https://bsd.neuroinf.jp/w/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Rinoue 脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja] 2026-05-21T08:12:18Z 利用者の投稿記録 MediaWiki 1.43.8 https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5031 トーク:セリンラセミ化酵素 2012-04-10T04:32:44Z <p>Rinoue: /* 修正原稿 */ 新しい節</p> <hr /> <div>== 編集　林　査読結果 ==<br /> <br /> 　この度はお忙しいのに関わらず、御執筆ご快諾頂き有り難うございました。御玉稿拝見致しました。編集部と私の方で、フォーマッティンを付け加えさせて頂き、また、Wikipediaからprotein box（右）をコピーしてきました。EC numberのリンクがエラーを起こしてしまい、こちらはprotein boxの作者に現在対応を依頼しております。<br /> <br /> 　いくつかお願いがございます。<br /> <br /> *普通「概要」を一番始めに書いて頂きます。御書き頂いた文章は活性について詳しく御書き頂いた一方、本文にそれに相当する所がなかったので、本文の一番始めに持ってきました。繰り返して頂いても構いませんので、あらためて概要を御願い出来ればと覆います。また特に脳科学辞典ですので、NMDA受容体のコアゴニストとしてのD-セリンについても簡単に触れて下さい。<br /> <br /> *ラセミ化反応とデヒドラターゼ反応は産物が全く異なりますが、どちらの反応が主なのでしょうか。また、どのような関係にあるのでしょうか。<br /> <br /> *化学反応式を御願い出来ればと思います。もし化学構造式を書けるソフトとをお持ちでなければ編集部でなんとか致しますのでご相談下さい。<br /> <br /> *「機能」の項目でもD-セリンのNMDA受容体のコアゴニストとしての機能についてもう少し触れて頂ければと思います。例えば、<br /> **実際のNMDA受容体電流がどうなるか。<br /> **シナプス可塑性がどうなるか。<br /> **D-セリンが本当にグリシンサイトのコアゴニストであるのか、また、グリシンと比較して、どちらがどれくらい貢献しているのか。<br /> <br /> 　以上のような事が判っていたら触れて頂ければと思います。<br /> <br /> *発現パタンについて、Allen Brain Atlasへのリンクを作成致しました。また、細胞種での発現について文献が不足しているように感じましたので、文献１３を２箇所引用致しました。これで良いか御確認頂いた上、もし他に適当な文献がございましたら、入れて頂ければと思います。<br /> *その他、主として形式上の変更を致しました。<br /> **内部リンク、外部リンクを作成致しました。<br /> **統一の為、一部アルファベットで記述されていた物をカタカナに直しました。<br /> **D-セリンを&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンと致しました。<br /> **その他、内容を変えない範囲で細部の修正をさせて頂いたところがあります。<br /> <br /> 　現状で、すでに非常に辞典として価値が高い物と思われますので、仮公開させて頂いております。<br /> <br /> --[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] 2012年4月1日 (日) 17:24 (JST)<br /> <br /> == 修正原稿 ==<br /> <br /> 林　康紀　先生：<br /> <br /> <br /> いつもお世話になっております。<br /> <br /> 下記の原稿を修正し、ホームページにUPしましたのでお知らせいたします。<br /> <br /> 著者：井上蘭 (eiran@med.u-toyama.ac.jp)、森寿(hmori@med.u-toyama.ac.jp)<br /> 用語：「セリンラセミ化酵素」<br /> 担当編集委員　林康紀<br /> <br /> なお、化学反応式に関しては化学構造式を書けるソフトを持っていないため、編集部にお願いできれば幸いです。<br /> 下記の論文、p1755,Scheme 1を御参考になさってください。<br /> <br /> Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. <br /> Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63<br /> <br /> お手数をお掛けしますが、どうぞよろしくお願い申し上げます。<br /> <br /> <br /> 井上　蘭<br /> <br /> 富山大学大学院・医学薬学研究部<br /> <br /> 分子神経科学</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5025 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T04:05:24Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }} <br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなくD-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> <br /> 　&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;,&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。''In vitro''では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=ref2&gt;&lt;/ref&gt;,''In vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。 <br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[Protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。 <br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;/ref&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 <br /> <br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;/ref&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> &lt;br&gt;（執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5024 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T04:03:49Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }} <br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなくD-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> <br /> 　&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;,&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。''In vitro''では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=ref2&gt;&lt;/ref&gt;,''In vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。 <br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[Protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。 <br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;/ref&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=ref12&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 <br /> <br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;/ref&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref115&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> &lt;br&gt;（執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5022 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T03:58:49Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }} <br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなくD-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> <br /> 　&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;,&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。''In vitro''では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=ref2&gt;&lt;/ref&gt;,''In vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。 <br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[Protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。 <br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 <br /> <br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> &lt;br&gt;（執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5020 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T03:55:55Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }} <br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなくD-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> <br /> 　&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;,&lt;small&gt;L&lt;/small&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。''In vitro''では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=ref2&gt;,''In vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。 <br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[Protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。 <br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;small&gt;D&lt;/small&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。 <br /> <br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> &lt;br&gt;（執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5018 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T03:13:35Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなくD-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。''In vitro''では、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;,''In vivo''でもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref &gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref &gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5017 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T03:04:55Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name= Foltyn /&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=Foltyn /&gt;,In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name= Miya /&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=Miya /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name= Miya /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name= Inoue /&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name= Basu / &gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name= Basu /&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name= Inoue /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name= Basu /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5012 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T02:30:14Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=2 /&gt;,In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=13&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=13 /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=13 /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=15 /&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name=14 /&gt;&lt;ref name=ref20&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15/&gt;&lt;ref name=ref21&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5011 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T02:16:54Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=miya&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5010 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T02:11:00Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=miya&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name= 20&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref21/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5009 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T02:01:27Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;sup&gt;2、In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=miya&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name= 20&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref21/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=5007 セリンラセミ化酵素 2012-04-10T01:43:02Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>{{GNF_Protein_box<br /> | Name = Serine racemase<br /> | image = Crystal_structure_of_serine_racemase_3hmk.png<br /> | image_source = Rendering based on {{PDB2|3hmk}}<br /> | PDB = {{PDB2|3L6B}}, {{PDB2|3L6R}}, {{PDB2|3hmk}}<br /> | HGNCid = 14398<br /> | MGIid = <br /> | Symbol = SRR<br /> | AltSymbols =; ILV1; ISO1<br /> | IUPHAR = <br /> | OMIM = 606477<br /> | ECnumber =4.3.1.17,4.3.1.18,5.1.1.18<br /> | Homologene = 22775<br /> | GeneAtlas_image1 = <br /> | GeneAtlas_image2 = <br /> | GeneAtlas_image3 = <br /> | Protein_domain_image = <br /> | Function = {{GNF_GO|id=GO:0000166 |text = nucleotide binding}} {{GNF_GO|id=GO:0000287 |text = magnesium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0003941 |text = L-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005509 |text = calcium ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0008721 |text = D-serine ammonia-lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016594 |text = glycine binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016829 |text = lyase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0016853 |text = isomerase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0018114 |text = threonine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0030165 |text = PDZ domain binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030170 |text = pyridoxal phosphate binding}} {{GNF_GO|id=GO:0030378 |text = serine racemase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}} {{GNF_GO|id=GO:0042803 |text = protein homodimerization activity}}<br /> | Component = {{GNF_GO|id=GO:0005625 |text = soluble fraction}} {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0043025 |text = neuronal cell body}} {{GNF_GO|id=GO:0045177 |text = apical part of cell}}<br /> | Process = {{GNF_GO|id=GO:0006563 |text = L-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007420 |text = brain development}} {{GNF_GO|id=GO:0007568 |text = aging}} {{GNF_GO|id=GO:0009069 |text = serine family amino acid metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0014070 |text = response to organic cyclic compound}} {{GNF_GO|id=GO:0032496 |text = response to lipopolysaccharide}} {{GNF_GO|id=GO:0042493 |text = response to drug}} {{GNF_GO|id=GO:0042866 |text = pyruvate biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0043278 |text = response to morphine}} {{GNF_GO|id=GO:0051289 |text = protein homotetramerization}} {{GNF_GO|id=GO:0070178 |text = D-serine metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0070179 |text = D-serine biosynthetic process}}<br /> | Hs_EntrezGene = 63826<br /> | Hs_Ensembl = ENSG00000167720<br /> | Hs_RefseqmRNA = NM_021947.1<br /> | Hs_RefseqProtein = NP_068766.1<br /> | Hs_GenLoc_db = hg19<br /> | Hs_GenLoc_chr = 17<br /> | Hs_GenLoc_start = 2207248<br /> | Hs_GenLoc_end = 2228554<br /> | Hs_Uniprot = Q9GZT4<br /> | Mm_EntrezGene = 27364<br /> | Mm_Ensembl = ENSMUSG00000001323<br /> | Mm_RefseqmRNA = NM_001163311.1<br /> | Mm_RefseqProtein = NP_001156783.1<br /> | Mm_GenLoc_db = mm9<br /> | Mm_GenLoc_chr = 11<br /> | Mm_GenLoc_start = 74719861<br /> | Mm_GenLoc_end = 74739450<br /> | Mm_Uniprot = Q9QZX7<br /> | path = PBB/63826<br /> }}<br /> <br /> 英：serine racemase　独：Serin racemase　英略称：SR <br /> <br /> SRは、L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒するPLP依存性の酵素である&lt;sup&gt;1, 2 。哺乳類の前脳部位では、SRはD-セリンの合成だけでなく、D-セリンの分解反応も触媒し、細胞内D-セリンの含量を制御している可能性がある&lt;sup&gt;2。D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のグリシンサイトに作用する内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現や神経変性疾患などに重要な役割を果たしていると考えられている。<br /> <br /> == 活性とその制御 ==<br /> 　&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-[[wikipedia:JA:セリン|セリン]]からの[[wikipedia:JA:ラセミ化反応|ラセミ化反応]]および&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;,&lt;SMALL&gt;L&lt;/SMALL&gt;-セリンの[[wikipedia:JA:脱水反応|デヒドラターゼ反応]]（α,β-脱離）を触媒する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9892700&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15536068&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ラセミ化反応では[[D-セリン|&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリン]]、デヒドラターゼ反応により[[wikipedia:JA:|ピルビン酸]]と[[wikipedia:JA:アンモニア|アンモニア]]が産生される。In vitroでは、SRのデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性の3.7倍であるが&lt;sup&gt;2、In vivoでもデヒドラターゼ活性がセリンラセミ化活性より高いかどうかは不明である。<br /> <br /> 　種々の生物に広く存在しており、これまでに[[wikipedia:JA:カイコ|カイコ]]、[[wikipedia:JA:ラット|ラット]]、[[wikipedia:JA:マウス|マウス]]、[[wikipedia:JA:ヒト|ヒト]]、[[wikipedia:JA:シロイヌナズナ|シロイヌナズナ]]などから精製、クローニングされている。動物型SRは、[[wikipedia:JA:補因子|補因子]]として[[wikipedia:JA:ピリドキサール|ピリドキサール5-リン酸]]（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンや[[wikipedia:JA:ATP|ATP]]により活性が上昇する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12393813&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 SRは[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けており、[[リン酸化]]により酵素が活性化され、[[wikipedia:JA:S-ニトロシル化|''S''-ニトロシル化]]により酵素活性が抑制される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20493854&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17293453&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　また、様々なタンパク質との結合により活性制御を受ける。[[Glutamate receptor interacting protein]] (GRIP)および[[protein interacting with C kinase 1]] (PICK1)との結合はSRを活性化し、[[Golgi-localized protein]] (Golga 3)との結合は、SRの[[ユビキチン化]]を低下させることで、その分解を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16314870&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12515328&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16714286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:細胞膜|細胞膜]]に存在する[[ホスファチジルイノシトール#PI.284.2C5.29P2|ホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸]] (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19380732&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19193859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 構造 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20106978&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の[[wikipedia:JA:αへリックス|αへリックス]]に囲まれた７本の[[wikipedia:JA:βシート|βシート]]をコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のαへリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> == 脳内発現 ==<br /> <br /> 　[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/74357621 マウス脳におけるSRの発現]は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。[[大脳皮質]]および[[海馬]]では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。[[小脳]]では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;ref name=miya&gt;&lt;pubmed&gt;18698599&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、[[線条体]]、[[嗅球]]などの[[終脳]]においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に[[神経細胞]]に発現し、大脳皮質や海馬では[[グルタミン酸]]作動性[[錐体細胞]]、線条体では[[GABA作動性]][[中型有棘ニューロン]]、小脳ではGABA作動性[[プルキンエ細胞]]に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。一方、マウス海馬の[[初代培養]]系では、SRは神経細胞と[[アストロサイト]]の両方に発現する&lt;ref name=miya /&gt;。<br /> <br /> == 生理機能 ==<br /> <br /> 　動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれる&lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンの約90％の合成を担っている&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される &lt;SMALL&gt;D&lt;/SMALL&gt;-セリンは、グルタミン酸受容体の一つである[[NMDA型グルタミン酸受容体]]（NMDAR）の内在性コ[[wikipedia:JA:アゴニスト|アゴニスト]]として脳の高次機能発現に関与すると考えられている。<br /> アストロサイト由来の内在性のD-セリンがNMDARの主なコ・アゴニストとしてシナプス可塑性の制御に関わることが示唆されている。乳汁分泌期のラットの視床下部視索上核では、シナプスを取り巻くアストロサイトが減少するとともに、シナプスにおけるNMDAR電流が減少し、シナプス可塑性の長期増強（long-term potentiation, LTP）が誘導されない。しかし、乳汁分泌期のラット脳スライスにD-セリンを投与すると、NMDAR依存性の神経伝達が回復し、LTPが誘導できる&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;16713567&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。またHennebergerらは、アストロサイトがCa依存的なD-セリンの放出によりNMDAR活動を制御し、LTP誘導を調節していることを報告している&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;20075918&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。SRが主に神経細胞に発現していることから、アストロサイトがD-セリンの放出によりNMDARの機能を制御するには、神経細胞で合成されたD-セリンが細胞外に放出され、アストロサイトに取り込まれる必要があるが、そのメカニズムに関しては未だに不明である。<br /> NMDARのグリシンサイトにはD-セリンのほかグリシンも結合するが、D-セリンはグリシンと比較して、リコンビナントNMDARに対して約3倍高い親和性を示す&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;7790891&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。。脳スライスにD-セリンの分解酵素であるD-amino acid oxidase (DAO)を作用させD-セリンのみを分解し、グリシンの量が変化しない実験条件において、NMDA型GluR依存的な電流が減少し、LTPが誘導されない&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;14638938&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ことから、D-セリンがNMDA型GluRの生理的な内在性コ・アゴニストとして機能し、シナプス可塑性制御に関わると考えられている。<br /> 　現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、個体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAR 依存的な興奮性シナプス後電流（EPSCs）の減弱速度（decay） が遅くなり、海馬CA1のシナプスにおいてLTPが誘導されない&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;19065142&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、NMDAおよび[[アミロイドタンパク質|アミロイド]]β&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される[[神経細胞変性]]が野生型マウスに比べ有意に低下し、[[脳虚血]]により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている &lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;19118183&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name= 20&gt;&lt;pubmed&gt;20107067&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの結果から、SRにより産生される内在性のD-セリンがNMDAR機能制御に関与すると考えられる。SRKOマウスでは、空間記憶の異常などの認知機能および社会性行動の障害も認められている&lt;ref name=ref15/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref21/&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;19483194&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[NMDA型グルタミン酸受容体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：井上蘭、森寿　　担当編集委員：林康紀）</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=4128 セリンラセミ化酵素 2012-03-26T07:58:26Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>セリンラセミ化酵素英：serine racemase (SR) <br /> <br /> L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である&lt;sup&gt;1, 2&lt;/sup&gt; 。ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズナなどから精製、遺伝子クローニングされている。 <br /> <br /> [酵素活性の制御] <br /> <br /> 動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;、Ca&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する&lt;sup&gt;3, 4&lt;/sup&gt;。 SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される&lt;sup&gt;5, 6&lt;/sup&gt;。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受ける。Glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで、その分解を抑制する&lt;sup&gt;7, 8, 9&lt;/sup&gt;。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する&lt;sup&gt;10,11&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> [結晶構造] <br /> <br /> 動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる&lt;sup&gt;12&lt;/sup&gt;。PLPを含む大ドメインは10本の α-へリックスに囲まれた７本のβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。 <br /> <br /> [脳内発現] <br /> <br /> 　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する&lt;sup&gt;13&lt;/sup&gt;。成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。 <br /> <br /> [生理機能] <br /> <br /> 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている&lt;sup&gt;14, 15&lt;/sup&gt;。SRのセリンラセミ化反応により産生される D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、生体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。 SRKOマウスでは、NMDAおよびアミロイドβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;（Aβ&lt;sub&gt;1-42&lt;/sub&gt;）の脳内注入により誘導される神経細胞変性が野生型マウスに比べ有意に低下し、脳虚血により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている&lt;sup&gt;14, 16&lt;/sup&gt;。また、SRKOマウスには、空間記憶の異常など認知機能の障害があり、社会性行動の障害が認められている&lt;sup&gt;15, 17&lt;/sup&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt;参考文献 <br /> <br /> 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.<br /> <br /> 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63. <br /> <br /> 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.<br /> <br /> 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.<br /> <br /> 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41. <br /> <br /> 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5. <br /> <br /> 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10. <br /> <br /> 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7. <br /> <br /> 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302. <br /> <br /> 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94. <br /> <br /> 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6. <br /> <br /> 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81. <br /> <br /> 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54. <br /> <br /> 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91. <br /> <br /> 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27. <br /> <br /> 16. Mustafa, A.K., Ahmad, A.S., Zeynalov, E., Gazi, S.K., Sikka, G., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Coyle, J.T., Snyder, S.H., Doré ,S., 2010. Serine racemase deletion protects against cerebral ischemia and excitotoxicity. J. Neurosci. 30, 1413-6. <br /> <br /> 17. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=4092 セリンラセミ化酵素 2012-03-26T02:21:32Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>セリンラセミ化酵素<br /> 英：serine racemase (SR)<br /> <br /> L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。<br /> ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く<br /> 存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズナなどから精製、遺伝子クローニングされている。<br /> <br /> [酵素活性の制御]<br /> <br /> 動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。<br /> SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との<br /> 結合により活性制御を受ける。Glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 <br /> (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を<br /> 抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。<br /> <br /> [結晶構造]<br /> <br /> 動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本の<br /> α-へリックスに囲まれた７本のβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる<br /> 構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> [脳内発現]<br /> <br /> 　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が<br /> 増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。<br /> 成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、<br /> 大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に<br /> 発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。<br /> <br /> [生理機能]<br /> <br /> 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生される<br /> D-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に<br /> 関与すると考えられている。現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、生体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。<br /> SRKOマウスでは、NMDAおよびアミロイド1-42（A1-42）の脳内注入により誘導される神経細胞変性が野生型マウスに比べ有意に低下し、<br /> 脳虚血により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている14, 16。また、SRKOマウスには、空間記憶の異常など認知機能の障害があり、<br /> 社会性行動の障害が認められている15, 17。<br /> <br /> <br /> 参考文献<br /> 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.<br /> 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63.<br /> 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.<br /> 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.<br /> 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41.<br /> 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5.<br /> 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10.<br /> 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7.<br /> 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302.<br /> 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94.<br /> 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6.<br /> 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81.<br /> 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54.<br /> 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91.<br /> 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27.<br /> 16. Mustafa, A.K., Ahmad, A.S., Zeynalov, E., Gazi, S.K., Sikka, G., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Coyle, J.T., Snyder, S.H., Doré ,S., 2010. Serine racemase deletion protects against cerebral ischemia and excitotoxicity. J. Neurosci. 30, 1413-6.<br /> 17. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=4091 セリンラセミ化酵素 2012-03-26T02:17:48Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>セリンラセミ化酵素<br /> 英：serine racemase (SR)<br /> <br /> L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。<br /> ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く<br /> 存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズナなどから精製、遺伝子クローニングされている。<br /> <br /> [酵素活性の制御]<br /> <br /> 動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。<br /> SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との<br /> 結合により活性制御を受ける。Glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 <br /> (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を<br /> 抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。<br /> <br /> [結晶構造]<br /> <br /> 動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本のα-へリックスに囲まれた７本のβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> [脳内発現]<br /> <br /> 　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位によって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。<br /> 成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。<br /> <br /> [生理機能]<br /> <br /> 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生されるD-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。現在、3系統のSRノックアウト（KO）マウスが確立されており、生体レベルにおけるSRの機能が明らかにされつつある。SRKOマウスでは、NMDAおよびアミロイド1-42（A1-42）の脳内注入により誘導される神経細胞変性が野生型マウスに比べ有意に低下し、脳虚血により引き起こされる障害が緩和されることが報告されている14, 16。また、SRKOマウスには、空間記憶の異常など認知機能の障害があり、社会性行動の障害が認められている15, 17。<br /> <br /> <br /> 参考文献<br /> 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.<br /> 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63.<br /> 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.<br /> 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.<br /> 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41.<br /> 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5.<br /> 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10.<br /> 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7.<br /> 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302.<br /> 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94.<br /> 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6.<br /> 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81.<br /> 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54.<br /> 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91.<br /> 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27.<br /> 16. Mustafa, A.K., Ahmad, A.S., Zeynalov, E., Gazi, S.K., Sikka, G., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Coyle, J.T., Snyder, S.H., Doré ,S., 2010. Serine racemase deletion protects against cerebral ischemia and excitotoxicity. J. Neurosci. 30, 1413-6.<br /> 17. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=3513 セリンラセミ化酵素 2012-03-13T08:38:17Z <p>Rinoue: </p> <hr /> <div>セリンラセミ化酵素<br /> 英：serine racemase (SR)<br /> <br /> L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズマなどから精製、遺伝子クローニングされている。<br /> <br /> [結晶構造]<br /> 動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本のα-へリックスに囲まれた７本のストランドからなるβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> [酵素活性の制御]<br /> 動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受けることができる。glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。<br /> <br /> [脳内発現] <br /> 　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位のよって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。<br /> 成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。<br /> <br /> [生理機能] <br /> 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生されるD-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。SRノックアウトマウスでは、NMDARの過剰活性化による神経細胞死が抑制されるほか、空間記憶の異常が社会性行動の障害が認められている14, 15, 16。<br /> <br /> <br /> 参考文献<br /> 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.<br /> 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63.<br /> 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.<br /> 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.<br /> 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41.<br /> 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5.<br /> 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10.<br /> 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7.<br /> 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302.<br /> 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94.<br /> 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6.<br /> 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81.<br /> 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54.<br /> 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91.<br /> 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27.<br /> 16. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.</div> Rinoue https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%BB%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%83%A9%E3%82%BB%E3%83%9F%E5%8C%96%E9%85%B5%E7%B4%A0&diff=3407 セリンラセミ化酵素 2012-03-08T10:08:04Z <p>Rinoue: ページの作成：「セリンラセミ化酵素 英：serine racemase (SR) L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触...」</p> <hr /> <div>セリンラセミ化酵素<br /> 英：serine racemase (SR)<br /> <br /> L-セリンからのラセミ化反応およびD,L-セリンのデヒドラターゼ反応（α,β-脱離）を触媒する酵素である1, 2 。ラセミ化反応ではD-セリン、デヒドラターゼ反応によりピルビン酸とアンモニアが産生される。SRは種々の生物に広く存在しており、これまでにカイコ、ラット、マウス、ヒト、シロイヌナズマなどから精製、遺伝子クローニングされている。<br /> 動物型SRは、補因子としてピリドキサール5-リン酸（PLP）を必要とし、Mg2+、Ca2+などの2価カチオンやATPにより活性が上昇する3, 4。SRは翻訳後修飾を受けており、リン酸化により酵素が活性化され、S-ニトロシル化により酵素活性が抑制される5, 6。SRは様々な蛋白質との結合により活性制御を受けることができる。glutamate receptor interacting protein (GRIP)およびprotein interacting with C kinase 1 (PICK1)との結合はSRを活性化し、Golgi-localized protein (Golga 3)との結合は、SRのユビキチン化を低下させることで,その分解を抑制する7, 8, 9。細胞膜に存在するphosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate (PlP2)はSRと結合し、SRの活性を抑制する10,11。<br /> <br /> [結晶構造]<br /> 動物型SRは、fold-type II型のPLP酵素であり、二つのドメインからなるダイマー構造をとる12。PLPを含む大ドメインは10本のα-へリックスに囲まれた７本のストランドからなるβシートをコアとしてもつ。小ドメインは、コアとなる4本のβシートと3本のα-へリックスからなる構造をとる。小ドメインの動きは、基質認識部位の形成と酵素の触媒作用において重要な役割を担っている。<br /> <br /> [脳内発現] <br /> 　マウス脳におけるSRの発現は発達過程に伴って変化し、脳部位のよって異なる。大脳皮質および海馬では、生後7日から徐々に発現量が増加し、生後28日で成体レベルに達する。小脳では、生後14日から28日まで一過性に発現が増加した後、急速に減少する13。<br /> 成体マウス脳では、大脳皮質、海馬、線条体、嗅球などの終脳においてSRが強く発現する。細胞レベルでは、SRは主に神経細胞に発現し、大脳皮質や海馬ではグルタミン酸作動性錐体細胞、線条体ではGABA作動性中型有棘ニューロン、小脳ではGABA作動性プルキンエ細胞に発現する。一方、マウス海馬の初代培養系では、SRは神経細胞とアストロサイトの両方に発現する。<br /> <br /> [機能] <br /> 動物型SRは、大脳皮質および海馬の組織に含まれるD-serineの約90％の合成を担っている14, 15。SRのセリンラセミ化反応により産生されるD-セリンは、グルタミン酸受容体の一つであるN-メチル‐D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の内在性コ・アゴニストとして脳の高次機能発現に関与すると考えられている。SRノックアウトマウスでは、NMDARの過剰活性化による神経細胞死が抑制されるほか、空間記憶の異常が社会性行動の障害が認められている14, 15, 16。<br /> <br /> <br /> 参考文献<br /> 1. Wolosker, H., Sheth, K.N., Takahashi, M., Mothet, J.P., Brady, R.O., Jr., Ferris, C.D., Snyder, S.H., 1999. Purification of serine racemase: biosynthesis of the neuromodulator D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 721-5.<br /> 2. Foltyn, V.N., Bendikov, I., De Miranda, J., Panizzutti, R., Dumin E, Shleper, M., Li, P., Toney, M.D., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2005. Serine Racemase Modulates Intracellular D-Serine Levels through an α,β-Elimination Activity. J. Biol. Chem. 280: 1754-63.<br /> 3. De Miranda, J., Panizzutti, R., Foltyn, V.N., Wolosker, H., 2002. Cofactors of serine racemase that physiologically stimulate the synthesis of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor coagonist D-serine. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 14542-7.<br /> 4. Neidle, A., Dunlop, D.S., 2002. Allosteric regulation of mouse brain serine racemase. Neurochem. Res. 27, 1719-24.<br /> 5. Foltyn, V.N., Zehl, M., Dikopoltsev, E., Jensen, O.N., Wolosker, H., 2010. Phosphorylation of mouse serine racemase regulates D-serine synthesis. FEBS Lett. 584, 2937-41.<br /> 6. Mustafa, A.K., Kumar, M., Selvakumar, B., Ho, G.P., Ehmsen, J.T., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2007. Nitric oxide S-nitrosylates serine racemase, mediating feedback inhibition of D-serine formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104, 2950-5.<br /> 7. Kim, P.M., Aizawa, H., Kim, P.S., Huang, A.S., Wickramasinghe, S.R., Kashani, A.H., Barrow, R.K., Huganir, R.L., Ghosh, A., Snyder, S.H., 2005. Serine racemase: activation by glutamate neurotransmission via glutamate receptor interacting protein and mediation of neuronal migration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 2105-10.<br /> 8. Fujii, K., Maeda, K., Hikida, T., Mustafa, A.K., Balkissoon, R., Xia, J., Yamada, T., Ozeki, Y., Kawahara, R., Okawa, M., Huganir, R.L., Ujike, H., Snyder, S.H., Sawa, A., 2006. Serine racemase binds to PICK1: potential relevance to schizophrenia. M. Psychiatry. 11, 150-7.<br /> 9. Dumin, E., Bendikov, I., Foltyn, V.N., Misumi, Y., Ikehara, Y., Kartvelishvily, E., Wolosker, H., 2006. Modulation of D-serine levels via ubiquitin-dependent proteasomal degradation of serine racemase. J. Biol. Chem. 281, 20291-302.<br /> 10. Balan, L., Foltyn, V.N., Zehl, M., Dumin, E., Dikopoltsev, E., Knoh, D., Ohno, Y., Kihara, A., Jensen, O.N., Radzishevsky, I.S., Wolosker, H., 2009. Feedback inactivation of D-serine synthesis by NMDA receptor-elicited translocation of serine racemase to the membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 7589-94.<br /> 11. Mustafa, A.K., van Rossum, D.B., Patterson, R.L., Maag, D., Ehmsen, J.T., Gazi, S.K., Chakraborty, A., Barrow, R.K., Amzel, L.M., Snyder, S.H., 2009. Glutamatergic regulation of serine racemase via reversal of PIP2 inhibition. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106, 2921-6.<br /> 12. Smith, M.A., Mack, V., Ebneth, A., Moraes, I., Felicetti, B., Wood, M., Schonfeld, D., Mather, O., Cesura, A., Barker, J., 2010. The structure of mammalian serine racemase: evidence for conformational changes upon inhibitor binding. J. Biol. Chem. 285, 12873-81.<br /> 13. Miya, K., Inoue, R., Takata, Y., Abe, M., Natsume, R., Sakimura, K., Hongou, K., Miyawaki, T., Mori, H., 2008. Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. J. Comp. Neurol. 510, 641-54.<br /> 14. Inoue, R., Hashimoto, K., Harai, T., Mori, H., 2008. NMDA- and beta-amyloid1-42-induced neurotoxicity is attenuated in serine racemase knock-out mice. J. Neurosci. 28, 14486-91.<br /> 15. Basu, A.C., Tsai, G.E., Ma, C.L., Ehmsen, J.T., Mustafa, A.K., Han, L., Jiang, Z.I., Benneyworth, M.A., Froimowitz, M.P., Lange, N., Snyder, S.H., Bergeron, R., Coyle, J.T., 2009. Targeted disruption of serine racemase affects glutamatergic neurotransmission and behavior. Mol. Psychiatry. 14, 719-27.<br /> 16. Labrie, V., Fukumura, R., Rastogi, A., Fick, L.J., Wang, W., Boutros, P.C., Kennedy, J.L., Semeralul, M.O., Lee, F.H., Baker, G.B., Belsham, D.D., Barger, S.W., Gondo, Y., Wong, A.H., Roder, J.C., 2009. Serine racemase is associated with schizophrenia susceptibility in humans and in a mouse model. Hum. Mol. Genet. 18, 3227-43.</div> Rinoue