効果にも関与すると考えられる。<br />
<br />
[[アンフェタミン]]（[[覚せい剤]]、ドーパミン神経伝達の亢進）、[[<small>D</small>-リセルグ酸ジエチルアミド]]（LSD、セロトニン神経伝達の亢進）、[[フェンシクリジン]]（PCP、グルタミン酸神経伝達の抑制）などの薬物は、それぞれ異なる機序で実験動物に統合失調症様の行動異常を引き起こす。これらの薬物をDARPP-32欠損マウス<ref name=ref10 />、DARPP-32点変異マウス（T34A、T75A、S130A）<ref><pubmed> 14631045 </pubmed></ref>に投与しても統合失調症様の行動異常が起きないことから、統合失調症の病態にDARPP-32の関与が示唆される。<br />
<br />
[[統合失調症]]患者において、抗精神病薬治療とは関係なく、前頭前皮質の神経細胞でDARPP-32タンパク質が減少していることが報告されている<ref><pubmed> 12150646 </pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed> 17521792 </pubmed></ref>。DARPP-32 mRNAについては、発現が前頭前皮質で低下しているという報告があるが<ref><pubmed> 18573638 </pubmed></ref>、不変<ref><pubmed> 16786528 </pubmed></ref>あるいは増加<ref><pubmed> 20874815 </pubmed></ref>という報告もあり、意見の一致を見ていない。また、双極性障害患者においても前頭前皮質におけるDARPP-32発現の低下が報告されている<ref name=ref15 />。さらに、統合失調症および[[双極性障害]]の前頭前皮質でDARPP-32のN末端を欠失した[[スプライスバリアント]]であるt-DARPP (truncated isoform of DARPP) [[mRNA]]が増加しているという報告がある<ref><pubmed> 23295814 </pubmed></ref>。[[動物実験]]では、出生前の[[リポ多糖]]類暴露による統合失調症モデル動物において前頭前皮質のDARPP-32の減少が見られるが<ref><pubmed> 17180123 </pubmed></ref>、すべての統合失調症モデル動物においてDARPP-32の発現が低下するわけではない<ref><pubmed> 22820052 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 16132062 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 23313709 </pubmed></ref>。<br />
<br />
健常人において、DARPP-32の[[一塩基多型]]（SNP）や[[ハプロタイプ]]は、前頭前皮質におけるDARPP-32の発現量、線条体・前頭前皮質の構造、[[認知機能]]、[[報酬予測行動]]などに影響することが知られている<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17913879 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 19620978 </pubmed></ref>。しかし、DARPP-32のSNPやハプロタイプと統合失調症との関連解析では、一部の報告で関連が認められているものの<ref><pubmed> 17290303 </pubmed></ref>、多くの報告で関連は認められておらず<ref><pubmed> 16750903 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17618027 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 17360599 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18055181 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 18045777 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 20483474 </pubmed></ref>、統合失調症発症の主要な[[リスク遺伝子]]である可能性は低い。<br />
<br />
== がんにおけるDARPP-32とt-DARPPの役割 ==<br />
t-DARPP (truncated isoform of DARPP) は、DARPP-32のスプライスバリアントであり、Thr34を含むN末端の36アミノ酸が欠失している<ref name=ref16><pubmed> 26872373 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:胃がん|胃がん]]でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加していることが報告されて以来<ref><pubmed> 12124342 </pubmed></ref>、t-DARPPが注目されるようになった。胃がん（[[wikipedia:ja:腺癌|腺癌]]）の3分の2でDARPP-32およびt-DARPPの発現が増加している<ref><pubmed> 16061638 </pubmed></ref>。また、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]や[[wikipedia:ja:前立腺がん|前立腺がん]]、[[wikipedia:ja:大腸がん|大腸がん]]においてもDARPP-32およびt-DARPPの発現増加が報告されている<ref><pubmed> 14508844 </pubmed></ref>。DARPP-32およびt-DARPPの発現増加は、PP1抑制とは異なる発がん経路の活性化（[[PI3K]]/[[Aktシグナル]]の活性化、[[Bcl2]]の発現など）により、腫瘍細胞の[[wikipedia:ja:増殖|増殖]]・[[wikipedia:ja:浸潤|浸潤]]・[[wikipedia:ja:転移|転移]]や[[wikipedia:ja:腫瘍血管新生|腫瘍血管新生]]を促進し、また、[[wikipedia:ja:抗がん剤耐性|抗がん剤耐性]]の獲得にも関与することが明らかにされている<ref name=ref16 />。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ドーパミン]]<br />
*[[グルタミン酸]]<br />
*[[タンパク質リン酸化酵素]]<br />
*[[タンパク質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[線条体]]<br />
*[[大脳基底核]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references/></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:Held%E8%90%BC%E7%8A%B6%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=36170
トーク:Held萼状シナプス
2016-06-10T12:47:33Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>分かり易く良くまとまっていると思います。マイナーな点ですが以下の点についてご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．「Calyx」の訳として「萼（がく）状」という言葉を使われています。ただ、この漢字は馴染みがなく難読だろうと思います。また医学分野ではCalyxは通常「杯状」と訳しています。例えばkidney calyx（腎杯）など。私はタイトルは「[[Held杯状シナプス]]」が良いように思います。一方、本文中では「Held萼状[[シナプス]]」「カリックスシナプス」「Heldカリックスシナプス」などの用語が混在しています。これについては統一して下さい。<br />
<br />
２．「後細胞」「シナプス後細胞」「後シナプス細胞」の用語が混在しています。「シナプス後細胞」で統一して下さい。<br />
<br />
３．「台形体核主細胞」「台形体核神経細胞」も混在しています。どちらかで統一して下さい。また、上記２の「シナプス後細胞」は、意味としては「台形体核神経細胞」と同じものを指していますので、できるだけ統一した言い方でお願いします。<br />
<br />
４．音源定位ですが、初出の場所で「両耳間強度差による音源定位」と断っておいた方が良いように思います。<br />
<br />
５．図２ですが、ventral cochlear nucleusは内側[[蝸牛神経]]核ではなく、腹側[[蝸牛]]神経核の方が適切かと思います。<br />
<br />
６．「同一の音源に由来する興奮性入力と抑制性入力を同時に感知するためには、同側の蝸牛神経核小型球形房状細胞からの興奮性入力と反対側の球形房状細胞－台形体核神経細胞からの抑制性入力が時間差なしで外側上オリーブ核に到達する必要がある。」とありますが、いくら高速かつ正確な伝達系とはいってもシナプスを1個余分にはさんで、かつ対側から遠い距離を伝導してきた入力が「時間差なし」に到達できるとは思えないのですが、どうなのでしょうか？<br />
<br />
７．「しかし、一部の蝸牛神経細胞の軸索は枝分かれして別の台形体核主細胞にも投射するため、蝸牛神経細胞と台形体核の関係は必ずしも1対1ではない。」とあります。これは複数本の蝸牛神経細胞軸索を受ける台形体核があるという意味でしょうか？それとも1本の蝸牛神経細胞軸索は分枝して複数の台形体核を支配することがある、という意味でしょうか？この辺りをもう少し明確に書いていただけると有り難いです。<br />
<br />
８．「高速かつ正確な伝達系」であるためには、大量に放出されたグルタミン酸の除去が極めて重要になると思います。アストロサイト（およびその膜状に発現するグルタミン酸トランスポーター）との位置関係はどうなっているのでしょうか？小脳登上線維のように完全にシナプスの周りをアストロサイトが取り巻いているのでしょうか？どのトランスポーターがどの辺りに発現しているのでしょうか？もし可能なら少し記述していただければと思います。<br />
<br />
９．「シナプス前終末に発現するグリシン受容体の開口やカリウムチャネルKv7.5の不活化は膜電位を上昇させる。」とありますが、これはClイオンの平衡電位が静止膜電位より浅いということでしょうか？<br />
<br />
--[[利用者:Myuzaki|Myuzaki]] ([[利用者・トーク:Myuzaki|トーク]]) 2016年6月10日 (金) 21:47 (JST)柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:Held%E8%90%BC%E7%8A%B6%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=36169
トーク:Held萼状シナプス
2016-06-10T12:45:15Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>分かり易く良くまとまっていると思います。マイナーな点ですが以下の点についてご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．「Calyx」の訳として「萼（がく）状」という言葉を使われています。ただ、この漢字は馴染みがなく難読だろうと思います。また医学分野ではCalyxは通常「杯状」と訳しています。例えばkidney calyx（腎杯）など。私はタイトルは「[[Held杯状シナプス]]」が良いように思います。一方、本文中では「Held萼状[[シナプス]]」「カリックスシナプス」「Heldカリックスシナプス」などの用語が混在しています。これについては統一して下さい。<br />
<br />
２．「後細胞」「シナプス後細胞」「後シナプス細胞」の用語が混在しています。「シナプス後細胞」で統一して下さい。<br />
<br />
３．「台形体核主細胞」「台形体核神経細胞」も混在しています。どちらかで統一して下さい。また、上記２の「シナプス後細胞」は、意味としては「台形体核神経細胞」と同じものを指していますので、できるだけ統一した言い方でお願いします。<br />
<br />
４．音源定位ですが、初出の場所で「両耳間強度差による音源定位」と断っておいた方が良いように思います。<br />
<br />
５．図２ですが、ventral cochlear nucleusは内側[[蝸牛神経]]核ではなく、腹側[[蝸牛]]神経核の方が適切かと思います。<br />
<br />
６．「同一の音源に由来する興奮性入力と抑制性入力を同時に感知するためには、同側の蝸牛神経核小型球形房状細胞からの興奮性入力と反対側の球形房状細胞－台形体核神経細胞からの抑制性入力が時間差なしで外側上オリーブ核に到達する必要がある。」とありますが、いくら高速かつ正確な伝達系とはいってもシナプスを1個余分にはさんで、かつ対側から遠い距離を伝導してきた入力が「時間差なし」に到達できるとは思えないのですが、どうなのでしょうか？<br />
<br />
７．「しかし、一部の蝸牛神経細胞の軸索は枝分かれして別の台形体核主細胞にも投射するため、蝸牛神経細胞と台形体核の関係は必ずしも1対1ではない。」とあります。これは複数本の蝸牛神経細胞軸索を受ける台形体核があるという意味でしょうか？それとも1本の蝸牛神経細胞軸索は分枝して複数の台形体核を支配することがある、という意味でしょうか？この辺りをもう少し明確に書いていただけると有り難いです。<br />
<br />
８．「高速かつ正確な伝達系」であるためには、大量に放出されたグルタミン酸の除去が極めて重要になると思います。アストロサイト（およびその膜状に発現するグルタミン酸トランスポーター）との位置関係はどうなっているのでしょうか？小脳登上線維のように完全にシナプスの周りをアストロサイトが取り巻いているのでしょうか？どのトランスポーターがどの辺りに発現しているのでしょうか？もし可能なら少し記述していただければと思います。<br />
<br />
９．「この期間に1つの主要な投射入力を残して他の入力線維は排除され、生後5日齢までにはシナプス前終末とシナプス後細胞の間に1:1対応が確立する[8]。しかし、一部の蝸牛神経細胞の軸索は枝分かれして別の台形体核主細胞（編集部コメント：台形体核神経細胞に表記を統一してよいでしょうか。）にも投射するため、蝸牛神経細胞と台形体核主細胞の関係は必ずしも1対1ではない。</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:Held%E8%90%BC%E7%8A%B6%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=36168
トーク:Held萼状シナプス
2016-06-10T12:41:19Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>分かり易く良くまとまっていると思います。マイナーな点ですが以下の点についてご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．「Calyx」の訳として「萼（がく）状」という言葉を使われています。ただ、この漢字は馴染みがなく難読だろうと思います。また医学分野ではCalyxは通常「杯状」と訳しています。例えばkidney calyx（腎杯）など。私はタイトルは「[[Held杯状シナプス]]」が良いように思います。一方、本文中では「Held萼状[[シナプス]]」「カリックスシナプス」「Heldカリックスシナプス」などの用語が混在しています。これについては統一して下さい。<br />
<br />
２．「後細胞」「シナプス後細胞」「後シナプス細胞」の用語が混在しています。「シナプス後細胞」で統一して下さい。<br />
<br />
３．「台形体核主細胞」「台形体核神経細胞」も混在しています。どちらかで統一して下さい。また、上記２の「シナプス後細胞」は、意味としては「台形体核神経細胞」と同じものを指していますので、できるだけ統一した言い方でお願いします。<br />
<br />
４．音源定位ですが、初出の場所で「両耳間強度差による音源定位」と断っておいた方が良いように思います。<br />
<br />
５．図２ですが、ventral cochlear nucleusは内側[[蝸牛神経]]核ではなく、腹側[[蝸牛]]神経核の方が適切かと思います。<br />
<br />
６．「同一の音源に由来する興奮性入力と抑制性入力を同時に感知するためには、同側の蝸牛神経核小型球形房状細胞からの興奮性入力と反対側の球形房状細胞－台形体核神経細胞からの抑制性入力が時間差なしで外側上オリーブ核に到達する必要がある。」とありますが、いくら高速かつ正確な伝達系とはいってもシナプスを1個余分にはさんで、かつ対側から遠い距離を伝導してきた入力が「時間差なし」に到達できるとは思えないのですが、どうなのでしょうか？<br />
<br />
７．「高速かつ正確な伝達系」であるためには、大量に放出されたグルタミン酸の除去が極めて重要になると思います。アストロサイト（およびその膜状に発現するグルタミン酸トランスポーター）との位置関係はどうなっているのでしょうか？小脳登上線維のように完全にシナプスの周りをアストロサイトが取り巻いているのでしょうか？どのトランスポーターがどの辺りに発現しているのでしょうか？もし可能なら少し記述していただければと思います。<br />
<br />
８．</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:Held%E8%90%BC%E7%8A%B6%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=36167
トーク:Held萼状シナプス
2016-06-10T12:35:03Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「分かり易く良くまとまっていると思います。マイナーな点ですが以下の点についてご検討いただけると幸いです。 １．「Calyx...」</p>
<hr />
<div>分かり易く良くまとまっていると思います。マイナーな点ですが以下の点についてご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．「Calyx」の訳として「萼（がく）状」という言葉を使われています。ただ、この漢字は馴染みがなく難読だろうと思います。また医学分野ではCalyxは通常「杯状」と訳しています。例えばkidney calyx（腎杯）など。私はタイトルは「[[Held杯状シナプス]]」が良いように思います。一方、本文中では「Held萼状[[シナプス]]」「カリックスシナプス」「Heldカリックスシナプス」などの用語が混在しています。これについては統一して下さい。<br />
<br />
２．「後細胞」「シナプス後細胞」「後シナプス細胞」の用語が混在しています。「シナプス後細胞」で統一して下さい。<br />
<br />
３．「台形体核主細胞」「台形体核神経細胞」も混在しています。どちらかで統一して下さい。また、上記２の「シナプス後細胞」は、意味としては「台形体核神経細胞」と同じものを指していますので、できるだけ統一した言い方でお願いします。<br />
<br />
４．音源定位ですが、初出の場所で「両耳間強度差による音源定位」と断っておいた方が良いように思います。<br />
<br />
５．図２ですが、ventral cochlear nucleusは内側[[蝸牛神経]]核ではなく、腹側[[蝸牛]]神経核の方が適切かと思います。<br />
<br />
6.<br />
<br />
7.<br />
<br />
8</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E5%BE%AE%E5%B0%8F%E9%80%8F%E6%9E%90%E6%B3%95&diff=34663
トーク:微小透析法
2016-02-16T11:23:20Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>分かり易く書けており、特にmajorなコメントはありません。もう少し歴史的背景をいくつかの主要な文献と共に示していただければ、なお良いと思いました。<br />
<br />
---<br />
(rev. 1) 有難うございました。追加コメントはありません<br />
<br />
査読担当 柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E5%BE%AE%E5%B0%8F%E9%80%8F%E6%9E%90%E6%B3%95&diff=34662
トーク:微小透析法
2016-02-16T11:23:00Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>分かり易く書けており、特にmajorなコメントはありません。もう少し歴史的背景をいくつかの主要な文献と共に示していただければ、なお良いと思いました。<br />
---<br />
(rev. 1) 有難うございました。追加コメントはありません<br />
<br />
査読担当 柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E8%86%9C%E8%B2%AB%E9%80%9AAMPA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93%E8%AA%BF%E7%AF%80%E6%80%A7%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA&diff=34661
トーク:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質
2016-02-16T11:12:59Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>富田先生のスターゲージンを査読するのは[[恐れ]]多いですし、そもそも過不足無く書かれていると思います。あえてminor pointsを以下のように指摘させていただきますので宜しくご検討ください。<br />
<br />
---<br />
<br />
１．「イントロダクション」<br />
スターゲイザー[[マウス]]の[[小脳]]苔状線維-小脳顆粒細胞[[シナプス]]におけるAMPA型[[グルタミン酸受容体]]活性が特異的に消失<br />
→スターゲイザーマウスの苔状線維-小脳顆粒細胞シナプスにおけるシナプス後部のAMPA型[[グルタミン酸]]受容体活性が特異的に消失<br />
（苔状線維は小脳の外から来ますので、「小脳」は要らない？またAMPA受容体を「シナプス後部の」 AMPA受容体と明記する方が良い？<br />
<br />
２．「構造」<br />
AMPAグルタミン酸受容体活性の調節に必須である。<br />
→ 切りはないですが、文献としてIngo GregerのラボからのCell Report 2014はあっても良いかもしれません。: PMID:25373908<br />
→TARP type IaとIbについて若干の説明がいるかと思います。<br />
<br />
３．「細胞表面の発現」ここで引用されている論文はAP4による極性輸送のものです。エンドサイトーシスの制御はAP2とAP3への結合によります。<br />
また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される[23]。<br />
→また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインにクラスリンアダプタープロテイン4（AP-4)が結合することによって、AMPA受容体は樹状突起へ極性輸送される[23]。さらに膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、クラスリンアダプタープロテイン2（AP2)とAP3への結合を介してAMPA受容体複合体のエンドサイトーシスが調節される[PMID: 24217640]。</div>
Myuzaki
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トーク:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質
2016-02-16T11:04:15Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>富田先生のスターゲージンを査読するのは[[恐れ]]多いですし、そもそも過不足無く書かれていると思います。あえてminor pointsを以下のように指摘させていただきますので宜しくご検討ください。<br />
<br />
---<br />
<br />
１．「イントロダクション」<br />
スターゲイザー[[マウス]]の[[小脳]]苔状線維-小脳顆粒細胞[[シナプス]]におけるAMPA型[[グルタミン酸受容体]]活性が特異的に消失<br />
→スターゲイザーマウスの苔状線維-小脳顆粒細胞シナプスにおけるシナプス後部のAMPA型[[グルタミン酸]]受容体活性が特異的に消失<br />
（苔状線維は小脳の外から来ますので、「小脳」は要らない？またAMPA受容体を「シナプス後部の」 AMPA受容体と明記する方が良い？<br />
<br />
２．「構造」<br />
AMPAグルタミン酸受容体活性の調節に必須である。<br />
→ 切りはないですが、文献としてIngo GregerのラボからのCell Report 2014はあっても良いかもしれません。: PMID:25373908<br />
→TARP type IaとIbについて若干の説明がいるかと思います。<br />
<br />
３．「細胞表面の発現」<br />
また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される[23]。<br />
→また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、クラスリンアダプタープロテイン2（AP2)を介してエンドサイトーシスが調節される[23]。</div>
Myuzaki
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トーク:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質
2016-02-15T08:39:53Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>富田先生のスターゲージンを査読するのは[[恐れ]]多いですし、そもそも過不足無く書かれていると思います。あえてminor pointsを以下のように指摘させていただきますので宜しくご検討ください。<br />
<br />
---<br />
<br />
１．「イントロダクション」<br />
スターゲイザー[[マウス]]の[[小脳]]苔状線維-小脳顆粒細胞[[シナプス]]におけるAMPA型[[グルタミン酸受容体]]活性が特異的に消失<br />
→スターゲイザーマウスの苔状線維-小脳顆粒細胞シナプスにおけるシナプス後部のAMPA型[[グルタミン酸]]受容体活性が特異的に消失<br />
（苔状線維は小脳の外から来ますので、「小脳」は要らない？またAMPA受容体を「シナプス後部の」 AMPA受容体と明記する方が良い？<br />
<br />
２．「構造」<br />
AMPAグルタミン酸受容体活性の調節に必須である。<br />
→ 切りはないですが、文献としてIngo GregerのラボからのCell Report 2014はあっても良いかもしれません。: PMID:25373908<br />
→TARP type IaとIbについて若干の説明がいるかと思います。<br />
<br />
３．「細胞表面の発現」<br />
また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される[23]。<br />
→また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E8%86%9C%E8%B2%AB%E9%80%9AAMPA%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93%E8%AA%BF%E7%AF%80%E6%80%A7%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA&diff=34652
トーク:膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質
2016-02-15T08:39:13Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「富田先生のスターゲージンを査読するのは恐れ多いですし、そもそも過不足無く書かれていると思います。あえてminor points...」</p>
<hr />
<div>富田先生のスターゲージンを査読するのは[[恐れ]]多いですし、そもそも過不足無く書かれていると思います。あえてminor pointsを以下のように指摘させていただきますので宜しくご検討ください。<br />
---<br />
１．「イントロダクション」<br />
スターゲイザー[[マウス]]の[[小脳]]苔状線維-小脳顆粒細胞[[シナプス]]におけるAMPA型[[グルタミン酸受容体]]活性が特異的に消失<br />
→スターゲイザーマウスの苔状線維-小脳顆粒細胞シナプスにおけるシナプス後部のAMPA型[[グルタミン酸]]受容体活性が特異的に消失<br />
（苔状線維は小脳の外から来ますので、「小脳」は要らない？またAMPA受容体を「シナプス後部の」 AMPA受容体と明記する方が良い？<br />
<br />
２．「構造」<br />
AMPAグルタミン酸受容体活性の調節に必須である。<br />
→ 切りはないですが、文献としてIngo GregerのラボからのCell Report 2014はあっても良いかもしれません。: PMID:25373908<br />
→TARP type IaとIbについて若干の説明がいるかと思います。<br />
<br />
３．「細胞表面の発現」<br />
また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される[23]。<br />
→また、膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質細胞質ドメインのリン酸化にともなって、</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34504
コーニション
2016-02-09T06:29:46Z
<p>Myuzaki: /* 分布 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000174871<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_182553<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_872359<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 11<br />
| Hs_GenLoc_start = 66278190<br />
| Hs_GenLoc_end = 66285301<br />
| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = None<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
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}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
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| Homologene = 5932<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
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}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken (grk)]]（GRK、[[TGF様成長因子]]）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpredによる膜貫通領域予測）。図1にCNIH2の模式図を示す。 CNIH2/3については、細胞外ループがAMPA受容体の機能制御に重要であることが報告されている<ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>25186755</pubmed></ref>。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref8><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・ゴルジ体・細胞表面・シナプスのどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類ではCNIH2/3 mRNAが脳において、CNIH1 mRNAが末梢の様々な組織において<ref name=ref9><pubmed>10209299</pubmed></ref>発現することが、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:体細胞濾胞上皮|体細胞濾胞上皮]]・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[NEX-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
===AMPA受容体とCNIH2/3の結合についての議論===<br />
図3に示すように、海馬においてAMPA受容体機能複合体はAMPA受容体であるGluAサブユニット4量体、TARP、CNIHによって形成されている。AMPA受容体は、海馬においてGluA1/2のヘテロマー、GluA2/3のヘテロマーが主に存在する。Herringらのグループは野生型マウスの海馬でGluA2と免疫共沈降されるCNIH2/3がGluA1欠損マウスでは共沈降されなくなることから、CNIH2/3はGluA1と選択的に結合していると議論している<ref name=ref3 />。一方で、CNIH2/3の発現にはAMPA受容体との結合が必須であるにもかかわらずGluA1欠損マウスの海馬においてもCNIH2/3のタンパク発現が消失しないことから、GluA1以外のサブユニットもCNIH2/3に結合していると考えられている。実際、GluA2欠損マウスにおいてCNIH2/3のタンパク発現が減少するなど、GluA1/2と結合していないCNIH2/3の存在を支持する報告がなされている<ref name=ref11><pubmed>24853943</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34503
コーニション
2016-02-09T06:28:33Z
<p>Myuzaki: /* 構造 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
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| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
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}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
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| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
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| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
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}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
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| image_source = <br />
| PDB = <br />
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| AltSymbols =; CNIH-3<br />
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| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
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<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
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| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken (grk)]]（GRK、[[TGF様成長因子]]）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpredによる膜貫通領域予測）。図1にCNIH2の模式図を示す。 CNIH2/3については、細胞外ループがAMPA受容体の機能制御に重要であることが報告されている<ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>25186755</pubmed></ref>。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref8><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・ゴルジ体・細胞表面・シナプスのどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類ではCNIH2/3 mRNAが脳において、CNIH1 mRNAが末梢の様々な組織において<ref name=ref9><pubmed>10209299</pubmed></ref>発現することが、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref6><pubmed>21172611</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:体細胞濾胞上皮|体細胞濾胞上皮]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[NEX-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
===AMPA受容体とCNIH2/3の結合についての議論===<br />
図3に示すように、海馬においてAMPA受容体機能複合体はAMPA受容体であるGluAサブユニット4量体、TARP、CNIHによって形成されている。AMPA受容体は、海馬においてGluA1/2のヘテロマー、GluA2/3のヘテロマーが主に存在する。Herringらのグループは野生型マウスの海馬でGluA2と免疫共沈降されるCNIH2/3がGluA1欠損マウスでは共沈降されなくなることから、CNIH2/3はGluA1と選択的に結合していると議論している<ref name=ref3 />。一方で、CNIH2/3の発現にはAMPA受容体との結合が必須であるにもかかわらずGluA1欠損マウスの海馬においてもCNIH2/3のタンパク発現が消失しないことから、GluA1以外のサブユニットもCNIH2/3に結合していると考えられている。実際、GluA2欠損マウスにおいてCNIH2/3のタンパク発現が減少するなど、GluA1/2と結合していないCNIH2/3の存在を支持する報告がなされている<ref name=ref11><pubmed>24853943</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E5%BE%AE%E5%B0%8F%E9%80%8F%E6%9E%90%E6%B3%95&diff=34092
トーク:微小透析法
2016-02-03T06:11:42Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「分かり易く書けており、特にmajorなコメントはありません。もう少し歴史的背景をいくつかの主要な文献と共に示していただけ...」</p>
<hr />
<div>分かり易く書けており、特にmajorなコメントはありません。もう少し歴史的背景をいくつかの主要な文献と共に示していただければ、なお良いと思いました。<br />
<br />
査読担当 柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34014
コーニション
2016-02-02T09:35:50Z
<p>Myuzaki: /* CNIH2/3欠損マウス */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
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| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000174871<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_182553<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_872359<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 11<br />
| Hs_GenLoc_start = 66278190<br />
| Hs_GenLoc_end = 66285301<br />
| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
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| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 149111<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143786<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_152495<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_689708<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
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| Hs_GenLoc_start = 224434660<br />
| Hs_GenLoc_end = 224740549<br />
| Hs_Uniprot = Q8TBE1<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/149111<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
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| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0031730 |text = CCR5 chemokine receptor binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005783 |text = endoplasmic reticulum}} {{GNF_GO|id=GO:0005793 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0015031 |text = protein transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
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| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken (grk)]]（GRK、[[TGF様成長因子]]）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred）<u>編集部コメント：TMHMM, TMpredとは何か説明するか、コンピューター予測ではなどとしても良いかと思います。</u>。図1にCNIH2の模式図を示す。 <br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref6><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・ゴルジ体・細胞表面・シナプスのどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類ではCNIH2/3 mRNAが脳において、CNIH1 mRNAが末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed>10209299</pubmed></ref>発現することが、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed>21172604</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:胚濾胞上皮細胞|胚濾胞上皮細胞]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[NEX-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34013
トーク:コーニション
2016-02-02T09:33:22Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「査読者からは特にmajorなコメントはありません。以下のマイナーな点についてのみ宜しく対応のほどお願い致します。一部、直...」</p>
<hr />
<div>査読者からは特にmajorなコメントはありません。以下のマイナーな点についてのみ宜しく対応のほどお願い致します。一部、直接私の方で編集しておきましたのでご確認ください。<br />
<br />
１．イントロダクション<br />
小胞体からのGRKの搬出・[[分泌]]を制御する→GRKが初出でちょっと分かりにくいので、最初のgrkの説明のところに入れた。<br />
背足付属器→背側付属器？<br />
<br />
２．ファミリー<br />
[[線虫]]ではコーニション-1（CNI-1）の1つ4→線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ<br />
<br />
３．分布 （編集部からついていたコメントに私の方で勝手に答えました）<br />
ただし、内在性CNIH2/3が･･･（<u>編集部コメント：CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体との局在という意味でしょうか、それとも２と３との共局在でしょうか？</u>）→ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・[[ゴルジ体]]・細胞表面・[[シナプス]]のどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
４．機能<br />
ここにCNIH1とCNIH４はAMPA受容体と結合しないことを明記する必要があるのでは？また、CNIH2と3にはCNIH1と４にはないユニークな細胞外ループが存在することも記す方が良いのでは？<br />
<br />
５．CNIH2/3欠損[[マウス]]<br />
またはNex-Creによって→またはNEX-Creによって<br />
ここにGluA1を持つAMPA受容体が特異的にシナプス後部から失われるという所見を書く必要はないですか？<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34012
コーニション
2016-02-02T09:23:35Z
<p>Myuzaki: /* イントロダクション */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000174871<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_182553<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_872359<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 11<br />
| Hs_GenLoc_start = 66278190<br />
| Hs_GenLoc_end = 66285301<br />
| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = None<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 149111<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143786<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_152495<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_689708<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224434660<br />
| Hs_GenLoc_end = 224740549<br />
| Hs_Uniprot = Q8TBE1<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/149111<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = <br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 5932<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0031730 |text = CCR5 chemokine receptor binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005783 |text = endoplasmic reticulum}} {{GNF_GO|id=GO:0005793 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0015031 |text = protein transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken (grk)]]（GRK、[[TGF様成長因子]]）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred）<u>編集部コメント：TMHMM, TMpredとは何か説明するか、コンピューター予測ではなどとしても良いかと思います。</u>。図1にCNIH2の模式図を示す。 <br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref6><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・ゴルジ体・細胞表面・シナプスのどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類ではCNIH2/3 mRNAが脳において、CNIH1 mRNAが末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed>10209299</pubmed></ref>発現することが、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed>21172604</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:胚濾胞上皮細胞|胚濾胞上皮細胞]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[Nex-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34011
コーニション
2016-02-02T09:06:06Z
<p>Myuzaki: /* 分布 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000174871<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_182553<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_872359<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 11<br />
| Hs_GenLoc_start = 66278190<br />
| Hs_GenLoc_end = 66285301<br />
| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = None<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 149111<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143786<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_152495<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_689708<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224434660<br />
| Hs_GenLoc_end = 224740549<br />
| Hs_Uniprot = Q8TBE1<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/149111<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = <br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 5932<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0031730 |text = CCR5 chemokine receptor binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005783 |text = endoplasmic reticulum}} {{GNF_GO|id=GO:0005793 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0015031 |text = protein transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken]]（[[grk]]、[[TGF様成長因子]]GRK）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred）<u>編集部コメント：TMHMM, TMpredとは何か説明するか、コンピューター予測ではなどとしても良いかと思います。</u>。図1にCNIH2の模式図を示す。 <br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref6><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3が、脳内において小胞体・ゴルジ体・細胞表面・シナプスのどの部位に局在するのかは示されていない。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類ではCNIH2/3 mRNAが脳において、CNIH1 mRNAが末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed>10209299</pubmed></ref>発現することが、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed>21172604</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:胚濾胞上皮細胞|胚濾胞上皮細胞]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[Nex-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34010
コーニション
2016-02-02T08:58:33Z
<p>Myuzaki: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
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| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
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| Hs_GenLoc_start = 66278190<br />
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| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
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| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = None<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 149111<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143786<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_152495<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_689708<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224434660<br />
| Hs_GenLoc_end = 224740549<br />
| Hs_Uniprot = Q8TBE1<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
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| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
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| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/149111<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = <br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 5932<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0031730 |text = CCR5 chemokine receptor binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005783 |text = endoplasmic reticulum}} {{GNF_GO|id=GO:0005793 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0015031 |text = protein transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken]]（[[grk]]、[[TGF様成長因子]]GRK）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred）<u>編集部コメント：TMHMM, TMpredとは何か説明するか、コンピューター予測ではなどとしても良いかと思います。</u>。図1にCNIH2の模式図を示す。 <br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）が1つ、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref6><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3の脳内分子局在は示されていない（<u>編集部コメント：CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体との局在という意味でしょうか、それとも２と３との共局在でしょうか？</u>）。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類では内在性mRNAの発現が、CNIH2/3は脳において、CNIH1は末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed>10209299</pubmed></ref>、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed>21172604</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:胚濾胞上皮細胞|胚濾胞上皮細胞]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[Nex-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%82%B7%E3%83%A7%E3%83%B3&diff=34009
コーニション
2016-02-02T08:57:12Z
<p>Myuzaki: /* イントロダクション */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">山崎 世和</font><br><br />
''イェール大学''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月22日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
同義語：コーニションホモログ<br />
<br />
英語名: Cornichon, Cornichon homolog<br />
<br />
英略称: CNI, CNIH<br />
<br />
{{box|text=<br />
コーニションは酵母から哺乳類まで保存されているタンパク質ファミリーである<ref name=ref1><pubmed>16396907</pubmed></ref>。その一部は、イオンチャネル型のグルタミン酸受容体と特異的に結合し、補助サブユニットとしてチャネル活性や細胞膜発現を制御すると考えられている。哺乳類CNIH2/3はAMPA型グルタミン酸受容体と結合しチャネル活性を制御することが<ref name=ref2><pubmed> 19265014</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>23522044</pubmed></ref>、線虫ホモログのCNI-1は グルタミン酸受容体GLR-1の局在を調整することが報告されている<ref name=ref4><pubmed>24094107</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 1<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 19431<br />
| MGIid = 1277202<br />
| Symbol = CNIH1<br />
| AltSymbols =; CNIH; CNIH-1; CNIL; TGAM77<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611287<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 4219<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH_201653_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = <br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006955 |text = immune response}} {{GNF_GO|id=GO:0007165 |text = signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0016192 |text = vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10175<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000100528<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001009551<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_005767<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 54423560<br />
| Hs_GenLoc_end = 54441431<br />
| Hs_Uniprot = O95406<br />
| Mm_EntrezGene = 12793<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000015759<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_009919<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_034049<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 14<br />
| Mm_GenLoc_start = 46775582<br />
| Mm_GenLoc_end = 46788411<br />
| Mm_Uniprot = O35372<br />
| path = PBB/10175<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 2<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 28744<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH2<br />
| AltSymbols =; CNIH-2; Cnil<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 611288<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0014069 |text = postsynaptic density}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030425 |text = dendrite}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043197 |text = dendritic spine}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:1902684 |text = negative regulation of receptor localization to synapse}} {{GNF_GO|id=GO:1903743 |text = negative regulation of anterograde synaptic vesicle transport}} {{GNF_GO|id=GO:2000310 |text = regulation of N-methyl-D-aspartate selective glutamate receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 254263<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000174871<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_182553<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_872359<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 11<br />
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| Hs_Uniprot = Q6PI25<br />
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| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/254263<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 3<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 26802<br />
| MGIid = <br />
| Symbol = CNIH3<br />
| AltSymbols =; CNIH-3<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = None<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = <br />
| GeneAtlas_image1 = <br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0016247 |text = channel regulator activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0000139 |text = Golgi membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0005789 |text = endoplasmic reticulum membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0012507 |text = ER to Golgi transport vesicle membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032281 |text = AMPA glutamate receptor complex}} {{GNF_GO|id=GO:0033116 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043198 |text = dendritic shaft}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0018279 |text = protein N-linked glycosylation via asparagine}} {{GNF_GO|id=GO:0035249 |text = synaptic transmission, glutamatergic}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}} {{GNF_GO|id=GO:0042391 |text = regulation of membrane potential}} {{GNF_GO|id=GO:0043687 |text = post-translational protein modification}} {{GNF_GO|id=GO:0044267 |text = cellular protein metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0048208 |text = COPII vesicle coating}} {{GNF_GO|id=GO:0061024 |text = membrane organization}} {{GNF_GO|id=GO:2000311 |text = regulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate selective glutamate receptor activity}}<br />
| Hs_EntrezGene = 149111<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143786<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_152495<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_689708<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224434660<br />
| Hs_GenLoc_end = 224740549<br />
| Hs_Uniprot = Q8TBE1<br />
| Mm_EntrezGene = <br />
| Mm_Ensembl = <br />
| Mm_RefseqmRNA = <br />
| Mm_RefseqProtein = <br />
| Mm_GenLoc_db = <br />
| Mm_GenLoc_chr = <br />
| Mm_GenLoc_start = <br />
| Mm_GenLoc_end = <br />
| Mm_Uniprot = <br />
| path = PBB/149111<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Cornichon family AMPA receptor auxiliary protein 4<br />
| image = <br />
| image_source = <br />
| PDB = <br />
| HGNCid = 25013<br />
| MGIid = 1925828<br />
| Symbol = CNIH4<br />
| AltSymbols =; CNIH-4; HSPC163<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = <br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 5932<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_CNIH4_218728_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0031730 |text = CCR5 chemokine receptor binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005783 |text = endoplasmic reticulum}} {{GNF_GO|id=GO:0005793 |text = endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment}} {{GNF_GO|id=GO:0016021 |text = integral component of membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006888 |text = ER to Golgi vesicle-mediated transport}} {{GNF_GO|id=GO:0015031 |text = protein transport}} {{GNF_GO|id=GO:0035556 |text = intracellular signal transduction}}<br />
| Hs_EntrezGene = 29097<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000143771<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001277197<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001264126<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 1<br />
| Hs_GenLoc_start = 224356850<br />
| Hs_GenLoc_end = 224379459<br />
| Hs_Uniprot = Q9P003<br />
| Mm_EntrezGene = 98417<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000062169<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_030131<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_084407<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 1<br />
| Mm_GenLoc_start = 181144693<br />
| Mm_GenLoc_end = 181168994<br />
| Mm_Uniprot = Q9CX13<br />
| path = PBB/29097<br />
}}<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
コーニションの[[ショウジョウバエ]]変異体は、[[gurken]]（[[grk]]、[[TGF様成長因子]]GRK）変異体と類似の卵軸形成異常を示す変異体として見出された<ref name=ref5><pubmed>2123463</pubmed></ref>。これらの変異体の卵は、[[背側付属器]]（dorsal appendage）を欠損し長く伸びた形態を示す（gurkenはキュウリ（独）、cornichonはキュウリの漬物（仏）の意）。CNIはショウジョウバエにおいて小胞体からのGRKの搬出・分泌を制御する<ref name=ref1 />。<br />
<br />
一方で近年、哺乳類のCornichon homolog isoform 2/3（CNIH2/3）がイオンチャネル共役型の[[AMPA型グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の結合因子として同定された<ref name=ref2 />。<br />
<br />
==構造==<br />
[[image:コーニション1.png|thumb|300px|'''図1．CNIH2の構造''']]<br />
<br />
コーニションとそのホモログは3回膜貫通型タンパク質であり、N末端が細胞質側に突出した形をとっていると考えられている<ref name=ref1 />（TMHMM, TMpred）<u>編集部コメント：TMHMM, TMpredとは何か説明するか、コンピューター予測ではなどとしても良いかと思います。</u>。図1にCNIH2の模式図を示す。 <br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:コーニション2.png|thumb|300px|'''図2．コーニションホモログの系統樹''']]<br />
<br />
哺乳類においてはCNIH1-4の4つの分子が報告されている。ほかに、線虫ではコーニション-1（CNI-1）の1つ4、ショウジョウバエではコーニション（CNI）とコーニション関連（CNIR）の2つが同定されており<ref name=ref1 />、[[酵母]]においてこれらと相同性の高い分子として[[Erv14p]]が知られている<ref name=ref6><pubmed>9732282</pubmed></ref>（図2）<ref name=ref1 />。<br />
<br />
==分布==<br />
酵母、ショウジョウバエ、線虫、哺乳類において、蛍光タグなどとの融合タンパク質の発現によって、[[小胞体]]と[[ゴルジ体]] への局在が示されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref6 />。また線虫や哺乳類においてCNI-1、CNIH2/3は、細胞表面・[[シナプス]]へも局在することが示唆されており<ref name=ref4 /> <ref name=ref7><pubmed>21172611</pubmed></ref>、実際にCNIH2/3遺伝子欠損マウスがAMPA型グルタミン酸受容体のチャネル特性を変化させることから<ref name=ref3 />、CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体は細胞表面やシナプスにおいて共局在すると考えられている。ただし、内在性CNIH2/3の脳内分子局在は示されていない（<u>編集部コメント：CNIH2/3とAMPA型グルタミン酸受容体との局在という意味でしょうか、それとも２と３との共局在でしょうか？</u>）。<br />
<br />
組織レベルでは、 哺乳類では内在性mRNAの発現が、CNIH2/3は脳において、CNIH1は末梢の様々な組織において<ref name=ref8><pubmed>10209299</pubmed></ref>、それぞれ[[ノザンブロット]]、[[in situハイブリダイザーション]]によって示されている（Allen Brain Atlas）。CNIH2については脳、特に[[海馬]]において強く発現していることがタンパク質レベルで示されており<ref name=ref9><pubmed>21172604</pubmed></ref>、これはin situハイブリダイザーションの結果と一致する 。また、内在性プロモーターを用いた[[トランスジェニック動物]]によって、[[wj:生殖細胞|生殖細胞]]系・[[wj:胚濾胞上皮細胞|胚濾胞上皮細胞]]（<u>編集部コメント：これはなんでしょうか？</u>）・成体体細胞（ショウジョウバエ）<ref name=ref1 />、[[GLR-1]]陽性細胞を含む神経系の細胞（線虫）<ref name=ref4 />で発現が確認されている。<br />
<br />
==機能==<br />
[[image:コーニション3.png|thumb|300px|'''図3．AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体''']]<br />
<br />
哺乳類においてCNIH2/3がAMPA型グルタミン酸受容体と直接結合し、補助サブユニットとして機能することが報告されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref3 />。CNIH2/3は海馬に強く発現しており、別の補助サブユニット（[[transmembrane AMPA receptor regulatory protein]] : [[TARP]]）の海馬アイソフォームである[[TARPγ-8]]とともに図3のような3者AMPA型グルタミン酸受容体機能複合体を形成することで、チャネル特性や細胞表面発現などの生理機能を制御していると考えられている<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 />。<br />
<br />
一方、ショウジョウバエのcni変異体の卵は軸形成異常を示し、背足付属器が欠損し長く伸びた形態となる<ref name=ref5 />。この表現型はTGF様成長因子grkとその[[受容体]][[torpedo]]の変異体においても観察される<ref name=ref10><pubmed>3107840</pubmed></ref>。cni変異体ではGRKの局在・分泌に異常が見られることからCNIはGRKの小胞体からの搬出を制御していると考えられている<ref name=ref1 />。<br />
<br />
===CNIH2/3欠損マウス===<br />
CNIH2/3の[[条件付き遺伝子欠損マウス]]が作出、解析されている<ref name=ref3 />。[[Cre]]組換え酵素発現[[AAV]]の導入、または[[Nex-Cre]]によってCNIH2を欠損した神経細胞は、AMPA型グルタミン酸受容体依存的シナプス後電流の振幅減少およびシナプス減衰速度短縮の表現型を示すことから、CNIH2はAMPA型グルタミン酸受容体のシナプスにおけるチャネル活性を制御することが明らかとなった。またCNIH2とCNIH3の同時欠損によってこれらの表現型が増強することから、CNIH2とCNIH3は相補的に機能していると考えられる。<br />
<br />
===線虫cni-1変異体===<br />
線虫cni-1変異体は、個体の後方移動の頻度が増加する表現型を示し、これはグルタミン酸受容体を過剰刺激した時の表現型と一致する<ref name=ref4 />。実際、cni-1変異体ではシナプスに局在するGLR-1の量が増加し、グルタミン酸に対する神経細胞の応答が増強される<ref name=ref4 />。また線虫神経細胞への過剰発現や[[アフリカツメガエル]]卵母細胞を用いた実験で、CNI-1がGLR-1のシナプス発現量、細胞表面発現量を減少させることが明らかとなった<ref name=ref4 />。これらの結果から線虫においてはCNI-1がグルタミン酸受容体の細胞表面への発現を制御することで、神経細胞のグルタミン酸受容体依存的な興奮活性を調節していると考えられている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[補助サブユニット]]<br />
*[[TARP]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:SNAP-25&diff=34002
トーク:SNAP-25
2016-02-02T07:04:48Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>よくまとまっており、特に査読者の方からコメントはありません。以下の4つのマイナーな点については直接本文を修正させていただきました。ご確認いただけると幸いです。<br />
<br />
１．ゴルジ小胞輸送→ゴルジ体での小胞輸送（「ゴルジ小胞」輸送と取られないように変更しました）<br />
<br />
２．SNARE複合体形成が阻害され開口放出機能が阻害される→･･･開口放出が阻害される（「機能」を取りました）<br />
<br />
３．持続的に起こる同期しない放出→同期しない放出（asynchronous releaseはCa上昇刺激後に非同期性に遷延して起きますが、「持続的」と書くと誤解を受けるかもと思いましたので取りました）<br />
<br />
４．セロトニンなどのメタボリックレセプターが活性化されると→セロトニンなどのメタボトロピックレセプターが活性化されると<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:SNAP-25&diff=34001
トーク:SNAP-25
2016-02-02T07:02:46Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「よくまとまっており、特に査読者の方からコメントはありません。以下の4つのマイナーな点については直接本文を修正させて...」</p>
<hr />
<div>よくまとまっており、特に査読者の方からコメントはありません。以下の4つのマイナーな点については直接本文を修正させていただきました。ご確認いただけると幸いです。<br />
１．[[ゴルジ]][[小胞輸送]]→[[ゴルジ体]]での小胞輸送（「ゴルジ小胞」輸送と取られないように変更しました）<br />
２．SNARE複合体形成が阻害され[[開口放出]]機能が阻害される→･･･開口放出が阻害される（「機能」を取りました）<br />
３．持続的に起こる同期しない放出→同期しない放出（asynchronous releaseはCa上昇刺激後に非同期性に遷延して起きますが、「持続的」と書くと誤解を受けるかもと思いましたので取りました）<br />
４．[[セロトニン]]などのメタボリックレセプターが活性化されると→セロトニンなどのメタボトロピックレセプターが活性化されると<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=SNAP-25&diff=34000
SNAP-25
2016-02-02T06:55:00Z
<p>Myuzaki: /* サブファミリー */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/coco 高橋 正身]</font><br><br />
''北里大学医学部''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月29日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：synaptosomal-associated protein 25<br />
<br />
{{box|text=<br />
SNAP-25は脳や内分泌細胞に特異的に発現する206アミノ酸からなるタンパク質で、細胞膜に局在するt-SNAREタンパク質として細胞膜で起こる開口放出に不可欠な役割を果たしている。分子内に二つのSNAREモチーフを持ち、開口放出に不可欠なSNARE複合体を構成する4本のへリックスのうち、QbおよびQcの2本のへリックスを供出する。SNAP-25は開口放出による神経伝達物質や水溶性ホルモンの分泌に関わると共に、細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸長などにも関与している。さらにイオンチャネルに結合し、その機能を調節する働きも持っている。SNAP-25の機能はリン酸化やパルミトイル化などの翻訳後修飾や、活性型Gタンパク質やシナプトタグミンなどの調節タンパク質の結合によって制御されている。SNAP-25の非翻訳領域の遺伝子変異と注意欠陥・多動性障害や統合失調症などとの関連が示されており、少なくとも一部はSNAP-25タンパク質の発現量の低下が原因である可能性が考えられる。さらに遺伝子改変マウスを用いた研究やヒト患者の解析から、てんかん発症との関わりも示されている。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Synaptosomal-associated protein, 25kDa<br />
| image = Protein_SNAP25_PDB_1jth.png<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1jth.<br />
| PDB = {{PDB2|1KIL}}, {{PDB2|1XTG}}, {{PDB2|3DDA}}, {{PDB2|3DDB}}, {{PDB2|3RK2}}, {{PDB2|3RK3}}, {{PDB2|3RL0}}, {{PDB2|3ZUR}}<br />
| HGNCid = 11132<br />
| MGIid = 98331<br />
| Symbol = SNAP25<br />
| AltSymbols =; CMS18; RIC-4; RIC4; SEC9; SNAP; SNAP-25; bA416N4.2; dJ1068F16.2<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 600322<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 13311<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_SNAP25_202508_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = PBB_GE_SNAP25_202507_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005484 |text = SNAP receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0017075 |text = syntaxin-1 binding}} {{GNF_GO|id=GO:0048306 |text = calcium-dependent protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005802 |text = trans-Golgi network}} {{GNF_GO|id=GO:0005829 |text = cytosol}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0008076 |text = voltage-gated potassium channel complex}} {{GNF_GO|id=GO:0016020 |text = membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030426 |text = growth cone}} {{GNF_GO|id=GO:0031083 |text = BLOC-1 complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031201 |text = SNARE complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031982 |text = vesicle}} {{GNF_GO|id=GO:0042734 |text = presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043005 |text = neuron projection}} {{GNF_GO|id=GO:0043209 |text = myelin sheath}} {{GNF_GO|id=GO:0048471 |text = perinuclear region of cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0070032 |text = synaptobrevin 2-SNAP-25-syntaxin-1a-complexin I complex}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0001504 |text = neurotransmitter uptake}} {{GNF_GO|id=GO:0006112 |text = energy reserve metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007268 |text = synaptic transmission}} {{GNF_GO|id=GO:0007269 |text = neurotransmitter secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0007626 |text = locomotory behavior}} {{GNF_GO|id=GO:0008306 |text = associative learning}} {{GNF_GO|id=GO:0010975 |text = regulation of neuron projection development}} {{GNF_GO|id=GO:0014047 |text = glutamate secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0016079 |text = synaptic vesicle exocytosis}} {{GNF_GO|id=GO:0016081 |text = synaptic vesicle docking}} {{GNF_GO|id=GO:0016082 |text = synaptic vesicle priming}} {{GNF_GO|id=GO:0031629 |text = synaptic vesicle fusion to presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0050796 |text = regulation of insulin secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0060291 |text = long-term synaptic potentiation}}<br />
| Hs_EntrezGene = 6616<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000132639<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_003081<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_003072<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 20<br />
| Hs_GenLoc_start = 10218830<br />
| Hs_GenLoc_end = 10307418<br />
| Hs_Uniprot = P60880<br />
| Mm_EntrezGene = 20614<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000027273<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_001291056<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_001277985<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 2<br />
| Mm_GenLoc_start = 136713453<br />
| Mm_GenLoc_end = 136782428<br />
| Mm_Uniprot = P60879<br />
| path = PBB/6616<br />
}}<br />
<br />
[[image:snap25-1.png|thumb|350px|'''図1．SNARE複合体中のSNAP-25の構造'''<br>SNAP-25のN末側（Qb）およびC末側（Qc）のSNAREモチーフを緑色で、シンタキシン1およびVAMP-2のSNAREモチーフを灰色で示してある。各へリックスのN末端はすべて左側にある。]]<br />
[[image:snap25-2.png|thumb|350px|'''図2．SNAP-25のファミリータンパク質'''<br>分子内に2つのSNAREモチーフを持っている。SNAP-25とSNAP-23は分子の中央付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを持ち、細胞膜に係留されている。]]<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
脳特異的に発現する遺伝子をスクリーニングする過程で、206アミノ酸からなり[[シナプス前膜]]に局在する25kDaのタンパク質として同定され、[[synaptosomal-associated protein 25]]と命名された<ref name=ref1><pubmed>2592413</pubmed></ref>。一方SNAP-25は新規に合成され速い[[軸索流]]で運ばれる主要なタンパク質としても同定されている<ref name=ref2><pubmed>1281490</pubmed></ref>。[[CHO細胞]]を用いてゴルジ体の小胞輸送を研究していたRothmanらは、ゴルジ体の小胞輸送に必須なタンパク質である[[NSF]]/[[αSNAP]]複合体に結合するタンパク質としてSNAP-25および[[シンタキシン]]1、[[VAMP-2]]を脳から単離し[[SNAP receptors]] ([[SNAREs]]) と名付けた<ref name=ref3><pubmed>8455717</pubmed></ref>。X線解析の結果これらSNAREタンパク質はそれぞれSNAREモチーフと呼ばれる構造を持ち、SNARE複合体を形成することが示された<ref name=ref4><pubmed>9759724</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25がE型[[ボツリヌス毒素]]によって切断を受けるとSNARE複合体形成が阻害され[[開口放出]]が阻害されることや<ref name=ref5><pubmed>15769746</pubmed></ref>、SNAP-25の[[ノックアウトマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないことなどから<ref name=ref6><pubmed>11753414</pubmed></ref>、SNAP-25はシンタキシン1やVAMP-2と同様に開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。さらにSNAP-25は開口放出による細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸展のほか、[[Caチャネル]]への直接結合を介したチャネル機能制御などにも関わっていると考えられている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
SNAP-25の翻訳領域は8つのエクソンから構成されるが、4億年前に起こった[[wikipedia:ja:硬骨魚|硬骨魚]]の出現初期にエクソン5の重複が起こり、SNAP-25aとSNAP-25bのスプライシングバリアントが作られた<ref name=ref7><pubmed>8112622</pubmed></ref>。SNAP-25のアミノ酸配列は良く保存されており、[[ヒト]]、[[マウス]]、[[ニワトリ]]では100%同一である。一方、[[wikipedia:ja:軟骨魚類|軟骨魚類]]である[[シビレエイ]]（Torpedo）および[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]である[[ショウジョウバエ]]のSNAP-25 はマウスのアミノ酸配列とそれぞれ81% および61% 同一である。SNAP-25の発現は神経系や[[内分泌]]細胞に特異的に見られるが<ref name=ref8><pubmed>21280044</pubmed></ref>、ユビキタスに発現するファミリー分子として[[SNAP-23]]が見出されている<ref name=ref9><pubmed>8663154</pubmed></ref>。<br />
<br />
これら3種類のアイソフォームはいずれも神経伝達物質放出を引き起こす機能を持っているが、SNAP-25bのみが[[シナプトタグミン1]]および[[シナプトタグミン2|2]]と結合してCa<sup>2+</sup>依存的に起こる同期した放出を引き起こすことができる<ref name=ref10><pubmed>12859899</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>17728451</pubmed></ref>。それに対してSNAP-23は[[シナプトタグミン7]]と結合し、同期しない放出に関わることが示されている<ref name=ref12><pubmed>25422940</pubmed></ref>。SNAP-25aは進化の過程でSNAP-23とSNAP-25が分かれた後に作られている。SNAP-25aはSNAP-23と同様に同期した放出を引き起こすことはない点でSNAP-23と似ているが、脳においてSNAP-23とどのような機能的な違いを持っているかについては明らではない<ref name=ref8 />。<br />
<br />
分子内に2つのSNAREモチーフを持つタンパク質として[[SNAP-29]]<ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>と[[SNAP-47]]<ref name=ref14><pubmed>16621800</pubmed></ref>が知られている。これらのタンパク質は[[パルミトイル化]]された[[システイン]]残基を持っていない点でSNAP-25やSNAP-23とは異なるが、細胞内小胞輸送に関わる可能性が示唆されている。<br />
<br />
==構造==<br />
SNAP-25およびSNAP-23はN末側およびC末側の2か所にSNAREモチーフを持っている。VAMP-2（シナプトブレビン）、シンタキシンと共にSNARE複合体を形成し、QcおよびQbの2本のへリックスを供出する（'''図1'''）<ref name=ref4 /> <ref name=ref15><pubmed>16038056</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>16912714</pubmed></ref>。<br />
<br />
その他にSNAP-25結合タンパク質として[[Snapin]]が同定されている。[[線虫]]（''[[C. elegans]]'' ）を用いた研究ではSnapinはSNAP-25に結合してSNARE複合体を安定化させる役割を持つと考えられているが<ref name=ref32><pubmed>23469084</pubmed></ref>、SNAP-25上の結合部位は特定されていない。<br />
<br />
===パルミトイル化===<br />
シンタキシンやVAMP-2とは異なり細胞膜を貫通するへリックス構造は持っていないが、分子の中央部付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを有しており、細胞膜に係留されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref17><pubmed>8641455</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>10329400</pubmed></ref>。パルミトイル化はダイナミックに制御されており<ref name=ref19><pubmed>9349529</pubmed></ref>、パルミトイル化には[[パルミトイル化#S-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構|DHHCファミリーS-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子]]が、脱パルミトイル化には[[パルミトイル化#脱パルミトイル化酵素|タンパク質パルミトイルチオエステラーゼ1]]が関わっている<ref name=ref20><pubmed>20074052</pubmed></ref>。<br />
<br />
===リン酸化===<br />
Ser187が[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）によってリン酸化されるとシンタキシンとの結合が強まり、Ca<sup>2+</sup>非依存的なシナプトタグミン1との結合が低下する<ref name=ref25><pubmed>8662851</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>17325194</pubmed></ref>。SNAP-25は[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]]（[[PKA]]）によってもThr138がリン酸化されるが、この場合にはシンタキシンおよびシナプトタグミン１との結合はいずれも抑制される<ref name=ref26 />。[[セロトニン]]などの[[メタボリックレセプター]]が活性化されると、開口放出による神経伝達物質放出が抑制されることが知られている。活性化型[[Gタンパク質]]である[[Gβγ]]はSNAP-25と直接結合し、結合部位としてAsp99, Lys102, Arg198, Lys201を含む膜に近い部位と、Arg135、Arg136、Arg161、Arg142を含む2か所が同定され、セロトニンレセプターの活性化に伴う放出抑制にはC末端に近いArg198, Lys201へのGβγの結合が関与することが示されている<ref name=ref27><pubmed>22962332</pubmed></ref>。<br />
<br />
===ボツリヌス毒素による分解===<br />
SNAP-25のC末端付近のGln197-Arg198、Arg180-Ile181およびArg198-Ala199間の[[wj:ペプチド結合|ペプチド結合]]がA型（BoNT/A）、E型（BoNT/E）およびC型ボツリヌス毒素（BoNT/C）によって特異的に切断される。マウスのSNAP-23はBoNT/AやBoNT/Eで切断されるがヒトのSNAP-23は切断されない<ref name=ref21><pubmed>9886085</pubmed></ref>。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると開口放出による神経伝達物質放出が抑制され、BoNT/AでC末が切断されると放出のCa<sup>2+</sup>依存性が変化する<ref name=ref22><pubmed>9295365</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16020741</pubmed></ref>。これらのことからSNAP-25のC末端付近の構造はSNAP-25の機能にとって不可欠な役割を果たしていると考えられている。SNAP-25のC末端付近にあるArg198やLys201に変異を加えて正電荷を無くすと放出速度や放出頻度の低下が起こる<ref name=ref24><pubmed>25698757</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
SNAP-25は脳と内分泌細胞に発現するが<ref name=ref1 />外分泌細胞での発現は確認されていない。それに対しSNAP-23は脳を含めユビキタスに発現している<ref name=ref9 />。脳でのSNAP-25a、SNAP-25bおよびSNAP-23の局在は大きく異なっている。SNAP-25bは脳全体にわたってシナプスが豊富な部位に多く発現しているが、線維束にも見いだされている。それに対しSNAP-25aとSNAP-23は脳の特定の領域にかたよって発現している<ref name=ref8 />。SNAP-23の発現量は発達に伴いほとんど変化しないが、SNAP-25bは生後数週間に発現量が大きく増加する。それに対してSNAP-25aは生後の発達期に一時的に発現が高まる<ref name=ref8 />。SNAP-25は生後発達以降に重要な役割を果たしており、SNAP-25のノックアウトマウスは[[胎生期]]の発達には特に異常は認められていないが、出生直後に呼吸不全で死亡する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
==機能==<br />
SNAP-25はt-SNAREタンパク質として開口放出による[[神経伝達物質]]放出や水溶性[[ホルモン]]の分泌に不可欠な役割を果たしている<ref name=ref4 /> <ref name=ref15 /> <ref name=ref16 />。<br />
<br />
SNAREタンパク質による神経伝達物質放出はCa<sup>2+</sup>[[イオン]]によって誘発され、その場合のCa<sup>2+</sup>センサーとしてはシナプトタグミンが同定されている<ref name=ref28><pubmed>24183019</pubmed></ref>。シナプトタグミン1との結合部位としてAsp51, Glu52, Glu55<ref name=ref29><pubmed>16267273</pubmed></ref>およびAsp172, Asp179, Asp186, Asp193<ref name=ref30><pubmed>12062043</pubmed></ref>が同定されている。いずれも変異を加えると[[PC12細胞]]からの放出が抑制される。[[膜容量測定法|膜容量測定]]による時間分解能の良いアッセイではAsp51, Glu52, Glu55がCa<sup>2+</sup>依存性放出に必須でAsp172, Asp179, Asp186, Asp193はフュージョン誘発にあまり影響しないが、[[放出可能プール]]（readily releasable pool）を少し減少させる ことが示されている<ref name=ref31><pubmed>24005294</pubmed></ref>。<u>編集部コメント：この段落は構造のところから移しました。</u><br />
<br />
SNARE複合体形成に際しては、構成する4本のへリックスの中でQcおよびQbの2本のへリックスを供出する。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると神経伝達物質放出が見られなくなることや<ref name=ref5 />、SNAP-25の[[KOマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないこと<ref name=ref6 />、SNAP-25とsyntaxinを組み込んだリポゾームをVAMP-2を組み込んだ[[リポゾーム]]を混ぜるとリポゾーム同士の[[膜融合]]が起こることなどから<ref name=ref33><pubmed>25997356</pubmed></ref>、SNAP-25は開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。SNAP-25は内分泌細胞にも発現し、水溶性ホルモン分泌に不可欠な役割を果たしている。<br />
<br />
開口放出は小胞内の内容物を放出する以外にも、小胞膜上のタンパク質を細胞膜に組み込んだり、細胞膜を伸長させたりする機能も持っている。SNAP-25は[[電位依存性カルシウムチャネル]]や[[アクアポリン]]などのチャネルタンパク質や[[NMDA型グルタミン酸|NMDA型]]および[[AMPA型グルタミン酸]]レセプターなどの細胞膜への組み込みに関与していることが示されている<ref name=ref34><pubmed>11276228</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>11487629</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17624753</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>18162553</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>19679075</pubmed></ref> <ref name=ref39><pubmed>20053906</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>20118925</pubmed></ref> <ref name=ref41><pubmed>25565955</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらにSNAP-25は[[成長円錐]]にも局在し、成長円錐の伸長に関わるほか<ref name=ref42><pubmed>19805073</pubmed></ref>、[[アダプタータンパク質]]である[[p140Cap]]と相互作用して[[樹状突起スパイン]]の形成にも関与することが示されている<ref name=ref43><pubmed>23868368</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスでは、出生時に脳の構造に異常は認められないことから、これらの機能は出生後に起こる[[シナプス可塑性]]に関わっている可能性が高い。<br />
<br />
SNAP-25は[[イオンチャネル]]の機能制御にも直接関わることも知られており、[[P/Q型カルシウムチャネル|P/Q型]]、[[N型カルシウムチャネル|N型]]および[[T型カルシウムチャネル]]などに結合し<ref name=ref44><pubmed>23060963</pubmed></ref>、不活性化の電位依存性をシフトさせたり<ref name=ref45><pubmed>11583809</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>15820397</pubmed></ref>[[カリウムチャネル]]機能の制御に関わることが示されている<ref name=ref47><pubmed>11910352</pubmed></ref> <ref name=ref48><pubmed>16478442</pubmed></ref> <ref name=ref49><pubmed>18192874</pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患との関連==<br />
SNAP-25の3' 側および5’側の非翻訳領域の1塩基変異が、[[注意欠陥・多動性障害]]（[[ADHD]]）と関連があることが統計学的解析から示されている<ref name=ref50><pubmed>16961425</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>20599404</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>25395980</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25を含む領域の[[染色体]]欠失を起こした自然発症のColobomaマウスはSNAP-25の発現が半減し多動性を示す<ref name=ref53><pubmed>10654661</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスのヘテロ接合体はSNAP-25の発現量が半減しているが多動は示さないことから<ref name=ref6 />、多動性の発現はSNAP-25の発現低下のみに起因するものではないと考えられる。3' 側あるいは5’側の[[非翻訳領域]]の[[一塩基多型|一塩基変異]]が[[線維筋痛症]]患者で見られる精神症状や<ref name=ref54><pubmed>24885975</pubmed></ref>、ADHD患者などで見られる[[衝動性]]にも関連が見出されている<ref name=ref55><pubmed>24391914</pubmed></ref>。さらに健常人の[[気質]]に関してもSNAP-25の[[一塩基多型]]との相関が見られる<ref name=ref56><pubmed>20333500</pubmed></ref>。<br />
<br />
非翻訳領域の変異の一部はSNAP-25の発現低下を引き起こして表現型を表している可能性がある<ref name=ref57><pubmed>23593184</pubmed></ref>。[[統合失調症]]や[[躁病]]患者の脳では、[[前頭皮質]]や[[海馬]]の異なる部域でSNAP-25の発現低下が見られる<ref name=ref58><pubmed>9513732</pubmed></ref> <ref name=ref59><pubmed>12691775</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>11711867</pubmed></ref>。脳血管性認知症の脳でSNAP-25の量が低下している<ref name=ref61><pubmed>25559750</pubmed></ref>。[[自閉症]]患者の認知機能の低下にSNAP-25の発現低下が関係している<ref name=ref62><pubmed>25629685</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25KOマウスのヘテロ接合体では、重篤ではないが[[脳波]]に異常発火が見られる<ref name=ref63><pubmed>23064108</pubmed></ref>。SNAP-25bをSNAP-25aに置き換えたマウス<ref name=ref64><pubmed>19043548</pubmed></ref>やリン酸化部位に変異を加えたマウスでは<ref name=ref65><pubmed>26220374</pubmed></ref>SNAP-25の発現低下と機能低下が起こっているが、生後3週くらいから[[てんかん]]発作を多発するようになる。重篤な全身発作を多発するヒトの患者でVal48がPheに変異していることが見出されている<ref name=ref66><pubmed>25003006</pubmed></ref>。いずれの場合も、てんかん発症がSNAP-25のどのような機能の異常に起因しているかは明らかではない。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[SNARE複合体]]<br />
* [[シナプトブレビン]]<br />
* [[シンタキシン]]<br />
* [[シナプトタグミン]]<br />
* [[膜融合]]<br />
* [[シナプス小胞]]<br />
* [[神経伝達物質]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=SNAP-25&diff=33999
SNAP-25
2016-02-02T06:53:48Z
<p>Myuzaki: /* 構造 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/coco 高橋 正身]</font><br><br />
''北里大学医学部''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月29日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：synaptosomal-associated protein 25<br />
<br />
{{box|text=<br />
SNAP-25は脳や内分泌細胞に特異的に発現する206アミノ酸からなるタンパク質で、細胞膜に局在するt-SNAREタンパク質として細胞膜で起こる開口放出に不可欠な役割を果たしている。分子内に二つのSNAREモチーフを持ち、開口放出に不可欠なSNARE複合体を構成する4本のへリックスのうち、QbおよびQcの2本のへリックスを供出する。SNAP-25は開口放出による神経伝達物質や水溶性ホルモンの分泌に関わると共に、細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸長などにも関与している。さらにイオンチャネルに結合し、その機能を調節する働きも持っている。SNAP-25の機能はリン酸化やパルミトイル化などの翻訳後修飾や、活性型Gタンパク質やシナプトタグミンなどの調節タンパク質の結合によって制御されている。SNAP-25の非翻訳領域の遺伝子変異と注意欠陥・多動性障害や統合失調症などとの関連が示されており、少なくとも一部はSNAP-25タンパク質の発現量の低下が原因である可能性が考えられる。さらに遺伝子改変マウスを用いた研究やヒト患者の解析から、てんかん発症との関わりも示されている。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Synaptosomal-associated protein, 25kDa<br />
| image = Protein_SNAP25_PDB_1jth.png<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1jth.<br />
| PDB = {{PDB2|1KIL}}, {{PDB2|1XTG}}, {{PDB2|3DDA}}, {{PDB2|3DDB}}, {{PDB2|3RK2}}, {{PDB2|3RK3}}, {{PDB2|3RL0}}, {{PDB2|3ZUR}}<br />
| HGNCid = 11132<br />
| MGIid = 98331<br />
| Symbol = SNAP25<br />
| AltSymbols =; CMS18; RIC-4; RIC4; SEC9; SNAP; SNAP-25; bA416N4.2; dJ1068F16.2<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 600322<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 13311<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_SNAP25_202508_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = PBB_GE_SNAP25_202507_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005484 |text = SNAP receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0017075 |text = syntaxin-1 binding}} {{GNF_GO|id=GO:0048306 |text = calcium-dependent protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005802 |text = trans-Golgi network}} {{GNF_GO|id=GO:0005829 |text = cytosol}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0008076 |text = voltage-gated potassium channel complex}} {{GNF_GO|id=GO:0016020 |text = membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030426 |text = growth cone}} {{GNF_GO|id=GO:0031083 |text = BLOC-1 complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031201 |text = SNARE complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031982 |text = vesicle}} {{GNF_GO|id=GO:0042734 |text = presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043005 |text = neuron projection}} {{GNF_GO|id=GO:0043209 |text = myelin sheath}} {{GNF_GO|id=GO:0048471 |text = perinuclear region of cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0070032 |text = synaptobrevin 2-SNAP-25-syntaxin-1a-complexin I complex}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0001504 |text = neurotransmitter uptake}} {{GNF_GO|id=GO:0006112 |text = energy reserve metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007268 |text = synaptic transmission}} {{GNF_GO|id=GO:0007269 |text = neurotransmitter secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0007626 |text = locomotory behavior}} {{GNF_GO|id=GO:0008306 |text = associative learning}} {{GNF_GO|id=GO:0010975 |text = regulation of neuron projection development}} {{GNF_GO|id=GO:0014047 |text = glutamate secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0016079 |text = synaptic vesicle exocytosis}} {{GNF_GO|id=GO:0016081 |text = synaptic vesicle docking}} {{GNF_GO|id=GO:0016082 |text = synaptic vesicle priming}} {{GNF_GO|id=GO:0031629 |text = synaptic vesicle fusion to presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0050796 |text = regulation of insulin secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0060291 |text = long-term synaptic potentiation}}<br />
| Hs_EntrezGene = 6616<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000132639<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_003081<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_003072<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 20<br />
| Hs_GenLoc_start = 10218830<br />
| Hs_GenLoc_end = 10307418<br />
| Hs_Uniprot = P60880<br />
| Mm_EntrezGene = 20614<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000027273<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_001291056<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_001277985<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 2<br />
| Mm_GenLoc_start = 136713453<br />
| Mm_GenLoc_end = 136782428<br />
| Mm_Uniprot = P60879<br />
| path = PBB/6616<br />
}}<br />
<br />
[[image:snap25-1.png|thumb|350px|'''図1．SNARE複合体中のSNAP-25の構造'''<br>SNAP-25のN末側（Qb）およびC末側（Qc）のSNAREモチーフを緑色で、シンタキシン1およびVAMP-2のSNAREモチーフを灰色で示してある。各へリックスのN末端はすべて左側にある。]]<br />
[[image:snap25-2.png|thumb|350px|'''図2．SNAP-25のファミリータンパク質'''<br>分子内に2つのSNAREモチーフを持っている。SNAP-25とSNAP-23は分子の中央付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを持ち、細胞膜に係留されている。]]<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
脳特異的に発現する遺伝子をスクリーニングする過程で、206アミノ酸からなり[[シナプス前膜]]に局在する25kDaのタンパク質として同定され、[[synaptosomal-associated protein 25]]と命名された<ref name=ref1><pubmed>2592413</pubmed></ref>。一方SNAP-25は新規に合成され速い[[軸索流]]で運ばれる主要なタンパク質としても同定されている<ref name=ref2><pubmed>1281490</pubmed></ref>。[[CHO細胞]]を用いてゴルジ体の小胞輸送を研究していたRothmanらは、ゴルジ体の小胞輸送に必須なタンパク質である[[NSF]]/[[αSNAP]]複合体に結合するタンパク質としてSNAP-25および[[シンタキシン]]1、[[VAMP-2]]を脳から単離し[[SNAP receptors]] ([[SNAREs]]) と名付けた<ref name=ref3><pubmed>8455717</pubmed></ref>。X線解析の結果これらSNAREタンパク質はそれぞれSNAREモチーフと呼ばれる構造を持ち、SNARE複合体を形成することが示された<ref name=ref4><pubmed>9759724</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25がE型[[ボツリヌス毒素]]によって切断を受けるとSNARE複合体形成が阻害され[[開口放出]]が阻害されることや<ref name=ref5><pubmed>15769746</pubmed></ref>、SNAP-25の[[ノックアウトマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないことなどから<ref name=ref6><pubmed>11753414</pubmed></ref>、SNAP-25はシンタキシン1やVAMP-2と同様に開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。さらにSNAP-25は開口放出による細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸展のほか、[[Caチャネル]]への直接結合を介したチャネル機能制御などにも関わっていると考えられている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
SNAP-25の翻訳領域は8つのエクソンから構成されるが、4億年前に起こった[[wikipedia:ja:硬骨魚|硬骨魚]]の出現初期にエクソン5の重複が起こり、SNAP-25aとSNAP-25bのスプライシングバリアントが作られた<ref name=ref7><pubmed>8112622</pubmed></ref>。SNAP-25のアミノ酸配列は良く保存されており、[[ヒト]]、[[マウス]]、[[ニワトリ]]では100%同一である。一方、[[wikipedia:ja:軟骨魚類|軟骨魚類]]である[[シビレエイ]]（Torpedo）および[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]である[[ショウジョウバエ]]のSNAP-25 はマウスのアミノ酸配列とそれぞれ81% および61% 同一である。SNAP-25の発現は神経系や[[内分泌]]細胞に特異的に見られるが<ref name=ref8><pubmed>21280044</pubmed></ref>、ユビキタスに発現するファミリー分子として[[SNAP-23]]が見出されている<ref name=ref9><pubmed>8663154</pubmed></ref>。<br />
<br />
これら3種類のアイソフォームはいずれも神経伝達物質放出を引き起こす機能を持っているが、SNAP-25bのみが[[シナプトタグミン1]]および[[シナプトタグミン2|2]]と結合してCa<sup>2+</sup>依存的に起こる同期した放出を引き起こすことができる<ref name=ref10><pubmed>12859899</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>17728451</pubmed></ref>。それに対してSNAP-23は[[シナプトタグミン7]]と結合し、持続的に起こる同期しない放出に関わることが示されている<ref name=ref12><pubmed>25422940</pubmed></ref>。SNAP-25aは進化の過程でSNAP-23とSNAP-25が分かれた後に作られている。SNAP-25aはSNAP-23と同様に同期した放出を引き起こすことはない点でSNAP-23と似ているが、脳においてSNAP-23とどのような機能的な違いを持っているかについては明らではない<ref name=ref8 />。<br />
<br />
分子内に2つのSNAREモチーフを持つタンパク質として[[SNAP-29]]<ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>と[[SNAP-47]]<ref name=ref14><pubmed>16621800</pubmed></ref>が知られている。これらのタンパク質は[[パルミトイル化]]された[[システイン]]残基を持っていない点でSNAP-25やSNAP-23とは異なるが、細胞内小胞輸送に関わる可能性が示唆されている。<br />
<br />
==構造==<br />
SNAP-25およびSNAP-23はN末側およびC末側の2か所にSNAREモチーフを持っている。VAMP-2（シナプトブレビン）、シンタキシンと共にSNARE複合体を形成し、QcおよびQbの2本のへリックスを供出する（'''図1'''）<ref name=ref4 /> <ref name=ref15><pubmed>16038056</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>16912714</pubmed></ref>。<br />
<br />
その他にSNAP-25結合タンパク質として[[Snapin]]が同定されている。[[線虫]]（''[[C. elegans]]'' ）を用いた研究ではSnapinはSNAP-25に結合してSNARE複合体を安定化させる役割を持つと考えられているが<ref name=ref32><pubmed>23469084</pubmed></ref>、SNAP-25上の結合部位は特定されていない。<br />
<br />
===パルミトイル化===<br />
シンタキシンやVAMP-2とは異なり細胞膜を貫通するへリックス構造は持っていないが、分子の中央部付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを有しており、細胞膜に係留されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref17><pubmed>8641455</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>10329400</pubmed></ref>。パルミトイル化はダイナミックに制御されており<ref name=ref19><pubmed>9349529</pubmed></ref>、パルミトイル化には[[パルミトイル化#S-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構|DHHCファミリーS-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子]]が、脱パルミトイル化には[[パルミトイル化#脱パルミトイル化酵素|タンパク質パルミトイルチオエステラーゼ1]]が関わっている<ref name=ref20><pubmed>20074052</pubmed></ref>。<br />
<br />
===リン酸化===<br />
Ser187が[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）によってリン酸化されるとシンタキシンとの結合が強まり、Ca<sup>2+</sup>非依存的なシナプトタグミン1との結合が低下する<ref name=ref25><pubmed>8662851</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>17325194</pubmed></ref>。SNAP-25は[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]]（[[PKA]]）によってもThr138がリン酸化されるが、この場合にはシンタキシンおよびシナプトタグミン１との結合はいずれも抑制される<ref name=ref26 />。[[セロトニン]]などの[[メタボリックレセプター]]が活性化されると、開口放出による神経伝達物質放出が抑制されることが知られている。活性化型[[Gタンパク質]]である[[Gβγ]]はSNAP-25と直接結合し、結合部位としてAsp99, Lys102, Arg198, Lys201を含む膜に近い部位と、Arg135、Arg136、Arg161、Arg142を含む2か所が同定され、セロトニンレセプターの活性化に伴う放出抑制にはC末端に近いArg198, Lys201へのGβγの結合が関与することが示されている<ref name=ref27><pubmed>22962332</pubmed></ref>。<br />
<br />
===ボツリヌス毒素による分解===<br />
SNAP-25のC末端付近のGln197-Arg198、Arg180-Ile181およびArg198-Ala199間の[[wj:ペプチド結合|ペプチド結合]]がA型（BoNT/A）、E型（BoNT/E）およびC型ボツリヌス毒素（BoNT/C）によって特異的に切断される。マウスのSNAP-23はBoNT/AやBoNT/Eで切断されるがヒトのSNAP-23は切断されない<ref name=ref21><pubmed>9886085</pubmed></ref>。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると開口放出による神経伝達物質放出が抑制され、BoNT/AでC末が切断されると放出のCa<sup>2+</sup>依存性が変化する<ref name=ref22><pubmed>9295365</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16020741</pubmed></ref>。これらのことからSNAP-25のC末端付近の構造はSNAP-25の機能にとって不可欠な役割を果たしていると考えられている。SNAP-25のC末端付近にあるArg198やLys201に変異を加えて正電荷を無くすと放出速度や放出頻度の低下が起こる<ref name=ref24><pubmed>25698757</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
SNAP-25は脳と内分泌細胞に発現するが<ref name=ref1 />外分泌細胞での発現は確認されていない。それに対しSNAP-23は脳を含めユビキタスに発現している<ref name=ref9 />。脳でのSNAP-25a、SNAP-25bおよびSNAP-23の局在は大きく異なっている。SNAP-25bは脳全体にわたってシナプスが豊富な部位に多く発現しているが、線維束にも見いだされている。それに対しSNAP-25aとSNAP-23は脳の特定の領域にかたよって発現している<ref name=ref8 />。SNAP-23の発現量は発達に伴いほとんど変化しないが、SNAP-25bは生後数週間に発現量が大きく増加する。それに対してSNAP-25aは生後の発達期に一時的に発現が高まる<ref name=ref8 />。SNAP-25は生後発達以降に重要な役割を果たしており、SNAP-25のノックアウトマウスは[[胎生期]]の発達には特に異常は認められていないが、出生直後に呼吸不全で死亡する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
==機能==<br />
SNAP-25はt-SNAREタンパク質として開口放出による[[神経伝達物質]]放出や水溶性[[ホルモン]]の分泌に不可欠な役割を果たしている<ref name=ref4 /> <ref name=ref15 /> <ref name=ref16 />。<br />
<br />
SNAREタンパク質による神経伝達物質放出はCa<sup>2+</sup>[[イオン]]によって誘発され、その場合のCa<sup>2+</sup>センサーとしてはシナプトタグミンが同定されている<ref name=ref28><pubmed>24183019</pubmed></ref>。シナプトタグミン1との結合部位としてAsp51, Glu52, Glu55<ref name=ref29><pubmed>16267273</pubmed></ref>およびAsp172, Asp179, Asp186, Asp193<ref name=ref30><pubmed>12062043</pubmed></ref>が同定されている。いずれも変異を加えると[[PC12細胞]]からの放出が抑制される。[[膜容量測定法|膜容量測定]]による時間分解能の良いアッセイではAsp51, Glu52, Glu55がCa<sup>2+</sup>依存性放出に必須でAsp172, Asp179, Asp186, Asp193はフュージョン誘発にあまり影響しないが、[[放出可能プール]]（readily releasable pool）を少し減少させる ことが示されている<ref name=ref31><pubmed>24005294</pubmed></ref>。<u>編集部コメント：この段落は構造のところから移しました。</u><br />
<br />
SNARE複合体形成に際しては、構成する4本のへリックスの中でQcおよびQbの2本のへリックスを供出する。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると神経伝達物質放出が見られなくなることや<ref name=ref5 />、SNAP-25の[[KOマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないこと<ref name=ref6 />、SNAP-25とsyntaxinを組み込んだリポゾームをVAMP-2を組み込んだ[[リポゾーム]]を混ぜるとリポゾーム同士の[[膜融合]]が起こることなどから<ref name=ref33><pubmed>25997356</pubmed></ref>、SNAP-25は開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。SNAP-25は内分泌細胞にも発現し、水溶性ホルモン分泌に不可欠な役割を果たしている。<br />
<br />
開口放出は小胞内の内容物を放出する以外にも、小胞膜上のタンパク質を細胞膜に組み込んだり、細胞膜を伸長させたりする機能も持っている。SNAP-25は[[電位依存性カルシウムチャネル]]や[[アクアポリン]]などのチャネルタンパク質や[[NMDA型グルタミン酸|NMDA型]]および[[AMPA型グルタミン酸]]レセプターなどの細胞膜への組み込みに関与していることが示されている<ref name=ref34><pubmed>11276228</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>11487629</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17624753</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>18162553</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>19679075</pubmed></ref> <ref name=ref39><pubmed>20053906</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>20118925</pubmed></ref> <ref name=ref41><pubmed>25565955</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらにSNAP-25は[[成長円錐]]にも局在し、成長円錐の伸長に関わるほか<ref name=ref42><pubmed>19805073</pubmed></ref>、[[アダプタータンパク質]]である[[p140Cap]]と相互作用して[[樹状突起スパイン]]の形成にも関与することが示されている<ref name=ref43><pubmed>23868368</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスでは、出生時に脳の構造に異常は認められないことから、これらの機能は出生後に起こる[[シナプス可塑性]]に関わっている可能性が高い。<br />
<br />
SNAP-25は[[イオンチャネル]]の機能制御にも直接関わることも知られており、[[P/Q型カルシウムチャネル|P/Q型]]、[[N型カルシウムチャネル|N型]]および[[T型カルシウムチャネル]]などに結合し<ref name=ref44><pubmed>23060963</pubmed></ref>、不活性化の電位依存性をシフトさせたり<ref name=ref45><pubmed>11583809</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>15820397</pubmed></ref>[[カリウムチャネル]]機能の制御に関わることが示されている<ref name=ref47><pubmed>11910352</pubmed></ref> <ref name=ref48><pubmed>16478442</pubmed></ref> <ref name=ref49><pubmed>18192874</pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患との関連==<br />
SNAP-25の3' 側および5’側の非翻訳領域の1塩基変異が、[[注意欠陥・多動性障害]]（[[ADHD]]）と関連があることが統計学的解析から示されている<ref name=ref50><pubmed>16961425</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>20599404</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>25395980</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25を含む領域の[[染色体]]欠失を起こした自然発症のColobomaマウスはSNAP-25の発現が半減し多動性を示す<ref name=ref53><pubmed>10654661</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスのヘテロ接合体はSNAP-25の発現量が半減しているが多動は示さないことから<ref name=ref6 />、多動性の発現はSNAP-25の発現低下のみに起因するものではないと考えられる。3' 側あるいは5’側の[[非翻訳領域]]の[[一塩基多型|一塩基変異]]が[[線維筋痛症]]患者で見られる精神症状や<ref name=ref54><pubmed>24885975</pubmed></ref>、ADHD患者などで見られる[[衝動性]]にも関連が見出されている<ref name=ref55><pubmed>24391914</pubmed></ref>。さらに健常人の[[気質]]に関してもSNAP-25の[[一塩基多型]]との相関が見られる<ref name=ref56><pubmed>20333500</pubmed></ref>。<br />
<br />
非翻訳領域の変異の一部はSNAP-25の発現低下を引き起こして表現型を表している可能性がある<ref name=ref57><pubmed>23593184</pubmed></ref>。[[統合失調症]]や[[躁病]]患者の脳では、[[前頭皮質]]や[[海馬]]の異なる部域でSNAP-25の発現低下が見られる<ref name=ref58><pubmed>9513732</pubmed></ref> <ref name=ref59><pubmed>12691775</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>11711867</pubmed></ref>。脳血管性認知症の脳でSNAP-25の量が低下している<ref name=ref61><pubmed>25559750</pubmed></ref>。[[自閉症]]患者の認知機能の低下にSNAP-25の発現低下が関係している<ref name=ref62><pubmed>25629685</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25KOマウスのヘテロ接合体では、重篤ではないが[[脳波]]に異常発火が見られる<ref name=ref63><pubmed>23064108</pubmed></ref>。SNAP-25bをSNAP-25aに置き換えたマウス<ref name=ref64><pubmed>19043548</pubmed></ref>やリン酸化部位に変異を加えたマウスでは<ref name=ref65><pubmed>26220374</pubmed></ref>SNAP-25の発現低下と機能低下が起こっているが、生後3週くらいから[[てんかん]]発作を多発するようになる。重篤な全身発作を多発するヒトの患者でVal48がPheに変異していることが見出されている<ref name=ref66><pubmed>25003006</pubmed></ref>。いずれの場合も、てんかん発症がSNAP-25のどのような機能の異常に起因しているかは明らかではない。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[SNARE複合体]]<br />
* [[シナプトブレビン]]<br />
* [[シンタキシン]]<br />
* [[シナプトタグミン]]<br />
* [[膜融合]]<br />
* [[シナプス小胞]]<br />
* [[神経伝達物質]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=SNAP-25&diff=33998
SNAP-25
2016-02-02T06:48:56Z
<p>Myuzaki: /* イントロダクション */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/coco 高橋 正身]</font><br><br />
''北里大学医学部''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月29日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：synaptosomal-associated protein 25<br />
<br />
{{box|text=<br />
SNAP-25は脳や内分泌細胞に特異的に発現する206アミノ酸からなるタンパク質で、細胞膜に局在するt-SNAREタンパク質として細胞膜で起こる開口放出に不可欠な役割を果たしている。分子内に二つのSNAREモチーフを持ち、開口放出に不可欠なSNARE複合体を構成する4本のへリックスのうち、QbおよびQcの2本のへリックスを供出する。SNAP-25は開口放出による神経伝達物質や水溶性ホルモンの分泌に関わると共に、細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸長などにも関与している。さらにイオンチャネルに結合し、その機能を調節する働きも持っている。SNAP-25の機能はリン酸化やパルミトイル化などの翻訳後修飾や、活性型Gタンパク質やシナプトタグミンなどの調節タンパク質の結合によって制御されている。SNAP-25の非翻訳領域の遺伝子変異と注意欠陥・多動性障害や統合失調症などとの関連が示されており、少なくとも一部はSNAP-25タンパク質の発現量の低下が原因である可能性が考えられる。さらに遺伝子改変マウスを用いた研究やヒト患者の解析から、てんかん発症との関わりも示されている。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Synaptosomal-associated protein, 25kDa<br />
| image = Protein_SNAP25_PDB_1jth.png<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1jth.<br />
| PDB = {{PDB2|1KIL}}, {{PDB2|1XTG}}, {{PDB2|3DDA}}, {{PDB2|3DDB}}, {{PDB2|3RK2}}, {{PDB2|3RK3}}, {{PDB2|3RL0}}, {{PDB2|3ZUR}}<br />
| HGNCid = 11132<br />
| MGIid = 98331<br />
| Symbol = SNAP25<br />
| AltSymbols =; CMS18; RIC-4; RIC4; SEC9; SNAP; SNAP-25; bA416N4.2; dJ1068F16.2<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 600322<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 13311<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_SNAP25_202508_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = PBB_GE_SNAP25_202507_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005484 |text = SNAP receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0017075 |text = syntaxin-1 binding}} {{GNF_GO|id=GO:0048306 |text = calcium-dependent protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005802 |text = trans-Golgi network}} {{GNF_GO|id=GO:0005829 |text = cytosol}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0008076 |text = voltage-gated potassium channel complex}} {{GNF_GO|id=GO:0016020 |text = membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030426 |text = growth cone}} {{GNF_GO|id=GO:0031083 |text = BLOC-1 complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031201 |text = SNARE complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031982 |text = vesicle}} {{GNF_GO|id=GO:0042734 |text = presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043005 |text = neuron projection}} {{GNF_GO|id=GO:0043209 |text = myelin sheath}} {{GNF_GO|id=GO:0048471 |text = perinuclear region of cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0070032 |text = synaptobrevin 2-SNAP-25-syntaxin-1a-complexin I complex}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0001504 |text = neurotransmitter uptake}} {{GNF_GO|id=GO:0006112 |text = energy reserve metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007268 |text = synaptic transmission}} {{GNF_GO|id=GO:0007269 |text = neurotransmitter secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0007626 |text = locomotory behavior}} {{GNF_GO|id=GO:0008306 |text = associative learning}} {{GNF_GO|id=GO:0010975 |text = regulation of neuron projection development}} {{GNF_GO|id=GO:0014047 |text = glutamate secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0016079 |text = synaptic vesicle exocytosis}} {{GNF_GO|id=GO:0016081 |text = synaptic vesicle docking}} {{GNF_GO|id=GO:0016082 |text = synaptic vesicle priming}} {{GNF_GO|id=GO:0031629 |text = synaptic vesicle fusion to presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0050796 |text = regulation of insulin secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0060291 |text = long-term synaptic potentiation}}<br />
| Hs_EntrezGene = 6616<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000132639<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_003081<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_003072<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 20<br />
| Hs_GenLoc_start = 10218830<br />
| Hs_GenLoc_end = 10307418<br />
| Hs_Uniprot = P60880<br />
| Mm_EntrezGene = 20614<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000027273<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_001291056<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_001277985<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 2<br />
| Mm_GenLoc_start = 136713453<br />
| Mm_GenLoc_end = 136782428<br />
| Mm_Uniprot = P60879<br />
| path = PBB/6616<br />
}}<br />
<br />
[[image:snap25-1.png|thumb|350px|'''図1．SNARE複合体中のSNAP-25の構造'''<br>SNAP-25のN末側（Qb）およびC末側（Qc）のSNAREモチーフを緑色で、シンタキシン1およびVAMP-2のSNAREモチーフを灰色で示してある。各へリックスのN末端はすべて左側にある。]]<br />
[[image:snap25-2.png|thumb|350px|'''図2．SNAP-25のファミリータンパク質'''<br>分子内に2つのSNAREモチーフを持っている。SNAP-25とSNAP-23は分子の中央付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを持ち、細胞膜に係留されている。]]<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
脳特異的に発現する遺伝子をスクリーニングする過程で、206アミノ酸からなり[[シナプス前膜]]に局在する25kDaのタンパク質として同定され、[[synaptosomal-associated protein 25]]と命名された<ref name=ref1><pubmed>2592413</pubmed></ref>。一方SNAP-25は新規に合成され速い[[軸索流]]で運ばれる主要なタンパク質としても同定されている<ref name=ref2><pubmed>1281490</pubmed></ref>。[[CHO細胞]]を用いてゴルジ体の小胞輸送を研究していたRothmanらは、ゴルジ体の小胞輸送に必須なタンパク質である[[NSF]]/[[αSNAP]]複合体に結合するタンパク質としてSNAP-25および[[シンタキシン]]1、[[VAMP-2]]を脳から単離し[[SNAP receptors]] ([[SNAREs]]) と名付けた<ref name=ref3><pubmed>8455717</pubmed></ref>。X線解析の結果これらSNAREタンパク質はそれぞれSNAREモチーフと呼ばれる構造を持ち、SNARE複合体を形成することが示された<ref name=ref4><pubmed>9759724</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25がE型[[ボツリヌス毒素]]によって切断を受けるとSNARE複合体形成が阻害され[[開口放出]]が阻害されることや<ref name=ref5><pubmed>15769746</pubmed></ref>、SNAP-25の[[ノックアウトマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないことなどから<ref name=ref6><pubmed>11753414</pubmed></ref>、SNAP-25はシンタキシン1やVAMP-2と同様に開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。さらにSNAP-25は開口放出による細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸展のほか、[[Caチャネル]]への直接結合を介したチャネル機能制御などにも関わっていると考えられている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
SNAP-25の翻訳領域は8つのエクソンから構成されるが、4億年前に起こった[[wikipedia:ja:硬骨魚|硬骨魚]]の出現初期にエクソン5の重複が起こり、SNAP-25aとSNAP-25bのスプライシングバリアントが作られた<ref name=ref7><pubmed>8112622</pubmed></ref>。SNAP-25のアミノ酸配列は良く保存されており、[[ヒト]]、[[マウス]]、[[ニワトリ]]では100%同一である。一方、[[wikipedia:ja:軟骨魚類|軟骨魚類]]である[[シビレエイ]]（Torpedo）および[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]である[[ショウジョウバエ]]のSNAP-25 はマウスのアミノ酸配列とそれぞれ81% および61% 同一である。SNAP-25の発現は神経系や[[内分泌]]細胞に特異的に見られるが<ref name=ref8><pubmed>21280044</pubmed></ref>、ユビキタスに発現するファミリー分子として[[SNAP-23]]が見出されている<ref name=ref9><pubmed>8663154</pubmed></ref>。<br />
<br />
これら3種類のアイソフォームはいずれも神経伝達物質放出を引き起こす機能を持っているが、SNAP-25bのみが[[シナプトタグミン1]]および[[シナプトタグミン2|2]]と結合してCa<sup>2+</sup>依存的に起こる同期した放出を引き起こすことができる<ref name=ref10><pubmed>12859899</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>17728451</pubmed></ref>。それに対してSNAP-23は[[シナプトタグミン7]]と結合し、持続的に起こる同期しない放出に関わることが示されている<ref name=ref12><pubmed>25422940</pubmed></ref>。SNAP-25aは進化の過程でSNAP-23とSNAP-25が分かれた後に作られている。SNAP-25aはSNAP-23と同様に同期した放出を引き起こすことはない点でSNAP-23と似ているが、脳においてSNAP-23とどのような機能的な違いを持っているかについては明らではない<ref name=ref8 />。<br />
<br />
分子内に2つのSNAREモチーフを持つタンパク質として[[SNAP-29]]<ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>と[[SNAP-47]]<ref name=ref14><pubmed>16621800</pubmed></ref>が知られている。これらのタンパク質は[[パルミトイル化]]された[[システイン]]残基を持っていない点でSNAP-25やSNAP-23とは異なるが、細胞内小胞輸送に関わる可能性が示唆されている。<br />
<br />
==構造==<br />
SNAP-25およびSNAP-23はN末側およびC末側の2か所にSNAREモチーフを持っている。VAMP-2（シナプトブレビン）、シンタキシンと共にSNARE複合体を形成し、それに際してはQcおよびQbの2本のへリックスを供出する（'''図1'''）<ref name=ref4 /> <ref name=ref15><pubmed>16038056</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>16912714</pubmed></ref>。<br />
<br />
その他、SNAP-25結合タンパク質として[[Snapin]]が同定されている。[[線虫]]（''[[C. elegans]]'' ）を用いた研究ではSnapinはSNAP-25に結合してSNARE複合体を安定化させる役割を持つと考えられているが<ref name=ref32><pubmed>23469084</pubmed></ref>、SNAP-25上の結合部位は特定されていない。<br />
<br />
===パルミトイル化===<br />
シンタキシンやVAMP-2とは異なり細胞膜を貫通するへリックス構造は持っていないが、分子の中央部付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを有しており、細胞膜に係留されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref17><pubmed>8641455</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>10329400</pubmed></ref>。パルミトイル化はダイナミックに制御されており<ref name=ref19><pubmed>9349529</pubmed></ref>、パルミトイル化には[[パルミトイル化#S-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構|DHHCファミリーS-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子]]が、脱パルミトイル化には[[パルミトイル化#脱パルミトイル化酵素|タンパク質パルミトイルチオエステラーゼ1]]が関わっている<ref name=ref20><pubmed>20074052</pubmed></ref>。<br />
<br />
===リン酸化===<br />
Ser187が[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）によってリン酸化されるとシンタキシンとの結合が強まり、Ca<sup>2+</sup>非依存的なシナプトタグミン1との結合が低下する<ref name=ref25><pubmed>8662851</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>17325194</pubmed></ref>。SNAP-25は[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]]（[[PKA]]）によってもThr138がリン酸化されるが、この場合にはシンタキシンおよびシナプトタグミン１との結合はいずれも抑制される<ref name=ref26 />。[[セロトニン]]などの[[メタボリックレセプター]]が活性化されると、開口放出による神経伝達物質放出が抑制されることが知られている。活性化型[[Gタンパク質]]である[[Gβγ]]はSNAP-25と直接結合し、結合部位としてAsp99, Lys102, Arg198, Lys201を含む膜に近い部位と、Arg135、Arg136、Arg161、Arg142を含む2か所が同定され、セロトニンレセプターの活性化に伴う放出抑制にはC末端に近いArg198, Lys201へのGβγの結合が関与することが示されている<ref name=ref27><pubmed>22962332</pubmed></ref>。<br />
<br />
===ボツリヌス毒素による分解===<br />
SNAP-25のC末端付近のGln197-Arg198、Arg180-Ile181およびArg198-Ala199間の[[wj:ペプチド結合|ペプチド結合]]がA型（BoNT/A）、E型（BoNT/E）およびC型ボツリヌス毒素（BoNT/C）によって特異的に切断される。マウスのSNAP-23はBoNT/AやBoNT/Eで切断されるがヒトのSNAP-23は切断されない<ref name=ref21><pubmed>9886085</pubmed></ref>。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると開口放出による神経伝達物質放出が抑制され、BoNT/AでC末が切断されると放出のCa<sup>2+</sup>依存性が変化する<ref name=ref22><pubmed>9295365</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16020741</pubmed></ref>。これらのことからSNAP-25のC末端付近の構造はSNAP-25の機能にとって不可欠な役割を果たしていると考えられている。SNAP-25のC末端付近にあるArg198やLys201に変異を加えて正電荷を無くすと放出速度や放出頻度の低下が起こる<ref name=ref24><pubmed>25698757</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
SNAP-25は脳と内分泌細胞に発現するが<ref name=ref1 />外分泌細胞での発現は確認されていない。それに対しSNAP-23は脳を含めユビキタスに発現している<ref name=ref9 />。脳でのSNAP-25a、SNAP-25bおよびSNAP-23の局在は大きく異なっている。SNAP-25bは脳全体にわたってシナプスが豊富な部位に多く発現しているが、線維束にも見いだされている。それに対しSNAP-25aとSNAP-23は脳の特定の領域にかたよって発現している<ref name=ref8 />。SNAP-23の発現量は発達に伴いほとんど変化しないが、SNAP-25bは生後数週間に発現量が大きく増加する。それに対してSNAP-25aは生後の発達期に一時的に発現が高まる<ref name=ref8 />。SNAP-25は生後発達以降に重要な役割を果たしており、SNAP-25のノックアウトマウスは[[胎生期]]の発達には特に異常は認められていないが、出生直後に呼吸不全で死亡する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
==機能==<br />
SNAP-25はt-SNAREタンパク質として開口放出による[[神経伝達物質]]放出や水溶性[[ホルモン]]の分泌に不可欠な役割を果たしている<ref name=ref4 /> <ref name=ref15 /> <ref name=ref16 />。<br />
<br />
SNAREタンパク質による神経伝達物質放出はCa<sup>2+</sup>[[イオン]]によって誘発され、その場合のCa<sup>2+</sup>センサーとしてはシナプトタグミンが同定されている<ref name=ref28><pubmed>24183019</pubmed></ref>。シナプトタグミン1との結合部位としてAsp51, Glu52, Glu55<ref name=ref29><pubmed>16267273</pubmed></ref>およびAsp172, Asp179, Asp186, Asp193<ref name=ref30><pubmed>12062043</pubmed></ref>が同定されている。いずれも変異を加えると[[PC12細胞]]からの放出が抑制される。[[膜容量測定法|膜容量測定]]による時間分解能の良いアッセイではAsp51, Glu52, Glu55がCa<sup>2+</sup>依存性放出に必須でAsp172, Asp179, Asp186, Asp193はフュージョン誘発にあまり影響しないが、[[放出可能プール]]（readily releasable pool）を少し減少させる ことが示されている<ref name=ref31><pubmed>24005294</pubmed></ref>。<u>編集部コメント：この段落は構造のところから移しました。</u><br />
<br />
SNARE複合体形成に際しては、構成する4本のへリックスの中でQcおよびQbの2本のへリックスを供出する。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると神経伝達物質放出が見られなくなることや<ref name=ref5 />、SNAP-25の[[KOマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないこと<ref name=ref6 />、SNAP-25とsyntaxinを組み込んだリポゾームをVAMP-2を組み込んだ[[リポゾーム]]を混ぜるとリポゾーム同士の[[膜融合]]が起こることなどから<ref name=ref33><pubmed>25997356</pubmed></ref>、SNAP-25は開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。SNAP-25は内分泌細胞にも発現し、水溶性ホルモン分泌に不可欠な役割を果たしている。<br />
<br />
開口放出は小胞内の内容物を放出する以外にも、小胞膜上のタンパク質を細胞膜に組み込んだり、細胞膜を伸長させたりする機能も持っている。SNAP-25は[[電位依存性カルシウムチャネル]]や[[アクアポリン]]などのチャネルタンパク質や[[NMDA型グルタミン酸|NMDA型]]および[[AMPA型グルタミン酸]]レセプターなどの細胞膜への組み込みに関与していることが示されている<ref name=ref34><pubmed>11276228</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>11487629</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17624753</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>18162553</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>19679075</pubmed></ref> <ref name=ref39><pubmed>20053906</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>20118925</pubmed></ref> <ref name=ref41><pubmed>25565955</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらにSNAP-25は[[成長円錐]]にも局在し、成長円錐の伸長に関わるほか<ref name=ref42><pubmed>19805073</pubmed></ref>、[[アダプタータンパク質]]である[[p140Cap]]と相互作用して[[樹状突起スパイン]]の形成にも関与することが示されている<ref name=ref43><pubmed>23868368</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスでは、出生時に脳の構造に異常は認められないことから、これらの機能は出生後に起こる[[シナプス可塑性]]に関わっている可能性が高い。<br />
<br />
SNAP-25は[[イオンチャネル]]の機能制御にも直接関わることも知られており、[[P/Q型カルシウムチャネル|P/Q型]]、[[N型カルシウムチャネル|N型]]および[[T型カルシウムチャネル]]などに結合し<ref name=ref44><pubmed>23060963</pubmed></ref>、不活性化の電位依存性をシフトさせたり<ref name=ref45><pubmed>11583809</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>15820397</pubmed></ref>[[カリウムチャネル]]機能の制御に関わることが示されている<ref name=ref47><pubmed>11910352</pubmed></ref> <ref name=ref48><pubmed>16478442</pubmed></ref> <ref name=ref49><pubmed>18192874</pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患との関連==<br />
SNAP-25の3' 側および5’側の非翻訳領域の1塩基変異が、[[注意欠陥・多動性障害]]（[[ADHD]]）と関連があることが統計学的解析から示されている<ref name=ref50><pubmed>16961425</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>20599404</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>25395980</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25を含む領域の[[染色体]]欠失を起こした自然発症のColobomaマウスはSNAP-25の発現が半減し多動性を示す<ref name=ref53><pubmed>10654661</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスのヘテロ接合体はSNAP-25の発現量が半減しているが多動は示さないことから<ref name=ref6 />、多動性の発現はSNAP-25の発現低下のみに起因するものではないと考えられる。3' 側あるいは5’側の[[非翻訳領域]]の[[一塩基多型|一塩基変異]]が[[線維筋痛症]]患者で見られる精神症状や<ref name=ref54><pubmed>24885975</pubmed></ref>、ADHD患者などで見られる[[衝動性]]にも関連が見出されている<ref name=ref55><pubmed>24391914</pubmed></ref>。さらに健常人の[[気質]]に関してもSNAP-25の[[一塩基多型]]との相関が見られる<ref name=ref56><pubmed>20333500</pubmed></ref>。<br />
<br />
非翻訳領域の変異の一部はSNAP-25の発現低下を引き起こして表現型を表している可能性がある<ref name=ref57><pubmed>23593184</pubmed></ref>。[[統合失調症]]や[[躁病]]患者の脳では、[[前頭皮質]]や[[海馬]]の異なる部域でSNAP-25の発現低下が見られる<ref name=ref58><pubmed>9513732</pubmed></ref> <ref name=ref59><pubmed>12691775</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>11711867</pubmed></ref>。脳血管性認知症の脳でSNAP-25の量が低下している<ref name=ref61><pubmed>25559750</pubmed></ref>。[[自閉症]]患者の認知機能の低下にSNAP-25の発現低下が関係している<ref name=ref62><pubmed>25629685</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25KOマウスのヘテロ接合体では、重篤ではないが[[脳波]]に異常発火が見られる<ref name=ref63><pubmed>23064108</pubmed></ref>。SNAP-25bをSNAP-25aに置き換えたマウス<ref name=ref64><pubmed>19043548</pubmed></ref>やリン酸化部位に変異を加えたマウスでは<ref name=ref65><pubmed>26220374</pubmed></ref>SNAP-25の発現低下と機能低下が起こっているが、生後3週くらいから[[てんかん]]発作を多発するようになる。重篤な全身発作を多発するヒトの患者でVal48がPheに変異していることが見出されている<ref name=ref66><pubmed>25003006</pubmed></ref>。いずれの場合も、てんかん発症がSNAP-25のどのような機能の異常に起因しているかは明らかではない。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[SNARE複合体]]<br />
* [[シナプトブレビン]]<br />
* [[シンタキシン]]<br />
* [[シナプトタグミン]]<br />
* [[膜融合]]<br />
* [[シナプス小胞]]<br />
* [[神経伝達物質]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=SNAP-25&diff=33997
SNAP-25
2016-02-02T06:24:22Z
<p>Myuzaki: /* イントロダクション */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/coco 高橋 正身]</font><br><br />
''北里大学医学部''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月29日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：synaptosomal-associated protein 25<br />
<br />
{{box|text=<br />
SNAP-25は脳や内分泌細胞に特異的に発現する206アミノ酸からなるタンパク質で、細胞膜に局在するt-SNAREタンパク質として細胞膜で起こる開口放出に不可欠な役割を果たしている。分子内に二つのSNAREモチーフを持ち、開口放出に不可欠なSNARE複合体を構成する4本のへリックスのうち、QbおよびQcの2本のへリックスを供出する。SNAP-25は開口放出による神経伝達物質や水溶性ホルモンの分泌に関わると共に、細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸長などにも関与している。さらにイオンチャネルに結合し、その機能を調節する働きも持っている。SNAP-25の機能はリン酸化やパルミトイル化などの翻訳後修飾や、活性型Gタンパク質やシナプトタグミンなどの調節タンパク質の結合によって制御されている。SNAP-25の非翻訳領域の遺伝子変異と注意欠陥・多動性障害や統合失調症などとの関連が示されており、少なくとも一部はSNAP-25タンパク質の発現量の低下が原因である可能性が考えられる。さらに遺伝子改変マウスを用いた研究やヒト患者の解析から、てんかん発症との関わりも示されている。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Synaptosomal-associated protein, 25kDa<br />
| image = Protein_SNAP25_PDB_1jth.png<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1jth.<br />
| PDB = {{PDB2|1KIL}}, {{PDB2|1XTG}}, {{PDB2|3DDA}}, {{PDB2|3DDB}}, {{PDB2|3RK2}}, {{PDB2|3RK3}}, {{PDB2|3RL0}}, {{PDB2|3ZUR}}<br />
| HGNCid = 11132<br />
| MGIid = 98331<br />
| Symbol = SNAP25<br />
| AltSymbols =; CMS18; RIC-4; RIC4; SEC9; SNAP; SNAP-25; bA416N4.2; dJ1068F16.2<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 600322<br />
| ECnumber = <br />
| Homologene = 13311<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_SNAP25_202508_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = PBB_GE_SNAP25_202507_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005484 |text = SNAP receptor activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005515 |text = protein binding}} {{GNF_GO|id=GO:0017075 |text = syntaxin-1 binding}} {{GNF_GO|id=GO:0048306 |text = calcium-dependent protein binding}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005802 |text = trans-Golgi network}} {{GNF_GO|id=GO:0005829 |text = cytosol}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0008076 |text = voltage-gated potassium channel complex}} {{GNF_GO|id=GO:0016020 |text = membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0030426 |text = growth cone}} {{GNF_GO|id=GO:0031083 |text = BLOC-1 complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031201 |text = SNARE complex}} {{GNF_GO|id=GO:0031982 |text = vesicle}} {{GNF_GO|id=GO:0042734 |text = presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043005 |text = neuron projection}} {{GNF_GO|id=GO:0043209 |text = myelin sheath}} {{GNF_GO|id=GO:0048471 |text = perinuclear region of cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0070032 |text = synaptobrevin 2-SNAP-25-syntaxin-1a-complexin I complex}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0001504 |text = neurotransmitter uptake}} {{GNF_GO|id=GO:0006112 |text = energy reserve metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007268 |text = synaptic transmission}} {{GNF_GO|id=GO:0007269 |text = neurotransmitter secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0007626 |text = locomotory behavior}} {{GNF_GO|id=GO:0008306 |text = associative learning}} {{GNF_GO|id=GO:0010975 |text = regulation of neuron projection development}} {{GNF_GO|id=GO:0014047 |text = glutamate secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0016079 |text = synaptic vesicle exocytosis}} {{GNF_GO|id=GO:0016081 |text = synaptic vesicle docking}} {{GNF_GO|id=GO:0016082 |text = synaptic vesicle priming}} {{GNF_GO|id=GO:0031629 |text = synaptic vesicle fusion to presynaptic membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0050796 |text = regulation of insulin secretion}} {{GNF_GO|id=GO:0060291 |text = long-term synaptic potentiation}}<br />
| Hs_EntrezGene = 6616<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000132639<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_003081<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_003072<br />
| Hs_GenLoc_db = hg38<br />
| Hs_GenLoc_chr = 20<br />
| Hs_GenLoc_start = 10218830<br />
| Hs_GenLoc_end = 10307418<br />
| Hs_Uniprot = P60880<br />
| Mm_EntrezGene = 20614<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000027273<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_001291056<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_001277985<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 2<br />
| Mm_GenLoc_start = 136713453<br />
| Mm_GenLoc_end = 136782428<br />
| Mm_Uniprot = P60879<br />
| path = PBB/6616<br />
}}<br />
<br />
[[image:snap25-1.png|thumb|350px|'''図1．SNARE複合体中のSNAP-25の構造'''<br>SNAP-25のN末側（Qb）およびC末側（Qc）のSNAREモチーフを緑色で、シンタキシン1およびVAMP-2のSNAREモチーフを灰色で示してある。各へリックスのN末端はすべて左側にある。]]<br />
[[image:snap25-2.png|thumb|350px|'''図2．SNAP-25のファミリータンパク質'''<br>分子内に2つのSNAREモチーフを持っている。SNAP-25とSNAP-23は分子の中央付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを持ち、細胞膜に係留されている。]]<br />
<br />
==イントロダクション==<br />
脳特異的に発現する遺伝子をスクリーニングする過程で、206アミノ酸からなり[[シナプス前膜]]に局在する25kDaのタンパク質として同定され、[[synaptosomal-associated protein 25]]と命名された<ref name=ref1><pubmed>2592413</pubmed></ref>。一方SNAP-25は新規に合成され速い[[軸索流]]で運ばれる主要なタンパク質としても同定されている<ref name=ref2><pubmed>1281490</pubmed></ref>。[[CHO細胞]]を用いてゴルジ体の小胞輸送を研究していたRothmanらは、ゴルジ体の小胞輸送に必須なタンパク質である[[NSF]]/[[αSNAP]]複合体に結合するタンパク質としてSNAP-25および[[シンタキシン]]1、[[VAMP-2]]を脳から単離し[[SNAP receptors]] ([[SNAREs]]) と名付けた<ref name=ref3><pubmed>8455717</pubmed></ref>。X線解析の結果これらSNAREタンパク質はそれぞれSNAREモチーフと呼ばれる構造を持ち、SNARE複合体を形成することが示された<ref name=ref4><pubmed>9759724</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25がE型[[ボツリヌス毒素]]によって切断を受けるとSNARE複合体形成が阻害され[[開口放出]]機能が阻害されることや<ref name=ref5><pubmed>15769746</pubmed></ref>、SNAP-25の[[ノックアウトマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないことなどから<ref name=ref6><pubmed>11753414</pubmed></ref>、SNAP-25はシンタキシン1やVAMP-2と同様に開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。さらにSNAP-25は開口放出による細胞膜へのタンパク質の組み込みや細胞膜の伸展のほか、[[Caチャネル]]への直接結合を介したチャネル機能制御などにも関わっていると考えられている。<br />
<br />
==サブファミリー==<br />
SNAP-25の翻訳領域は8つのエクソンから構成されるが、4億年前に起こった[[wikipedia:ja:硬骨魚|硬骨魚]]の出現初期にエクソン5の重複が起こり、SNAP-25aとSNAP-25bのスプライシングバリアントが作られた<ref name=ref7><pubmed>8112622</pubmed></ref>。SNAP-25のアミノ酸配列は良く保存されており、[[ヒト]]、[[マウス]]、[[ニワトリ]]では100%同一である。一方、[[wikipedia:ja:軟骨魚類|軟骨魚類]]である[[シビレエイ]]（Torpedo）および[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]である[[ショウジョウバエ]]のSNAP-25 はマウスのアミノ酸配列とそれぞれ81% および61% 同一である。SNAP-25の発現は神経系や[[内分泌]]細胞に特異的に見られるが<ref name=ref8><pubmed>21280044</pubmed></ref>、ユビキタスに発現するファミリー分子として[[SNAP-23]]が見出されている<ref name=ref9><pubmed>8663154</pubmed></ref>。<br />
<br />
これら3種類のアイソフォームはいずれも神経伝達物質放出を引き起こす機能を持っているが、SNAP-25bのみが[[シナプトタグミン1]]および[[シナプトタグミン2|2]]と結合してCa<sup>2+</sup>依存的に起こる同期した放出を引き起こすことができる<ref name=ref10><pubmed>12859899</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>17728451</pubmed></ref>。それに対してSNAP-23は[[シナプトタグミン7]]と結合し、持続的に起こる同期しない放出に関わることが示されている<ref name=ref12><pubmed>25422940</pubmed></ref>。SNAP-25aは進化の過程でSNAP-23とSNAP-25が分かれた後に作られている。SNAP-25aはSNAP-23と同様に同期した放出を引き起こすことはない点でSNAP-23と似ているが、脳においてSNAP-23とどのような機能的な違いを持っているかについては明らではない<ref name=ref8 />。<br />
<br />
分子内に2つのSNAREモチーフを持つタンパク質として[[SNAP-29]]<ref name=ref13><pubmed>9852078</pubmed></ref>と[[SNAP-47]]<ref name=ref14><pubmed>16621800</pubmed></ref>が知られている。これらのタンパク質は[[パルミトイル化]]された[[システイン]]残基を持っていない点でSNAP-25やSNAP-23とは異なるが、細胞内小胞輸送に関わる可能性が示唆されている。<br />
<br />
==構造==<br />
SNAP-25およびSNAP-23はN末側およびC末側の2か所にSNAREモチーフを持っている。VAMP-2（シナプトブレビン）、シンタキシンと共にSNARE複合体を形成し、それに際してはQcおよびQbの2本のへリックスを供出する（'''図1'''）<ref name=ref4 /> <ref name=ref15><pubmed>16038056</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>16912714</pubmed></ref>。<br />
<br />
その他、SNAP-25結合タンパク質として[[Snapin]]が同定されている。[[線虫]]（''[[C. elegans]]'' ）を用いた研究ではSnapinはSNAP-25に結合してSNARE複合体を安定化させる役割を持つと考えられているが<ref name=ref32><pubmed>23469084</pubmed></ref>、SNAP-25上の結合部位は特定されていない。<br />
<br />
===パルミトイル化===<br />
シンタキシンやVAMP-2とは異なり細胞膜を貫通するへリックス構造は持っていないが、分子の中央部付近にパルミトイル化されたシステインクラスターを有しており、細胞膜に係留されている<ref name=ref2 /> <ref name=ref17><pubmed>8641455</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>10329400</pubmed></ref>。パルミトイル化はダイナミックに制御されており<ref name=ref19><pubmed>9349529</pubmed></ref>、パルミトイル化には[[パルミトイル化#S-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構|DHHCファミリーS-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子]]が、脱パルミトイル化には[[パルミトイル化#脱パルミトイル化酵素|タンパク質パルミトイルチオエステラーゼ1]]が関わっている<ref name=ref20><pubmed>20074052</pubmed></ref>。<br />
<br />
===リン酸化===<br />
Ser187が[[プロテインキナーゼC]]（[[PKC]]）によってリン酸化されるとシンタキシンとの結合が強まり、Ca<sup>2+</sup>非依存的なシナプトタグミン1との結合が低下する<ref name=ref25><pubmed>8662851</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>17325194</pubmed></ref>。SNAP-25は[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]]（[[PKA]]）によってもThr138がリン酸化されるが、この場合にはシンタキシンおよびシナプトタグミン１との結合はいずれも抑制される<ref name=ref26 />。[[セロトニン]]などの[[メタボリックレセプター]]が活性化されると、開口放出による神経伝達物質放出が抑制されることが知られている。活性化型[[Gタンパク質]]である[[Gβγ]]はSNAP-25と直接結合し、結合部位としてAsp99, Lys102, Arg198, Lys201を含む膜に近い部位と、Arg135、Arg136、Arg161、Arg142を含む2か所が同定され、セロトニンレセプターの活性化に伴う放出抑制にはC末端に近いArg198, Lys201へのGβγの結合が関与することが示されている<ref name=ref27><pubmed>22962332</pubmed></ref>。<br />
<br />
===ボツリヌス毒素による分解===<br />
SNAP-25のC末端付近のGln197-Arg198、Arg180-Ile181およびArg198-Ala199間の[[wj:ペプチド結合|ペプチド結合]]がA型（BoNT/A）、E型（BoNT/E）およびC型ボツリヌス毒素（BoNT/C）によって特異的に切断される。マウスのSNAP-23はBoNT/AやBoNT/Eで切断されるがヒトのSNAP-23は切断されない<ref name=ref21><pubmed>9886085</pubmed></ref>。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると開口放出による神経伝達物質放出が抑制され、BoNT/AでC末が切断されると放出のCa<sup>2+</sup>依存性が変化する<ref name=ref22><pubmed>9295365</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16020741</pubmed></ref>。これらのことからSNAP-25のC末端付近の構造はSNAP-25の機能にとって不可欠な役割を果たしていると考えられている。SNAP-25のC末端付近にあるArg198やLys201に変異を加えて正電荷を無くすと放出速度や放出頻度の低下が起こる<ref name=ref24><pubmed>25698757</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
SNAP-25は脳と内分泌細胞に発現するが<ref name=ref1 />外分泌細胞での発現は確認されていない。それに対しSNAP-23は脳を含めユビキタスに発現している<ref name=ref9 />。脳でのSNAP-25a、SNAP-25bおよびSNAP-23の局在は大きく異なっている。SNAP-25bは脳全体にわたってシナプスが豊富な部位に多く発現しているが、線維束にも見いだされている。それに対しSNAP-25aとSNAP-23は脳の特定の領域にかたよって発現している<ref name=ref8 />。SNAP-23の発現量は発達に伴いほとんど変化しないが、SNAP-25bは生後数週間に発現量が大きく増加する。それに対してSNAP-25aは生後の発達期に一時的に発現が高まる<ref name=ref8 />。SNAP-25は生後発達以降に重要な役割を果たしており、SNAP-25のノックアウトマウスは[[胎生期]]の発達には特に異常は認められていないが、出生直後に呼吸不全で死亡する<ref name=ref6 />。<br />
<br />
==機能==<br />
SNAP-25はt-SNAREタンパク質として開口放出による[[神経伝達物質]]放出や水溶性[[ホルモン]]の分泌に不可欠な役割を果たしている<ref name=ref4 /> <ref name=ref15 /> <ref name=ref16 />。<br />
<br />
SNAREタンパク質による神経伝達物質放出はCa<sup>2+</sup>[[イオン]]によって誘発され、その場合のCa<sup>2+</sup>センサーとしてはシナプトタグミンが同定されている<ref name=ref28><pubmed>24183019</pubmed></ref>。シナプトタグミン1との結合部位としてAsp51, Glu52, Glu55<ref name=ref29><pubmed>16267273</pubmed></ref>およびAsp172, Asp179, Asp186, Asp193<ref name=ref30><pubmed>12062043</pubmed></ref>が同定されている。いずれも変異を加えると[[PC12細胞]]からの放出が抑制される。[[膜容量測定法|膜容量測定]]による時間分解能の良いアッセイではAsp51, Glu52, Glu55がCa<sup>2+</sup>依存性放出に必須でAsp172, Asp179, Asp186, Asp193はフュージョン誘発にあまり影響しないが、[[放出可能プール]]（readily releasable pool）を少し減少させる ことが示されている<ref name=ref31><pubmed>24005294</pubmed></ref>。<u>編集部コメント：この段落は構造のところから移しました。</u><br />
<br />
SNARE複合体形成に際しては、構成する4本のへリックスの中でQcおよびQbの2本のへリックスを供出する。SNAP-25がBoNT/Eで切断を受けると神経伝達物質放出が見られなくなることや<ref name=ref5 />、SNAP-25の[[KOマウス]]ではCa<sup>2+</sup>誘発性の神経伝達物質放出が見られないこと<ref name=ref6 />、SNAP-25とsyntaxinを組み込んだリポゾームをVAMP-2を組み込んだ[[リポゾーム]]を混ぜるとリポゾーム同士の[[膜融合]]が起こることなどから<ref name=ref33><pubmed>25997356</pubmed></ref>、SNAP-25は開口放出による神経伝達物質放出に必須なタンパク質であると結論されている。SNAP-25は内分泌細胞にも発現し、水溶性ホルモン分泌に不可欠な役割を果たしている。<br />
<br />
開口放出は小胞内の内容物を放出する以外にも、小胞膜上のタンパク質を細胞膜に組み込んだり、細胞膜を伸長させたりする機能も持っている。SNAP-25は[[電位依存性カルシウムチャネル]]や[[アクアポリン]]などのチャネルタンパク質や[[NMDA型グルタミン酸|NMDA型]]および[[AMPA型グルタミン酸]]レセプターなどの細胞膜への組み込みに関与していることが示されている<ref name=ref34><pubmed>11276228</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>11487629</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17624753</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>18162553</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>19679075</pubmed></ref> <ref name=ref39><pubmed>20053906</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>20118925</pubmed></ref> <ref name=ref41><pubmed>25565955</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらにSNAP-25は[[成長円錐]]にも局在し、成長円錐の伸長に関わるほか<ref name=ref42><pubmed>19805073</pubmed></ref>、[[アダプタータンパク質]]である[[p140Cap]]と相互作用して[[樹状突起スパイン]]の形成にも関与することが示されている<ref name=ref43><pubmed>23868368</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスでは、出生時に脳の構造に異常は認められないことから、これらの機能は出生後に起こる[[シナプス可塑性]]に関わっている可能性が高い。<br />
<br />
SNAP-25は[[イオンチャネル]]の機能制御にも直接関わることも知られており、[[P/Q型カルシウムチャネル|P/Q型]]、[[N型カルシウムチャネル|N型]]および[[T型カルシウムチャネル]]などに結合し<ref name=ref44><pubmed>23060963</pubmed></ref>、不活性化の電位依存性をシフトさせたり<ref name=ref45><pubmed>11583809</pubmed></ref> <ref name=ref46><pubmed>15820397</pubmed></ref>[[カリウムチャネル]]機能の制御に関わることが示されている<ref name=ref47><pubmed>11910352</pubmed></ref> <ref name=ref48><pubmed>16478442</pubmed></ref> <ref name=ref49><pubmed>18192874</pubmed></ref>。<br />
<br />
==疾患との関連==<br />
SNAP-25の3' 側および5’側の非翻訳領域の1塩基変異が、[[注意欠陥・多動性障害]]（[[ADHD]]）と関連があることが統計学的解析から示されている<ref name=ref50><pubmed>16961425</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>20599404</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>25395980</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25を含む領域の[[染色体]]欠失を起こした自然発症のColobomaマウスはSNAP-25の発現が半減し多動性を示す<ref name=ref53><pubmed>10654661</pubmed></ref>。しかしSNAP-25のノックアウトマウスのヘテロ接合体はSNAP-25の発現量が半減しているが多動は示さないことから<ref name=ref6 />、多動性の発現はSNAP-25の発現低下のみに起因するものではないと考えられる。3' 側あるいは5’側の[[非翻訳領域]]の[[一塩基多型|一塩基変異]]が[[線維筋痛症]]患者で見られる精神症状や<ref name=ref54><pubmed>24885975</pubmed></ref>、ADHD患者などで見られる[[衝動性]]にも関連が見出されている<ref name=ref55><pubmed>24391914</pubmed></ref>。さらに健常人の[[気質]]に関してもSNAP-25の[[一塩基多型]]との相関が見られる<ref name=ref56><pubmed>20333500</pubmed></ref>。<br />
<br />
非翻訳領域の変異の一部はSNAP-25の発現低下を引き起こして表現型を表している可能性がある<ref name=ref57><pubmed>23593184</pubmed></ref>。[[統合失調症]]や[[躁病]]患者の脳では、[[前頭皮質]]や[[海馬]]の異なる部域でSNAP-25の発現低下が見られる<ref name=ref58><pubmed>9513732</pubmed></ref> <ref name=ref59><pubmed>12691775</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>11711867</pubmed></ref>。脳血管性認知症の脳でSNAP-25の量が低下している<ref name=ref61><pubmed>25559750</pubmed></ref>。[[自閉症]]患者の認知機能の低下にSNAP-25の発現低下が関係している<ref name=ref62><pubmed>25629685</pubmed></ref>。<br />
<br />
SNAP-25KOマウスのヘテロ接合体では、重篤ではないが[[脳波]]に異常発火が見られる<ref name=ref63><pubmed>23064108</pubmed></ref>。SNAP-25bをSNAP-25aに置き換えたマウス<ref name=ref64><pubmed>19043548</pubmed></ref>やリン酸化部位に変異を加えたマウスでは<ref name=ref65><pubmed>26220374</pubmed></ref>SNAP-25の発現低下と機能低下が起こっているが、生後3週くらいから[[てんかん]]発作を多発するようになる。重篤な全身発作を多発するヒトの患者でVal48がPheに変異していることが見出されている<ref name=ref66><pubmed>25003006</pubmed></ref>。いずれの場合も、てんかん発症がSNAP-25のどのような機能の異常に起因しているかは明らかではない。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[SNARE複合体]]<br />
* [[シナプトブレビン]]<br />
* [[シンタキシン]]<br />
* [[シナプトタグミン]]<br />
* [[膜融合]]<br />
* [[シナプス小胞]]<br />
* [[神経伝達物質]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E6%8A%95%E5%B0%84%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%83%B3&diff=33994
トーク:投射ニューロン
2016-02-02T05:24:39Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「とても完成度が高く秀逸な総説であり、特に査読者として付け加えることはありません。マイナーな点ですが、全体の記述は...」</p>
<hr />
<div>とても完成度が高く秀逸な総説であり、特に査読者として付け加えることはありません。マイナーな点ですが、全体の記述は[[脊椎動物]]のものと思いますのでどこかにその記述があった方がいいと思いました。そこで「中枢神経系の主な投射ニューロン」のタイトルを「脊椎[[動物]]の中枢神経系の主な投射ニューロン」に変更してみました。また、[[GABA作動性]]の記述の部分で余分な空白行を除去しました。以上2点のみご確認ください。<br />
（柚崎）</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%95%E5%B0%84%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%83%B3&diff=33993
投射ニューロン
2016-02-02T05:22:31Z
<p>Myuzaki: /* 中枢神経系の主な投射ニューロン */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/yueta 植田 禎史]</font><br><br />
''東京女子医科大学''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/yumikohatanaka 畠中 由美子]、[http://researchmap.jp/yasuokawaguchi 川口 泰雄]</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
<br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月18日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：[[projection]] neuron 独：Projektionsneuronen 仏：projection neurone<br />
<br />
同義語：投射神経細胞、主ニューロン（principal neuron）<br />
<br />
{{box|text= 投射ニューロンとは、その所属する神経集団（中枢神経系では神経核や皮質領野、末梢神経系では神経節など）を超えて長距離の軸索投射を行うニューロンの一群を指す。}}<br />
<br />
==投射ニューロンと介在ニューロン==<br />
[[ニューロン]]は[[細胞体]]と、外部から入力を受ける[[樹状突起]]（dendrite）ならびに出力を担う[[軸索]]（axon）から構成される。中枢神経ニューロンは軸索投射様式から、投射ニューロンと[[介在ニューロン]]に分類される。投射ニューロンは、軸索をそのニューロンが属している神経集団（[[神経核]]や[[大脳皮質]]領野など）の中だけに限局せず遠方にも伸ばし、異なる領域間の情報伝達を担うニューロンである。一方、同じ神経集団の中でのみ軸索を広げ、近傍ニューロンとだけ情報伝達を行うものを介在ニューロン（interneuron）と呼ぶ。<br />
<br />
投射ニューロンでは、[[感覚]]入力のように末梢から中枢、下位から上位中枢方向へ向かう投射を[[求心性]]（afferent）または[[上行性]] (ascending)、運動出力のように逆に向かう投射を[[遠心性]] (efferent) または[[下行性]] (descending) と呼ぶ。<br />
<br />
==脊椎動物の中枢神経系の主な投射ニューロン==<br />
[[IMAGE:投射ニューロン_図 1.png|thumb|300px|'''図1．齧歯類投射ニューロンの神経伝達物質と形態多様性'''<br><br />
細胞体と樹状突起部の描画。投射ニューロンは、神経伝達物質が同じであっても、脳領域ごとに多様な樹状突起形態（入力機構）を示す。<br />
(a-e) グルタミン酸作動性ニューロン (a-c) 錐体細胞 (a) 大脳皮質第5層（NeuroMorpho.Org ID, NMO_10161）<ref name=ref3><pubmed>23551921</pubmed></ref> (b) 海馬CA1（NMO_00102）<ref name=ref4><pubmed>9492204</pubmed></ref> (c) 扁桃体外側基底核（NMO_01913）<ref name=ref5><pubmed>15537813</pubmed></ref> 尖端と基底の二種類の樹状突起を持つ (d) 主嗅球の房飾細胞（NMO_06210）<ref name=ref6><pubmed>16930438</pubmed></ref> 尖端樹状突起は単一の糸球体（glomerulus）に集まる (e) 視床の中継細胞（NMO_01914）<ref name=ref7><pubmed>17301175</pubmed></ref> 細胞体の周囲に樹状突起を広げる (f-g) GABA作動性ニューロン (f) 線条体の中型有棘細胞（NMO_08478）<ref name=ref12><pubmed>22396414</pubmed></ref> (g) 小脳のプルキンエ細胞（NMO_00861）<ref name=ref15><pubmed>15043222</pubmed></ref> (h-i) コリン作動性ニューロン (h) 脚橋被蓋核（NMO_10866）<ref name=ref24><pubmed>18440991</pubmed></ref> (i) 脊髄の運動ニューロン（NMO_32021）<ref name=ref27><pubmed>24599449</pubmed></ref> (j) 中脳黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロン（NMO_09578）<ref name=ref28><pubmed>22327472</pubmed></ref><br><br />
細胞の形態はNeuroMorpho.Orgデータベースより引用した<ref name=ref2><pubmed>17728438</pubmed></ref>。スケールバー、50 μm。]]<br />
<br />
投射ニューロンの[[神経伝達物質]]（neurotransmitter）は領域ごとに異なるが、[[グルタミン酸]]や[[γ-アミノ酪酸]]（[[GABA]], γ-amino butyric acid）が使われ、投射先のニューロンを直接に[[脱分極]]または[[過分極]]させることが多い<ref name=ref1>'''McCormick DA'''<br>Membrane properties and neurotransmitter actions. <br>In: The synaptic organization of the brain 5th ed.(Shepherd GM ed). pp39–78. ''Oxford University Press'', 2004</ref>。<br />
<br />
一方、[[脳幹]]（brainstem）にある投射ニューロンの中には、[[アセチルコリン]]、[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[セロトニン]]を拡散的に放出する[[拡散性伝達]]（[[volume transmission]]）を介し、広範囲な脳活動を調節する[[汎性投射系]]（[[脳幹網様体賦活系]]の項目を参照）タイプのものがある。これらはその機能から、[[神経調節物質]]（neuromodulator）と呼ばれることもある。汎性投射系は[[認知]]や[[覚醒]]レベルに影響するものが多く、神経疾患や[[精神疾患]]に対する薬物治療の標的となる。以下に、主な中枢神経系の投射ニューロンを説明する。<br />
<br />
===グルタミン酸作動性===<br />
glutamatergic<br />
<br />
中枢神経系で速い[[興奮性シナプス|興奮性伝達]]を担い、脳の広範囲で主に投射ニューロンとして機能する。[[軸索終末]]から放出されたグルタミン酸は、[[シナプス後膜]]の[[グルタミン酸受容体]]に結合し、脱分極や細胞内[[カルシウム]]上昇を引き起こす。このような[[興奮性]]入力が積算されることで、標的ニューロンに[[活動電位]]が誘起される。<br />
<br />
代表的なグルタミン酸作動性の投射ニューロンとして、大脳[[新皮質]]（neocortex）、[[海馬]]（hippocampus）や[[扁桃体]][[外側基底核]]（basolateral nucleus of amygdala）の[[錐体細胞]]（pyramidal cell）、[[嗅球]]（olfactory bulb）の[[僧帽細胞]]（mitral cell）・[[房飾細胞]]（tufted cell）や、[[視床]]の[[中継細胞]]（relay cell）などがある（'''図1'''）<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref5 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref7 /> <ref name=ref2 />。<br />
<br />
同一領域のグルタミン酸作動性投射ニューロンであっても、その投射先が多様なことがある。特に新皮質の錐体細胞では、同じ皮質領野であっても深さによって（層ごとに）軸索の行き先が異なる。第2/3層の錐体細胞が他の皮質領野に投射する一方、それに加えて第5層では[[線条体]]（striatum）、視床（thalamus）、[[橋核]]（pontine nuclei）や脊髄（spinal cord）へ、第6層では視床へ投射する錐体細胞が見られる（[[錐体細胞]]の項目を参照）<ref name=ref8><pubmed>15217339</pubmed></ref> <ref name=ref9><pubmed>20556241</pubmed></ref> <ref name=ref10>'''Kawaguchi Y.'''<br><br />
Hierarchical organization of neocortical neuron types. In: Cortical Development<br>(Kageyama R, Yamamori T, eds), pp181–202. ''Springer Japan'', 2013</ref>。<br />
<br />
===GABA作動性===<br />
GABAergic<br />
<br />
中枢神経系で速い[[抑制性]]伝達を担う。[[GABA作動性]]のニューロンは主に介在ニューロンとして機能するが、投射ニューロンとして働くものもある。代表的なGABA作動性の投射ニューロンとして、[[大脳基底核]]（basal ganglia）の入力部である線条体や[[側坐核]]（nucleus accumbens）に分布する[[中型有棘細胞]] (medium spiny neuron) <ref name=ref11><pubmed>2585039</pubmed></ref> <ref name=ref12 />、[[小脳]]皮質（cerebellar cortex）からの唯一の出力として[[深部小脳核]]（deep cerebellar nuclei）へ投射する[[プルキンエ細胞]]（Purkinje cell）がある（図1）<ref name=ref13><pubmed>5910941</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>16759785</pubmed></ref> <ref name=ref15 />。また、近年、これまで介在ニューロンだと考えられてきた大脳皮質の一部のGABA作動性ニューロンが、投射ニューロンとしての性質を持ち合わせ、皮質領域間の投射に関与する可能性が示唆されている<ref name=ref16><pubmed>21151790</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>23394773</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA作動性投射ニューロンは、直接的な抑制作用で標的ニューロンの発火を抑えるだけでなく、[[脱抑制]]（disinhibition）や[[リバウンド発火]]（rebound spike）によって、投射領域のニューロンに発火を誘発する場合がある<ref name=ref18><pubmed>1695403</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>20007467</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>22198670</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>23970855</pubmed></ref>。<br />
脱抑制では、GABA作動性投射ニューロンが投射領域で抑制性介在ニューロンを抑制することで、間接的に他のニューロンを興奮させる。リバウンド発火では、標的ニューロンで一過性の過分極に引き続いて、発火が起きる。GABA作動性遠隔投射は、その投射ごとに固有の方法で領域間情報を伝えている可能性がある。<br />
<br />
===コリン作動性===<br />
cholinergic<br />
<br />
アセチル[[コリン]]を伝達物質とするコリン作動性投射の主要な起始核は、[[前脳]]では[[前脳基底部]]（basal forebrain）の[[マイネルト基底核]]（nucleus basalis of Meynert）や[[中隔核]] （septal nucleus）がある。これらは大脳新皮質や海馬に広く投射し、[[アセチルコリン受容体]]を介して錐体細胞の細胞内カルシウム上昇と発火頻度の上昇を引き起こす。一方、錐体細胞が既に高頻度で発火している状態では、アセチルコリン受容体の活性化による細胞内カルシウム上昇は[[電位・カルシウム依存性カリウムチャネル]]の活性化を引き起こし、膜の興奮性を抑制する（cholinergic inhibition）ことが知られている<ref name=ref22><pubmed>14695351</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16267239</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳幹の[[脚橋被蓋核]]（[[pedunculopontine tegmental nucleus]]）（図1）<ref name=ref24 />と[[背外側被蓋核]]（laterodorsal tegmental nucleus）にあるコリン作動性ニューロンは、線条体、側坐核、[[黒質]]（substantia nigra）や視床へ投射する。線条体・側坐核・黒質への投射が運動機能や[[動機付け]]に、視床への投射は[[覚醒]]状態の調節に関与すると考えられている<ref name=ref25><pubmed>24671996</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>2388079</pubmed></ref>。<br />
<br />
コリン作動性の広領域投射は運動機能、覚醒状態や認知・学習などに関係し、その障害は[[アルツハイマー病]]（[[Alzheimer's disease]]）や[[パーキンソン病]]（Parkinson's disease）の病態と関与することから、これら疾患の治療薬の標的になっている。<br />
<br />
また、中枢神経系で唯一神経以外の組織と[[シナプス]]結合する脊髄の[[運動ニューロン]]（motor neuronまたはmotoneuron）（'''図1'''）<ref name=ref27 />もコリン作動性ニューロンである。[[神経筋接合部]]（neuromuscular junction）を介して筋の[[運動終板]]（end plate）へ投射し、アセチルコリンを放出することで筋収縮を引き起こす。<br />
<br />
===モノアミン作動性===<br />
monoaminergic<br />
<br />
[[モノアミン]]を伝達物質として用いる投射ニューロンは[[ドーパミン]]作動性（dopaminergic）、[[ノルアドレナリン]]作動性（noradrenergic）、[[セロトニン]]作動性（serotonergic）ニューロンに分類でき、それぞれ脳の異なる神経核に局在している。[[中脳]]の[[黒質緻密部]]（[[substantia nigra]] pars compacta）のドーパミン作動性ニューロン（'''図1'''）<ref name=ref28 />は大脳基底核への投射を介して運動発現の調節に関与する。[[パーキンソン病]]ではこれらが選択的に脱落していることが知られている。[[報酬]]や[[意思決定]]の表現にも重要な役割を持つと言われており、[[腹側被蓋野]]（ventral tegmental area）のドーパミン作動性ニューロンの発火活動は予測した報酬と実際に得られた報酬の誤差（[[報酬予測誤差]]、reward prediction error）を表現することが示唆されている<ref name=ref29><pubmed>9054347</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed>26322583</pubmed></ref>。<br />
<br />
主に橋の[[青斑核]]（[[locus coeruleus]]）に局在するノル[[アドレナリン]]作動性ニューロンの活動性は、覚醒や[[注意]]に関与する。[[ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]が[[抗鬱剤]]の一種として用いられるように、気分の形成にも重要な役割を持つ。<br />
<br />
中脳、橋、延髄（medulla oblongata）の[[縫線核]]（raphe nucleus）群に局在するセロトニン作動性投射ニューロンの発射は覚醒状態の維持に寄与する。また、気分の安定にも寄与することから、シナプスに作用するセロトニン量を上げる目的で、[[セロトニンの再取り込み阻害薬]]が抗鬱剤の一種として用いられている。<br />
<br />
===ヒスタミン作動性===<br />
histaminergic<br />
<br />
[[視床下部]]（hypothalamus）の[[結節乳頭核]]（tuberomammillary nucleus）は[[ヒスタミン]]作動性ニューロンを多く含む<ref name=ref31><pubmed>1846044</pubmed></ref>。これらのニューロンから大脳皮質への投射は直接的に皮質を活性化し、覚醒度を増加させる。また、前脳基底部などのコリン作動性ニューロンへの投射を介して大脳皮質へアセチルコリンを放出することにより、間接的に同様の作用を持つ。このため、アレルギー反応への対処として[[抗ヒスタミン]]薬を服用することで、眠気やふらつきなどの副作用が引き起こされる。<br />
<br />
==多領域間を繋ぐ興奮・抑制投射のループ回路==<br />
[[汎性投射系]]は広領域投射と拡散性伝達によって、複数の標的領域の活動を同時に調節することが考えられる。一方、グルタミン酸やGABA作動性の投射ニューロンは、領域間の相互結合や連鎖（ループ）結合によって、行動や認知機能を担っている。以下、グルタミン酸やGABA作動性の投射ニューロンを含む代表的な回路例を示す。<br />
<br />
===大脳新皮質‐大脳基底核ループ回路===<br />
大脳新皮質からの出力が大脳基底核、視床を経て、再び大脳新皮質に入力される[[大脳新皮質‐大脳基底核ループ回路]]が形成されている。大脳新皮質5層の錐体細胞の一群は大脳基底核の入力部である線条体に投射する。線条体の中型有棘細胞からの出力は直接、または[[淡蒼球外節]]（external segment of globus pallidus）や[[視床下核]]（subthalamic nucleus）を介して間接的に[[淡蒼球内節]]（internal segment of globus pallidus）や[[黒質網様部]]（substantia nigra pars reticulate）へ送られる。また、大脳皮質から視床下核への投射を介して、淡蒼球内節や黒質網様部に入力する経路も報告されている。これら大脳基底核の出力部の投射ニューロンはGABA作動性であるため、視床の中継細胞は大脳基底核からの抑制性出力を大脳皮質へ中継する<ref name=ref32><pubmed>10719151</pubmed></ref> <ref name=ref33>'''Jones EG.'''<br>The thalamus. 2nd ed.<br>Cambridge (UK): ''Cambridge University Press'', 2007</ref> <ref name=ref34><pubmed>19081243</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>23754982</pubmed></ref>。<br />
<br />
===大脳新皮質‐小脳ループ回路===<br />
大脳新皮質からの出力が橋核、小脳、視床を経て、再び大脳皮質に入力される[[大脳新皮質‐小脳ループ回路]]が形成されている。大脳新皮質5層の錐体細胞の一群からの出力は錐体路を下行して、橋核でシナプスを介した後、[[苔状線維]]（mossy fiber）によって小脳皮質に送られる。小脳皮質のプルキンエ細胞からの抑制性出力を受ける深部小脳核ニューロンはグルタミン酸作動性の投射ニューロンであるため、視床の中継細胞は小脳からの興奮性出力を大脳皮質へ中継する<ref name=ref32 /> <ref name=ref33 /> <ref name=ref35 /> <ref name=ref36><pubmed>1253863</pubmed></ref>。<br />
<br />
==標識技術による投射ニューロンの構造・機能解明==<br />
中枢神経ニューロンの投射様式は、[[神経トレーサー]]と呼ばれる[[軸索輸送]]される化学物質や、無毒化あるいは弱毒化した[[wj:ウイルス|ウイルス]]を使って調べることができる。標識は細胞体から軸索終末への輸送による[[順行性]]（anterograde）のものと、軸索終末から細胞体への輸送による[[逆行性]]（retrograde）のものがあり、前者の方法では投射先での軸索分布を、後者では投射ニューロンの細胞体分布を明らかにすることができる<ref name=ref37><pubmed>10856608</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>17659350</pubmed></ref>。投射ニューロンのシナプス伝達作用は、起始領域を電気刺激、あるいは起始投射ニューロンを選択的に光刺激し、投射先でのシナプス後ニューロンの活動変化を調べることで推測できる。<br />
<br />
近年、領域特異的、さらには細胞種特異的に発現する遺伝子が数多く見つかってきている（外部リンクを参照）。このような遺伝子の選択的発現を使って、特定の投射ニューロンを選択的に標識したり光応答性の機能タンパク質を導入することで、それぞれのニューロンの出力様式や機能の解明が進んでいる（[[光遺伝学]]の項目を参照）<ref name=ref39><pubmed>26308982</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[興奮性シナプス]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[脳幹網様体賦活系]]<br />
*[[錐体細胞]]<br />
*[[介在ニューロン]]<br />
*[[パッチ・マトリクス構造]]<br />
*[[光遺伝学]]<br />
*[[基底核-大脳皮質ループ]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://www.brain-map.org/Allen Brain Atlas]<br />
脳の領域特異的な遺伝子発現や領域間結合などが参照できるデータベース<br />
*[http://braininfo.rprc.washington.edu/Default.aspx BrainInfo] <br />
主に[[霊長類]]の脳の領域名から構造や関連情報を[[検索]]できるデータベース<br />
*[http://www.nibb.ac.jp/brish/ BraInSitu]<br />
脳の領域特異的な遺伝子発現パターン・ISH染色法が参照できるデータベース<br />
*[http://neuromorpho.org/index.jsp NeuroMorpho.org]<br />
学術論文に掲載されたニューロンの形態情報が集積するデータベース<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%95%E5%B0%84%E3%83%8B%E3%83%A5%E3%83%BC%E3%83%AD%E3%83%B3&diff=33992
投射ニューロン
2016-02-02T05:14:25Z
<p>Myuzaki: /* GABA作動性 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/yueta 植田 禎史]</font><br><br />
''東京女子医科大学''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/yumikohatanaka 畠中 由美子]、[http://researchmap.jp/yasuokawaguchi 川口 泰雄]</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
<br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2016年1月18日 原稿完成日：2016年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：[[projection]] neuron 独：Projektionsneuronen 仏：projection neurone<br />
<br />
同義語：投射神経細胞、主ニューロン（principal neuron）<br />
<br />
{{box|text= 投射ニューロンとは、その所属する神経集団（中枢神経系では神経核や皮質領野、末梢神経系では神経節など）を超えて長距離の軸索投射を行うニューロンの一群を指す。}}<br />
<br />
==投射ニューロンと介在ニューロン==<br />
[[ニューロン]]は[[細胞体]]と、外部から入力を受ける[[樹状突起]]（dendrite）ならびに出力を担う[[軸索]]（axon）から構成される。中枢神経ニューロンは軸索投射様式から、投射ニューロンと[[介在ニューロン]]に分類される。投射ニューロンは、軸索をそのニューロンが属している神経集団（[[神経核]]や[[大脳皮質]]領野など）の中だけに限局せず遠方にも伸ばし、異なる領域間の情報伝達を担うニューロンである。一方、同じ神経集団の中でのみ軸索を広げ、近傍ニューロンとだけ情報伝達を行うものを介在ニューロン（interneuron）と呼ぶ。<br />
<br />
投射ニューロンでは、[[感覚]]入力のように末梢から中枢、下位から上位中枢方向へ向かう投射を[[求心性]]（afferent）または[[上行性]] (ascending)、運動出力のように逆に向かう投射を[[遠心性]] (efferent) または[[下行性]] (descending) と呼ぶ。<br />
<br />
==中枢神経系の主な投射ニューロン==<br />
[[IMAGE:投射ニューロン_図 1.png|thumb|300px|'''図1．齧歯類投射ニューロンの神経伝達物質と形態多様性'''<br><br />
細胞体と樹状突起部の描画。投射ニューロンは、神経伝達物質が同じであっても、脳領域ごとに多様な樹状突起形態（入力機構）を示す。<br />
(a-e) グルタミン酸作動性ニューロン (a-c) 錐体細胞 (a) 大脳皮質第5層（NeuroMorpho.Org ID, NMO_10161）<ref name=ref3><pubmed>23551921</pubmed></ref> (b) 海馬CA1（NMO_00102）<ref name=ref4><pubmed>9492204</pubmed></ref> (c) 扁桃体外側基底核（NMO_01913）<ref name=ref5><pubmed>15537813</pubmed></ref> 尖端と基底の二種類の樹状突起を持つ (d) 主嗅球の房飾細胞（NMO_06210）<ref name=ref6><pubmed>16930438</pubmed></ref> 尖端樹状突起は単一の糸球体（glomerulus）に集まる (e) 視床の中継細胞（NMO_01914）<ref name=ref7><pubmed>17301175</pubmed></ref> 細胞体の周囲に樹状突起を広げる (f-g) GABA作動性ニューロン (f) 線条体の中型有棘細胞（NMO_08478）<ref name=ref12><pubmed>22396414</pubmed></ref> (g) 小脳のプルキンエ細胞（NMO_00861）<ref name=ref15><pubmed>15043222</pubmed></ref> (h-i) コリン作動性ニューロン (h) 脚橋被蓋核（NMO_10866）<ref name=ref24><pubmed>18440991</pubmed></ref> (i) 脊髄の運動ニューロン（NMO_32021）<ref name=ref27><pubmed>24599449</pubmed></ref> (j) 中脳黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロン（NMO_09578）<ref name=ref28><pubmed>22327472</pubmed></ref><br><br />
細胞の形態はNeuroMorpho.Orgデータベースより引用した<ref name=ref2><pubmed>17728438</pubmed></ref>。スケールバー、50 μm。]]<br />
<br />
投射ニューロンの[[神経伝達物質]]（neurotransmitter）は領域ごとに異なるが、[[グルタミン酸]]や[[γ-アミノ酪酸]]（[[GABA]], γ-amino butyric acid）が使われ、投射先のニューロンを直接に[[脱分極]]または[[過分極]]させることが多い<ref name=ref1>'''McCormick DA'''<br>Membrane properties and neurotransmitter actions. <br>In: The synaptic organization of the brain 5th ed.(Shepherd GM ed). pp39–78. ''Oxford University Press'', 2004</ref>。<br />
<br />
一方、[[脳幹]]（brainstem）にある投射ニューロンの中には、[[アセチルコリン]]、[[ドーパミン]]、[[ノルアドレナリン]]、[[セロトニン]]を拡散的に放出する[[拡散性伝達]]（[[volume transmission]]）を介し、広範囲な脳活動を調節する[[汎性投射系]]（[[脳幹網様体賦活系]]の項目を参照）タイプのものがある。これらはその機能から、[[神経調節物質]]（neuromodulator）と呼ばれることもある。汎性投射系は[[認知]]や[[覚醒]]レベルに影響するものが多く、神経疾患や[[精神疾患]]に対する薬物治療の標的となる。以下に、主な中枢神経系の投射ニューロンを説明する。<br />
<br />
===グルタミン酸作動性===<br />
glutamatergic<br />
<br />
中枢神経系で速い[[興奮性シナプス|興奮性伝達]]を担い、脳の広範囲で主に投射ニューロンとして機能する。[[軸索終末]]から放出されたグルタミン酸は、[[シナプス後膜]]の[[グルタミン酸受容体]]に結合し、脱分極や細胞内[[カルシウム]]上昇を引き起こす。このような[[興奮性]]入力が積算されることで、標的ニューロンに[[活動電位]]が誘起される。<br />
<br />
代表的なグルタミン酸作動性の投射ニューロンとして、大脳[[新皮質]]（neocortex）、[[海馬]]（hippocampus）や[[扁桃体]][[外側基底核]]（basolateral nucleus of amygdala）の[[錐体細胞]]（pyramidal cell）、[[嗅球]]（olfactory bulb）の[[僧帽細胞]]（mitral cell）・[[房飾細胞]]（tufted cell）や、[[視床]]の[[中継細胞]]（relay cell）などがある（'''図1'''）<ref name=ref3 /> <ref name=ref4 /> <ref name=ref5 /> <ref name=ref6 /> <ref name=ref7 /> <ref name=ref2 />。<br />
<br />
同一領域のグルタミン酸作動性投射ニューロンであっても、その投射先が多様なことがある。特に新皮質の錐体細胞では、同じ皮質領野であっても深さによって（層ごとに）軸索の行き先が異なる。第2/3層の錐体細胞が他の皮質領野に投射する一方、それに加えて第5層では[[線条体]]（striatum）、視床（thalamus）、[[橋核]]（pontine nuclei）や脊髄（spinal cord）へ、第6層では視床へ投射する錐体細胞が見られる（[[錐体細胞]]の項目を参照）<ref name=ref8><pubmed>15217339</pubmed></ref> <ref name=ref9><pubmed>20556241</pubmed></ref> <ref name=ref10>'''Kawaguchi Y.'''<br><br />
Hierarchical organization of neocortical neuron types. In: Cortical Development<br>(Kageyama R, Yamamori T, eds), pp181–202. ''Springer Japan'', 2013</ref>。<br />
<br />
===GABA作動性===<br />
GABAergic<br />
<br />
中枢神経系で速い[[抑制性]]伝達を担う。[[GABA作動性]]のニューロンは主に介在ニューロンとして機能するが、投射ニューロンとして働くものもある。代表的なGABA作動性の投射ニューロンとして、[[大脳基底核]]（basal ganglia）の入力部である線条体や[[側坐核]]（nucleus accumbens）に分布する[[中型有棘細胞]] (medium spiny neuron) <ref name=ref11><pubmed>2585039</pubmed></ref> <ref name=ref12 />、[[小脳]]皮質（cerebellar cortex）からの唯一の出力として[[深部小脳核]]（deep cerebellar nuclei）へ投射する[[プルキンエ細胞]]（Purkinje cell）がある（図1）<ref name=ref13><pubmed>5910941</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>16759785</pubmed></ref> <ref name=ref15 />。また、近年、これまで介在ニューロンだと考えられてきた大脳皮質の一部のGABA作動性ニューロンが、投射ニューロンとしての性質を持ち合わせ、皮質領域間の投射に関与する可能性が示唆されている<ref name=ref16><pubmed>21151790</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>23394773</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA作動性投射ニューロンは、直接的な抑制作用で標的ニューロンの発火を抑えるだけでなく、[[脱抑制]]（disinhibition）や[[リバウンド発火]]（rebound spike）によって、投射領域のニューロンに発火を誘発する場合がある<ref name=ref18><pubmed>1695403</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>20007467</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>22198670</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>23970855</pubmed></ref>。<br />
脱抑制では、GABA作動性投射ニューロンが投射領域で抑制性介在ニューロンを抑制することで、間接的に他のニューロンを興奮させる。リバウンド発火では、標的ニューロンで一過性の過分極に引き続いて、発火が起きる。GABA作動性遠隔投射は、その投射ごとに固有の方法で領域間情報を伝えている可能性がある。<br />
<br />
===コリン作動性===<br />
cholinergic<br />
<br />
アセチル[[コリン]]を伝達物質とするコリン作動性投射の主要な起始核は、[[前脳]]では[[前脳基底部]]（basal forebrain）の[[マイネルト基底核]]（nucleus basalis of Meynert）や[[中隔核]] （septal nucleus）がある。これらは大脳新皮質や海馬に広く投射し、[[アセチルコリン受容体]]を介して錐体細胞の細胞内カルシウム上昇と発火頻度の上昇を引き起こす。一方、錐体細胞が既に高頻度で発火している状態では、アセチルコリン受容体の活性化による細胞内カルシウム上昇は[[電位・カルシウム依存性カリウムチャネル]]の活性化を引き起こし、膜の興奮性を抑制する（cholinergic inhibition）ことが知られている<ref name=ref22><pubmed>14695351</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>16267239</pubmed></ref>。<br />
<br />
脳幹の[[脚橋被蓋核]]（[[pedunculopontine tegmental nucleus]]）（図1）<ref name=ref24 />と[[背外側被蓋核]]（laterodorsal tegmental nucleus）にあるコリン作動性ニューロンは、線条体、側坐核、[[黒質]]（substantia nigra）や視床へ投射する。線条体・側坐核・黒質への投射が運動機能や[[動機付け]]に、視床への投射は[[覚醒]]状態の調節に関与すると考えられている<ref name=ref25><pubmed>24671996</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>2388079</pubmed></ref>。<br />
<br />
コリン作動性の広領域投射は運動機能、覚醒状態や認知・学習などに関係し、その障害は[[アルツハイマー病]]（[[Alzheimer's disease]]）や[[パーキンソン病]]（Parkinson's disease）の病態と関与することから、これら疾患の治療薬の標的になっている。<br />
<br />
また、中枢神経系で唯一神経以外の組織と[[シナプス]]結合する脊髄の[[運動ニューロン]]（motor neuronまたはmotoneuron）（'''図1'''）<ref name=ref27 />もコリン作動性ニューロンである。[[神経筋接合部]]（neuromuscular junction）を介して筋の[[運動終板]]（end plate）へ投射し、アセチルコリンを放出することで筋収縮を引き起こす。<br />
<br />
===モノアミン作動性===<br />
monoaminergic<br />
<br />
[[モノアミン]]を伝達物質として用いる投射ニューロンは[[ドーパミン]]作動性（dopaminergic）、[[ノルアドレナリン]]作動性（noradrenergic）、[[セロトニン]]作動性（serotonergic）ニューロンに分類でき、それぞれ脳の異なる神経核に局在している。[[中脳]]の[[黒質緻密部]]（[[substantia nigra]] pars compacta）のドーパミン作動性ニューロン（'''図1'''）<ref name=ref28 />は大脳基底核への投射を介して運動発現の調節に関与する。[[パーキンソン病]]ではこれらが選択的に脱落していることが知られている。[[報酬]]や[[意思決定]]の表現にも重要な役割を持つと言われており、[[腹側被蓋野]]（ventral tegmental area）のドーパミン作動性ニューロンの発火活動は予測した報酬と実際に得られた報酬の誤差（[[報酬予測誤差]]、reward prediction error）を表現することが示唆されている<ref name=ref29><pubmed>9054347</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed>26322583</pubmed></ref>。<br />
<br />
主に橋の[[青斑核]]（[[locus coeruleus]]）に局在するノル[[アドレナリン]]作動性ニューロンの活動性は、覚醒や[[注意]]に関与する。[[ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]]が[[抗鬱剤]]の一種として用いられるように、気分の形成にも重要な役割を持つ。<br />
<br />
中脳、橋、延髄（medulla oblongata）の[[縫線核]]（raphe nucleus）群に局在するセロトニン作動性投射ニューロンの発射は覚醒状態の維持に寄与する。また、気分の安定にも寄与することから、シナプスに作用するセロトニン量を上げる目的で、[[セロトニンの再取り込み阻害薬]]が抗鬱剤の一種として用いられている。<br />
<br />
===ヒスタミン作動性===<br />
histaminergic<br />
<br />
[[視床下部]]（hypothalamus）の[[結節乳頭核]]（tuberomammillary nucleus）は[[ヒスタミン]]作動性ニューロンを多く含む<ref name=ref31><pubmed>1846044</pubmed></ref>。これらのニューロンから大脳皮質への投射は直接的に皮質を活性化し、覚醒度を増加させる。また、前脳基底部などのコリン作動性ニューロンへの投射を介して大脳皮質へアセチルコリンを放出することにより、間接的に同様の作用を持つ。このため、アレルギー反応への対処として[[抗ヒスタミン]]薬を服用することで、眠気やふらつきなどの副作用が引き起こされる。<br />
<br />
==多領域間を繋ぐ興奮・抑制投射のループ回路==<br />
[[汎性投射系]]は広領域投射と拡散性伝達によって、複数の標的領域の活動を同時に調節することが考えられる。一方、グルタミン酸やGABA作動性の投射ニューロンは、領域間の相互結合や連鎖（ループ）結合によって、行動や認知機能を担っている。以下、グルタミン酸やGABA作動性の投射ニューロンを含む代表的な回路例を示す。<br />
<br />
===大脳新皮質‐大脳基底核ループ回路===<br />
大脳新皮質からの出力が大脳基底核、視床を経て、再び大脳新皮質に入力される[[大脳新皮質‐大脳基底核ループ回路]]が形成されている。大脳新皮質5層の錐体細胞の一群は大脳基底核の入力部である線条体に投射する。線条体の中型有棘細胞からの出力は直接、または[[淡蒼球外節]]（external segment of globus pallidus）や[[視床下核]]（subthalamic nucleus）を介して間接的に[[淡蒼球内節]]（internal segment of globus pallidus）や[[黒質網様部]]（substantia nigra pars reticulate）へ送られる。また、大脳皮質から視床下核への投射を介して、淡蒼球内節や黒質網様部に入力する経路も報告されている。これら大脳基底核の出力部の投射ニューロンはGABA作動性であるため、視床の中継細胞は大脳基底核からの抑制性出力を大脳皮質へ中継する<ref name=ref32><pubmed>10719151</pubmed></ref> <ref name=ref33>'''Jones EG.'''<br>The thalamus. 2nd ed.<br>Cambridge (UK): ''Cambridge University Press'', 2007</ref> <ref name=ref34><pubmed>19081243</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>23754982</pubmed></ref>。<br />
<br />
===大脳新皮質‐小脳ループ回路===<br />
大脳新皮質からの出力が橋核、小脳、視床を経て、再び大脳皮質に入力される[[大脳新皮質‐小脳ループ回路]]が形成されている。大脳新皮質5層の錐体細胞の一群からの出力は錐体路を下行して、橋核でシナプスを介した後、[[苔状線維]]（mossy fiber）によって小脳皮質に送られる。小脳皮質のプルキンエ細胞からの抑制性出力を受ける深部小脳核ニューロンはグルタミン酸作動性の投射ニューロンであるため、視床の中継細胞は小脳からの興奮性出力を大脳皮質へ中継する<ref name=ref32 /> <ref name=ref33 /> <ref name=ref35 /> <ref name=ref36><pubmed>1253863</pubmed></ref>。<br />
<br />
==標識技術による投射ニューロンの構造・機能解明==<br />
中枢神経ニューロンの投射様式は、[[神経トレーサー]]と呼ばれる[[軸索輸送]]される化学物質や、無毒化あるいは弱毒化した[[wj:ウイルス|ウイルス]]を使って調べることができる。標識は細胞体から軸索終末への輸送による[[順行性]]（anterograde）のものと、軸索終末から細胞体への輸送による[[逆行性]]（retrograde）のものがあり、前者の方法では投射先での軸索分布を、後者では投射ニューロンの細胞体分布を明らかにすることができる<ref name=ref37><pubmed>10856608</pubmed></ref> <ref name=ref38><pubmed>17659350</pubmed></ref>。投射ニューロンのシナプス伝達作用は、起始領域を電気刺激、あるいは起始投射ニューロンを選択的に光刺激し、投射先でのシナプス後ニューロンの活動変化を調べることで推測できる。<br />
<br />
近年、領域特異的、さらには細胞種特異的に発現する遺伝子が数多く見つかってきている（外部リンクを参照）。このような遺伝子の選択的発現を使って、特定の投射ニューロンを選択的に標識したり光応答性の機能タンパク質を導入することで、それぞれのニューロンの出力様式や機能の解明が進んでいる（[[光遺伝学]]の項目を参照）<ref name=ref39><pubmed>26308982</pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[興奮性シナプス]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[脳幹網様体賦活系]]<br />
*[[錐体細胞]]<br />
*[[介在ニューロン]]<br />
*[[パッチ・マトリクス構造]]<br />
*[[光遺伝学]]<br />
*[[基底核-大脳皮質ループ]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://www.brain-map.org/Allen Brain Atlas]<br />
脳の領域特異的な遺伝子発現や領域間結合などが参照できるデータベース<br />
*[http://braininfo.rprc.washington.edu/Default.aspx BrainInfo] <br />
主に[[霊長類]]の脳の領域名から構造や関連情報を[[検索]]できるデータベース<br />
*[http://www.nibb.ac.jp/brish/ BraInSitu]<br />
脳の領域特異的な遺伝子発現パターン・ISH染色法が参照できるデータベース<br />
*[http://neuromorpho.org/index.jsp NeuroMorpho.org]<br />
学術論文に掲載されたニューロンの形態情報が集積するデータベース<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E9%95%B7%E6%9C%9F%E6%8A%91%E5%9C%A7&diff=32141
トーク:長期抑圧
2015-09-04T01:41:18Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>簡潔によくまとまっていると思います。以下は査読者からの意見です。宜しくご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．見出し部分<br />
「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが[[海馬]]で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff<br />
Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。我が国初の歴史的な仕事については脳科学辞典では積極的に引用していただきたい。<br />
<br />
２．小脳長期抑圧<br />
１）「分子機構」の項<br />
LTDのステップについて知られているさまざまな分子機構について余りにも多くの分子がこれまでに記載されている。読者にとっては、１）LTDの2つのステップ（後述）に分けて記載する、２）中核分子と補助分子に分けて記述する、のがわかり易いのではないか？2つのステップとしては１）シナプス後部でアンカーから外れること、２）側方拡散によってendocytic zoneまで移動し、cargo選択的エンドサイトーシスされる、が順当な分け方であろう。<br />
<br />
前者の過程ではCaの記載はやはり欠かせないと思う。シナプス特異性やPFとCFのタイミングの問題を説明するべきではないだろうか(Finch et al. 2012)？また、20分以上続くCa上昇を作り出すためにPKC-MAPK経路が動いていることも記載すべきではないか？ (Tanaka and Augustine 2008)。<br />
<br />
後者のエンドサイトーシス実行系では、TARPの脱リン酸化は海馬LTDの項に記載されているが、小脳LTDにも共通であることを記載すべき（Nomura, EJN 2012)。<br />
<br />
小脳LTDの「補助分子」として、一酸化窒素(NO)は記載しておくべきではないか？NOはG-substrateを介してPKC-MAPK経路を活性化することによりLTDを促進することが知られている。しかしG-substrate KOマウスではLTDはほぼ正常である(Endo et al. 2009)。一方、NOは平行線維シナプスでシナプス後部性のLTPにも必須である(Kakegawa and Yuzaki 2005)。NOはこのようにLTDには必須分子 ではないが、おそらく拡散性を介して入力特異性の調節やLTD/LTPのバランス制御に関与しているのかもしれない。<br />
<br />
２）生理的機能の項<br />
非運動学習にも関与しうることも記載しては？<br />
<br />
３．海馬長期抑圧<br />
１）分子機構<br />
前述のように、アンカーから外れる過程と、エンドサイトーシス実行系を分けて議論すべきである。アンカーから外れる過程では小脳と何が共通していて何が違うのかを少しまとめていただきたい。GluA2やGluA1のリン酸化の話は避けて通ることは難しいように思う。またエンドサイトーシス実行系では前述のようにTARPの脱リン酸化は小脳と共通しているので記載を明確にする必要がある。<br />
<br />
２）生理的機能<br />
小脳LTDの項で「これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。一方、長期抑圧が引き起こされない遺伝子改変動物でも運動学習が可能であることも報告されており、更なる研究が待たれる状況である。」と記載されている。この状況は海馬でもある程度同じである。例えばGluA1 KOマウスではSchaffer-CA1でLTPは起きないがMorris水迷路学習は正常である (Zamanillo et al., 1999)。 海馬・小脳ともに、「…このようにシナプスレベルにおけるLTD/LTPが個体行動レベルの記憶･学習のどの側面を担っているのかについては海馬・小脳ともに十分に分かってない点が多く更なる研究が待たれる」というようにフェアに扱っていただきたい。<br />
<br />
柚崎<br />
<br />
----<br />
ご改訂有難うございました。以下の点がまだ少し気になります。ご検討のほど宜しくお願い致します。<br />
<br />
「小脳の長期抑圧は小脳皮質の平行線維とプルキンエ細胞間のシナプスの伝達効率が長期（数十分間以上）に渡って低下する現象である」<br />
→数10分というのは急性小脳切片でも最低数10分、ということでは？<br />
<br />
「例えば、プルキンエ細胞に存在するδ2グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない[9]ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容・・・」<br />
→2が下付文字に見える。字体をチェックお願いします。またGluA2と併せてδ2受容体（GluD2)と記載するのが良い。<br />
<br />
「例えば、NMDA型グルタミン酸受容体が欠損した海馬のCA1錘体細胞ではNMDA受容型依存的な長期抑圧が阻害されており、」<br />
→NMDA受容体が欠損するとLTPも起きない？この点についてきちんと書かないとLTDが行動の柔軟性、という議論の説得力がない。またNMDA受容体GluN2Bサブユニットと明記すべき。<br />
<br />
「例えばGluA1欠損マウスでは、海馬における代表的なシナプス可塑性であるシャーファー側枝とCA1錘体細胞間の長期増強が引き起こされないが、上述の水迷路テストでは異常が見られない。」<br />
→文献を。</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E6%9C%89%E6%AF%9B%E7%B4%B0%E8%83%9E&diff=31887
トーク:有毛細胞
2015-08-24T06:12:31Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「簡潔かつ最近の知見までよくまとまっていると思います（当然ですが）。以下、査読者として、初学者に分かりにくいのでは...」</p>
<hr />
<div>簡潔かつ最近の知見までよくまとまっていると思います（当然ですが）。以下、査読者として、初学者に分かりにくいのではないかと思った点を書かせていただきます。ご検討いただけると幸いです。（一部編集コメントとも重なります。）<br />
<br />
「機械刺激の受容」の項<br />
<br />
「…内リンパ液の高いK+[[イオン]]濃度により生理的にはK+イオンが受容器電流を運ぶ。感覚毛の生えている有毛細胞体頂部の内外ではK+イオン濃度がほぼ等しいと考えられK+イオンの平衡電位は0 ｍVとされる。また内リンパ腔（中心階）は+80 mV程度の内リンパ腔電位をもつ。この電位と静止膜電位（-60 mV程度）の差(170 mV)が[[機械受容器]]チャンネルを通るK+イオンの駆動力となり、内向きK+電流を生ずる事で有毛細胞は機械刺激に応じて脱分極する…」<br />
<br />
この文章中で、「…この電位と静止膜電位（-60 mV程度）の差(170 mV)が機械受容器チャンネルを通るK+イオンの駆動力…」とありますが、通常の細胞では静止膜電位はKイオンの濃度勾配が形成していますので、「K+イオンの平衡電位は0 ｍVとされる。」という文章と合わせて読むと少し混乱するように思いました。「一方、有毛細胞の静止膜電位はK＋のみでなくClイオンを含むの平衡電位で決まるために-60mV程度である。」などといった文章があれば良いのではないでしょうか？駆動力は170mVではなく、140mVでは？<br />
<br />
また、ここではコルチ器官の有毛細胞の記載が中心ですが、テーマは有毛細胞一般ですので、前庭器官の有毛細胞の話もあった方が良いのではないでしょうか？特に前庭器官では内リンパ液電位が小さいためにKイオンの駆動力が小さくなり、有毛細胞の機械受容器としての感度の差を生む原因の一つとなっていることが記載されているとより分かり易いように思いました。<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E9%95%B7%E6%9C%9F%E6%8A%91%E5%9C%A7&diff=31885
トーク:長期抑圧
2015-08-24T02:25:25Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>簡潔によくまとまっていると思います。以下は査読者からの意見です。宜しくご検討いただけると幸いです。<br />
<br />
１．見出し部分<br />
「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが[[海馬]]で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff<br />
Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。我が国初の歴史的な仕事については脳科学辞典では積極的に引用していただきたい。<br />
<br />
２．小脳長期抑圧<br />
１）「分子機構」の項<br />
LTDのステップについて知られているさまざまな分子機構について余りにも多くの分子がこれまでに記載されている。読者にとっては、１）LTDの2つのステップ（後述）に分けて記載する、２）中核分子と補助分子に分けて記述する、のがわかり易いのではないか？2つのステップとしては１）シナプス後部でアンカーから外れること、２）側方拡散によってendocytic zoneまで移動し、cargo選択的エンドサイトーシスされる、が順当な分け方であろう。<br />
<br />
前者の過程ではCaの記載はやはり欠かせないと思う。シナプス特異性やPFとCFのタイミングの問題を説明するべきではないだろうか(Finch et al. 2012)？また、20分以上続くCa上昇を作り出すためにPKC-MAPK経路が動いていることも記載すべきではないか？ (Tanaka and Augustine 2008)。<br />
<br />
後者のエンドサイトーシス実行系では、TARPの脱リン酸化は海馬LTDの項に記載されているが、小脳LTDにも共通であることを記載すべき（Nomura, EJN 2012)。<br />
<br />
小脳LTDの「補助分子」として、一酸化窒素(NO)は記載しておくべきではないか？NOはG-substrateを介してPKC-MAPK経路を活性化することによりLTDを促進することが知られている。しかしG-substrate KOマウスではLTDはほぼ正常である(Endo et al. 2009)。一方、NOは平行線維シナプスでシナプス後部性のLTPにも必須である(Kakegawa and Yuzaki 2005)。NOはこのようにLTDには必須分子 ではないが、おそらく拡散性を介して入力特異性の調節やLTD/LTPのバランス制御に関与しているのかもしれない。<br />
<br />
２）生理的機能の項<br />
非運動学習にも関与しうることも記載しては？<br />
<br />
３．海馬長期抑圧<br />
１）分子機構<br />
前述のように、アンカーから外れる過程と、エンドサイトーシス実行系を分けて議論すべきである。アンカーから外れる過程では小脳と何が共通していて何が違うのかを少しまとめていただきたい。GluA2やGluA1のリン酸化の話は避けて通ることは難しいように思う。またエンドサイトーシス実行系では前述のようにTARPの脱リン酸化は小脳と共通しているので記載を明確にする必要がある。<br />
<br />
２）生理的機能<br />
小脳LTDの項で「これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。一方、長期抑圧が引き起こされない遺伝子改変動物でも運動学習が可能であることも報告されており、更なる研究が待たれる状況である。」と記載されている。この状況は海馬でもある程度同じである。例えばGluA1 KOマウスではSchaffer-CA1でLTPは起きないがMorris水迷路学習は正常である (Zamanillo et al., 1999)。 海馬・小脳ともに、「…このようにシナプスレベルにおけるLTD/LTPが個体行動レベルの記憶･学習のどの側面を担っているのかについては海馬・小脳ともに十分に分かってない点が多く更なる研究が待たれる」というようにフェアに扱っていただきたい。<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E9%95%B7%E6%9C%9F%E6%8A%91%E5%9C%A7&diff=31884
トーク:長期抑圧
2015-08-24T02:24:27Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>１．見出し部分<br />
「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが[[海馬]]で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff<br />
Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。我が国初の歴史的な仕事については脳科学辞典では積極的に引用していただきたい。<br />
<br />
２．小脳長期抑圧<br />
１）「分子機構」の項<br />
LTDのステップについて知られているさまざまな分子機構について余りにも多くの分子がこれまでに記載されている。読者にとっては、１）LTDの2つのステップ（後述）に分けて記載する、２）中核分子と補助分子に分けて記述する、のがわかり易いのではないか？2つのステップとしては１）シナプス後部でアンカーから外れること、２）側方拡散によってendocytic zoneまで移動し、cargo選択的エンドサイトーシスされる、が順当な分け方であろう。<br />
<br />
前者の過程ではCaの記載はやはり欠かせないと思う。シナプス特異性やPFとCFのタイミングの問題を説明するべきではないだろうか(Finch et al. 2012)？また、20分以上続くCa上昇を作り出すためにPKC-MAPK経路が動いていることも記載すべきではないか？ (Tanaka and Augustine 2008)。<br />
<br />
後者のエンドサイトーシス実行系では、TARPの脱リン酸化は海馬LTDの項に記載されているが、小脳LTDにも共通であることを記載すべき（Nomura, EJN 2012)。<br />
<br />
小脳LTDの「補助分子」として、一酸化窒素(NO)は記載しておくべきではないか？NOはG-substrateを介してPKC-MAPK経路を活性化することによりLTDを促進することが知られている。しかしG-substrate KOマウスではLTDはほぼ正常である(Endo et al. 2009)。一方、NOは平行線維シナプスでシナプス後部性のLTPにも必須である(Kakegawa and Yuzaki 2005)。NOはこのようにLTDには必須分子 ではないが、おそらく拡散性を介して入力特異性の調節やLTD/LTPのバランス制御に関与しているのかもしれない。<br />
<br />
２）生理的機能の項<br />
非運動学習にも関与しうることも記載しては？<br />
<br />
３．海馬長期抑圧<br />
１）分子機構<br />
前述のように、アンカーから外れる過程と、エンドサイトーシス実行系を分けて議論すべきである。アンカーから外れる過程では小脳と何が共通していて何が違うのかを少しまとめていただきたい。GluA2やGluA1のリン酸化の話は避けて通ることは難しいように思う。またエンドサイトーシス実行系では前述のようにTARPの脱リン酸化は小脳と共通しているので記載を明確にする必要がある。<br />
<br />
２）生理的機能<br />
小脳LTDの項で「これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。一方、長期抑圧が引き起こされない遺伝子改変動物でも運動学習が可能であることも報告されており、更なる研究が待たれる状況である。」と記載されている。この状況は海馬でもある程度同じである。例えばGluA1 KOマウスではSchaffer-CA1でLTPは起きないがMorris水迷路学習は正常である (Zamanillo et al., 1999)。 海馬・小脳ともに、「…このようにシナプスレベルにおけるLTD/LTPが個体行動レベルの記憶･学習のどの側面を担っているのかについては海馬・小脳ともに十分に分かってない点が多く更なる研究が待たれる」というようにフェアに扱っていただきたい。<br />
<br />
柚崎</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E9%95%B7%E6%9C%9F%E6%8A%91%E5%9C%A7&diff=31882
トーク:長期抑圧
2015-08-24T01:05:19Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div>１．見出し部分<br />
「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが[[海馬]]で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff<br />
Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。我が国初の歴史的な仕事については脳科学辞典では積極的に引用していただきたい。<br />
<br />
２．「分子機構」の項<br />
LTDのステップについて知られているさまざまな分子機構について余りにも多くの分子がこれまでに記載されている。読者にとっては、１）LTDの2つのステップ（後述）に分けて記載する、２）中核分子と補助分子に分けて記述する、のがわかり易いのではないか？2つのステップとしては１）シナプス後部でアンカーから外れること、２）側方拡散によってendocytic zoneまで移動し、cargo選択的エンドサイトーシスされる、が順当であろう。<br />
<br />
小脳長期抑圧の分子実体は、シナプス後部におけるAMPA型グルタミン酸受容体（AMPA受容体）の数がエンドサイトーシスによって減少することであることが知られている[1]（図1）。平行線維からの入力による代謝型グルタミン酸受容体mGuR1の活性化と、登上線維からの入力による脱分極に依存するプルキンエ細胞内のカルシウム濃度の上昇によってPKCが活性化することが長期抑圧の誘導に必須であることが分かっている。活性化されたPKCはAMPA受容体のGluA2サブユニットのC末細胞内領域のセリン残基（S880）をリン酸化し、このリン酸化によってAMPA受容体はアンカータンパク質であるGRIPから解離する[2]。GRIPから解離したAMPA受容体はPICK1と結合し、クラスリン依存性のエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれることで、細胞表面の数が減少すると考えられている[3]。また、プルキンエ細胞に存在するδ2グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない[4]ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容体はチロシン脱リン酸化酵素PTPMEGを介してAMPA受容体GluA2サブユニットのチロシンのリン酸化状態を制御して小脳長期抑圧に関与していることが報告されている[5]。さらに顆粒細胞から放出されるCbln1というタンパク質[6]や一酸化窒素[7]の重要性も指摘されている</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E9%95%B7%E6%9C%9F%E6%8A%91%E5%9C%A7&diff=31879
トーク:長期抑圧
2015-08-24T00:54:41Z
<p>Myuzaki: ページの作成:「１．見出し部分：「小脳で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが海馬で1977年に報告しているので海馬が先では？(G....」</p>
<hr />
<div>１．見出し部分：「[[小脳]]で最初に発見された現象であるが」→Lynchらが[[海馬]]で1977年に報告しているので海馬が先では？(G.S. Lynch, T. Dunwiddie, V. Gribkoff<br />
Heterosynaptic depression: a postsynaptic correlate of long-term potentiation. Nature 266:737–739, 1977)。伊藤らの発見（Ito, M., Kano, M. 1982. Long-lasting depression of parallel fiber-Purkinje cellt ransmission induced by conjunctive stimulation of parallel fibers and climbing fibers in the cerebellar cortex. Neurosci Lett. 33: 253-58)は1982年。でも後者の仕事は歴史的な仕事なので引用して欲しい。</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%88%86%E8%A3%82%E4%BF%83%E9%80%B2%E5%9B%A0%E5%AD%90%E6%B4%BB%E6%80%A7%E5%8C%96%E3%82%BF%E3%83%B3%E3%83%91%E3%82%AF%E8%B3%AA%E3%82%AD%E3%83%8A%E3%83%BC%E3%82%BC&diff=28764
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
2015-01-27T08:39:03Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">石川 広幸、[http://researchmap.jp/read0123360 名黒 功]、[http://researchmap.jp/read0053993 一條 秀憲]</font><br><br />
''東京大学 大学院薬学系研究科 細胞情報学教室''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月30日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：Mitogen-activated Protein Kinase 英語略名：MAPK、MAP kinase<br />
<br />
同義語：MAPキナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ<br />
<br />
{{box|text=<br />
分裂促進因子活性化[[タンパク質キナーゼ]] (Mitogen-activated Protein Kinase, MAPK) とは様々な刺激によって活性化される[[セリン/スレオニンキナーゼ]]の一種で、活性化されたMAPKは[[転写因子]]などの基質を[[リン酸化]]し、増幅されたシグナルが[[wikipedia:JA:核|核]]に伝わることで、基質や刺激に応じた[[細胞増殖]]や[[細胞分化]]、[[アポトーシス]]などの[[ストレス]]応答反応を引き起こす。<br />
}}<br />
<br />
==MAPKとは==<br />
[[image:mapk.png|thumb|400px|'''図1．哺乳類MAPキナーゼ経路の簡略図'''<br> ([http://commons.wikimedia.org/wiki/File:MAPK-pathway-mammalian.png Wikipedia]より改変）]]<br />
<br />
MAPKは様々な刺激によって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼの一種で、上流の[[セリン/スレオニン/チロシンキナーゼ]]である[[MAPKキナーゼ]] (MAPK Kinase, MAPKK) によるリン酸化を受けて活性化し、さらにMAPKKは上流の[[MAPKKキナーゼ]] (MAPKK Kinase, MAPKKK) によるリン酸化を受けて活性化する。この一連のリン酸化シグナルカスケードはMAPキナーゼカスケードと呼ばれ、[[wikipedia:JA:酵母|酵母]]から[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]に至るまで[[wikipedia:JA:真核生物|真核生物]]において進化的に高度に保存された[[シグナル伝達]]経路である。MAPキナーゼはその活性化にキナーゼサブドメインⅦとⅧの間の活性化ループに存在するスレオニン/チロシン両残基のリン酸化を必要とするが、それら特徴を備えたMAPキナーゼは、分子のアミノ酸の一次配列の相同性に基づいて[[細胞外シグナル調節キナーゼ]] (Extracellular Signal-regulated Kinase, ERK)、[[p38]]、[[c-Jun N端末キナーゼ]] (c-Jun N-terminal kinase, JNK) に分類される。<br />
<br />
==ERK==<br />
<br />
===ERKとは===<br />
ERKは[[上皮成長因子|EGF]]や[[血清]]刺激、[[酸化ストレス]]などによって活性化されるMAPKのサブファミリーで、ERKはその関わるシグナル伝達経路の違いからERK1/2, ERK5, ERK7, ERK8に分けられる。[[上皮増殖促進因子受容体]] (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) などの[[チロシンキナーゼ受容体]]にリガンドが結合することでシグナルが流れた結果、ERKの活性化ループに存在するTEYモチーフがリン酸化されて活性化する。<br />
<br />
ERK1/2は分子量が44 kDaのERK1と42 kDaのERK2から成り、アミノ酸配列の一次構造は互いに85%の相同性を有する。上流のMAPKKKは[[Raf]]や[[Mos]]、MAPKKは[[MEK]]1/2で、ERK1/2はEGF刺激などの結果MEK1/2にリン酸化されて活性化すると、[[Elk1]]や[[c-Myc]]などの転写因子、または[[RSK]]などのリン酸化酵素をリン酸化することで細胞増殖シグナルを活性化する。<br />
<br />
ERK5は、N端はERK1/2と高い相同性を示すがC末はERK1/2に比べて長く、分子量は115 kDaと他のMAPKの約2倍の大きさである。上流のMAPKKKは[[MEKK2]]と[[MEKK3]]、MAPKKは[[MEK5]]であり、酸化ストレスや血清刺激、EGF刺激によって活性化されるとSap1a, [[wikipedia:c-Myc|c-Myc]], [[wikipedia:Ribosomal s6 kinase|RSK]]などの基質をリン酸化し、ERK1/2同様に細胞増殖シグナルを活性化する。<br />
<br />
ERK7は他のERK分子同様リン酸化をうけるTEYモチーフを持つが、上流の活性化因子は報告されておらず、自己リン酸化によって活性化されることが知られている<ref><pubmed> 11287416 </pubmed></ref>。他のERK分子と異なりEGF刺激による活性化は起こらないが、血清飢餓刺激によって活性化されることが知られている<ref><pubmed> 9891064 </pubmed></ref>。<br />
<br />
ERK8は約60 kDaのタンパク質で、ERK7とアミノ酸の一次配列において約69 %の相同性をもつ。ERK8はERK7同様上流のMAPKKが報告されておらず、またEGFや[[wikipedia:ja:12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート|PMA]]刺激による活性変化はほぼ見られない。[[wikipedia:ja:過酸化水素|過酸化水素]]や[[wikipedia:ja:浸透圧|浸透圧]]刺激によって活性化されるが、その活性化の生理的な意義は未だよくわかっていない<ref><pubmed> 16336213 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===神経系とERKの関わり===<br />
ERK1/2が神経系に及ぼす多くの影響が報告されている。[[神経伝達物質]]によってERKが活性化されることが知られており、[[興奮性神経伝達]]を担う[[グルタミン酸受容体]]においては、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]と[[代謝活性型グルタミン酸受容体|代謝型]]の[[受容体]]が共にERK1/2の活性化に寄与していると言われている<ref><pubmed> 10341237 </pubmed></ref>。グルタミン酸受容体の活性化に伴う[[カルシウム]]の細胞質への流入や[[PKA]]の活性化によって活性化されたERK1/2は[[CREB]]のリン酸化などを通して様々な遺伝子の発現制御を行っている。<br />
<br />
[[シナプス可塑性]]とERK1/2の関連性も報告されている。[[マウス]][[海馬]]ではNMDA型グルタミン酸受容体が活性化されると[[長期増強]](Long-term potentiation: LTP)と呼ばれるシナプス可塑性現象が起きるが、このときにシナプス後神経細胞ではERK1/2が活性化されており、逆にERK1/2の活性を阻害することでNMDA型受容体依存的な長期増強が抑制される<ref><pubmed> 15689566 </pubmed></ref>。また、ラットにおいても[[海馬]]のシナプスを高頻度電気刺激することで長期増強が誘導されるが、この時にもERK2が活性化され、その阻害によって長期増強が阻害される<ref><pubmed>8798683</pubmed></ref> <ref><pubmed> 9235897 </pubmed></ref>。一方、小脳プルキンエ細胞においては、平行線維の活動とプルキンエ細胞の脱分極が同時に起きることによって平行線維ープルキンエ細胞シナプスのおいて[[長期抑圧]]（Long-term depression: LTD）という、長期増強とは逆方向のシナプス可塑性が起きる。この際にもプルキンエ細胞においてERK1/2が活性化され、逆にERK1/2を阻害すると長期抑圧は起きない<ref name=ref17004925><pubmed>17004925</pubmed></ref> <ref><pubmed>18760697</pubmed></ref>。その他、ERKの活性が[[AMPAグルタミン酸受容体]]の輸送や[[樹状突起]]の構造変化において重要な役割を果たすという報告もなされている<ref><pubmed>12202034</pubmed></ref> <ref><pubmed>11175875</pubmed></ref>。<br />
<br />
ERK5は発生初期の脳において発現が強く見られ、脳の皮質幹細胞が神経細胞に分化する過程にその活性が重要であることが示されている<ref><pubmed> 16766652 </pubmed></ref>。また、ERK1とERK2は脳において[[cAMP]]や神経栄養因子、皮質ニューロンの活性化によって活性化されるが、ERK5は神経栄養因子によってのみ活性化される<ref><pubmed> 21647938 </pubmed></ref> 。神経栄養因子とERK5の関係については、神経栄養因子飢餓状態の脳の皮質ニューロンに脳由来神経栄養因子 (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF) を添加することでBDNFによる神経保護が引き起こされるのだが、この過程においてERK5の活性化によってMEF2を介した遺伝子発現が誘導されることが重要であると示唆されている<ref><pubmed> 12826611 </pubmed></ref>。その他、自殺者の視床下部においてERK5とその上流のMAPKKであるMEK5の活性が低下傾向にあること、ERK5のmRNAとタンパク質の量が減少していることなどが示唆されている<ref><pubmed> 17342168 </pubmed></ref>。ERK7、ERK8に関しては、脳において機能的な役割を果たしているという報告はなされていない。<br />
<br />
==p38==<br />
<br />
===p38とは===<br />
p38はα, β, δ, γの4種類のアイソフォームを持つMAPKのサブファミリーで、様々な環境[[ストレス]]や[[炎症]]性[[サイトカイン]]によって活性化される。p38を活性化するほとんどのストレスはJNKも活性化する。上流のMAPKKは[[MKK3]]と[[MKK6]]であり、MKK3はp38αとp38βのみを活性化させるがMKK6は全てのアイソフォームを活性化させられる。上流のMAPKKKは[[ASK1]]や[[TAK1]]、TAOや[[MEKK4]]など様々な分子が知られており、それぞれのMAPKKKに応じた活性化刺激によって下流にシグナルが伝えられ、p38が活性化された結果[[MAPKAPK]]や[[ATF2]]などの様々な基質がリン酸化され、[[ストレス応答]]反応が引き起こされる<ref><pubmed> 11274345 </pubmed></ref>。<br />
<br />
===神経系とp38との関わり===<br />
海馬CA1ではシェファー側枝を低頻度刺激すると長期抑圧が起きるが、この際にシナプス後部細胞においてp38が活性化され、逆にp38を阻害すると長期抑圧が起きないことが明らかになっている<ref><pubmed> 11036267 </pubmed></ref>。一方小脳プルキンエ細胞における長期抑圧にはp38は関与しない<ref name=ref17004925 />。神経細胞においてp38が[[酸化ストレス]]や炎症性サイトカイン刺激によって活性化すると、[[細胞骨格]]タンパク質のリン酸化、サイトカインの産生や[[NOS]]の発現を介する[[一酸化窒素|NO]]の産生によって神経変性を促進することが知られている。<br />
<br />
[[筋萎縮側索硬化症]] (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) はその発症原因として[[運動神経]]の[[細胞死]]との関連が示唆されているが、ALSのモデルとして用いられている[[SOD1]]変異体を発現しているトランスジェニックマウスにおいては、ALSの進行時のマウスの腰髄に存在する運動神経にp38が多量に発現していることから、ALSの進行とp38の関連が示唆されている<ref><pubmed> 12812752 </pubmed></ref>。<br />
<br />
神経障害性疼痛の症状を呈する患者に対してp38の阻害剤の経口投与を行った臨床実験においては、対照群と比較して有意に痛みが減少したという報告もなされている<ref><pubmed> 21576029 </pubmed></ref>。神経細胞周囲においてグルタミン酸濃度が高濃度に達することでグルタミン酸興奮毒性が起こるが、その結果引き起こされる神経細胞のアポトーシスの過程において[[Rhoキナーゼ]]の活性化に伴うp38の活性化の必要性が示唆されている<ref><pubmed> 17369826 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==JNK==<br />
<br />
===JNKとは===<br />
JNKは哺乳類ではjnk1, jnk2, jnk3の3つの遺伝子を持ち、それぞれに代表的な分子量46 kDaと54 kDaのアイソフォームを含めて複数の[[wikipedia:ja:スプライシング|スプライシング]]フォームが存在する<ref><pubmed> 16054242 </pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:シクロヘキシミド|シクロヘキシミド]]を用いた[[wikipedia:ja:タンパク質合成|タンパク質合成]]阻害刺激によって活性化するキナーゼとして同定され、その後温度刺激や酸化ストレス、機械的刺激などの多くのストレス刺激に対して活性化することが明らかになった<ref><pubmed> 7592807 </pubmed></ref>。上流のMAPKKは[[SEK1]] (MKK4) と[[MKK7]]、上流のMAPKKKは[[MEKK1]]、[[ASK1]]、MLK2やMLK3などであり、それぞれのMAPKKKに応じた活性化刺激によって下流にシグナルが伝達され、JNKが活性化された結果[[c-Jun]]やATF2、[[Elk1]]など転写因子を含む様々な基質がリン酸化され、ストレス応答反応が引き起こされる。JNK1とJNK2はユビキタスに発現が見られるが、JNK3は脳、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:睾丸|睾丸]]において選択的に発現している。<br />
<br />
===神経系とJNKとの関わり===<br />
遺伝子欠損マウスの実験の結果、JNK1, JNK2, JNK3は脳において異なる役割を果たすことが明らかになっている。グルタミン酸受容体の[[アゴニスト]]である[[カイニン酸]]はマウスに投与するとけいれん発作を引き起こすが、このときに[[海馬]]において神経細胞のアポトーシスが起こることが知られている。しかし、JNK3のノックアウトマウスはカイニン酸によるけいれん発作に対して抵抗性を示し、さらに海馬の神経細胞におけるアポトーシスも減弱していることが明らかになっている<ref><pubmed> 9349820 </pubmed></ref>。また、各アイソフォームを組み合わせたダブルノックアウトマウスの解析から、JNK1とJNK2のどちらかが存在することが脳の発生時に必要なアポトーシスにおいて重要であることが示されている<ref><pubmed> 10230788 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10559486 </pubmed></ref>。JNK1とJNK2のダブルノックアウトマウスは胚性致死であるが、これは脳幹形成時の後脳におけるアポトーシスが起こらないことが原因である<ref><pubmed> 10230788 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10559486 </pubmed></ref>。しかしこの変異体の前脳においてはアポトーシスが亢進しており、JNK1とJNK2が前脳と後脳におけるアポトーシスを逆向きに調節していることが示唆されている。<br />
<br />
その他、[[脳由来神経栄養因子|BDNF]]が神経細胞に作用することが軸索の分岐や[[軸索]]の伸長に重要であるが、BDNF刺激によって神経細胞内で[[脱リン酸化酵素]]である[[MKP-1]]の発現が誘導され、そのMKP-1によってJNKが脱リン酸化により不活性化される。この結果、JNKの基質である[[スタスミン]]がリン酸化できずに[[微小管]]の安定性が低下して軸索分岐や伸長が引き起こされることが、MKP-1のノックアウトマウス由来の神経細胞を用いた実験によって明らかになっている<ref><pubmed> 20935641 </pubmed></ref>。線虫における神経損傷後において、成長因子であるSVH-1がその受容体であるSVH-2に作用することで神経再生が起こるが、その過程でJNKが活性化されることの重要性が示唆されている<ref><pubmed> 22388962 </pubmed></ref>。神経変性疾患とJNKの関連も報告があり、[[ハンチントン病]]の病原因子である変異[[ハンチントン]]タンパク質 (Htt) は速い軸索輸送を阻害することでハンチントン病を引き起こすという仮説が立てられているが、このHttが神経細胞軸索のJNK3を特異的に活性化し、JNK3の基質である[[キネシン|キネシン1]]のモータードメインがリン酸化されることでキネシン1が微小管に結合するのが阻害され、速い[[軸索輸送]]が阻害されているという報告がなされている<ref><pubmed> 19525941 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経細胞におけるMAPKの相互作用==<br />
[[虚血]]状態や損傷をうけた脳において、神経細胞はアポトーシスによる神経細胞死を引き起こすが、この神経細胞死を引き起こす過程においてMAPKは重要な役割を果たしている。神経細胞分化のモデルとして用いられる[[PC12細胞]]は[[神経成長因子]] (NGF) 飢餓刺激によってアポトーシスが引き起こされるが、NGF飢餓刺激によってp38とJNKの持続的な活性化とERKの持続的な不活性化が引き起こされる。このときp38またはJNKの活性を阻害すること、またはERKを強制的に活性化することでアポトーシスが起こらなくなることなどから、MAPKの分子間での活性化と不活性化のバランスが神経細胞死において重要であることが示唆されている<ref><pubmed> 7481820 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[ストレス]]<br />
*[[細胞死]]<br />
*[[細胞増殖]]<br />
*[[酸化ストレス]]<br />
*[[Ras]]<br />
*[[シグナル伝達]]<br />
*[[シナプス可塑性]]<br />
*[[蛋白質リン酸化酵素]]<br />
*[[蛋白質脱リン酸化酵素]]<br />
*[[長期増強]]<br />
*[[長期抑制]]<br />
*[[チロシンリン酸化]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E7%99%BD%E8%B3%AA&diff=25818
白質
2014-04-07T04:21:03Z
<p>Myuzaki: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/masahikowatanabe 渡辺 雅彦]</font><br><br />
''北海道大学大学院医学研究科解剖学講座''<br><br />
DOI [[XXXX]]/XXXX 原稿受付日：2013年6月14日 原稿完成日：2013年XX月XX日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
{{box|text=白質とは、中枢神経組織の中で、[[神経細胞]]（[[ニューロン]]）の[[細胞体]]に乏しく主に[[神経線維]]が集積し走行している領域である。[[大脳]]や[[小脳]]では深層を占め、脊髄では表層を占める。}}<br />
<br />
[[image:白質.jpg|thumb|350px|'''図．白質'''<br>矢印の範囲が大脳髄質（白質）]]<br />
<br />
白質（はくしつ）とは、[[脳]]と[[脊髄]]からなる中枢神経組織の中で、[[神経細胞]]（[[ニューロン]]）の[[細胞体]]に乏しく主に[[神経線維]]が集積し走行している領域である。白質の内部を、髄鞘を有する有髄神経線維とこれを持たない無髄神経線維が走る。髄鞘は、これを形成する稀突起膠細胞の細胞質や細胞外空間をほとんど失い、細胞膜の脂質二重層が幾重にも重なりあうため、その脂質含有率は70％と高い。これにより、灰白質に比べ光の乱反射度が高く白く輝くため、白質とよばれる。<br />
<br />
白質は、[[大脳]]や[[小脳]]では深層を占め、[[大脳髄質]]、[[小脳髄質]]とよばれる（図を参照）。脊髄では、白質は表層を占め、その位置により[[前索]]、[[側索]]、[[後索]]と命名されている。その他の神経領域では、投射系の違いに応じて神経線維が集まって投射路（伝導路）となり、神経組織の特定の部位を走行する。例えば、[[大脳皮質]][[運動野]]から脊髄前角に下行する運動路は、[[間脳]]では[[内包]]、[[中脳]]では[[大脳脚]]、[[橋]]では[[縦橋線維]]、延髄では[[錐体]]を通り、脊髄白質の前索と側索を下行する。しばしば、白質内を走行する投射路は、出発地と到着地の[[灰白質]]や[[神経核]]の名称を用いて、[[皮質脊髄路]]、[[脊髄視床路]]、[[脊髄小脳路]]などと表記される。<br />
<br />
神経細胞は、神経情報の入力部となる[[樹状突起]]、[[核]]を保有する細胞体、神経情報の出力部となる[[軸索]]、[[神経伝達物質]]を貯蔵し放出する[[シナプス前部|終末]]部の4つの基本的構成からなる。このうち、白質は軸索が豊富な部位で、[[有髄神経]]線維を包む[[髄鞘]]（[[ミエリン]]）が大量に存在している部位である。このため、白質の組織学的検出には、髄鞘に選択的な髄鞘タンパク質（例えば[[ミエリン塩基性タンパク質]]）や軸索に選択的な分子（例えば[[ニューロフィラメント]]）に対する[[免疫組織化学]]を行うことで、容易に同定できる。<br />
<br />
白質を通るニューロンの軸索は、長いものでは1メートル近くに及ぶ。神経情報は、軸索上を[[活動電位]]（[[インパルス]]）として伝導し、高速かつ確実に標的まで到達する。それは、有髄神経線維では特定の部位（[[軸索初節]]と[[ランビエ絞輪]]）の軸索膜に[[電位依存性ナトリウムチャネル|電位依存性Na<sup>+</sup>チャネル]]や[[電位依存性カリウムチャネル|電位依存性K<sup>+</sup>チャネル]]が高密度に集積し、[[跳躍伝導]]が起こることや、髄鞘自体の高い絶縁性により電位変化の減衰度合いを小さく押さえることによる。しかし、[[多発性硬化症]]などにより、一度形成された髄鞘が何らかの病因により脱落（脱髄）すると、これらの[[イオンチャネル]]の集積化が失われ、無髄神経線維のように広汎な低密度分布様式となる。このような状況では伝導速度が著しく低下し、インパルスが途中で止まり伝導ブロックが発生する。このような白質病変が起こると、末梢で捉えた感覚情報は大脳皮質に伝わらなくなり、大脳皮質が司令する運動情報も[[筋]]に伝わらなくなり、麻痺が起こる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[灰白質]]<br />
*[[軸索]]<br />
*[[有髄線維]]<br />
*[[脱髄疾患]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
#'''渡辺雅彦'''<br>「脳・神経科学入門講座」<br>羊土社、2008年<br />
#'''ジョンHマーチン著（野村嶬、金子武嗣、監訳）'''<br>「マーチン神経解剖学」<br>西村書店、2007年<br />
#'''Eric Kandel, James Schwartz, Thomas Jessel, Steven Sieqelbaum, AJ Hudspeth'''<br>Principles of Neural Science, 5th edition<br>''McGraw-Hill'', 2012, ISBN 978-0071390118</div>
Myuzaki
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E5%85%89%E9%81%BA%E4%BC%9D%E5%AD%A6&diff=25815
トーク:光遺伝学
2014-04-06T13:23:29Z
<p>Myuzaki: /* 編集 林 作業記録 */</p>
<hr />
<div>==編集 林 作業記録==<br />
*内部リンク・外部リンク作成<br />
*一部見出しレベル変更<br />
*抄録の部分に長く、またイントロ的な内容が含まれておりますので、抄録は全体の要約にとどめ（５００字程度かそれ以下）、意義など（例えば図１の内容に対応する部分）はイントロダクションのところに持ってきていたければと思います。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] ([[利用者・トーク:WikiSysop|トーク]]) 2013年7月14日 (日) 22:29 (JST)<br />
<br />
==編集 柚崎 作業記録==<br />
<br />
以下マイナーな点ですが、少し気になりました。改訂時に参考にしてください。<br />
<br />
１．イントロダクションの部分<br />
「･･･しかし、電気刺激は特異性が低く電極の近傍に存在する軸索や細胞体を非特異的に活性化してしまう。また、電気刺激では神経活動の抑制は不可能であった（図1）」<br />
deep brain stimulationでは、局所の神経細胞を刺激しているのか、抑制しているのかで論争されてきた歴史があります。むしろそれが問題と思います。<br />
<br />
２．イントロダクションの部分<br />
「･･･一方、作動薬や拮抗薬等の局所投与などの薬理学的手法は、神経の活性化と抑制の両方が可能であるが、時間的精度が低いという欠点があった。」<br />
時間的制度の問題に加えて、細胞特異性、シナプス特異性が低いという問題があると思います。<br />
<br />
３．「光遺伝学の始まり 」の項目<br />
Optogenetics興隆の発端となったChR2を使った仕事はもちろんKarl Deisserothがパイオニアですが、やはりGero Miesenböckらの2002年のNeuronと2005年のCellの仕事はOptogeneticsの最初と思いますので少し触れておいても良いように思います。（2012年のInBev-Baillet Latour International Health PrizeはMiesenböck単名です。2013年のThe Brain PrizeはDeisserothとMiesenböckがOptogeneticsで共同受賞ですし。）</div>
Myuzaki