https://bsd.neuroinf.jp/w/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Rtakahashi 2026-04-14T22:04:38Z 利用者の投稿記録 MediaWiki 1.43.8 https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21525 2013-07-07T00:56:24Z

<p>Rtakahashi: /* 心因性めまい */</p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはその治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたという自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいという言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転しているように感じるもので、しばしば船酔いのような状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつくように感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなるといった症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。<br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上有用である。<br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴・難聴は伴わない。<br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいの症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。<br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21524 2013-07-07T00:38:17Z

<p>Rtakahashi: /* 前庭神経炎 */</p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはその治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたという自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいという言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転しているように感じるもので、しばしば船酔いのような状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつくように感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなるといった症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。<br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上有用である。<br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴・難聴は伴わない。<br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいと言う症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21523 2013-07-07T00:35:17Z

<p>Rtakahashi: /* 末梢性めまい */</p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはその治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたという自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいという言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転しているように感じるもので、しばしば船酔いのような状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつくように感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなるといった症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。<br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上有用である。<br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴難聴は伴わない。 <br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいと言う症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21522 2013-07-07T00:28:41Z

<p>Rtakahashi: </p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはその治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたという自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいという言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転しているように感じるもので、しばしば船酔いのような状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつくように感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなるといった症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。<br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上重要である。 <br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴難聴は伴わない。 <br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいと言う症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21521 2013-07-07T00:13:53Z

<p>Rtakahashi: /* 定義と種類 */</p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはそちらの治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたという自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいという言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転しているように感じるもので、しばしば船酔いのような状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつくように感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなるといった症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。<br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上重要である。 <br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴難聴は伴わない。 <br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいと言う症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%81%E3%81%BE%E3%81%84&diff=21520 2013-07-07T00:00:07Z

<p>Rtakahashi: /* 回転性めまい */</p> <hr /> <div>英語名：dizziness, vertigo, disequilibrium　独：Schwindel, Vertigo　仏：étourdissement, vertige, déséquilibre<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である。[[回転性めまい]]、[[浮動性めまい]]、[[循環不全にともなうめまい感]]に分類される。原因としては中枢性、末梢性のものがある。治療薬には全般に[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]、抗[[ヒスタミン]]剤、[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]も有効である。循環器の異常など、原因が他にある時にはそちらの治療を優先する。<br /> <br /> == 定義と種類 ==<br /> <br /> 　めまいは身体の安定感が失われたと言う自覚的な症状を総称する言葉である&lt;ref&gt;'''宇川義一編'''&lt;br&gt;特集：めまい - vertigo, dizziness or else?&lt;br&gt;''Clinical Neuroscience 30(1)'':2012&lt;/ref&gt;。医療機関を訪れる主要な症状の中でもめまいは特に頻度の高いものの一つであるが、めまいと言う言葉で表現されているものは医学的には一様ではない。その多くは大きく以下の3種類に分けられるが、混在して見られる場合も多い。 <br /> <br /> === 回転性めまい ===<br /> [[Vertigo]] <br /> <br /> 　身体が回転している様に感じるもので、しばしば船酔いの様な状態になり[[wikipedia:ja:悪心|悪心]][[wikipedia:ja:嘔吐|嘔吐]]をともなう。多くは[[前庭]]機能の障害に依って生じる[[末梢性めまい]]に起因すると考えられ、[[耳鳴]]や[[難聴]]をともなうこともある。症状は一過性、あるいは変動性である。<br /> <br /> === 浮動性めまい ===<br /> [[Dizziness]]<br /> <br /> 　身体が揺れる、あるいはふらつく様に感じられるもので、慢性的に経過することが多い。[[中枢性めまい]]の多くは[[浮動性めまい]]症状を呈する。また末梢性めまいの間欠期や慢性期にもみられる。回転性めまいと異なり、難聴や悪心嘔吐などを通常はともなわない。 <br /> <br /> === 循環不全にともなうめまい感 ===<br /> [[Faintness]]<br /> <br /> 　ふらふらする、気が遠くなると言った症状が典型的であるが、浮動性めまいとしばしば区別が困難である。多くは起立位で増悪し臥位で改善する。[[wikipedia:ja:起立性低血圧|起立性低血圧]]などによる一過性の[[脳循環不全]]に起因する。重度の場合は[[失神]]に至る。 <br /> <br /> == 原因 ==<br /> <br /> 　平衡感覚の成り立ち 身体の[[平衡機能]]は、末梢のセンサー（[[視覚]]や[[内耳]]の[[前庭器官]]、さらに[[wikipedia:ja:筋肉|筋肉]]や[[wikipedia:ja:関節|関節]]からの[[固有知覚]]）とそれを統合する[[中枢神経系]]（[[小脳]]・[[脳幹]]・[[大脳基底核]]・[[前庭皮質]]など）によって維持されている。末梢のセンサーで捉えられた感覚情報を中枢神経系で総合的に統合して身体の位置関係を把握することによって、通常は意識されることのないまま反射的に適切な運動行動が導かれているが、これら求心情報の統合の過程で個々の情報間に矛盾が生じると前庭皮質を経て平衡感覚の異常が意識され、めまいとして自覚されると考えられる。 <br /> <br /> === 末梢性めまい ===<br /> <br /> 　末梢性めまいで問題になるのは回転加速度を検知する[[半規管]]や直線加速度を検知する[[耳石器]]、そしてこれらの知覚情報を中枢に伝える[[前庭神経]]である。これらは同じ内耳に存在し[[聴覚]]を担う[[蝸牛]]や[[蝸牛神経]]に近接して存在するため、しばしば聴覚系の異常と合併してめまい症状を呈する。多くの場合急性期には回転性めまいを呈するが、慢性化するに従ってしばしば浮動性めまいに移行する。脳[[MRI]]などによる内耳系の画像検査の他、[[wikipedia:ja:フレンツェル眼鏡|フレンツェル眼鏡]]による眼振の観察や[[wikipedia:ja:カロリックテスト|カロリックテスト]]による前庭神経系の機能評価がしばしば診断上重要である。 <br /> <br /> === 中枢性めまい ===<br /> <br /> 　前庭神経核を含む脳幹、小脳、そして大脳皮質の前庭機能に関係した部位である前庭皮質の異常に起因する。ヒトの前庭皮質は複数の部位に拡がっていると考えられているが、代表的な部位として[[側頭葉|側頭]]・[[頭頂葉|頭頂]]接合部や[[島]]後部、[[下前頭回]]などを挙げる報告が多い。中枢神経系の器質的異常を背景とすることが多いため、しばしば平衡機能異常だけではなく、[[眼球運動障害]]などの[[脳神経]]系異常や[[運動失調]]など他の神経症状をともなう。脳MRIなどによる脳画像検査とともに神経診察が診断上特に重要である。 <br /> <br /> === その他 ===<br /> <br /> 　何らかの原因による脳循環の一過性の低下はやはりめまいとして自覚される。多くは起立性低血圧や[[血管迷走神経反射]]などにより、症状が強度の場合は失神に至る。多くの場合、循環系の異常に起因するめまいでは立位で症状が生じるが、臥位では脳循環の改善にともないめまい症状も改善する。後述の通り一方でめまいは、不安障害など精神疾患の身体症状として見られることも多い。 <br /> <br /> == めまいを呈する代表的な疾患 ==<br /> <br /> === 良性発作性頭位性眩暈 ===<br /> Benign paroxysmal positional vertigo: BPPV<br /> <br /> 　[[良性発作性頭位性眩暈]]は頭位の変換、または特定の頭位を取ることで誘発される回転性めまいを特徴とし、しばしば悪心嘔吐を伴なう。頻度は多く、めまいを愁訴で医療機関を訪れる患者の半数近くを占めるとの報告もある。耳鳴・難聴はなく、耳石器の障害に伴って生じる前庭神経系の機能異常により生じる代表的な末梢性めまいである。予後は良好で数日～数週間で後遺障害を残すことなく改善するが、しばしば再発する。 <br /> <br /> === メニエール病 ===<br /> Ménière’s disease<br /> <br /> 　[[メニエール病]]は回転性めまいとともに、耳鳴・難聴・[[wikipedia:ja:耳閉塞感|耳閉塞感]]と言った症状をいう。通常数十分から数時間程度の激しいめまいが発作性に生じ、一度収まった後も数日～数ヶ月毎に何度も繰り返す。内耳の[[wikipedia:ja:内リンパ水腫|内リンパ水腫]]による前庭神経系と蝸牛神経系の障害に起因する末梢性めまいである。 <br /> <br /> === 前庭神経炎 ===<br /> Vestibular neuritis<br /> <br /> 　[[前庭神経炎]]は良性発作性頭位性眩暈、メニエール病に次いで多い末梢性めまいである。前庭神経の炎症により生じる回転性めまいを特徴とするが、耳鳴難聴は伴わない。 <br /> <br /> === 椎骨脳底動脈不全 ===<br /> Vertebro-basilar insufficiency<br /> <br /> 　浮動性めまいを呈する代表的な中枢性めまい症である。[[椎骨脳底動脈]]系の狭窄や血管壁の硬化等による自動循環調節能の低下に起因すると考えられている。発作を繰り返す内に脳幹・小脳系に器質的な脳血管障害を生じることが多いため、しばしば脳神経系の障害や失調など他の神経症状をともなう。MRI、[[MRアンギオ]]による脳・脳血管の画像検査が診断上重要となる。 <br /> <br /> === 小脳・脳幹の器質的異常 ===<br /> <br /> 　血管障害の他、炎症性疾患、感染症、腫瘍性病変などで生じ、多くの場合は浮動性めまいを示す。しばしば他の神経症状をともなう。診断上、MRIによる脳画像検査がもっとも有効な疾患群である。 <br /> <br /> === 心循環系機能障害 ===<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:血圧|血圧]]の大きな変動、[[wikipedia:ja:不整脈|不整脈]]などによる循環系の機能不全もめまいの原因となる。特に脳血管の自動調節能が低下した高齢者で生じやすい。多くは浮動性めまいの他、時に失神をともなう。 <br /> <br /> === 心因性めまい ===<br /> Psychogenic vertigo<br /> <br /> 　正確な頻度は不明であるが、患者数は多いと考えられる。めまいは[[不安障害]]や[[パニック障害]]などでも多く見られる症状の一つであり、身体の動揺感と不安感は深く関連している。例えば[[wikipedia:ja:東日本大震|東日本大震災]]の後、余震の続く被災地では余震の無いときでも身体動揺感が持続する様な浮動性めまいの患者が急増した。これは[[メンタルストレス]]がめまいと言う症状と直結していることを強く示唆している。前庭皮質の一部は[[大脳辺縁系]]と密接に関連しており、[[平衡機能]]を司る神経系は[[情動]]の調節系とも密接に関わっていることが示唆される。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> === 急性期対症療法 ===<br /> <br /> 　原因の如何に関わらずめまいの急性期では[[ベンゾジアゼピン]]系の[[抗不安薬]]が有効である&lt;ref name=kawamura&gt;'''河村 満編'''&lt;br&gt;標準的神経治療：めまい&lt;br&gt;''[https://www.jsnt.gr.jp/guideline/memai.html 日本神経治療学会]'':2011&lt;/ref&gt;<br /> 。また鎮静効果とともに前庭神経機能抑制効果があるとされる抗[[ヒスタミン]]剤（[[ドロキシジン]]注射液など）も良く用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　世界的に本邦のみで用いられるにも関わらず、臨床現場で今もしばしば使用されているのが7％[[wikipedia:ja:炭酸水素ナトリウム|炭酸水素ナトリウム]]注射液の静注である。投与による血中炭酸ガスの増加にともなう末梢・中枢の血流増加がその作用機序と想定されているが、十分に解明されているとは言えない&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　最近、[[扁桃体]]の神経細胞に[[化学受容体]]が発現していることが報告され&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19945383 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、血液が酸性に傾くと扁桃体の異常な興奮とともに不安症状が生じること、さらに血液をアルカリ性に傾けることで扁桃体の異常興奮をともなう不安症状を和らげることができることが報告されている。あるいはこうした情動面の作用も炭酸水素ナトリウム静注の作用機序の一つであるかもしれない。 <br /> <br /> === 慢性期対症療法 ===<br /> <br /> 　慢性期には内耳の血流を改善させると言われる[[ベタヒスチン]]や[[ジフェニドール]]が頻用される&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> === それぞれの原疾患に即した特異的治療法 ===<br /> <br /> 　良性発作性頭位性眩暈ではめまい発作の原因となっている耳石断片等の浮遊物を問題部位から除去するための[[wikipedia:ja:理学療法|理学療法]]（[[wikipedia:ja:Epley法|Epley法]]など）が推奨されている&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　メニエール病では内リンパ水腫を改善させるために[[イソソルビド]]などの[[利尿剤]]や[[ステロイド]]剤も用いられる。重症例には外科治療も試みられる。前庭神経炎の多くは対症療法でめまい症状の改善を図る内に軽快して行くが重症例ではやはりステロイド剤が用いられる&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　椎骨脳底動脈不全症では通常、[[脳血流改善薬]]を使用する&lt;ref name=kawamura /&gt;。<br /> <br /> 　循環動態の異常に起因する場合は循環系の治療を優先する。例えば不整脈の治療、[[wikipedia:ja:昇圧剤|昇圧剤]]による[[wikipedia:ja:低血圧|低血圧]]の治療などを行う&lt;ref name=kawamura /&gt;。 <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：武田篤　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E8%A1%80%E7%AE%A1%E6%80%A7%E8%AA%8D%E7%9F%A5%E7%97%87&diff=21519 2013-07-06T17:20:20Z

<p>Rtakahashi: </p> <hr /> <div>同義語：脳血管性認知症、脳血管性痴呆、多発梗塞性認知症、多発梗塞性痴呆、脳動脈硬化症 <br /> <br /> 　血管性認知症（vascular dementia: VaD）はすべての脳血管障害に起因して生じる[[認知症]]の総称である。この範疇に属する用語として、古くは「脳動脈硬化症」がある。この用語は認知機能の低下をきたす責任病変が何かが明確でなく、現在学術用語として用いられることはなくなっている。それ以降、1970年にTomlinsonは空洞性の[[梗塞]]巣の容積が50 mlを超えると認知機能の低下が生じることを報告し、「多発梗塞性認知症」（旧来は多発梗塞性痴呆）の概念を提唱した&lt;ref name=&quot;ref1&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;5505685&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、[[老人斑]]や[[神経原線維変化]]などの[[Alzheimer病]]理以外に、血管病変が認知機能障害の責任病変となることを指摘した点で重要な意義があった。しかし一方では、脳血管障害に起因する認知機能障害＝多発梗塞性認知症とする誤解が生じ、大きな空洞性変化をきたさない[[白質病変]]や[[ラクナ梗塞]]などの小血管病変の重要性が看過される契機にもなった。 <br /> <br /> == Binswanger病の位置づけ ==<br /> <br /> 　白質病変を特徴とする血管性認知症として、Binswanger病（Binswanger型脳梗塞）がある。Binswanger病は1894年に報告され、その最初の記録はドイツの神経科医[[wikipedia:Otto Binswanger|Otto Binswanger]]の講演録に見られる。[[wikipedia:ja:梅毒|梅毒]]による[[進行麻痺]]が認知症の多くを占めた当時、Binswangerは血管病変に起因する認知症が存在することを初めて指摘している。脳血管の[[wikipedia:ja:動脈硬化|動脈硬化]]、[[後頭葉]]・[[側頭葉]]白質の高度萎縮、[[側脳室]]後角・下角の開大など皮質下に血管病変が存在し、[[大脳皮質]]はほぼ正常であった症例の肉眼所見を提示し、動脈硬化に起因する病態として”encephalitis subcorticalis chronica progressive” の名称を提唱した。1964年、Jellingerらは本疾患を光顕的に検討し、progressive subcortical vascular encephalopathy of Binswanger typeとして概念をまとめている。さらに、1990年、Bennettらは画像所見を取り入れて、Binswanger型脳梗塞の臨床診断基準を提唱している&lt;ref name=&quot;ref2&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;2283526&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。彼らは本診断基準を用いて後方視的に剖検例を調べ、本診断基準を満たした症例の大部分が病理学的にBinswanger病であり、Alzheimer病で本基準を満たしたものは184名中3名のみに留まったと報告している。 <br /> <br /> 　歴史的に記載されてきたBinswanger病であるが、現在では血管性認知症の約半数を占める「認知症を伴う脳小血管病」を、皮質に主病変が存在する[[アミロイド血管症]]、皮質下に主病変が存在する[[皮質下血管性認知症]]に大別し、後者でのうち白質病変優位型のものをBinswanger病またはBinswanger型脳梗塞とする理解が一般的である。頭部[[MRI]]の[[FLAIR画像]], または[[T2強調画像]]では、脳室周囲および深部白質にびまん性の高輝度を呈する．白質病変の程度・広がりはラクナ梗塞を主体とする「多発性ラクナ梗塞」より高度であり，[[脳梁]]萎縮，脳室拡大，[[海馬]]萎縮なども認められる．Binswanger病患者の半数は明らかな卒中発作を呈さずに緩徐進行性の経過をとり、海馬萎縮をともなう症例もあることから、アルツハイマー病との鑑別が重要である。白質病変を主体とする脳小血管病であり、血管性認知症の中核群として位置づけられる。 <br /> <br /> == 血管性認知症の診断基準 ==<br /> <br /> 　[[wikipedia:National Institute of Neurological Disorders and Stroke|米国国立神経疾患・脳卒中研究所]]（NINDS）と[[wikipedia:ja:Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neurosciences|Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neurosciences]]（AIREN）による診断基準(NINDS-AIREN)は最も代表的な血管性認知症の診断基準である。この他にも米国精神医学会による[[精神疾患の診断・統計マニュアル第4版]]（DSM-Ⅳ)、[[wikipedia:ja:世界保健機関|世界保健機関]]（WHO）の[[国際疾病分類第10版]]（ICD-10）、カリフォルニアの[[wikipedia:ja:Alzheimer病診断・治療センター|Alzheimer病診断・治療センター]]（ADDTC）による虚血性血管性認知症の診断基準などが知られている。また、Hachinskiの虚血スコアは臨床症候に基づいてAlzheimer病(AD)と鑑別することを目的に作成された簡便な血管性認知症の診断方法である。これらの診断基準を同一症例に適用した場合、診断の相互一致率は不十分であり、複数の診断基準を組み合わせても感度・特異度とも上昇しない。このため、血管性認知症の診断基準は、今後さらに改良が望まれている。 <br /> <br /> 　表1は最も汎用されているNINDS-AIREN（National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pur la Rechrche et l’Enseignement en Neurosciences）診断基準である。本診断基準は臨床試験に用いることを目的として作成されたものであり、最も厳密な基準である。診断の特異度は高いが、感度が低くなる欠点がある。 <br /> <br /> &lt;br&gt; <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot; style=&quot;width: 949px; height: 494px;&quot;<br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | 1．Probable VaDの診断基準<br /> |-<br /> | A. 認知症 <br /> a) 記憶障害と，次の認知機能のうち2つ以上の障害がある．[[見当識]]，[[注意力]]，[[言語]]，[[視覚]]空間機能，[[行動機能]]，[[運動統御]]，[[行為]]。&lt;br&gt; b) 臨床的診察と神経心理学的検査の両方で確認することが望ましい。 &lt;br&gt; c) 機能障害は，日常生活に支障をきたすほど重症である．しかし，これは脳卒中に基づく身体障害によるものを除く。 &lt;br&gt; 【除外基準】&lt;br&gt; a) 神経心理検査を妨げる[[意識障害]]，[[せん妄]]，[[精神病]]，重症[[失語]]，著明な感覚運動障害がない&lt;br&gt; b) [[記憶]]や認知機能を障害する全身性疾患や他の脳疾患がない&lt;br&gt; <br /> <br /> |-<br /> | B. 脳血管障害 <br /> a) 神経学的診察で，脳卒中の際にみられる局所神経症候([[片麻痺]]・下部[[顔面神経麻痺]]・[[Babinski徴候]]・[[感覚障害]]・[[半盲]]・[[構音障害]])がみられる。&lt;br&gt; b) 脳画像(CT・MRI)で明らかな多発性の大梗塞，重要な領域の単発梗塞，多発性の基底核ないし白質の小梗塞あるいは広範な脳室周囲白質の病変を認める。 <br /> <br /> |-<br /> | C. AとBの間隔が３カ月以内&lt;br&gt; <br /> 1）明らかな脳血管障害後3か月以内に認知症が起こる。&lt;br&gt; 2）認知機能が急激に低下するか，認知機能障害が動揺性ないし段階的に進行する。&lt;br&gt; <br /> <br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | 2．血管性認知症の臨床的特徴<br /> |-<br /> | A. 早期からの歩行障害&lt;br&gt;B. 不安定性および頻回の転倒&lt;br&gt;C. [[wikipedia:ja:泌尿器|泌尿器]]疾患で説明困難な[[wikipedia:ja:尿失禁|尿失禁]]などの[[wikipedia:ja:排尿障害|排尿障害]]&lt;br&gt;D. [[偽性球麻痺]]&lt;br&gt;E. [[人格障害]]および[[情緒障害]]([[感情失禁]])<br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | 3．血管性認知症らしくない症状<br /> |-<br /> | A. 局所神経徴候や画像異常を伴わない記憶障害・認知機能障害の悪化。&lt;br&gt;B. 認知機能障害以外に局所神経徴候を欠く。&lt;br&gt;C. 画像上、脳血管障害が確認できない。<br /> |}<br /> <br /> '''表1：血管性認知症のNINDS-AIREN診断基準''' <br /> <br /> &lt;br&gt; 　本診断基準では血管性認知症を以下の6型に分類している(表2)。多発梗塞性認知症は血管性認知症の亜型であり、わが国では認知症を伴う脳小血管病が最も多く約半数を占め、多発梗塞性認知症は2－3割を占める。NINDS-AIREN診断基準の作成委員会メンバーのひとりであったErkinjunti Tは血管性認知症の比較的多数を占め、均質な徴候を呈する皮質下血管性認知症に焦点をあて、画像所見を含めた詳細な診断基準を提唱している（表3）。 <br /> <br /> &lt;br&gt; <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot; style=&quot;width: 372px; height: 266px;&quot;<br /> |-<br /> | 1. 多発梗塞性認知症 <br /> 　　皮質・皮質下領域に大きな完全梗塞が多発するもの。 <br /> <br /> |-<br /> | 2. Strategic single-infarct dementia&lt;br&gt; <br /> A.皮質領域&lt;br&gt;　　[[角回]]&lt;br&gt;　　[[前大脳動脈]]領域&lt;br&gt;　　[[中大脳動脈]]領域&lt;br&gt;　　[[後大脳動脈]]領域&lt;br&gt;B. 皮質下領域&lt;br&gt;　　[[視床]]&lt;br&gt;　　[[前脳基底部]]<br /> <br /> |-<br /> | 3. 認知症を伴う脳小血管病 <br /> A. 皮質下領域 多発ラクナ梗塞 Binswanger病&lt;br&gt;B. 皮質領域 脳アミロイド血管症 <br /> <br /> |-<br /> | 4. 低灌流によるもの<br /> |-<br /> | 5. 出血性認知症<br /> |-<br /> | 6. その他の機序によるもの<br /> |}<br /> <br /> '''表2：血管性認知症の分類（NINDS-AIREN診断基準）''' <br /> <br /> &lt;br&gt; <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot; style=&quot;width: 866px; height: 529px;&quot;<br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | I. 次のすべてを満たす<br /> |-<br /> | 1. 認知機能障害として以下の両者 <br /> A. 遂行機能障害&lt;br&gt;B. 記銘力障害（おそらく軽度） <br /> <br /> |-<br /> | 2.脳血管障害として以下の両者 <br /> A. 支持的な神経画像所見&lt;br&gt;　1）CTによる基準&lt;br&gt;　　　[[脳脊髄液]]と正常白質の中間密度の脳室周囲または深部白質病変で、半卵円中心に伸びる境界不鮮明なもの＋最低ひとつのラクナ梗塞。&lt;br&gt;　2）MRIによる基準&lt;br&gt; <br /> <br /> *主に白質病変によるもの（Binswanger type）&lt;br&gt;幅10 mm以上のPVH、幅25mmを超える融合性の深部白質病変、広汎白質病変＋深部灰白質のラクナ梗塞 <br /> *主にラクナ梗塞によるもの（Lacunar state type）&lt;br&gt;深部灰白質の多発（たとえば5個以上）ラクナ梗塞＋中等度以上の白質病変&lt;br&gt;<br /> <br /> B. 皮質下血管病変を支持する神経徴候の存在、または既往 <br /> <br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | II. 診断を支持する所見<br /> |-<br /> | 1. [[上位運動ニューロン]]障害のエピソード<br /> |-<br /> | 2. 早期からの歩行障害の存在<br /> |-<br /> | 3. ふらつきや原因不明の頻繁な意識消失<br /> |-<br /> | 4. 早期からの頻尿、尿意促迫、その他の泌尿器症状<br /> |-<br /> | 5. 構音障害、[[嚥下障害]]、[[錐体外路症状]]<br /> |-<br /> | 6. 行動症状、心理症状<br /> |-<br /> | style=&quot;background-color:#dfd&quot; | III. 診断を支持しないあるいは否定する特徴<br /> |-<br /> | 1. 記憶障害や他の認知機能障害の早期からの発症、あるいは進行性の悪化<br /> |-<br /> | 2. CTやMRIで脳血管障害がない。<br /> |}<br /> <br /> '''表3：皮質下血管性認知症の臨床診断基準''' <br /> <br /> &lt;br&gt; <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot; style=&quot;width: 866px; height: 231px;&quot;<br /> |-<br /> | A. 多彩な認知機能障害の発現．以下の2項目がある <br /> 1. 記憶障害(新しい情報を学習したり，以前に学習した情報を想起する能力の障害) <br /> <br /> 2. 以下の認知機能障害が一つ(またはそれ以上)ある <br /> <br /> 　(a) 失語(言語の障害) <br /> <br /> 　(b) [[失行]](運動機能は障害されていないのに，運動行為が障害される) <br /> <br /> 　(c) [[失認]](感覚機能が障害されていないのに，対象を認識または同定できない) <br /> <br /> 　(d) [[実行機能]](計画を立てる，組織化する，順序立てる，抽象化する)の障害 <br /> <br /> |-<br /> | B. A1およびA2の認知機能障害は，その各々が，社会的または職業的機能の著しい障害を引き起こし，病前の機能水準からの著しい低下を示す<br /> |-<br /> | C. 局所的神経徴候や症状(例：[[腱反射]]の亢進，[[病的反射]]，偽性球麻痺，[[歩行障害]]，一肢の筋力低下)，または臨床検査上その障害に病因的関連があると判断される脳血管障害(CVD)(例：皮質や皮質下白質を含む多発性梗塞)を示す<br /> |-<br /> | D. 認知機能障害はせん妄の経過中にのみ現れるものではない<br /> |}<br /> <br /> '''表4：DSM-Ⅳによる血管性認知症の診断基準''' <br /> <br /> == 血管性認知症の病態 ==<br /> <br /> 　近年、アルツハイマー病の危険因子として中年期の血管因子が指摘されている。アルツハイマー病と血管性認知症は共通の危険因子を有しており、両者の合併の頻度は偶然の期待値より高い。また、両疾患の病理変化、すなわちアルツハイマー病理と脳血管病変の合併は認知機能を相加的に増悪させる。さらに、アルツハイマー病でほぼ必発のアミロイド血管症はさまざまな脳血管病変の原因となる。以上から推測されるように、混合型認知症、すなわちアルツハイマー病と血管性認知症の合併は稀ならず存在する。 <br /> <br /> 　しかし、アルツハイマー病理の存在を抽出することは臨床的には困難なであり、この問題を回避する意味で脳血管障害が関与する認知機能障害として血管性認知障害（Vascular cognitive impairment; VCI）が提唱されている。血管性認知障害は血管性認知症を中核として、[[混合型認知症]]、[[脳卒中後認知症]]、[[血管性軽度認知障害]]までを包含する概念であり、2011年、その診断基準（案）がアメリカ心臓病・脳卒中協会から発表されている(表5)&lt;ref name=&quot;ref4&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;21778438&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> &lt;br&gt; <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot; style=&quot;width: 875px; height: 1137px;&quot;<br /> |-<br /> | 1. VCIの用語は血管性認知症（VaD）から血管障害に起因する軽度認知障害（MCI）など全ての認知機能障害を含む。 <br /> 2. 以下の基準は薬物やアルコールの乱用、または依存と診断される患者には適応されない。患者は過去3カ月間、上記のいずれの影響にも曝されていないことが必要である。 ３．以下の基準はせん妄の患者には適用されない。 <br /> <br /> 認知症 <br /> <br /> 1. 認知症の診断は、少なくとも2つ以上の認知領域において認知機能の増悪や検査結果の低下が認められ、その結果、患者の日常生活が損なわれていると判断されることが必要である。 <br /> <br /> 2. 認知症の診断は、認知機能検査の結果に基づいて判断される。認知に関する少なくとも4領域（実行機能、記憶、言語、視空間認知機能）を検査する。 <br /> <br /> 3. 患者の日常生活障害は、血管障害の結果生じる運動麻痺や知覚障害とは無関係である。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;Probable VaD&lt;/u&gt; <br /> 1. 認知障害と脳血管障害の画像所見が認められ、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; a. 血管障害（例えば卒中発作）と認知障害の発症の間に明確な時間的関連が存在すること、または <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; b. 認知障害と程度やタイプと、び慢性または皮質下性の脳血管病理（例えばCADASIL）の間に明確な関連性が認められること。 <br /> <br /> 2. 卒中発作の前後で、非血管性の神経変性疾患を示唆する緩徐進行性の認知記障害の病歴が存在しない。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;Possible VaD&lt;/u&gt; <br /> 認知障害と脳血管障害の画像所見が認められるが、 <br /> <br /> 1. 血管障害（例えば無症候性脳梗塞や皮質下の小血管病変）と認知障害の間に明確な時間、重症度やタイプの整合性が存在しない場合。<br /> <br /> 2. VaDの診断に関する十分な情報が得られない場合（例えば、臨床症状から血管障害が疑われるが、CT/MRI検査結果が得られない、など）。 <br /> <br /> 3. 重度の失語のために正確な認知機能の評価が困難である場合。ただし、失語の原因となった卒中発作の以前は認知機能正常の記録がある患者（例えば例年実施される認知機能検査など）についてはprobable VaDと診断しうる。 <br /> <br /> 4. 認知機能に影響しうる脳血管疾患に加え、以下のような他の神経変性疾患や病態を疑う根拠が存在する場合。 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; a. 神経変性疾患の病歴がある（例えば、[[パーキンソン病]]、[[進行性核上性麻痺]]、[[レビー小体型認知症]]）、または、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; b. バイオマーカー（例えば[[PET]]、髄液でのアミロイド変化）や遺伝子検査（例えばPS1変異）からアルツハイマー病理の存在が示される、または、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; c. 認知機能に影響しうる活動性の[[wikipedia:ja:がん|がん]]、[[精神疾患]]、[[wikipedia:ja:代謝性疾患|代謝性疾患]]の病歴がある。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;VaMCI（血管性軽度認知障害） &lt;/u&gt;<br /> 1. VaMCIはMCIの4亜型、すなわち健忘型（amnestic type）、他の認知領域障害を伴う健忘型、非健忘型の単一認知領域の障害、非健忘型の多認知領域の障害、を含む。 <br /> <br /> 2. VaMCIの分類は認知機能検査に基づいて行うこととし、少なくとも4つの認知領域、すなわち実行機能/注意、記憶、言語、視空間認知を評価する。分類は以前の水準からの低下で認知機能の低下を判断し、少なくとも1つの認知領域が障害されているものとする。 <br /> <br /> 3. 運動、知覚障害の程度に関わらず、手段的日常生活動作（IADL）は正常あるいは軽度の障害がありうる。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;Probable VaMCI&lt;/u&gt; <br /> 1. 認知障害と脳血管障害の画像所見が認められ、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; a. 血管障害（例えば卒中発作）と認知障害の発症の間に明確な時間的関連が存在すること、または <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; b. 認知障害と程度やタイプと、び慢性または皮質下性の脳血管病理（例えばCADASIL）の間に明確な関連性が認められること。 <br /> <br /> 2. 卒中発作の前後で、非血管性の神経変性疾患を示唆する緩徐進行性の認知記障害の病歴が存在しない。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;Possible VaMCI &lt;/u&gt;<br /> 認知障害と脳血管障害の画像所見が認められるが、 <br /> <br /> 1. 血管障害（例えば無症候性脳梗塞や皮質下小血管病変）と認知障害の間に明確な時間、重症度やタイプの整合性が存在しない場合。<br /> <br /> 2. VaMCIの診断に関する十分な情報が得られない場合（例えば、臨床症状から血管障害が疑われるが、[[wikipedia:ja:CT|CT]]/MRI検査結果が得られない、など）。 <br /> <br /> 3. 重度の失語のために正確な認知機能の評価が困難である場合。ただし、失語の原因となった卒中発作の以前は認知機能正常の記録がある患者（例えば例年実施される認知機能検査など）についてはprobable VaMCIと診断しうる。 <br /> <br /> 4. 認知機能に影響しうる脳血管疾患に加え、以下のような他の神経変性疾患や病態を疑う根拠が存在する場合。 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; a. 神経変性疾患の病歴がある（例えば、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症）、または、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; b. バイオマーカー（例えばPET、髄液でのアミロイド変化）や遺伝子検査（例えばPS1変異）からアルツハイマー病理の存在が示される、または、 <br /> <br /> &amp;nbsp;&amp;nbsp; c. 認知機能に影響しうる活動性のがん、精神疾患、代謝性疾患の病歴がある。 <br /> <br /> |-<br /> | &lt;u&gt;Unstable VaMCI &lt;/u&gt;<br /> probable VaMCI またはpossible VaMCIと診断され正常に復した患者はunstable VaMCIと分類する。 <br /> <br /> |}<br /> <br /> '''表5：血管性認知障害（Vascular cognitive impairment；VCI）の診断基準（案）''' <br /> <br /> VCI, vascular cognitive impairment; VaD, vascular dementia; MCI, mild cognitive impairment; CADASIL, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy; CT/MRI, computed tomography/magnetic resonance imaging; PET, positron emission tomography; CSF, cerebrospinal fluid; VaMCI, vascular mild cognitive impairment. <br /> <br /> == 血管性認知症の診断 ==<br /> <br /> 　診断は臨床経過、神経症状、神経画像をに基づき、診断基準を参考にして行う。白質病変、海馬萎縮は血管性認知症、アルツハイマー病のいずれでも認められるが、白質病変は血管性認知症で顕著であり、海馬萎縮はアルツハイマー病で高度となる。血管性認知症は、アルツハイマー病と比較すると、階段状の増悪、発症早期から歩行障害、排尿障害、構音・嚥下障害などの偽性球麻痺を伴いやすい。血管性認知症の記憶障害の程度は、アルツハイマー病に比べ軽度で、記憶の喚起障害が主体である。その他の認知機能障害として、[[前頭葉]]機能低下を反映した精神緩慢、アパシー、抑うつなどがある。意識障害による夜間せん妄が見られることがあるが、人格は比較的保たれる。 <br /> <br /> 　サブタイプ別にみると、多発梗塞性認知症は階段状の進行、増悪を示すが、皮質下血管性認知症では約半数の患者が緩徐進行性の経過をとる。多発梗塞性認知症は頭部MRIで皮質、皮質下領域の大小の脳梗塞を特徴とし、特に皮質領域に病変が多発する。皮質下血管性認知症はラクナ梗塞、白質病変が主体であり、これらの小血管病変が皮質下に分布する。脳機能画像では脳血管病変の分布に一致して斑状の血流低下域を呈するが、一般的には前頭葉中心に血流低下を示す傾向がある。 <br /> <br /> == 血管性認知症の治療 ==<br /> <br /> 　降圧療法には脳梗塞と同様に[[wikipedia:ja:ACE阻害薬|アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害薬]]・[[wikipedia:ja:アンジオテンシンII受容体拮抗薬|アンジオテンシンII受容体拮抗薬]] (ARB)、[[wikipedia:ja:カルシウム拮抗薬|カルシウム拮抗薬]]、[[wikipedia:ja:利尿薬|利尿薬]]が適用される。カルシウム拮抗薬の[[wikipedia:ja:ニトレンジピン|ニトレンジピン]]を用いたSyst-Eur試験では、高血圧患者の認知症の発症抑制が示されている。80歳以上の高齢者を対象とするHYVET -cog試験では、ACE阻害薬、利尿薬の認知症抑制効果は認めなかったが、HYVET -cog試験を含む過去4試験のメタ解析では認知症が13％減少している&lt;ref name=&quot;ref5&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;18614402&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[アンギオテンシンII]]は[[アセチルコリン]]の遊離抑制に作用するため、[[レニンアンギオテンシン系]]（RAS）抑制薬には[[コリン系]]の賦活効果があり、認知症への効果も期待される。血管性認知症では微小出血（Microbleeds）を伴い易く、特にその多発例では出血性リスクが危惧される。大血管の高度狭窄を伴う場合は別にして、抗[[wikipedia:ja:血小板|血小板]]を行う場合は厳格な血圧管理下のもとで[[wikipedia:ja:シロスタゾール|シロスタゾール]]のような出血性合併症の少ない薬剤が望ましい。 <br /> <br /> 　アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の[[ドネペジル]]、[[ガランタミン]]、[[リバススチグミン]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]拮抗薬の[[メマンチン]]が有効とする報告があるが、わが国では認められていない。[[wikipedia:ja:釣藤散|釣藤散]]は血管性認知症の認知機能改善効果がある。また、[[wikipedia:ja:八味地黄丸|八味地黄丸]]で血管性認知症や混合型認知症、アルツハイマー病患者に対して認知機能とADLの改善が報告されている。意欲・自発性の低下には[[塩酸アマンタジン]]、[[ニセルゴリン]]が有用である。[[三環系抗うつ薬]]は血圧変動のため白質病変を増悪する可能性や抗コリン作用の問題があり、抑うつには[[選択的セロトニン再取り込み阻害剤]]（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）や[[セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害剤]]（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI）を用いる。脳血管障害後遺症によるめまいには[[イブジラスト]]が有効である。血管性認知症の進行期には、嚥下障害が進行して誤嚥性肺炎をきたし易くなる。ACE阻害薬は咳漱反射を亢進させ誤嚥性肺炎の予防に有効である。また、塩酸アマンタジン、シロスタゾールも脳内[[ドーパミン]]、[[サブスタンスP]]を増加させるため、誤嚥性肺炎の予防に用いられる。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> &lt;br&gt; （執筆者：冨本秀和　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%89%8D%E5%90%91%E6%80%A7%E5%81%A5%E5%BF%98&diff=21443 2013-07-04T02:48:42Z

<p>Rtakahashi: </p> <hr /> <div>&lt;div align=&quot;right&quot;&gt; <br /> &lt;font size=&quot;+1&quot;&gt;[http://researchmap.jp/read0018628 玉岡 晃]&lt;/font&gt;&lt;br&gt;<br /> ''筑波大学大学院　人間総合科学研究科（臨床医学系）　疾患制御医学専攻　神経病態医学分野　神経内科''&lt;br&gt;<br /> DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年7月2日　原稿完成日：2013年XX月XX日&lt;br&gt;<br /> 担当編集委員：[http://researchmap.jp/ryosuketakahashi 高橋 良輔]（京都大学 大学院医学研究科）&lt;br&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> 英語名：anterograde amnesia　独：anterograde Amnesie　仏：amnésie antérograde<br /> <br /> 　記憶の心理過程は、[[記銘]]、[[保持]]、[[想起]]に分けられるが、記銘から想起までの時間によって、神経学領域では、1分程度以内までの記憶を[[即時記憶]] (immediate memory)、数分から数日程度までの間の記憶を[[近時記憶]] (recent memory)、数日間以上前の記憶を[[遠隔記憶]] (remote memory)と分類してきた。心理学における[[短期記憶]]は即時記憶に、[[長期記憶]]は近時記憶と遠隔記憶をあわせたものにほぼ相当する。また、記憶の下位分類としては、[[陳述記憶]] (declarative memory)と[[手続き記憶]] (procedural memory)に大別され、陳述記憶はさらに[[エピソード記憶]] (episodic memory)と[[意味記憶]] (semantic memory)に分類される&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;3925849&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　[[健忘]]は一般に日々の出来事の[[記憶障害]]、即ちエピソード記憶障害に対して用いられ、即時記憶が保たれる一方、近時・遠隔記憶障害がみられる特徴がある&lt;ref name=ref2&gt;'''山鳥重'''&lt;br&gt;記憶の神経心理学&lt;br&gt;''医学書院''　2002、pp 145-150.&lt;/ref&gt;。[[健忘症候群]]は、[[作話]]や[[記憶錯誤]]、[[失見当識]]を伴うことがあるが、他の[[認知]]機能は比較的保たれている。<br /> <br /> 　記憶に関する神経機構の障害が発現した時点が明らかな場合、障害時点以降の情報の記憶障害を前向性健忘、障害以前の情報の記憶障害を[[逆行性健忘]]と呼ぶ。前向性健忘は近時記憶の記銘力障害であり、逆行性健忘は、遠隔記憶の想起障害であるが、障害時に近い出来事ほど[[忘却]]されやすく、遠いものほど保たれるという時間的勾配が認められる。健忘症候群では通常、前向性健忘と逆行性健忘の両者がみられる。<br /> <br /> 　ヒトのエピソード記憶障害の責任病巣は、①[[海馬]]を含む内側[[側頭葉]]、②[[間脳]]、③[[前脳基底部]]の3か所とされており、これらは2つの[[大脳辺縁系]]回路（[[内側辺縁系回路]]－[[Papez回路]]－と[[腹外側辺縁系回路]]－[[Yakovlev回路]]－）を構成している（編集コメント：具体的にどのような疾患がこれらの部位の障害を引き起こすかなどに関して言及してはいかがでしょうか？出血、神経変性疾患など。またHMの例などはどうでしょうか。）。これらの部位では、限局した病巣でも強い前向性健忘をきたす。また、[[前脳]]基底部の障害による健忘では、前向性・逆行性健忘の他に作話やその他の行動異常を伴うことが多い&lt;ref name=re4&gt;&lt;pubmed&gt;3977657&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。内側辺縁系回路は、エピソード記憶の記銘と固定化に作用し、腹外側辺縁系回路は[[情動]]性記憶に関与していると考えられており、最近では[[前頭前野]]が記銘戦略の選択などに関わっているという知見が増加してきた&lt;ref name=ref5&gt;'''森悦郎'''&lt;br&gt;記憶の神経機構と認知症&lt;br&gt;第25回老年期認知症研究会、2012、 pp 19-21.&lt;/ref&gt;。なお<br /> 前向き健忘をきたす疾患・病態については関連項目「健忘症候群」を参照。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[健忘症候群]]<br /> *[[記憶の分類]]<br /> *[[逆行性健忘]]<br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt;</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%AA%E3%83%97%E3%83%AC%E3%83%83%E3%83%88%E7%97%85&diff=21215 2013-06-16T09:02:33Z

<p>Rtakahashi: /* 病名の日本語訳を御願い致します */</p> <hr /> <div>英語名：trinucleotide repeat disorders, triplet repeat diseases <br /> <br /> 同義語：トリプレットリピート病 <br /> <br /> トリプレット病とは[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]内の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。少なくとも17種類の疾患が知られている。トリプレット病 におけるリピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク質・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる。<br /> <br /> <br /> == トリプレット病とは ==<br /> <br /> 　トリプレット病とは[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]内の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。世代を経る毎に発症年齢が若年化し、疾患の病態がより重篤になる表現促進現象 (anticipation)が認められることがあり、従って一般にそれぞれの疾患の表現型は同一家系内でも多様である。現在までに典型的なトリプレット病として、若年発症の精神遅滞を主徴とする疾患から中年期以降に発症する神経変性疾患まで少なくとも17種類の疾患が知られている。 <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot;<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(221, 255, 221);&quot;<br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 疾患 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 略号 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | OMIM <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 染色体 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子内の局在 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | リピート <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子産物 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 正常サイズ <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 伸張サイズ <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 主な臨床症状<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Loss of Funtionによるもの<br /> |-<br /> | [[脆弱X症候群]] <br /> | FRAXA <br /> | [http://omim.org/entry/300624 300624] <br /> | Xq27.3 <br /> | [[wikipedia:Five prime untranslated region|5'UTR]] <br /> | (CGC)n <br /> | FMR1 <br /> | fragile X mental retardation 1 <br /> | 6-50 <br /> | &amp;gt;200 <br /> | [[精神遅滞]]、[[自閉症]]、巨大[[wikipedia:ja:睾丸|睾丸]]<br /> |-<br /> | [[脆弱XE症候群]] <br /> | FRAXE <br /> | [http://omim.org/entry/309548 309548] <br /> | Xq28 <br /> | 5'UTR <br /> | (CCG)n <br /> | AFF2 <br /> | AF4/FMR2 family, member 2 <br /> | 4-39 <br /> | &amp;gt;200 <br /> | 精神遅滞<br /> |-<br /> | [[フリードライヒ失調症]] <br /> | FRDA <br /> | [http://omim.org/entry/229300 229300] <br /> | 9q21.11 <br /> | [[wikipedia:ja:イントロン|イントロン]] <br /> | (GAA)n <br /> | FXN <br /> | frataxin <br /> | 6-32 <br /> | 200-1700 <br /> | 感覚性失調、[[wikipedia:ja:心筋症|心筋症]]、[[wikipedia:ja:糖尿病|糖尿病]]<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Toxic Gain of Function（伸長ポリグルタミン鎖）によるもの<br /> |-<br /> | [[ハンチントン病]] <br /> | HD <br /> | [http://omim.org/entry/143100 143100] <br /> | 4p16.3 <br /> | [[wikipedia:ja:エクソン|エクソン]] <br /> | (CAG)n <br /> | HTT <br /> | huntingtin <br /> | 6-34 <br /> | 36-121 <br /> | [[舞踏病]]、[[ジストニア]]、[[認知症]]、精神症状<br /> |-<br /> | [[球脊髄性筋萎縮症]] <br /> | SBMA <br /> | [http://omim.org/entry/313200 313200] <br /> | Xq12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | AR <br /> | androgen receptor <br /> | 9-36 <br /> | 38-62 <br /> | 筋力低下、[[wikipedia:ja:女性化乳房|女性化乳房]]<br /> |-<br /> | [[脊髄小脳変性症]]1型 <br /> | SCA1 <br /> | [http://omim.org/entry/164400 164400] <br /> | 6p22.3 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN1 <br /> | ataxin 1 <br /> | 19-38 <br /> | 39-82 <br /> | [[小脳失調]]、[[構音障害]]、認知症<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症2型 <br /> | SCA2 <br /> | [http://omim.org/entry/183090 183090] <br /> | 12q24.12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN2 <br /> | ataxin 2 <br /> | 13-31 <br /> | 35-500 <br /> | 小脳失調、[[wikipedia:ja:腱反射|腱反射]]消失、緩徐眼球運動<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症3型 <br /> | SCA3 <br /> | [http://omim.org/entry/109150 109150] <br /> | 14q32.12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN3 <br /> | ataxin 3 <br /> | 14-40 <br /> | 61-84 <br /> | 小脳失調、[[パーキンソニズム]]、下肢の痙性<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症6型 <br /> | SCA6 <br /> | [http://omim.org/entry/183086 183086] <br /> | 19p13.2 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | CACNA1A <br /> | calcium channel, voltage-dependent, P/Q type, alpha 1A subunit <br /> | 4-19 <br /> | 19-33 <br /> | 小脳失調、構音障害、眼振<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症7型 <br /> | SCA7 <br /> | [http://omim.org/entry/164500 164500] <br /> | 3p14.1 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN7 <br /> | ataxin 7 <br /> | 4-35 <br /> | 37-306 <br /> | 小脳失調、[[視力障害]]<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症17型 <br /> | SCA17 <br /> | [http://omim.org/entry/607136 607136] <br /> | 6q27 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | TBP <br /> | TATA box binding protein <br /> | 25-42 <br /> | 47-63 <br /> | 小脳失調、[[てんかん]]、認知症、精神症状<br /> |-<br /> | [[歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性症]] <br /> | DRPLA <br /> | [http://omim.org/entry/125370 125370] <br /> | 12p13.31 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | <br /> | atrophin <br /> | 7-34 <br /> | 49-88 <br /> | 小脳失調、[[舞踏病アテトーゼ]]、認知症、[[ミオクローヌスてんかん]]<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Toxic Gain of Function（RNA）によるもの<br /> |-<br /> | [[筋緊張性ジストロフィー]]1型 <br /> | DM1 <br /> | [http://omim.org/entry/160900 160900] <br /> | 19q13.32 <br /> | 3'UTR <br /> | (CTG)n <br /> | DMPK <br /> | dystrophia myotonica-protein kinase <br /> | 5-37 <br /> | &amp;gt;50 <br /> | [[ミオトニア]]、筋力低下、心伝導障害、精神遅滞、[[wikipedia:ja:白内障|白内障]]、糖尿病、性巣萎縮<br /> |-<br /> | [[脆弱X関連振戦/運動失調症候群]] <br /> | FXTAS <br /> | [http://omim.org/entry/300623 300623] <br /> | Xq27.3 <br /> | 5'UTR <br /> | (CGC)n <br /> | FMR1 <br /> | fragile X mental retardation 1 <br /> | 6-50 <br /> | 55-200 <br /> | 小脳失調、[[振戦]]、パーキンソニズム<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | 発症機序が不明<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症8型 <br /> | SCA8 <br /> | [http://omim.org/entry/608768 608768] <br /> | 13q21 <br /> | イントロン <br /> | (CTG)n <br /> | ATXN8OSまたはATXN8 <br /> | 不明（本文参照）（これで良いでしょうか？） <br /> | 15-50 <br /> | 71-1300 <br /> | 小脳失調、構音障害、[[眼振]]<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症12型 <br /> | SCA12 <br /> | [http://omim.org/entry/604326 604326] <br /> | 5q32 <br /> | 5'UTR <br /> | (CAG)n <br /> | PPP2R2B <br /> | protein phosphatase 2, regulatory subunit B, beta <br /> | 7-32 <br /> | 51-78 <br /> | 小脳失調、振戦、認知症<br /> |-<br /> | （病名を御入れ下さい） <br /> | HDL2 <br /> | [http://omim.org/entry/606438 606438] <br /> | 16q24.2 <br /> | ？ <br /> | (CTG)n <br /> | HDL2-CAG ？ <br /> | ？ <br /> | 6-28 <br /> | &amp;gt;41 <br /> | ハンチントン病と類似の症状<br /> |}<br /> <br /> '''表．トリプレット病の分類''' <br /> <br /> 　トリプレット病 におけるリピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク質・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる（図１）。 [[Image:トリプレット.jpg|thumb|right|400px|&lt;b&gt;図１　トリプレット・リピートの種類と遺伝子内の位置&lt;/b&gt;]]&lt;br&gt;<br /> <br /> == 機能喪失の機構を介した疾患 ==<br /> <br /> === 脆弱X症候群 ===<br /> <br /> Fragile X syndrome（FRAXA）<br /> <br /> 　Xq27.3に位置する''[[FMR1]]''遺伝子の5’UTRに存在するCGGリピートの異常伸長による疾患で遺伝性の知的機能障害 (IQ &amp;lt; 70)の原因として欧米では最も頻度が高い疾患として知られている。健常者ではリピート長が55以下であるが、特に母方からの伝播に際してリピートが不安定化し、次世代で伸長を認めることがある。患者はリピート長が200以上に伸長した変異アレルを有し、母親が55から200 CGGリピートの前変異 (permutation)を有することが多い。''FMR1''はRNA結合分子[[FMRP]]をコードしている。変異アレルでは伸長したCGGリピートと近傍の''FMR1''遺伝子[[プロモーター]]領域の[[CpGアイランド]]が過剰な[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]修飾を受けるため''FMR1''遺伝子の発現が抑制され、その結果患者男児ではFMRPの発現が欠乏する。変異アレルを有する男児の大多数また女児の約25%は知的機能障害を有する。他の臨床症状として[[注意欠陥]]と[[多動性]]、[[自閉症]]様症状、長い顔、巨大睾丸などが特徴的である。神経病理学的には[[側頭葉]]・[[後頭葉]]の[[大脳皮質]][[神経細胞]]の[[スパイン]]の形態や数の異常が報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11223852&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;.FMRPはグループ1[[代謝型グルタミン酸受容体]](mGluR)の下流で特定のmRNAの翻訳を抑制しており,FMRPの欠如によるこの翻訳抑制の解除が脆弱X症候群発症に関与するというmGluR説が提唱されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15219735&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Fragile XE症候群 ===<br /> <br /> Fragile XE syndrome (FRAXE)<br /> <br /> 　Xq28に位置する''[[FMR2]]''遺伝子の5’UTRに存在するCCGリピートの異常伸長による[[伴性劣性遺伝疾患]]で,　変異アレルではリピート長が200以上に伸長している。このCCGリピートの伸長はFMR1遺伝子のCGGリピートのそれと同じく、女性生殖細胞でおこるものと考えられている。変異アレルではFMR2遺伝子上流のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるため''FMR2''遺伝子の転写が抑制される。患者は軽度の精神遅滞や学習障害を示す。FMR2タンパク質は核内に存在し、[[転写因子]]として機能すると考えられているが詳細は不明である。<br /> <br /> === フリードライヒ失調症 ===<br /> <br /> Friedreich's ataxia (FRDA) <br /> <br /> 　欧米では最も頻度の高い遺伝性失調症で、''[[FRDA]]''遺伝子第1イントロンに存在するGAAリピートの伸長による[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝|常染色体劣性遺伝]]性疾患。典型例は幼少期（10才以下）に発症し、[[固有感覚]]の障害による[[運動失調]]、振戦、構音障害、眼振などを示す。[[wikipedia:ja:凹足|凹足]]・心筋症・糖尿病などの全身性の症候を伴う。患者の多くは30-40歳代で死にいたる。神経病理学的には、[[後索]]や[[脊髄小脳路]]・[[皮質脊髄路]]・[[後根]]などの萎縮が認められる。約90%の患者はGAAリピートが200から1700程度まで伸長した変異アレルのホモ接合であるが、一部の症例では一方のアレルにGAAリピートの異常伸長、他方のアレルに''FRDA''遺伝子[[点突然変異]]を有する。リピート長が長いほど発症年齢が低くなる傾向があり、糖尿病や心筋症は典型的にはリピート長が長いアレルを有する患者で認められる。 <br /> <br /> 　FRDAは[[wikipedia:ja:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]内膜に局在する[[フラタキシン]] (frataxin) をコードする。フラタキシンはミトコンドリア内の鉄代謝・鉄の貯蔵を制御しており、[[wikipedia:ja:アコニターゼ|アコニターゼ]]や[[wikipedia:ja:電子伝達系|電子伝達系]]の[[wikipedia:complex I|complex I]], [[wikipedia:complex II|II]], [[wikipedia:complex III|III]]などのFe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の生合成に重要な役割を果たす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22200491&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。GAAリピートの異常伸長は、FRDAの転写伸長を阻害し、フラタキシン mRNA及びタンパク質の発現量が減少する。患者組織ではミトコンドリア内に鉄が異常に蓄積しており、Fe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の活性が低下&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9326946&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;し、[[酸化ストレス]]への感受性が亢進していること&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9949201&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;が報告された。しかし、フラタキシンホモログを欠損するモデル動物に対する治療法として[[wikipedia:ja:抗酸化物|抗酸化物]]の有効性は認めらなかったことから、酸化ストレスの病態への関与については疑問視されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11223852&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 機能獲得の機構を介した疾患 (1) ポリグルタミン病 ==<br /> <br /> 　トリプレット病のうち9つの疾患については、エクソン内に存在し、ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートが異常伸長することからポリグルタミン病とも呼ばれている。ポリグルタミン病の共通の特徴として、伸長ポリグルタミン鎖を有する変異タンパク質が患者神経細胞内で[[凝集体]]を形成することがしられている。ポリグルタミン鎖の異常伸長はそれぞれの遺伝子産物の折りたたみ構造（コンフォーメーション）に変化をきたし（ミスフォールディング）、異常な折りたたみ構造を呈するタンパク質が次第に凝集体として神経細胞内に蓄積すると考えられる。また、[[ミスフォールディング]]の結果、それら遺伝子産物が本来有する機能、特に他の分子とのタンパク質間相互作用を介した機能に変化をきたし、その結果さまざまな細胞内プロセスに変化をきたし、最終的に神経変性に導くと考えられている（図２）。 <br /> <br /> [[Image:ポリグルタミン病態仮説.png|thumb|right|300px|&lt;b&gt;図２　ポリグルタミン病の病態仮説&lt;/b&gt;&lt;br /&gt;伸長したポリグルタミン鎖はホストタンパク質のコンフォーメーションを変化させ、細胞内に次第に蓄積するとともに[[インタラクトーム]]に変化をきたす。これらの変化は細胞内のさまざまなプロセスに複雑な変化を及ぼし病態発症に導く。]] <br /> <br /> === 球脊髄性筋萎縮症 ===<br /> <br /> Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) <br /> <br /> 　[[アンドロゲン]]レセプター遺伝子(''AR'')内のCAGリピートの異常伸長による[[wikipedia:ja:X染色体劣性遺伝性|X染色体劣性遺伝性]]の疾患で、緩徐進行性の筋萎縮（特に近位筋）や[[線維束攣縮]]を主症状とする。中年期に発症することが多く、筋萎縮・脱力は顔面筋・舌筋・咽頭筋・遠位筋にも広がる。アンドロゲンに対する感受性の軽度低下による女性化乳房、睾丸萎縮、生殖能力の低下も見られる。病理学的には[[脊髄前角細胞]]、[[延髄]]の[[下位運動ニュ−ロン]]、[[後根神経節]]細胞の変性が特徴的で、変異アンドロゲンレセプターは神経細胞内で[[核内封入体]]を形成する。 <br /> <br /> === ハンチントン病 ===<br /> <br /> Huntington disease (HD) <br /> <br /> ''詳細は[[ハンチントン病]]の項目参照。''<br /> <br /> 　ハンチンチンタンパク質N末端部に存在するポリグルタミン鎖をコードする''[[HTT]]''遺伝子内CAGリピートの異常伸長による疾患で、患者は主に中年期に発症し、舞踏病（[[不随意運動]]の一種）に加えて、[[記銘力障害]]、[[人格変化]]、[[うつ]]などの症状を示し、平均10年から15年で死に至る。神経病理学的には[[尾状]]核と[[被殻]]の著明な萎縮が特徴的で、[[GABA]]作動性の投射細胞である[[中型有棘神経細胞]](medium spiny neuron)が最も変性に陥りやすい細胞とされる。2次的に[[線条体]]から投射を受ける[[淡蒼球]]も変性し、また大脳皮質の萎縮も認められるが、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]は一般的には保たれる。 20歳以下で発症する若年型HDは全体の5-10%を占め、成人型で観察される症状とはやや臨床像が異なり、重篤な精神機能障害や小脳症状なども認められる。若年型の患者では通常，CAG反復数が60回超のHTTアレルが認められる． ハンチンチンタンパク質の生理機能については不明な点が多いが、タンパク質間相互作用を介する[[HEATリピート構造]]を多数有することから、多彩な生理機能に関与する[[足場タンパク質|足場（scaffold）タンパク質]]であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14600292&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症1型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1)<br /> <br /> 　'''脊髄小脳変性症 (SCAs)と歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性症 (DRPLA)は小脳及びそれに関連する神経路の変性を主体とする変性疾患で、臨床的には中年期に発症することが多く小脳失調や構音障害などの症状が共通して認められる。''' SCA1は、[[アタキシン1]] (ATXN1)をコードする''SCA1''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患。患者は小脳性運動失調・構音障害・嚥下障害・外眼筋麻痺・[[錐体路症状]]・認知機能障害などの症状を呈する。表現促進現象が認められる。ATXN1は広く中枢神経系の神経細胞で発現しているが神経病理学的にはプルキンエ細胞・小脳[[歯状核]]・[[赤核]]・[[橋核]]・[[下オリーブ核]]・[[クラーク柱]]・[[脊髄小脳路]]などを中心に選択的変性を認め、残存する神経細胞核内にはATXN1陽性の封入体形成が認められる。ATXN1の生理機能には不明な点が多いが、核移行シグナルを有し、またRNAと結合しうることが示されている。加えてATXN1と相互作用するまたさまざまな因子（[[ATXN1L]],[[CIC]],[[RBM17]]など）が同定されており、ポリグルタミン鎖の伸長はそれら因子との相互作用を複雑に変化させ、病態発現に関与していると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18957430&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症2型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2)<br /> <br /> 　[[アタキシン2]] (ATXN2)をコードする''SCA2''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患で、患者はSCA1と類似の臨床像を示すが、発症早期より眼振を欠く緩徐眼球運動を認めるのが特徴的とされる。健常者ではリピート長が22または23である頻度が高く、患者では35以上に伸長している。神経病理学的には小脳皮質全層・橋核・下オリーブ核の強い変性が主体をなす。ATXN2は、細胞質内の[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]の代謝に関与すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 9462862&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。最近、ATXN2が[[筋萎縮性側索硬化症]] (ALS)の責任遺伝子産物の1つ[[TDP-43]] (TAR DNA-binding protein)とRNA依存性に相互作用すること、またSCA2遺伝子CAGリピートの中程度の伸長(24以上34以下)が、ALSの危険因子となることが示された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20740007&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症3型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3)<br /> <br /> 　アタキシン3 (ATXN3)をコードする''[[MJD1]]''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患でMachado-Joseph　病とも呼ばれる。臨床症状は多彩で、小脳失調、錐体路徴候、ジストニア、パーキンソニズム、[[末梢神経]]障害などを中核症状として、加えて進行性外眼筋麻痺、[[びっくり眼]]、[[顔面ミオキミア]]などの症状を伴う。病理学的には[[ルイ体淡蒼球内節系]]、[[歯状核赤核系]]、[[黒質]]、橋核、[[脳幹運動神経核]]、脊髄、末梢神経の変性が主体をなす。アタキシン3タンパク質のN末端部にはジョセフィンドメインと呼ばれる[[ユビキチン分解酵素]]活性を示す領域があり、さらにその下流には[[ユビキチン]]と結合する２カ所のUIMと呼ばれるモチーフがあることから、[[ユビキチンプロテアソーム分解系]] (UPS) の調節因子として機能する分子と考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14602712&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症6型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6)<br /> <br /> 　SCA6変異アレルでは''CACNA1A''遺伝子の最終エクソンに存在するCAGリピートが軽度に伸長（正常: 4-19, 患者: 19-33）している。''CACNA1A''は[[P/Q 型電位依存性カルシウムチャネル]]のメインサブユニット[[Cav2.1]]をコードし、CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内ドメインに存在するポリグルタミンに翻訳される。Cav2.1は[[シナプス終末]]からの[[神経伝達物質]]の放出に重要な役割を果たし、特にプルキンエ細胞に強く発現している。主に40才から50才代の中年に発症する患者が多い。患者は、[[失調性歩行]]、四肢の運動失調、構音障害、[[注視眼振]]などの小脳失調症を呈し、臨床的に小脳症状以外に目立った症状がなく、いわゆる純粋小脳型の特徴を示す。経過は緩徐進行性で生命予後は比較的良好である。神経病理学的には小脳プルキンエ細胞にほぼ限局した選択的な神経脱落を示す。Cav2.1陽性ユビキチン陰性の封入体が細胞質・[[樹状突起]]近位部を中心に認められるのが特徴的である。CAGリピートの伸長はCav2.1チャネルの基本的機能には影響しない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18687887&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症7型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7)<br /> <br /> 　[[アタキシン7]] (ATXN7) をコードする''SCA7''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による[[常染色体優性]]遺伝性疾患で、[[網膜黄斑変性症]]を伴うのが特徴的である。視覚障害と小脳失調が主症状で、黄斑変性の他に[[視神経]]萎縮や[[網膜色素変性]]が認められることもある。ATXN7は[[GCN5]][[ヒストンアセチル化酵素複合体]]のサブユニットで転写コアクチベーター機能を有する。変異アタキシン７が含まれるGCN5複合体は[[網膜桿体細胞]]の[[ロドプシン]]遺伝子などのプロモーターに誘導されやすく、H3ヒストンの過剰なアセチル化を介して[[wikipedia:ja:クロマチン|クロマチン]]構造に変化をきたし、これら遺伝子の発現を抑制するのではないかとの説が提唱されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16911843&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症17型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17)<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:TATA結合タンパク質|TATA結合タンパク質]] (TBP) 遺伝子のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患で、患者は小脳運動失調に加えて認知症やてんかんなどの症状を示す。神経病理学的にはプルキンエ細胞・線条体・大脳皮質で神経変性が目立つとされる。TBPは[[wikipedia:ja:基本転写因子|基本転写因子]]のひとつで、[[wikipedia:TFIID|TFIID]]複合体を形成し、ひろく様々な細胞で多くの遺伝子の転写の開始段階に関与することが知られている。TBP分子のポリグルタミン鎖の異常伸長は転写機能異常を介して病態の発症に導くと考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17994014&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症===<br /> <br /> Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA)<br /> <br /> 　本邦に多い常染色体優性遺伝性疾患。表現促進現象が認められ、中年期に発症する患者では運動失調・[[アテトーゼ]]様不随意運動・認知症を主症状とする脊髄小脳変性症、20才以下の若年発症型では[[ミオクローヌス]]・てんかん・精神遅滞を主症状とするミオクローヌスてんかんの臨床像を示す。若年発症型の大部分は父親からの遺伝である。神経病理学的には歯状核赤核系及び[[淡蒼球外節ルイ体系]]の変性を主体とする。変異アレルでは[[アトロフィン1]]（atrophin 1）をコードするDRPLA遺伝子エクソン5に存在するCAGリピートが異常伸長している。アトロフィン1は標的遺伝子の転写を負に制御するコリプレッサーの１つ&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11792320&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; で、ポリグルタミン鎖の伸長によりその機能が変化し、神経変性に導くものと考えられている。<br /> <br /> == 機能獲得の機構を介した疾患 (2) RNA機能獲得による疾患 ==<br /> <br /> === 筋緊張性ジストロフィー 1型 ===<br /> <br /> Myotonic Dystrophy type 1 (DM1)<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]（[[筋強直症]]、myotonia）と進行性の筋萎縮・筋力低下を主徴とする常染色体優性遺伝性疾患で、白内障、[[wikipedia:ja:心伝導障害|心伝導障害]]、[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]抵抗性糖尿病、[[睡眠障害]]、精巣萎縮、[[wikipedia:ja:高ガンマグロブリン血症|高ガンマグロブリン血症]]、認知症、若年禿頭などを伴う全身性の疾患である。変異アレルでは''[[DMPK]]''遺伝子の3’UTR領域に存在するCTGリピートが50から数1000の範囲で伸長している。表現促進現象が認められ、ほとんど無症状の母親患者が重症型の臨床症状を示す子供を出生することがある。先天型DM1は生下時の筋緊張低下と全身の著明な筋力低下が特徴で、しばしば呼吸不全を来たし早期に死亡する。 <br /> <br /> 　DM1の発症機構として、変異アレルから転写された伸長CUGリピートを有するRNAのtoxic gain of functionの機構が考えられている。患者筋では転写された伸長CUGリピートを有するRNAの多くは細胞質内へは移行せず核内にfociを形成してとどまる。伸長CUGリピートは、少なくとも２種類の[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]の制御に関与するRNA結合タンパク質([[MBLN]]と[[CUG-BP1]])のRNA結合能に影響を及ぼすことが知られている。MBLNとCUG-BP1いずれもCUGリピートに結合するが、DM1細胞においては、MBLNの機能が低下し、一方CUG-BP1の機能が亢進し、結果として特定の遺伝子の選択的スプライシングに変化をきたし、病態発症に導くというモデルが提唱されている&lt;ref name=&quot;ref2&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;16776586&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。実際DM1患者組織においては、特定の遺伝子 ([[CLCN-1]], [[IR]], [[SERCA2]], [[RYR1]], [[APP]], [[MAPT]]など)の選択的スプライシングに異常が認められている&lt;ref name=&quot;ref2&quot; /&gt;。例えば、患者筋組織では[[塩化物イオンチャネル]]の1つCLCN-1チャネルの胎児型アイソフォームの発現の残存が認められるが、このアイソフォームは分解を受けやすい不安定なチャネルに翻訳されるため、患者筋組織ではCLCN-1チャネルの発現が低下し、ミオトニアを発症させると考えられる。 <br /> <br /> === 脆弱X関連振戦/運動失調症候群 ===<br /> <br /> Fragile X-Associated Tremor Ataxia (FXTAS)<br /> <br /> 　脆弱X症候群の類縁疾患で、''FMR1''遺伝子のCGGリピートが55-200回程度のpremutationを持つ男性で発症し，成人期（通常50才以上）発症，小脳失調，企図振戦、認知機能障害、末梢神経障害、自律神経障害などの症状を呈する。病理学的には[[中小脳脚]]の空胞変性・プルキンエ細胞の脱落に加えて、脳内ニューロン・[[アストロサイト]]でユビキチン陽性核内封入体が認められる。アジア人では本性の発症頻度は稀であるとされるが、最近本邦でも患者の存在が報告されている。
同程度のpremutation expansionを有する保因者の女性のうち、約20％では早期[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]機能不全症（premature ovarian failure）を来たしたり、FXTASの症状の一部を発症することが報告されている。premutation expansionを有する患者の脳ではFMR1 mRNAの発現が亢進しており、一方FMR1 CGGリピートを含むRNAを[[ショウジョウバエ]]複眼に過剰発現させると[[光受容体]]が変性し、核内封入体形成も認められること&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12948442&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;からFXTASの発症にはRNA機能獲得の機構が関与しているものと考えられる。FXTAS患者神経細胞ではCGGリピートを含むRNAが核内封入体でfociを形成し、[[hnRNP-A2]], [[MBNL]], [[Sam68]]などの RNA結合タンパク質も取り込まれている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16246864&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらのことから、FXTAS患者神経細胞でもDM1と同じく特定の遺伝子の選択的スプライシングのパターンが変化し、病態発症に導くのではないかとの考えが提唱されている。 <br /> <br /> == 発症機序が明確でない疾患 ==<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症8型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 8 (SCA8)<br /> <br /> 　SCA8は13q21に位置するCTG/CAGリピートの異常伸長による脊髄小脳変性症の一型である。ただし、浸透率が低く変異アレルを有しながら発症しない例が多数存在する。このリピートは反対方向に2種類の遺伝子ATXN8OSとATXN8に転写され、それぞれnon-coding CUG リピートRNAとほぼ純粋なポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートRNAが産生される。 ATXNOSの繰り返し部分の配列は(CTA)1-21(CTG)nの構造をとっており、患者の多くはその総数が110から250リピートの間にある。臨床的には、中年期に発症する例が多く、典型例では小脳症状以外に目立った症状がない純粋小脳型の特徴を示すとされ、頭部MRIでも萎縮はほぼ小脳に限局する。SCA8の発症機序として、伸長リピートを有するATXN8OS転写産物(CTG方向)が、反対側DNAから転写される''[[KLHL1]]''遺伝子の[[アンチセンスRNA]]としてその発現を抑制することが原因であるとする説&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10888605&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。DM1と同様に伸長リピートを有するATXN8OS転写産物がRNA 機能獲得の機構で毒性を発揮するという説 &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15363905&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、さらにRNA 機能獲得に加えてATXN8転写物（CAG方向）由来の伸長ポリグルタミンペプチドも機能獲得の機構で[[神経毒性]]に関与するという考え&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16804541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;がある。<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症12型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 12 (SCA12)<br /> <br /> 　''PPP2R2B''遺伝子の5’非翻訳領域に存在するCAGリピートの伸長による常染色体優性遺伝性疾患。''PPP2R2B''は脳特異的に発現し、[[PP2A フォスファターゼ]]をコードする。CAGリピートの伸長がどのようなメカニズムで病態発症につながるのかは不明である。 <br /> <br /> ===ハンチントン病類縁疾患2型===<br /> <br /> Huntington disease-like 2 (HDL2) <br /> <br /> 　ハンチントン病と同様の臨床的・病理学的特徴を有する成人発症の常染色体優性神経変性疾患で、変異アレルでは16q24.3に存在する''JPH3''遺伝子のエクソン2Aの存在するCTGリピートが異常伸長（40-59; 正常6-28）している。患者脳組織で抗ポリグルタミン抗体陽性の神経細胞核内封入体が認められ、また[[BACトランスジェニックマウス]]を用いた解析で、JPH3アンチセンス鎖からポリグルタミン鎖をコードするHDL2-CAGが転写されることが示された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21555070&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;ことから、ポリグルタミン病である可能性が高い。一方、JPH3ノックアウトマウスは運動障害を発症し、また患者脳において''JPH3'' がコードする[[junctophilin-3]]の発現が低下していることからloss of functionの機構も病態に関与している可能性がある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22367996&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> <br /> （ございましたら御願い致します）<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：渡瀬啓、水澤英洋　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%AA%E3%83%97%E3%83%AC%E3%83%83%E3%83%88%E7%97%85&diff=21214 2013-06-16T04:23:29Z

<p>Rtakahashi: /* トリプレット病とは */</p> <hr /> <div>英語名：trinucleotide repeat disorders, triplet repeat diseases <br /> <br /> 同義語：トリプレットリピート病 <br /> <br /> トリプレット病とは[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]内の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。少なくとも17種類の疾患が知られている。トリプレット病 におけるリピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク質・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる。<br /> <br /> <br /> == トリプレット病とは ==<br /> <br /> 　トリプレット病とは[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]内の[[wikipedia:ja:遺伝子|遺伝子]]に存在する3塩基の繰り返し配列（トリプレット・リピート）が異常に伸長することによっておこる一群の遺伝性神経疾患のことである。これらの疾患においては、リピート長が遺伝学的に不安定で、親から子孫への疾患遺伝子の伝播に伴ってリピート長が変動することが多い。世代を経る毎に発症年齢が若年化し、疾患の病態がより重篤になる表現促進現象 (anticipation)が認められることがあり、従って一般にそれぞれの疾患の表現型は同一家系内でも多様である。現在までに典型的なトリプレット病として、若年発症の精神遅滞を主徴とする疾患から中年期以降に発症する神経変性疾患まで少なくとも17種類の疾患が知られている。 <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot;<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(221, 255, 221);&quot;<br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 疾患 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 略号 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | OMIM <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 染色体 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子内の局在 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | リピート <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 遺伝子産物 <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 正常サイズ <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 伸張サイズ <br /> | style=&quot;text-align: center;&quot; | 主な臨床症状<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Loss of Funtionによるもの<br /> |-<br /> | [[脆弱X症候群]] <br /> | FRAXA <br /> | [http://omim.org/entry/300624 300624] <br /> | Xq27.3 <br /> | [[wikipedia:Five prime untranslated region|5'UTR]] <br /> | (CGC)n <br /> | FMR1 <br /> | fragile X mental retardation 1 <br /> | 6-50 <br /> | &amp;gt;200 <br /> | [[精神遅滞]]、[[自閉症]]、巨大[[wikipedia:ja:睾丸|睾丸]]<br /> |-<br /> | [[脆弱XE症候群]] <br /> | FRAXE <br /> | [http://omim.org/entry/309548 309548] <br /> | Xq28 <br /> | 5'UTR <br /> | (CCG)n <br /> | AFF2 <br /> | AF4/FMR2 family, member 2 <br /> | 4-39 <br /> | &amp;gt;200 <br /> | 精神遅滞<br /> |-<br /> | [[フリードライヒ失調症]] <br /> | FRDA <br /> | [http://omim.org/entry/229300 229300] <br /> | 9q21.11 <br /> | [[wikipedia:ja:イントロン|イントロン]] <br /> | (GAA)n <br /> | FXN <br /> | frataxin <br /> | 6-32 <br /> | 200-1700 <br /> | 感覚性失調、[[wikipedia:ja:心筋症|心筋症]]、[[wikipedia:ja:糖尿病|糖尿病]]<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Toxic Gain of Function（伸長ポリグルタミン鎖）によるもの<br /> |-<br /> | [[ハンチントン病]] <br /> | HD <br /> | [http://omim.org/entry/143100 143100] <br /> | 4p16.3 <br /> | [[wikipedia:ja:エクソン|エクソン]] <br /> | (CAG)n <br /> | HTT <br /> | huntingtin <br /> | 6-34 <br /> | 36-121 <br /> | [[舞踏病]]、[[ジストニア]]、[[認知症]]、精神症状<br /> |-<br /> | [[球脊髄性筋萎縮症]] <br /> | SBMA <br /> | [http://omim.org/entry/313200 313200] <br /> | Xq12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | AR <br /> | androgen receptor <br /> | 9-36 <br /> | 38-62 <br /> | 筋力低下、[[wikipedia:ja:女性化乳房|女性化乳房]]<br /> |-<br /> | [[脊髄小脳変性症]]1型 <br /> | SCA1 <br /> | [http://omim.org/entry/164400 164400] <br /> | 6p22.3 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN1 <br /> | ataxin 1 <br /> | 19-38 <br /> | 39-82 <br /> | [[小脳失調]]、[[構音障害]]、認知症<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症2型 <br /> | SCA2 <br /> | [http://omim.org/entry/183090 183090] <br /> | 12q24.12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN2 <br /> | ataxin 2 <br /> | 13-31 <br /> | 35-500 <br /> | 小脳失調、[[wikipedia:ja:腱反射|腱反射]]消失、緩徐眼球運動<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症3型 <br /> | SCA3 <br /> | [http://omim.org/entry/109150 109150] <br /> | 14q32.12 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN3 <br /> | ataxin 3 <br /> | 14-40 <br /> | 61-84 <br /> | 小脳失調、[[パーキンソニズム]]、下肢の痙性<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症6型 <br /> | SCA6 <br /> | [http://omim.org/entry/183086 183086] <br /> | 19p13.2 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | CACNA1A <br /> | calcium channel, voltage-dependent, P/Q type, alpha 1A subunit <br /> | 4-19 <br /> | 19-33 <br /> | 小脳失調、構音障害、眼振<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症7型 <br /> | SCA7 <br /> | [http://omim.org/entry/164500 164500] <br /> | 3p14.1 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | ATXN7 <br /> | ataxin 7 <br /> | 4-35 <br /> | 37-306 <br /> | 小脳失調、[[視力障害]]<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症17型 <br /> | SCA17 <br /> | [http://omim.org/entry/607136 607136] <br /> | 6q27 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | TBP <br /> | TATA box binding protein <br /> | 25-42 <br /> | 47-63 <br /> | 小脳失調、[[てんかん]]、認知症、精神症状<br /> |-<br /> | [[歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性症]] <br /> | DRPLA <br /> | [http://omim.org/entry/125370 125370] <br /> | 12p13.31 <br /> | エクソン <br /> | (CAG)n <br /> | <br /> | atrophin <br /> | 7-34 <br /> | 49-88 <br /> | 小脳失調、[[舞踏病アテトーゼ]]、認知症、[[ミオクローヌスてんかん]]<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | Toxic Gain of Function（RNA）によるもの<br /> |-<br /> | [[筋緊張性ジストロフィー]]1型 <br /> | DM1 <br /> | [http://omim.org/entry/160900 160900] <br /> | 19q13.32 <br /> | 3'UTR <br /> | (CTG)n <br /> | DMPK <br /> | dystrophia myotonica-protein kinase <br /> | 5-37 <br /> | &amp;gt;50 <br /> | [[ミオトニア]]、筋力低下、心伝導障害、精神遅滞、[[wikipedia:ja:白内障|白内障]]、糖尿病、性巣萎縮<br /> |-<br /> | [[脆弱X関連振戦/運動失調症候群]] <br /> | FXTAS <br /> | [http://omim.org/entry/300623 300623] <br /> | Xq27.3 <br /> | 5'UTR <br /> | (CGC)n <br /> | FMR1 <br /> | fragile X mental retardation 1 <br /> | 6-50 <br /> | 55-200 <br /> | 小脳失調、[[振戦]]、パーキンソニズム<br /> |- style=&quot;background-color: rgb(169, 169, 169);&quot;<br /> | colspan=&quot;11&quot; | 発症機序が不明<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症8型 <br /> | SCA8 <br /> | [http://omim.org/entry/608768 608768] <br /> | 13q21 <br /> | イントロン <br /> | (CTG)n <br /> | ATXN8OSまたはATXN8 <br /> | 不明（本文参照）（これで良いでしょうか？） <br /> | 15-50 <br /> | 71-1300 <br /> | 小脳失調、構音障害、[[眼振]]<br /> |-<br /> | 脊髄小脳変性症12型 <br /> | SCA12 <br /> | [http://omim.org/entry/604326 604326] <br /> | 5q32 <br /> | 5'UTR <br /> | (CAG)n <br /> | PPP2R2B <br /> | protein phosphatase 2, regulatory subunit B, beta <br /> | 7-32 <br /> | 51-78 <br /> | 小脳失調、振戦、認知症<br /> |-<br /> | （病名を御入れ下さい） <br /> | HDL2 <br /> | [http://omim.org/entry/606438 606438] <br /> | 16q24.2 <br /> | ？ <br /> | (CTG)n <br /> | HDL2-CAG ？ <br /> | ？ <br /> | 6-28 <br /> | &amp;gt;41 <br /> | ハンチントン病と類似の症状<br /> |}<br /> <br /> '''表．トリプレット病の分類''' <br /> <br /> 　トリプレット病 におけるリピート長の伸長は、遺伝子産物（タンパク質・RNA）の機能喪失 (loss of function)または機能獲得（gain of function）の機構を介して、病態を発症させると考えられる（図１）。 [[Image:トリプレット.jpg|thumb|right|400px|&lt;b&gt;図１　トリプレット・リピートの種類と遺伝子内の位置&lt;/b&gt;]]&lt;br&gt;<br /> <br /> == 機能喪失の機構を介した疾患 ==<br /> <br /> === 脆弱X症候群 ===<br /> <br /> Fragile X syndrome（FRAXA）<br /> <br /> 　Xq27.3に位置する''[[FMR1]]''遺伝子の5’UTRに存在するCGGリピートの異常伸長による疾患で遺伝性の知的機能障害 (IQ &amp;lt; 70)の原因として欧米では最も頻度が高い疾患として知られている。健常者ではリピート長が55以下であるが、特に母方からの伝播に際してリピートが不安定化し、次世代で伸長を認めることがある。患者はリピート長が200以上に伸長した変異アレルを有し、母親が55から200 CGGリピートの前変異 (permutation)を有することが多い。''FMR1''はRNA結合分子[[FMRP]]をコードしている。変異アレルでは伸長したCGGリピートと近傍の''FMR1''遺伝子[[プロモーター]]領域の[[CpGアイランド]]が過剰な[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]修飾を受けるため''FMR1''遺伝子の発現が抑制され、その結果患者男児ではFMRPの発現が欠乏する。変異アレルを有する男児の大多数また女児の約25%は知的機能障害を有する。他の臨床症状として[[注意欠陥]]と[[多動性]]、[[自閉症]]様症状、長い顔、巨大睾丸などが特徴的である。神経病理学的には[[側頭葉]]・[[後頭葉]]の[[大脳皮質]][[神経細胞]]の[[スパイン]]の形態や数の異常が報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11223852&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;.FMRPはグループ1[[代謝型グルタミン酸受容体]](mGluR)の下流で特定のmRNAの翻訳を抑制しており,FMRPの欠如によるこの翻訳抑制の解除が脆弱X症候群発症に関与するというmGluR説が提唱されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15219735&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === Fragile XE症候群 ===<br /> <br /> Fragile XE syndrome (FRAXE)<br /> <br /> 　Xq28に位置する''[[FMR2]]''遺伝子の5’UTRに存在するCCGリピートの異常伸長による[[伴性劣性遺伝疾患]]で,　変異アレルではリピート長が200以上に伸長している。このCCGリピートの伸長はFMR1遺伝子のCGGリピートのそれと同じく、女性生殖細胞でおこるものと考えられている。変異アレルではFMR2遺伝子上流のCpGアイランドが過剰なメチル化修飾を受けるため''FMR2''遺伝子の転写が抑制される。患者は軽度の精神遅滞や学習障害を示す。FMR2タンパク質は核内に存在し、[[転写因子]]として機能すると考えられているが詳細は不明である。<br /> <br /> === フリードライヒ失調症 ===<br /> <br /> Friedreich's ataxia (FRDA) <br /> <br /> 　欧米では最も頻度の高い遺伝性失調症で、''[[FRDA]]''遺伝子第1イントロンに存在するGAAリピートの伸長による[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝|常染色体劣性遺伝]]性疾患。典型例は幼少期（10才以下）に発症し、[[固有感覚]]の障害による[[運動失調]]、振戦、構音障害、眼振などを示す。[[wikipedia:ja:凹足|凹足]]・心筋症・糖尿病などの全身性の症候を伴う。患者の多くは30-40歳代で死にいたる。神経病理学的には、[[後索]]や[[脊髄小脳路]]・[[皮質脊髄路]]・[[後根]]などの萎縮が認められる。約90%の患者はGAAリピートが200から1700程度まで伸長した変異アレルのホモ接合であるが、一部の症例では一方のアレルにGAAリピートの異常伸長、他方のアレルに''FRDA''遺伝子[[点突然変異]]を有する。リピート長が長いほど発症年齢が低くなる傾向があり、糖尿病や心筋症は典型的にはリピート長が長いアレルを有する患者で認められる。 <br /> <br /> 　FRDAは[[wikipedia:ja:ミトコンドリア|ミトコンドリア]]内膜に局在する[[フラタキシン]] (frataxin) をコードする。フラタキシンはミトコンドリア内の鉄代謝・鉄の貯蔵を制御しており、[[wikipedia:ja:アコニターゼ|アコニターゼ]]や[[wikipedia:ja:電子伝達系|電子伝達系]]の[[wikipedia:complex I|complex I]], [[wikipedia:complex II|II]], [[wikipedia:complex III|III]]などのFe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の生合成に重要な役割を果たす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22200491&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。GAAリピートの異常伸長は、FRDAの転写伸長を阻害し、フラタキシン mRNA及びタンパク質の発現量が減少する。患者組織ではミトコンドリア内に鉄が異常に蓄積しており、Fe-Sクラスターを有するミトコンドリア酵素の活性が低下&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9326946&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;し、[[酸化ストレス]]への感受性が亢進していること&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9949201&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;が報告された。しかし、フラタキシンホモログを欠損するモデル動物に対する治療法として[[wikipedia:ja:抗酸化物|抗酸化物]]の有効性は認めらなかったことから、酸化ストレスの病態への関与については疑問視されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11223852&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 機能獲得の機構を介した疾患 (1) ポリグルタミン病 ==<br /> <br /> 　トリプレット病のうち9つの疾患については、エクソン内に存在し、ポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートが異常伸長することからポリグルタミン病とも呼ばれている。ポリグルタミン病の共通の特徴として、伸長ポリグルタミン鎖を有する変異タンパク質が患者神経細胞内で[[凝集体]]を形成することがしられている。ポリグルタミン鎖の異常伸長はそれぞれの遺伝子産物の折りたたみ構造（コンフォーメーション）に変化をきたし（ミスフォールディング）、異常な折りたたみ構造を呈するタンパク質が次第に凝集体として神経細胞内に蓄積すると考えられる。また、[[ミスフォールディング]]の結果、それら遺伝子産物が本来有する機能、特に他の分子とのタンパク質間相互作用を介した機能に変化をきたし、その結果さまざまな細胞内プロセスに変化をきたし、最終的に神経変性に導くと考えられている（図２）。 <br /> <br /> [[Image:ポリグルタミン病態仮説.png|thumb|right|300px|&lt;b&gt;図２　ポリグルタミン病の病態仮説&lt;/b&gt;&lt;br /&gt;伸長したポリグルタミン鎖はホストタンパク質のコンフォーメーションを変化させ、細胞内に次第に蓄積するとともに[[インタラクトーム]]に変化をきたす。これらの変化は細胞内のさまざまなプロセスに複雑な変化を及ぼし病態発症に導く。]] <br /> <br /> === 球脊髄性筋萎縮症 ===<br /> <br /> Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) <br /> <br /> 　[[アンドロゲン]]レセプター遺伝子(''AR'')内のCAGリピートの異常伸長による[[wikipedia:ja:X染色体劣性遺伝性|X染色体劣性遺伝性]]の疾患で、緩徐進行性の筋萎縮（特に近位筋）や[[線維束攣縮]]を主症状とする。中年期に発症することが多く、筋萎縮・脱力は顔面筋・舌筋・咽頭筋・遠位筋にも広がる。アンドロゲンに対する感受性の軽度低下による女性化乳房、睾丸萎縮、生殖能力の低下も見られる。病理学的には[[脊髄前角細胞]]、[[延髄]]の[[下位運動ニュ−ロン]]、[[後根神経節]]細胞の変性が特徴的で、変異アンドロゲンレセプターは神経細胞内で[[核内封入体]]を形成する。 <br /> <br /> === ハンチントン病 ===<br /> <br /> Huntington disease (HD) <br /> <br /> ''詳細は[[ハンチントン病]]の項目参照。''<br /> <br /> 　ハンチンチンタンパク質N末端部に存在するポリグルタミン鎖をコードする''[[HTT]]''遺伝子内CAGリピートの異常伸長による疾患で、患者は主に中年期に発症し、舞踏病（[[不随意運動]]の一種）に加えて、[[記銘力障害]]、[[人格変化]]、[[うつ]]などの症状を示し、平均10年から15年で死に至る。神経病理学的には[[尾状]]核と[[被殻]]の著明な萎縮が特徴的で、[[GABA]]作動性の投射細胞である[[中型有棘神経細胞]](medium spiny neuron)が最も変性に陥りやすい細胞とされる。2次的に[[線条体]]から投射を受ける[[淡蒼球]]も変性し、また大脳皮質の萎縮も認められるが、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]は一般的には保たれる。 20歳以下で発症する若年型HDは全体の5-10%を占め、成人型で観察される症状とはやや臨床像が異なり、重篤な精神機能障害や小脳症状なども認められる。若年型の患者では通常，CAG反復数が60回超のHTTアレルが認められる． ハンチンチンタンパク質の生理機能については不明な点が多いが、タンパク質間相互作用を介する[[HEATリピート構造]]を多数有することから、多彩な生理機能に関与する[[足場タンパク質|足場（scaffold）タンパク質]]であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14600292&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症1型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1)<br /> <br /> 　'''脊髄小脳変性症 (SCAs)と歯状核赤核淡蒼球ルイ体変性症 (DRPLA)は小脳及びそれに関連する神経路の変性を主体とする変性疾患で、臨床的には中年期に発症することが多く小脳失調や構音障害などの症状が共通して認められる。''' SCA1は、[[アタキシン1]] (ATXN1)をコードする''SCA1''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患。患者は小脳性運動失調・構音障害・嚥下障害・外眼筋麻痺・[[錐体路症状]]・認知機能障害などの症状を呈する。表現促進現象が認められる。ATXN1は広く中枢神経系の神経細胞で発現しているが神経病理学的にはプルキンエ細胞・小脳[[歯状核]]・[[赤核]]・[[橋核]]・[[下オリーブ核]]・[[クラーク柱]]・[[脊髄小脳路]]などを中心に選択的変性を認め、残存する神経細胞核内にはATXN1陽性の封入体形成が認められる。ATXN1の生理機能には不明な点が多いが、核移行シグナルを有し、またRNAと結合しうることが示されている。加えてATXN1と相互作用するまたさまざまな因子（[[ATXN1L]],[[CIC]],[[RBM17]]など）が同定されており、ポリグルタミン鎖の伸長はそれら因子との相互作用を複雑に変化させ、病態発現に関与していると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18957430&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症2型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2)<br /> <br /> 　[[アタキシン2]] (ATXN2)をコードする''SCA2''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患で、患者はSCA1と類似の臨床像を示すが、発症早期より眼振を欠く緩徐眼球運動を認めるのが特徴的とされる。健常者ではリピート長が22または23である頻度が高く、患者では35以上に伸長している。神経病理学的には小脳皮質全層・橋核・下オリーブ核の強い変性が主体をなす。ATXN2は、細胞質内の[[wikipedia:ja:RNA|RNA]]の代謝に関与すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 9462862&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。最近、ATXN2が[[筋萎縮性側索硬化症]] (ALS)の責任遺伝子産物の1つ[[TDP-43]] (TAR DNA-binding protein)とRNA依存性に相互作用すること、またSCA2遺伝子CAGリピートの中程度の伸長(24以上34以下)が、ALSの危険因子となることが示された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20740007&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症3型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3)<br /> <br /> 　アタキシン3 (ATXN3)をコードする''[[MJD1]]''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患でMachado-Joseph　病とも呼ばれる。臨床症状は多彩で、小脳失調、錐体路徴候、ジストニア、パーキンソニズム、[[末梢神経]]障害などを中核症状として、加えて進行性外眼筋麻痺、[[びっくり眼]]、[[顔面ミオキミア]]などの症状を伴う。病理学的には[[ルイ体淡蒼球内節系]]、[[歯状核赤核系]]、[[黒質]]、橋核、[[脳幹運動神経核]]、脊髄、末梢神経の変性が主体をなす。アタキシン3タンパク質のN末端部にはジョセフィンドメインと呼ばれる[[ユビキチン分解酵素]]活性を示す領域があり、さらにその下流には[[ユビキチン]]と結合する２カ所のUIMと呼ばれるモチーフがあることから、[[ユビキチンプロテアソーム分解系]] (UPS) の調節因子として機能する分子と考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;14602712&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症6型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6)<br /> <br /> 　SCA6変異アレルでは''CACNA1A''遺伝子の最終エクソンに存在するCAGリピートが軽度に伸長（正常: 4-19, 患者: 19-33）している。''CACNA1A''は[[P/Q 型電位依存性カルシウムチャネル]]のメインサブユニット[[Cav2.1]]をコードし、CAGリピートはチャネルC末端部細胞質内ドメインに存在するポリグルタミンに翻訳される。Cav2.1は[[シナプス終末]]からの[[神経伝達物質]]の放出に重要な役割を果たし、特にプルキンエ細胞に強く発現している。主に40才から50才代の中年に発症する患者が多い。患者は、[[失調性歩行]]、四肢の運動失調、構音障害、[[注視眼振]]などの小脳失調症を呈し、臨床的に小脳症状以外に目立った症状がなく、いわゆる純粋小脳型の特徴を示す。経過は緩徐進行性で生命予後は比較的良好である。神経病理学的には小脳プルキンエ細胞にほぼ限局した選択的な神経脱落を示す。Cav2.1陽性ユビキチン陰性の封入体が細胞質・[[樹状突起]]近位部を中心に認められるのが特徴的である。CAGリピートの伸長はCav2.1チャネルの基本的機能には影響しない&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18687887&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症7型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7)<br /> <br /> 　[[アタキシン7]] (ATXN7) をコードする''SCA7''遺伝子内のCAGリピートの異常伸長による[[常染色体優性]]遺伝性疾患で、[[網膜黄斑変性症]]を伴うのが特徴的である。視覚障害と小脳失調が主症状で、黄斑変性の他に[[視神経]]萎縮や[[網膜色素変性]]が認められることもある。ATXN7は[[GCN5]][[ヒストンアセチル化酵素複合体]]のサブユニットで転写コアクチベーター機能を有する。変異アタキシン７が含まれるGCN5複合体は[[網膜桿体細胞]]の[[ロドプシン]]遺伝子などのプロモーターに誘導されやすく、H3ヒストンの過剰なアセチル化を介して[[wikipedia:ja:クロマチン|クロマチン]]構造に変化をきたし、これら遺伝子の発現を抑制するのではないかとの説が提唱されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16911843&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> === 脊髄小脳失調症17型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17)<br /> <br /> 　[[wikipedia:ja:TATA結合タンパク質|TATA結合タンパク質]] (TBP) 遺伝子のCAGリピートの異常伸長による常染色体優性遺伝性疾患で、患者は小脳運動失調に加えて認知症やてんかんなどの症状を示す。神経病理学的にはプルキンエ細胞・線条体・大脳皮質で神経変性が目立つとされる。TBPは[[wikipedia:ja:基本転写因子|基本転写因子]]のひとつで、[[wikipedia:TFIID|TFIID]]複合体を形成し、ひろく様々な細胞で多くの遺伝子の転写の開始段階に関与することが知られている。TBP分子のポリグルタミン鎖の異常伸長は転写機能異常を介して病態の発症に導くと考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17994014&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症===<br /> <br /> Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA)<br /> <br /> 　本邦に多い常染色体優性遺伝性疾患。表現促進現象が認められ、中年期に発症する患者では運動失調・[[アテトーゼ]]様不随意運動・認知症を主症状とする脊髄小脳変性症、20才以下の若年発症型では[[ミオクローヌス]]・てんかん・精神遅滞を主症状とするミオクローヌスてんかんの臨床像を示す。若年発症型の大部分は父親からの遺伝である。神経病理学的には歯状核赤核系及び[[淡蒼球外節ルイ体系]]の変性を主体とする。変異アレルでは[[アトロフィン1]]（atrophin 1）をコードするDRPLA遺伝子エクソン5に存在するCAGリピートが異常伸長している。アトロフィン1は標的遺伝子の転写を負に制御するコリプレッサーの１つ&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11792320&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; で、ポリグルタミン鎖の伸長によりその機能が変化し、神経変性に導くものと考えられている。<br /> <br /> == 機能獲得の機構を介した疾患 (2) RNA機能獲得による疾患 ==<br /> <br /> === 筋緊張性ジストロフィー 1型 ===<br /> <br /> Myotonic Dystrophy type 1 (DM1)<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]（[[筋強直症]]、myotonia）と進行性の筋萎縮・筋力低下を主徴とする常染色体優性遺伝性疾患で、白内障、[[wikipedia:ja:心伝導障害|心伝導障害]]、[[wikipedia:ja:インスリン|インスリン]]抵抗性糖尿病、[[睡眠障害]]、精巣萎縮、[[wikipedia:ja:高ガンマグロブリン血症|高ガンマグロブリン血症]]、認知症、若年禿頭などを伴う全身性の疾患である。変異アレルでは''[[DMPK]]''遺伝子の3’UTR領域に存在するCTGリピートが50から数1000の範囲で伸長している。表現促進現象が認められ、ほとんど無症状の母親患者が重症型の臨床症状を示す子供を出生することがある。先天型DM1は生下時の筋緊張低下と全身の著明な筋力低下が特徴で、しばしば呼吸不全を来たし早期に死亡する。 <br /> <br /> 　DM1の発症機構として、変異アレルから転写された伸長CUGリピートを有するRNAのtoxic gain of functionの機構が考えられている。患者筋では転写された伸長CUGリピートを有するRNAの多くは細胞質内へは移行せず核内にfociを形成してとどまる。伸長CUGリピートは、少なくとも２種類の[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]の制御に関与するRNA結合タンパク質([[MBLN]]と[[CUG-BP1]])のRNA結合能に影響を及ぼすことが知られている。MBLNとCUG-BP1いずれもCUGリピートに結合するが、DM1細胞においては、MBLNの機能が低下し、一方CUG-BP1の機能が亢進し、結果として特定の遺伝子の選択的スプライシングに変化をきたし、病態発症に導くというモデルが提唱されている&lt;ref name=&quot;ref2&quot;&gt;&lt;pubmed&gt;16776586&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。実際DM1患者組織においては、特定の遺伝子 ([[CLCN-1]], [[IR]], [[SERCA2]], [[RYR1]], [[APP]], [[MAPT]]など)の選択的スプライシングに異常が認められている&lt;ref name=&quot;ref2&quot; /&gt;。例えば、患者筋組織では[[塩化物イオンチャネル]]の1つCLCN-1チャネルの胎児型アイソフォームの発現の残存が認められるが、このアイソフォームは分解を受けやすい不安定なチャネルに翻訳されるため、患者筋組織ではCLCN-1チャネルの発現が低下し、ミオトニアを発症させると考えられる。 <br /> <br /> === 脆弱X関連振戦/運動失調症候群 ===<br /> <br /> Fragile X-Associated Tremor Ataxia (FXTAS)<br /> <br /> 　脆弱X症候群の類縁疾患で、''FMR1''遺伝子のCGGリピートが55-200回程度のpremutationを持つ男性で発症し，成人期（通常50才以上）発症，小脳失調，企図振戦、認知機能障害、末梢神経障害、自律神経障害などの症状を呈する。病理学的には[[中小脳脚]]の空胞変性・プルキンエ細胞の脱落に加えて、脳内ニューロン・[[アストロサイト]]でユビキチン陽性核内封入体が認められる。アジア人では本性の発症頻度は稀であるとされるが、最近本邦でも患者の存在が報告されている。
同程度のpremutation expansionを有する保因者の女性のうち、約20％では早期[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]機能不全症（premature ovarian failure）を来たしたり、FXTASの症状の一部を発症することが報告されている。premutation expansionを有する患者の脳ではFMR1 mRNAの発現が亢進しており、一方FMR1 CGGリピートを含むRNAを[[ショウジョウバエ]]複眼に過剰発現させると[[光受容体]]が変性し、核内封入体形成も認められること&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12948442&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;からFXTASの発症にはRNA機能獲得の機構が関与しているものと考えられる。FXTAS患者神経細胞ではCGGリピートを含むRNAが核内封入体でfociを形成し、[[hnRNP-A2]], [[MBNL]], [[Sam68]]などの RNA結合タンパク質も取り込まれている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16246864&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらのことから、FXTAS患者神経細胞でもDM1と同じく特定の遺伝子の選択的スプライシングのパターンが変化し、病態発症に導くのではないかとの考えが提唱されている。 <br /> <br /> == 発症機序が明確でない疾患 ==<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症8型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 8 (SCA8)<br /> <br /> 　SCA8は13q21に位置するCTG/CAGリピートの異常伸長による脊髄小脳変性症の一型である。ただし、浸透率が低く変異アレルを有しながら発症しない例が多数存在する。このリピートは反対方向に2種類の遺伝子ATXN8OSとATXN8に転写され、それぞれnon-coding CUG リピートRNAとほぼ純粋なポリグルタミン鎖をコードするCAGリピートRNAが産生される。 ATXNOSの繰り返し部分の配列は(CTA)1-21(CTG)nの構造をとっており、患者の多くはその総数が110から250リピートの間にある。臨床的には、中年期に発症する例が多く、典型例では小脳症状以外に目立った症状がない純粋小脳型の特徴を示すとされ、頭部MRIでも萎縮はほぼ小脳に限局する。SCA8の発症機序として、伸長リピートを有するATXN8OS転写産物(CTG方向)が、反対側DNAから転写される''[[KLHL1]]''遺伝子の[[アンチセンスRNA]]としてその発現を抑制することが原因であるとする説&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10888605&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。DM1と同様に伸長リピートを有するATXN8OS転写産物がRNA 機能獲得の機構で毒性を発揮するという説 &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15363905&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、さらにRNA 機能獲得に加えてATXN8転写物（CAG方向）由来の伸長ポリグルタミンペプチドも機能獲得の機構で[[神経毒性]]に関与するという考え&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16804541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;がある。<br /> <br /> === 脊髄小脳失調症12型 ===<br /> <br /> Spinocerebellar ataxia type 12 (SCA12)<br /> <br /> 　''PPP2R2B''遺伝子の5’非翻訳領域に存在するCAGリピートの伸長による常染色体優性遺伝性疾患。''PPP2R2B''は脳特異的に発現し、[[PP2A フォスファターゼ]]をコードする。CAGリピートの伸長がどのようなメカニズムで病態発症につながるのかは不明である。 <br /> <br /> ===病名の日本語訳を御願い致します===<br /> <br /> Huntington disease-like 2 (HDL2) <br /> <br /> 　ハンチントン病と同様の臨床的・病理学的特徴を有する成人発症の常染色体優性神経変性疾患で、変異アレルでは16q24.3に存在する''JPH3''遺伝子のエクソン2Aの存在するCTGリピートが異常伸長（40-59; 正常6-28）している。患者脳組織で抗ポリグルタミン抗体陽性の神経細胞核内封入体が認められ、また[[BACトランスジェニックマウス]]を用いた解析で、JPH3アンチセンス鎖からポリグルタミン鎖をコードするHDL2-CAGが転写されることが示された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21555070&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;ことから、ポリグルタミン病である可能性が高い。一方、JPH3ノックアウトマウスは運動障害を発症し、また患者脳において''JPH3'' がコードする[[junctophilin-3]]の発現が低下していることからloss of functionの機構も病態に関与している可能性がある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22367996&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ==関連項目==<br /> <br /> （ございましたら御願い致します）<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：渡瀬啓、水澤英洋　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%80%E3%82%A6%E3%83%B3%E7%97%87&diff=21213 2013-06-16T02:16:46Z

<p>Rtakahashi: </p> <hr /> <div>英語名：Down syndrome　　独：Down-Syndrom　　仏：syndrome de Down<br /> <br /> 同義語：21トリソミー、ダウン症候群、蒙古症（今日は用いられない）<br /> <br /> ダウン症は、知的障害の最も頻度の高い原因として知られており、およそ700人に一人の割合で生まれてくる。精神遅滞と新生児筋緊張低下は患者のほとんどで認められる。 その他、特有の顔貌、先天性心疾患、消化器疾患、免疫系・内分泌系の不全、白血病、アルツハイマー病などの症状を様々な頻度で伴う。ダウン症患者では、21番染色体が1本余分で計3本（トリソミー）になっており、このことが発症の原因とされる。染色体の不分離によって起こるケースは全体の95％を占め、母親の出産年齢が高いほど発生頻度が増加する。21番染色体上の遺伝子の発現量の過剰がダウン症の発症に関わると考えられ、候補遺伝子にはSim2, DYRK1A,Olig1/Olig2などが挙げられる。ダウン症児の脳では、解剖学的所見として、大脳、小脳半球、腹側脳橋、乳頭体、海馬体の低形成、および海馬傍回の膨大、また、組織学的所見として神経細胞密度の低下、神経細胞分化、軸策有髄化、樹状突起形成の異常などが報告され、これらの異常が精神遅滞の基礎をなしていると思われる。ヒト第21染色体に対応するマウス第16染色体の部分トリソミーを持ついくつかのマウスがダウン症のモデルとして報告されている。<br /> <br /> == ダウン症とは ==<br /> <br /> 　ダウン症は、知的障害の最も頻度の高い原因として知られており、およそ700人に一人の割合で生まれてくる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 6455611&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1866年に英国の眼科医[[wikipedia:John Langdon Down|ジョン・ラングドン・ハイドン・ダウン]](John Langdon Haydon Down) が論文でその存在を発表し、1965年にWHOによって「Down syndrome（ダウン症候群）」を正式な名称とすることが決定された。<br /> <br /> ==診断==<br /> <br /> 　精神遅滞と[[新生児筋緊張低下]]は患者のほとんどで認められる。<br /> <br /> 　その他、特有の顔貌（目尻が上がっていてまぶたの肉が厚い、鼻が低い、頬がまるい、あごが未発達など）、[[wikipedia:ja:先天性心疾患|先天性心疾患]]、[[wikipedia:ja:消化器|消化器]]疾患、[[wikipedia:ja:免疫系|免疫系]]・[[wikipedia:ja:内分泌系|内分泌系]]の不全、[[wikipedia:ja:白血病|白血病]]、[[アルツハイマー病]]など、多くの症状を様々な頻度で伴う。例えば[[Hirschsprung病]]（[[腸管神経叢]]が欠損し重篤な便秘を起こす）も多発することが知られており、一般集団における発症率が約5000人に１人であるのに対して、ダウン症では20−30人に1人の割合で発症する。<br /> <br /> ==病態==<br /> <br /> === 染色体異常 ===<br /> <br /> 　ダウン症患者では、[[21番染色体]]が1本余分で計3本（トリソミー）になっており (1959年、フランス人のジェローム・レジューンJérôme Lejeuneによる発見)、このことが発症の原因とされる。染色体の[[wikipedia:ja:染色体異常|不分離]]や[[wikipedia:ja:染色体異常|転座]]によっておこる。染色体の不分離によって起こるケースは全体の95％を占め、母親の出産年齢が高いほど発生頻度が増加する。2011年のGENCODEプロジェクト&lt;ref&gt;http://www.gencodegenes.org/&lt;/ref&gt;の報告によると、21番染色体上には696個の遺伝子（タンパク質をコードするものは235個）が存在するとされるが、これらの遺伝子の発現量の過剰がダウン症の発症に関わると考えられる。ダウン症児の脳では、解剖学的所見として、[[大脳]]、[[小脳半球]]、[[腹側脳橋]]、[[乳頭体]]、[[海馬体]]の低形成、および[[海馬傍回]]の膨大などが、又、組織学的所見として[[神経細胞]]（[[顆粒細胞]]）密度の低下、[[神経細胞分化]]、[[軸策]][[有髄化]]、[[樹状突起]]形成などの異常などが報告され、これらの異常が精神遅滞の基礎をなしていると予想されている。<br /> <br /> === 染色体上の責任領域 ===<br /> ====症例からの研究====<br /> 　実際にどの遺伝子がどの症状の発症にどのように関わるのかを調べることが重要な課題である。ダウン症はそのほとんどが第21染色体がトリソミー（3コピー）になることにより引き起こされるが、ごくわずかの症例で第21染色体の一部のみがトリソミーになっているものが見られる。これらの症例の症状とトリソミーになっている領域を比較することにより、それぞれの症状に責任のある遺伝子の場所をある程度推定することが出来るとして複数の研究が報告されている。Niebuhrら&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 4276065&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;は[[APP]]から[[テロメア]]を部分トリソミーでもつ患者がダウン症の主な症状を有することから、この領域が重要であるとした。更に、[[セントロメア]]から[[SOD]]までをトリソミーで有する患者では精神遅滞の程度が軽いとする報告がある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 2149936&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。Delabarら&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 8055322&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;は複数の部分トリソミー患者を検討することによりD21S55を含む4Mbの領域が重要とし[[ダウン症責任領域]](DSCR)と名付けた。一方、Korenbergら&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 8197171&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;は複数の領域が発症に関わるとし、DSCRのような単一の領域が主な症状すべてに責任を持つとする説を否定している。又、精神遅滞については軽重の差こそあれ重複のない異なる領域を部分トリソミーで有する複数の患者で見られることから、その発症にかかわる遺伝子が第21染色体上に複数あることは間違いない。<br /> <br /> [[image:ダウン症1.png|thumb|300px|'''図１　部分トリソミーを持つダウン症モデルマウス'''&lt;br&gt;Ts65Dn, Ts2Cje, Ts1Cje, Ts1Rhr（図の説明を御願い致します）]]<br /> ====動物モデル====<br /> 　[[ヒト]]でのダウン症研究の一方で、[[マウス]]を使った研究も進められている。ヒト第21染色体に対応するのがマウス第16染色体の一部であり、現在までに、この第16染色体の部分トリソミーを持ついくつかのマウスがダウン症のモデルとして報告されている。Ts65Dn &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 2147289&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;およびTs2Cje&lt;ref name=villar2005&gt;&lt;pubmed&gt; 15859352&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;はAPPから[[wikipedia:Mx1|Mx1]]までの15.6Mbの部分をトリソミーで持ち、Ts1Cje &lt;ref name=sago1998&gt;&lt;pubmed&gt; 9600952&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;はSOD1からMX1までの9.8Mbの大きさをトリソミーで持つ。これらのマウスでは[[モリス水迷路テスト]]などの行動学的試験が行われ精神遅滞様の行動異常が確認されているが、Ts1CjeはTs65Dn,Ts2Cjeに比べて学習障害の程度が軽く、ダウン症患者でみられる[[コリン]]作動性ニューロンの変性はTs65Dnのみで見られるなどの違いが確認されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7550346&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=sago1998&gt;&lt;pubmed&gt; 9600952&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=villar2005&gt;&lt;pubmed&gt; 15859352&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ダウン症の患者では小脳が小さいことは先にも述べたが、これらのマウスモデルでも小脳が小さいことが確認されており、更にその程度はTs1CjeとTs65Dnでほぼ同じであることから、少なくとも小脳のサイズを小さくしている遺伝子はTs1Cjeがトリソミーで持つ領域に存在する遺伝子である可能性が高い。Ms1Ts65はTs65Dnがトリソミーで持つ部分のうち、Ts1Cjeに対応する部分をのぞいたAPPからSOD1までの領域をトリソミーで持つマウスであり、精神遅滞様行動の程度はTs1Cjeのそれよりも、更に軽いと報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11044479&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。最近では更に領域を絞り込んだトリソミーモデルマウス、Ts1Rhrも報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 15499018&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 19420260&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 責任遺伝子 ===<br /> <br /> 　第21染色体上に存在する複数の遺伝子が精神遅滞の発症に関わる遺伝子の候補として報告されている。[[Sim2]]は[[helix-loop-helix]]構造を持ち、[[中枢神経]]系の初期発生に関わる[[転写制御因子]]であり、ベータ[[アクチン]][[プロモーター]]下で発現制御されたSIM2を持つ[[トランスジェニックマウス]]での[[記憶]]学習能力の異常&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 10400987 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、Sim2を有する[[wikipedia:BAC|BAC]]クローンのトランスジェニックマウスでの[[不安行動]]、[[痛覚]]鈍麻、[[社会性行動]]減少 &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 10915774&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;などが報告されている。[[DYRK1A]]は[[ショウジョウバエ|ハエ]]で同定され、細胞の[[wikipedia:ja:発生|発生]]・[[wikipedia:ja:分化|分化]]の制御に関わる遺伝子として知られる[[minibrain]]のヒトホモログであるが、DYRK1Aを含む[[wikipedia:YAC|YAC]]のトランスジェニックマウスで記憶学習能力の異常が報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 9140392&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。更にはDYRK1Aが[[wikipedia:DSCR1|DSCR1]]/RCAN1と共同して転写因子[[wikipedia:jNFATc|NFATc]]の機能を抑制し、これがダウン症症状の発現に寄与するとの報告もある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 16554754&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。最近では転写因子[[Olig1]]/[[Olig2]]がある種の[[抑制性神経細胞]]の数を増やし、これが神経活動の過剰抑制につながり、ダウン症の知能障害につながるとの報告など&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 20639873&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;がある。しかしながら、これらの遺伝子のダウン症発症に於ける実際の意義については確定的な事が言える状況では到底無く、それらを明らかにし、更には実際の治療に結びつけて行く為には今後更なる検証、研究が必要である。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[トリソミー]]<br /> *[[染色体不分離]] <br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> <br /> （執筆者：山川和弘　　担当編集委員：高橋良輔）　　　</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%AC%E3%83%83%E3%83%88%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4&diff=21212 2013-06-16T01:30:35Z

<p>Rtakahashi: /* 臨床像 */</p> <hr /> <div>英語名：Rett syndrome、英略語：RTT <br /> <br /> 　レット症候群は[[自閉症]]や[[てんかん]]、[[失調性歩行]]、特有の手もみ動作（[[常同運動]]）を主徴とする進行性の[[精神・神経疾患]]である。[[wikipedia:ja:X連鎖優性遺伝病|X連鎖優性遺伝病]]（男性は胎生致死で患者は全員女性）であり、責任遺伝子がX染色体上の[[MeCP2]] (methyl-CpG binding protein 2)であることが明らかにされた。この遺伝子がコードするMeCP2タンパク質には[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]された遺伝子の[[プロモーター]]領域に結合し、その遺伝子の発現を抑制する性質があることから、本症の神経病態は、神経細胞内のMeCP2の機能不全による遺伝子発現調節の破綻と考えられている。近年、MeCP2は、[[神経細胞]]だけでなく、[[グリア細胞]]など種々の脳細胞でも発現していることが判明し、これらの全体が本症の精神・神経症状に関与している可能性が示唆されている。最近、本症候群患者の[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]細胞から[[iPS細胞]]が作製されるようになった。今後、このようなiPS細胞を神経分化させたレット症候群患者由来の神経細胞を用いた研究により、神経病態のさらなる理解や治療薬の開発が期待されている。 <br /> <br /> ==レット症候群とは==<br /> <br /> 　レット症候群は自閉症やてんかん、失調性歩行、特有の手もみ動作（常同運動）を主徴とする進行性の精神・神経疾患である。症候群名は、最初の症例報告が、1966年にウィーンの小児科医アンドレアス・レット(Andreas Rett)によってなされたことに由来する。X染色体連鎖優性遺伝病（男性は胎生致死で患者は全員女性）であり、1999年、責任遺伝子がX染色体上のMeCP2 (methyl-CpG binding protein 2)であることが明らかにされた。この遺伝子がコードするMeCP2タンパク質にはメチル化された遺伝子のプロモーター領域に結合し、その遺伝子の発現を抑制する性質があることから、本症の神経病態は、神経細胞内のMeCP2の機能不全による遺伝子発現調節の破綻と考えられている。<br /> <br /> 　近年、MeCP2は、神経細胞だけでなく、グリア細胞など種々の脳細胞でも発現していることが判明し、これらの全体が本症の精神・神経症状に関与している可能性が示唆されている。<br /> <br /> ==臨床像==<br /> <br /> 　生後しばらくは正常発達をとげるが、乳児期（生後６か月から１歳半）に異常に気付かれ、以後進行性の経過を示す。[[wikipedia:ja:頸定|頸定]]は正常だが、[[wikipedia:ja:おすわり|おすわり]]・[[wikipedia:ja:寝返り|寝返り]]はやや遅れ、幼児期になると徐々に症状が進行し、本症の特徴である手もみ動作（常同運動）や自閉症状、てんかん発作、過呼吸、[[不眠]]などの症状が出現する。<br /> <br /> 　小児期になると進行が緩やかになるが、成人期には筋緊張が低下傾向から亢進傾向に変わり、運動の減少がみられ、車いすでの生活が必要となる。さらに[[パーキンソン病]]様症状に発展することもある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 17160339 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==病態==<br /> ===レット症候群の責任遺伝子===<br /> <br /> 　レット症候群の発症率は女児10,000人に1人といわれている。レット症候群の原因遺伝子は、家系解析により[[X染色体]]長腕末端Xq28領域に存在するMECP2遺伝子であることが判明している。典型的なレット症候群患者の80％がこの遺伝子の変異を有する。本症候群と同様の症状を呈する患者の中に、[[CDKL5]]（cyclin-dependent kinase-like 5）遺伝子の変異を持つ患者も報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 18948693 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　現在までに300を超える様々な変異が報告されてきた。また、変異のタイプにより正常なMeCP2タンパク質の機能への影響が異なることが明らかにされてきた。一方、本症候群では、患者ごとに重症度や臨床経過に大きな差異があることが知られている。従って、本症患者の臨床的差異の要因の１つに、遺伝子変異の違いが想定されている。例えば、MeCP2のＮ末側領域（[[wikipedia:ja:核内移行シグナル|核内移行シグナル]]）の欠損（[[wikipedia:ja:フレームシフト変異|フレームシフト変異]]）は[[wikipedia:ja:ミスセンス変異|ミスセンス変異]]と比較して重篤な症状を示す。例えば、ミスセンス変異の１つであるR133C変異は部分的にタンパク質機能が保たれているため患者は比較的軽症であるのに対し、欠損変異である能R270X変異の患者は重篤な経過を辿る&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt; 17988628　&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===X染色体不活化の臨床的影響===<br /> <br /> 　レット症候群患者の重症度に影響を与える第２の要因としてＸ染色体不活化の影響がある。[[Ｘ染色体]]不活化とは、女性の父由来・母由来の２本のＸ染色体はどちらか１本がランダムに不活化される女性特有の現象のことをいう。多くの女性では、父由来Xが不活化された細胞と母由来Xが不活化された細胞は半々に存在するが、一部の女性ではどちらかの細胞が非常に多くなっている。レット症候群患者集団（全員女性）においても、正常女性集団と同様に、<br /> #半々に存在する患者<br /> #父由来Xが不活化された細胞が多めの患者<br /> #母由来Xが不活化された細胞が多めの患者<br /> <br /> 　の３タイプが存在する。しかしながら、本症患者の多くは、父由来のX染色体上にMECP2遺伝子変異を有するため、1.の患者は中等度の臨床症状、2.の患者は軽症（変異MeCP2のある父由来のXが不活化された細胞の多いため）、3.の患者は重症（正常MeCP2を有する母由来のXが不活化された細胞の多いため）、となる傾向になると考えられている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> ===MeCP2タンパク質の機能===<br /> <br /> 　MeCP2(methyl CpG binding protein 2)はメチル化修飾されたDNAに特異的に結合し、[[wikipedia:ja:Sin3a|Sin3a]]や[[ヒストン脱アセチル化酵素]](HDACs)などと複合体を形成することで遺伝子発現の抑制に関与していることが知られている。このようなDNAや[[wikipedia:ja:ヒストン|ヒストン]]タンパク質の修飾に依存する[[wikipedia:ja:遺伝子発現|遺伝子発現]]制御機構を[[エピジェネティクス機構]]とよんでいる。<br /> <br /> 　またMeCP2は、[[c-Ski]]、[[NcoR]]、[[DNAメチルトランスフェラーゼ]](DNMTs)や[[ATRX]]などさまざまなタンパク質と相互作用することから、[[クロマチン]]の凝集を引き起こすことで[[転写]]が不活性な状態を作り上げていると考えられている。<br /> <br /> 　MeCP2によって転写が抑制される標的遺伝子の探索が盛んに行われており、これまでに[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）、[[ゲノム刷り込み]]遺伝子[[DLX5]]や[[インスリン様成長因子結合タンパク質]]IGFBP3、[[シナプス]]間の接着に関与する[[PCDHB1]]などが報告されている。しかしながら2008年、MeCP2[[ノックアウトマウス]]とMeCP2過剰発現マウスを用いた発現マイクロアレイを用いた解析から、[[視床下部]]において数千の遺伝子が調節を受けていること, そしてその標的遺伝子の85％はMeCP2により転写が活性化されているという報告がなされた。MeCP2が直接、遺伝子のプロモーター領域に結合し、[[転写因子]][[CREB1]]などとともに標的遺伝子の発現を活性化することも報告され、MeCP2が転写抑制・活性化双方に関与していることが示唆されている&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt; 21632916　&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===神経病態===<br /> <br /> 　本症のモデルマウス(Mecp2欠損マウス)や本症患者の死後脳の解析から神経細胞の[[樹状突起]]の数や分岐の減少がみられることから、本症の神経病態は[[シナプス形成]]や[[シナプス伝達]]機能の異常であると想定されてきた。この仮説をサポートするように、Mecp2欠損マウスでは神経伝達物質の自発的放出や[[シナプス可塑性]]が減少していることも報告された。<br /> <br /> 　また、さまざまなMecp2コンディショナルノックアウトマウスが作製され、神経細胞の種類や脳領域特異的なMeCP2欠損マウスによる研究が行われ、[[ドーパミン]]ニューロン特異的Mecp2欠損マウスは[[運動失調]]を、[[セロトニン]]ニューロン特異的Mecp2欠損マウスは[[攻撃性]]の増加を、さらに[[扁桃体]]特異的Mecp2欠損マウスは[[学習]]や[[記憶]]の障害を、[[視床下部]]特異的Mecp2欠損マウスは[[摂食障害]]や[[攻撃性]]などの、[[ストレス]]に対する反応が見られることが報告された。これらのマウスはいずれもレット症候群の症状の一部しか呈していなかったが、最近作製された前脳の[[GABA作動性ニューロン]]特異的にMecp2を欠損させたマウスにおいては、GABA作動性ニューロンの機能異常症状だけでなく、レット症候群の多様な症状を呈していた。このことから、GABA作動性ニューロンの正常機能にはMeCP2が必須であり、GABA作動性ニューロンの機能障害が多様な精神・神経症状の発現に関与していることが示唆された。<br /> <br /> 　さらに近年、[[グリア細胞]]（[[アストロサイト]]、[[オリゴデンドロサイト]]、[[ミクログリア]]）にもMeCP2が発現し、脳機能に寄与していることが報告されている。グリア細胞から分泌される突起形成を促進する分子の減少や神経細胞へ毒性を与える分子の増加を引き起こしている事が示唆され、グリア細胞においてもMeCP2が重要な遺伝子発現調節をしていると考えられる。神経細胞のみならずグリア細胞の異常もレット症候群の病態に大きく関与していると考えられ、グリア細胞を標的とした新たな治療法の開発につながることが期待される。<br /> <br /> ==治療戦略==<br /> <br /> 　レット症候群の治療に向けた基礎研究はこれまで様々報告されている。例えばMeCP2異常により減少する[[BDNF]]の発現量を増加させる薬剤による治療では本症モデルマウスにおいて一部の症状が改善されることが報告されている。また正常MeCP2の発現を増加させる治療戦略も研究されており、[[wikipedia:ja:ゲンタマイシン|ゲンタマイシン]]などの[[wikipedia:ja:アミノグリコシド|アミノグリコシド]]投与により神経症状改善効果があることが報告されているものの、有効な治療法としては確立していない&lt;ref name=ref4 /&gt;。<br /> <br /> ==展望==<br /> <br /> 　一般に、本症のような先天性疾患では根本的治療は困難とされてきたが、患者の福音となるような報告が最近２つなされた。いずれも動物モデルの段階だが、１つは本症の神経症状を模倣するMecp2遺伝子欠失マウスに、正常なMecp2遺伝子をOFFの状態で導入しておき、症状がかなり進行した生後３ヶ月の段階でONにしたところ（導入遺伝子をONにする薬を投与）、症状が改善し、長生きした、という報告である。もう１つは、生後２ヶ月に、正常マウス由来の[[wikipedia:ja:骨髄細胞|骨髄細胞]]を上述のMecp2遺伝子欠失マウスに移植したところ、移植した骨髄細胞がミクログリアとなり、KOマウス脳内で貪食機能を発揮して、神経症状の軽快につながった、というものである。<br /> <br /> 　近年、iPS細胞技術の開発で、レット症候群患者由来の神経細胞が作製され始めた。これを用いた、さらなる神経病態の理解と、治療薬開発や細胞移植治療に向けた研究が加速していくことが期待される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 21916843 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references/&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：三宅邦夫、久保田健夫　担当編集者：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%AC%E3%83%83%E3%83%88%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4&diff=21211 2013-06-16T01:28:18Z

<p>Rtakahashi: /* レット症候群とは */</p> <hr /> <div>英語名：Rett syndrome、英略語：RTT <br /> <br /> 　レット症候群は[[自閉症]]や[[てんかん]]、[[失調性歩行]]、特有の手もみ動作（[[常同運動]]）を主徴とする進行性の[[精神・神経疾患]]である。[[wikipedia:ja:X連鎖優性遺伝病|X連鎖優性遺伝病]]（男性は胎生致死で患者は全員女性）であり、責任遺伝子がX染色体上の[[MeCP2]] (methyl-CpG binding protein 2)であることが明らかにされた。この遺伝子がコードするMeCP2タンパク質には[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]された遺伝子の[[プロモーター]]領域に結合し、その遺伝子の発現を抑制する性質があることから、本症の神経病態は、神経細胞内のMeCP2の機能不全による遺伝子発現調節の破綻と考えられている。近年、MeCP2は、[[神経細胞]]だけでなく、[[グリア細胞]]など種々の脳細胞でも発現していることが判明し、これらの全体が本症の精神・神経症状に関与している可能性が示唆されている。最近、本症候群患者の[[wikipedia:ja:皮膚|皮膚]]細胞から[[iPS細胞]]が作製されるようになった。今後、このようなiPS細胞を神経分化させたレット症候群患者由来の神経細胞を用いた研究により、神経病態のさらなる理解や治療薬の開発が期待されている。 <br /> <br /> ==レット症候群とは==<br /> <br /> 　レット症候群は自閉症やてんかん、失調性歩行、特有の手もみ動作（常同運動）を主徴とする進行性の精神・神経疾患である。症候群名は、最初の症例報告が、1966年にウィーンの小児科医アンドレアス・レット(Andreas Rett)によってなされたことに由来する。X染色体連鎖優性遺伝病（男性は胎生致死で患者は全員女性）であり、1999年、責任遺伝子がX染色体上のMeCP2 (methyl-CpG binding protein 2)であることが明らかにされた。この遺伝子がコードするMeCP2タンパク質にはメチル化された遺伝子のプロモーター領域に結合し、その遺伝子の発現を抑制する性質があることから、本症の神経病態は、神経細胞内のMeCP2の機能不全による遺伝子発現調節の破綻と考えられている。<br /> <br /> 　近年、MeCP2は、神経細胞だけでなく、グリア細胞など種々の脳細胞でも発現していることが判明し、これらの全体が本症の精神・神経症状に関与している可能性が示唆されている。<br /> <br /> ==臨床像==<br /> <br /> 　生後しばらくは正常発達をとげるが、乳児期（生後６か月から１歳半）に異常に気付かれ、以後進行性の経過を示す。[[wikipedia:ja:頚定|頚定]]は正常だが、[[wikipedia:ja:おすわり|おすわり]]・[[wikipedia:ja:寝返り|寝返り]]はやや遅れ、幼児期になると徐々に症状が進行し、本症の特徴である手もみ動作（常同運動）や自閉症状、てんかん発作、過呼吸、[[不眠]]などの症状が出現する。<br /> <br /> 　小児期になると進行が緩やかになるが、成人期には筋緊張が低下傾向から亢進傾向に変わり、運動の減少がみられ、車いすでの生活が必要となる。さらに[[パーキンソン病]]様症状に発展することもある&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 17160339 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==病態==<br /> ===レット症候群の責任遺伝子===<br /> <br /> 　レット症候群の発症率は女児10,000人に1人といわれている。レット症候群の原因遺伝子は、家系解析により[[X染色体]]長腕末端Xq28領域に存在するMECP2遺伝子であることが判明している。典型的なレット症候群患者の80％がこの遺伝子の変異を有する。本症候群と同様の症状を呈する患者の中に、[[CDKL5]]（cyclin-dependent kinase-like 5）遺伝子の変異を持つ患者も報告されている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 18948693 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　現在までに300を超える様々な変異が報告されてきた。また、変異のタイプにより正常なMeCP2タンパク質の機能への影響が異なることが明らかにされてきた。一方、本症候群では、患者ごとに重症度や臨床経過に大きな差異があることが知られている。従って、本症患者の臨床的差異の要因の１つに、遺伝子変異の違いが想定されている。例えば、MeCP2のＮ末側領域（[[wikipedia:ja:核内移行シグナル|核内移行シグナル]]）の欠損（[[wikipedia:ja:フレームシフト変異|フレームシフト変異]]）は[[wikipedia:ja:ミスセンス変異|ミスセンス変異]]と比較して重篤な症状を示す。例えば、ミスセンス変異の１つであるR133C変異は部分的にタンパク質機能が保たれているため患者は比較的軽症であるのに対し、欠損変異である能R270X変異の患者は重篤な経過を辿る&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt; 17988628　&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===X染色体不活化の臨床的影響===<br /> <br /> 　レット症候群患者の重症度に影響を与える第２の要因としてＸ染色体不活化の影響がある。[[Ｘ染色体]]不活化とは、女性の父由来・母由来の２本のＸ染色体はどちらか１本がランダムに不活化される女性特有の現象のことをいう。多くの女性では、父由来Xが不活化された細胞と母由来Xが不活化された細胞は半々に存在するが、一部の女性ではどちらかの細胞が非常に多くなっている。レット症候群患者集団（全員女性）においても、正常女性集団と同様に、<br /> #半々に存在する患者<br /> #父由来Xが不活化された細胞が多めの患者<br /> #母由来Xが不活化された細胞が多めの患者<br /> <br /> 　の３タイプが存在する。しかしながら、本症患者の多くは、父由来のX染色体上にMECP2遺伝子変異を有するため、1.の患者は中等度の臨床症状、2.の患者は軽症（変異MeCP2のある父由来のXが不活化された細胞の多いため）、3.の患者は重症（正常MeCP2を有する母由来のXが不活化された細胞の多いため）、となる傾向になると考えられている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> ===MeCP2タンパク質の機能===<br /> <br /> 　MeCP2(methyl CpG binding protein 2)はメチル化修飾されたDNAに特異的に結合し、[[wikipedia:ja:Sin3a|Sin3a]]や[[ヒストン脱アセチル化酵素]](HDACs)などと複合体を形成することで遺伝子発現の抑制に関与していることが知られている。このようなDNAや[[wikipedia:ja:ヒストン|ヒストン]]タンパク質の修飾に依存する[[wikipedia:ja:遺伝子発現|遺伝子発現]]制御機構を[[エピジェネティクス機構]]とよんでいる。<br /> <br /> 　またMeCP2は、[[c-Ski]]、[[NcoR]]、[[DNAメチルトランスフェラーゼ]](DNMTs)や[[ATRX]]などさまざまなタンパク質と相互作用することから、[[クロマチン]]の凝集を引き起こすことで[[転写]]が不活性な状態を作り上げていると考えられている。<br /> <br /> 　MeCP2によって転写が抑制される標的遺伝子の探索が盛んに行われており、これまでに[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）、[[ゲノム刷り込み]]遺伝子[[DLX5]]や[[インスリン様成長因子結合タンパク質]]IGFBP3、[[シナプス]]間の接着に関与する[[PCDHB1]]などが報告されている。しかしながら2008年、MeCP2[[ノックアウトマウス]]とMeCP2過剰発現マウスを用いた発現マイクロアレイを用いた解析から、[[視床下部]]において数千の遺伝子が調節を受けていること, そしてその標的遺伝子の85％はMeCP2により転写が活性化されているという報告がなされた。MeCP2が直接、遺伝子のプロモーター領域に結合し、[[転写因子]][[CREB1]]などとともに標的遺伝子の発現を活性化することも報告され、MeCP2が転写抑制・活性化双方に関与していることが示唆されている&lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt; 21632916　&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===神経病態===<br /> <br /> 　本症のモデルマウス(Mecp2欠損マウス)や本症患者の死後脳の解析から神経細胞の[[樹状突起]]の数や分岐の減少がみられることから、本症の神経病態は[[シナプス形成]]や[[シナプス伝達]]機能の異常であると想定されてきた。この仮説をサポートするように、Mecp2欠損マウスでは神経伝達物質の自発的放出や[[シナプス可塑性]]が減少していることも報告された。<br /> <br /> 　また、さまざまなMecp2コンディショナルノックアウトマウスが作製され、神経細胞の種類や脳領域特異的なMeCP2欠損マウスによる研究が行われ、[[ドーパミン]]ニューロン特異的Mecp2欠損マウスは[[運動失調]]を、[[セロトニン]]ニューロン特異的Mecp2欠損マウスは[[攻撃性]]の増加を、さらに[[扁桃体]]特異的Mecp2欠損マウスは[[学習]]や[[記憶]]の障害を、[[視床下部]]特異的Mecp2欠損マウスは[[摂食障害]]や[[攻撃性]]などの、[[ストレス]]に対する反応が見られることが報告された。これらのマウスはいずれもレット症候群の症状の一部しか呈していなかったが、最近作製された前脳の[[GABA作動性ニューロン]]特異的にMecp2を欠損させたマウスにおいては、GABA作動性ニューロンの機能異常症状だけでなく、レット症候群の多様な症状を呈していた。このことから、GABA作動性ニューロンの正常機能にはMeCP2が必須であり、GABA作動性ニューロンの機能障害が多様な精神・神経症状の発現に関与していることが示唆された。<br /> <br /> 　さらに近年、[[グリア細胞]]（[[アストロサイト]]、[[オリゴデンドロサイト]]、[[ミクログリア]]）にもMeCP2が発現し、脳機能に寄与していることが報告されている。グリア細胞から分泌される突起形成を促進する分子の減少や神経細胞へ毒性を与える分子の増加を引き起こしている事が示唆され、グリア細胞においてもMeCP2が重要な遺伝子発現調節をしていると考えられる。神経細胞のみならずグリア細胞の異常もレット症候群の病態に大きく関与していると考えられ、グリア細胞を標的とした新たな治療法の開発につながることが期待される。<br /> <br /> ==治療戦略==<br /> <br /> 　レット症候群の治療に向けた基礎研究はこれまで様々報告されている。例えばMeCP2異常により減少する[[BDNF]]の発現量を増加させる薬剤による治療では本症モデルマウスにおいて一部の症状が改善されることが報告されている。また正常MeCP2の発現を増加させる治療戦略も研究されており、[[wikipedia:ja:ゲンタマイシン|ゲンタマイシン]]などの[[wikipedia:ja:アミノグリコシド|アミノグリコシド]]投与により神経症状改善効果があることが報告されているものの、有効な治療法としては確立していない&lt;ref name=ref4 /&gt;。<br /> <br /> ==展望==<br /> <br /> 　一般に、本症のような先天性疾患では根本的治療は困難とされてきたが、患者の福音となるような報告が最近２つなされた。いずれも動物モデルの段階だが、１つは本症の神経症状を模倣するMecp2遺伝子欠失マウスに、正常なMecp2遺伝子をOFFの状態で導入しておき、症状がかなり進行した生後３ヶ月の段階でONにしたところ（導入遺伝子をONにする薬を投与）、症状が改善し、長生きした、という報告である。もう１つは、生後２ヶ月に、正常マウス由来の[[wikipedia:ja:骨髄細胞|骨髄細胞]]を上述のMecp2遺伝子欠失マウスに移植したところ、移植した骨髄細胞がミクログリアとなり、KOマウス脳内で貪食機能を発揮して、神経症状の軽快につながった、というものである。<br /> <br /> 　近年、iPS細胞技術の開発で、レット症候群患者由来の神経細胞が作製され始めた。これを用いた、さらなる神経病態の理解と、治療薬開発や細胞移植治療に向けた研究が加速していくことが期待される&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt; 21916843 &lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references/&gt;<br /> <br /> <br /> （執筆者：三宅邦夫、久保田健夫　担当編集者：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%82%8D%E8%85%AB%E7%98%8D%E6%80%A7%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4&diff=21210 2013-06-16T01:24:49Z

<p>Rtakahashi: /* 治療 */</p> <hr /> <div>英語名：paraneoplastic neurologic syndrome　英略語:PNS　独：paraneoplastische neurologische Syndrome　仏：syndrome neurologique paranéoplasique<br /> <br /> 同義語：腫瘍随伴神経症候群、腫瘍関連神経症候群 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、担[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]者に[[wikipedia:JA:自己免疫|自己免疫]]学的機序により生じる多様な神経症候群であり、通常神経症状出現が腫瘍の発見に先行し、発症初期から病型に特徴的な[[wikipedia:JA:自己抗体|自己抗体]]が検出される。腫瘍原発巣、神経症候、[[wikipedia:JA:抗体|抗体]]の種類の間に比較的一定の関連があり、抗体検出が本症の診断および腫瘍早期発見に有用である。 <br /> <br /> == 概念 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群とは、担癌患者に生じる様々な神経障害の中で、自己免疫的機序により生じると考えられる神経症候群であり、腫瘍[[wikipedia:JA:転移_(医学)|転移]]による局所神経障害、[[wikipedia:JA:化学療法|化学療法]]に伴う[[末梢神経障害]]や[[白質脳症]]、[[wikipedia:JA:放射線|放射線]]照射に伴う神経障害、免疫力低下に伴う様々な[[wikipedia:JA:日和見感染症|日和見感染症]]、[[wikipedia:JA:凝固・線溶系|凝固]]異常による[[wikipedia:JA:血管|血管]]障害、[[wikipedia:JA:低栄養|低栄養]]に伴う神経障害などが除外される場合に考慮される。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群における神経障害は、[[中枢]]・[[末梢神経]]系のいずれにも生じるが、腫瘍の種類により比較的一定のパターンを呈する。[[辺縁系脳炎]]，[[脳脊髄炎]]、[[小脳変性症]]、[[感覚性運動失調型ニューロパチー]]などがよく知られる病型である。傍腫瘍性神経症候群の60%以上は、神経症状出現時に腫瘍そのものは発見されず、神経症状出現後、数ヶ月から2年の間に腫瘍の存在が明らかになる。 <br /> <br /> 　神経症状と腫瘍の種類に関連する特徴的な抗神経自己抗体が[[wikipedia:JA:血液|血液]]・[[髄液]]中に見いだされ、本症の診断および腫瘍早期発見のマーカーとして有用である&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;9870129&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;12849427&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;15637657&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;15258215&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;17682342&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==病型==<br /> ===脳脊髄炎===<br /> paraneoplastic encephalomyelitis (PEM)<br /> <br /> 　[[認知機能障害]]や意識障害・[[せん妄]]、錐体路徴候、不随意運動に加え、[[下位運動ニューロン症候]]、[[感覚]]・[[自律神経症候]]を様々な組み合わせで生じる。肺小細胞癌に伴うことが最も多く、睾丸癌・胸腺腫・乳癌などの場合もある。自己抗体は、抗Hu抗体が最も多く検出される &lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11353730&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===小脳変性症===<br /> paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD)<br /> <br /> 　亜急性に[[小脳失調]]が進行する。肺小細胞癌に伴う抗Hu抗体陽性例、Lambert-Eaton 筋無力症候群（LEMS）を合併し電位依存性カルシウムチャネル（P/Q type voltage-gated calcium channel:VGCC）抗体陽性例，乳癌で抗Ri抗体陽性例などがある。女性の場合は、その半数以上が婦人科癌・乳癌を有し、抗Yo抗体が陽性である。病理像は、[[プルキンエ細胞]]の広汎な脱落を認めるものの、[[wikipedia:JA:炎症細胞|炎症細胞]]浸潤は極めて乏しい&lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;10980743&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;8740233&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;19217169&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性辺縁系脳炎===<br /> paraneoplastic limbic encephalitis (PLE)<br /> <br /> 　亜急性に進行する[[記銘]]・[[認知機能障害]]、精神症状、[[痙攣]]、意識障害などを呈する。潜在する腫瘍は、[[肺癌]]、[[精巣腫瘍]]、[[乳癌]]、[[wikipedia:JA:Hodgkin病|Hodgkin病]]、未分化[[奇形腫]]、[[胸腺腫]]が多い。[[脳脊髄液]]で軽度の[[wikipedia:JA:リンパ球|リンパ球]]およびタンパク質の増加、[[IgG]]増加が見られる。頭部[[wikipedia:JA:MRI|MRI]]では、一側または両側の[[側頭葉]]内側面に[[wikipedia:JA:T2強調画像|T2強調画像]]や[[wikipedia:JA:FLAIR画像|FLAIR画像]]で高信号病変を認め、しばしば造影効果を伴う。PLEの60%に各種抗神経自己抗体が見られる。Hu/Ma2/CRMP5/アンフィフィジン/[[電位依存性カリウムチャネル]]複合体/[[NMDA型グルタミン酸受容体]]に対する抗体が見られる。このなかで、抗電位依存性カリウムチャネル (VGKC)複合体抗体、抗[[Leucine-rich glioma inactivated 1 protein]] (LGI-1)や[[contactin-associated protein]] (CASPR-2抗体）が関連する辺縁系脳炎の一部は、胸腺腫や[[肺小細胞癌]]に伴う傍腫瘍性神経症候群であるが、腫瘍が存在しない自己免疫疾患の場合も多い。<br /> <br /> 　[[NMDAグルタミン酸受容体]]に対する抗体を生じる若年女性の場合は、約半数が[[wikipedia:JA:卵巣奇形腫|卵巣奇形腫]]を有し、腫瘍摘出や免疫療法に反応して症状の改善が得られる。抗Ma2 (Ta) 抗体陽性例は数週から６ヶ月程度で進行する[[過眠]]・高[[体温]]などの[[視床下部]]症状や[[辺縁系]]・上部[[脳幹]]症状を呈する。MRIでは側頭葉内側面・視床下部・[[基底核]]・[[視床]]・[[四丘体]]領域に信号異常を認め、脳脊髄液は軽度の炎症反応を呈する。45歳以下の男性では精巣腫瘍が多く、癌の摘出・免疫療法により症状が改善する&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;9217677&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;10869059&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref13&gt;&lt;pubmed&gt;17229755&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;18851928&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;20580615&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群===<br /> paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome (POMS)<br /> <br /> 　[[wikipedia:JA:眼球|眼球]]の[[オプソクローヌス]]と四肢の[[ミオクローヌス]]および小脳失調を呈するもので、小児では[[神経芽細胞腫]]に伴うことが多く、成人では抗Ri抗体陽性乳癌が知られている。抗Ri抗体以外, Hu, CRMP5, amphiphysin, Yo, Ma2に対する抗体が報告されている。神経芽細胞腫を伴う小児例や、自己免疫疾患に生じるオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群は、[[ステロイド#ステロイドホルモン|副腎皮質ホルモン]]や[[wikipedia:JA:大量ガンマグロブリン|大量ガンマグロブリン]]投与、[[wikipedia:JA:B細胞|B細胞]]を標的にした[[wikipedia:ja:リツキシマブ|リツキシマブ]]が有効であるが、成人発症例では、免疫療法への反応が不良である&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;20663977&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;15215214&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===感覚性運動失調型ニューロパチー===<br /> sensory ataxic neuropathy/subacute sensory neuronopathy (SSN)<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群では末梢神経障害の頻度が最も高く、その中でSSNは傍腫瘍性神経症候群に特徴的なものである。女性に多く、SSNの90%に肺小細胞癌を合併、異常感覚・深部感覚障害を中心とした多発単[[ニューロパチー]]が上肢から全肢に広がり、高度障害に至る例が多い。抗Hu抗体を伴うことが多い&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　病理学的には[[後根神経]]節に高度の[[リンパ球]]浸潤を認める。末梢神経は[[軸索変性]]および[[脱髄]]所見が混在する。感覚運動型[[ポリニューロパチー]]を呈する場合の背景は様々であり、単クローン性免疫グロブリン血症を呈する血液細胞由来の腫瘍に伴う場合や、[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]]や[[wikipedia:JA:イレウス|イレウス]]などの自律神経症状を前景とすることもある。慢性[[wikipedia:Intestinal pseudoobstruction|偽性腸閉塞症]]（chronic gastrointestinal pseudo-obstruction, CGP）は[[wikipedia:JA:腸管粘膜|腸管粘膜]]の[[神経叢]]が主病巣となる傍腫瘍性神経症候群とされ、抗HuまたはCV2抗体を有する肺小細胞癌患者で見られる&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;15670259&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===ランバートイートン筋無力症候群===<br /> Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)<br /> <br /> 　易疲労性、下肢近位筋力低下と口渇・[[wikipedia:JA:陰萎|陰萎]]などの自律神経症状を呈する。約60%が腫瘍を背景とし、その60%以上は肺小細胞癌である。肺小細胞癌から見ると、その3%にLEMSが合併するといわれ、男性が女性の2倍で、時に[[wikipedia:JA:嚥下障害|嚥下障害]]・[[wikipedia:JA:外眼筋|外眼筋]]麻痺・[[wikipedia:JA:呼吸筋|呼吸筋]]麻痺を呈する。LEMSの80〜90%に抗電位依存性カルシウムチャンネル抗体が陽性となる&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;9278623&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref20&gt;&lt;pubmed&gt;12221175&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。腫瘍の治療または[[wikipedia:JA:血漿交換療法|血漿交換療法]]、大量ガンマグロブリン療法でLEMSの症状が軽快する場合が多い。<br /> <br /> ===傍腫瘍性スティッフパーソン症候群===<br /> paraneoplastic stiff-person syndrome<br /> <br /> 　体幹筋・四肢近位筋に運動や感覚刺激で増強する[[こわばり]]や硬直を呈し、[[ジアゼパム]]が著効する。肺小細胞癌や乳癌・胸腺腫などに伴う。乳癌に伴う例で抗アンフィフィジン抗体を認めることがある&lt;ref name=ref21&gt;&lt;pubmed&gt;8245793&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:1型糖尿病|1型糖尿病]]などを伴う自己免疫性の場合は[[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]] (GAD)に対する抗体が検出される。 <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot;<br /> |+'''表　傍腫瘍性神経症候群病型'''<br /> |-<br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''疾患名''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''神経症候''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''腫瘍''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''自己抗体'''<br /> |-<br /> | 脳脊髄炎 <br /> | [[記銘障害]], [[意識障害]], [[錐体路症候]], [[不随意運動]], [[wikipedia:JA:筋力低下|筋力低下]], [[感覚障害]] <br /> | [[wikipedia:JA:肺小細胞癌|肺小細胞癌]], [[wikipedia:JA:精巣腫瘍|精巣腫瘍]], [[wikipedia:JA:胸腺腫|胸腺腫]], [[wikipedia:JA:乳癌|乳癌]] <br /> | [[wikipedia:Hu|Hu]], [[wikipedia:CRMP5|CRMP5]], [[wikipedia:Ri|Ri]], [[wikipedia:Ma2|Ma2]], [[アンフィフィジン]]　<br /> |-<br /> | 小脳変性症 <br /> | [[小脳失調]] <br /> | [[wikipedia:JA:卵巣癌|卵巣癌]], 乳癌, 肺小細胞癌 <br /> | [[wikipedia:Yo|Yo]], [[wikipedia:Tr|Tr]], [[電位依存性カルシウムチャンネル]], Ri, Hu, CRMP5, Ma2<br /> |-<br /> | 辺縁系脳炎 <br /> | [[記銘]], 意識障害, [[精神症状]], [[痙攣]] <br /> | 肺小細胞癌, 精巣腫瘍, [[奇形腫]], 胸腺腫　 <br /> | Ma2, Hu, CRMP5,amphiphysin, NMDA型グルタミン酸受容体, 電位依存性カリウムチャンネル, LGI-1<br /> |-<br /> | オプソクローヌス・ミオクローヌス<br /> | [[オプソクローヌス]], [[ミオクローヌス]], 小脳失調 <br /> | [[神経芽細胞腫]], 乳癌, 肺癌 <br /> | Ri, Hu, Ma2, Yo<br /> |-<br /> | 感覚性運動失調型, ニューロパチー　 <br /> | 異常感覚, [[深部感覚]]障害 <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | Hu, CRMP5<br /> |-<br /> | ランバー・イートン筋無力症候群<br /> | [[wikipedia:JA:易疲労性|易疲労性]], 筋力低下, [[自律神経症状]] <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | 電位依存性カルシウムチャンネル<br /> |-<br /> | stiff-person症候群 <br /> | [[wikipedia:JA:体幹|体幹]]・[[wikipedia:JA:四肢|四肢]][[wikipedia:JA:近位筋|近位筋]]硬直 <br /> | 乳癌, 胸腺腫, 肺小細胞癌 <br /> | アンフィフィジン, [[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]]<br /> |}<br /> <br /> CRMP5:Collapsin response mediator protein 5&lt;br&gt;<br /> LGI-1:Leucine-rich glioma inactivated 1&lt;br&gt; <br /> Anti-Yo: Type 1 Purkinje cell cytoplasmic autoantibodies (PCA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Hu: Anti-neuronal nuclear antibody type 1 (ANNA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Ri: Anti-neuronal nuclear antibody type 2 (ANNA-2)&lt;br&gt;<br /> <br /> ==神経傷害に及ぼす抗体の役割 ==<br /> <br /> === 主に細胞表面抗原に対する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞表面抗原の多くは[[細胞膜]]上に発現し、機能分子を細胞外に表出する場合が多いことから、自己抗体はチャネル機能を競合的に阻害したり、受容体蛋白質を[[wikipedia:JA:補体|補体]]介在性に破壊してその代謝回転に影響を及ぼす可能性が考えられる。このような抗体を保有する一群では、早期に抗体を除去し、抗体産生を抑制する治療が有効である。 　<br /> <br /> 　このような疾患としては、抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体陽性脳炎、胸腺腫が併存し抗[[アセチルコリン受容体]]（Acetylcholine receptor:AChR）抗体を有する[[重症筋無力症]]、肺小細胞癌があり抗電位依存性カルシウムチャネル抗体を有するLEMS、抗電位依存性カリウムチャネル複合体抗体を生じる辺縁系脳炎やニューロミオトニアなどがある。これらの一部では、抗体を含む血清を用いて[[wikipedia:JA:刺激伝導ブロック|刺激伝導ブロック]]や、細胞[[膜電位]]を変化させるなどの病態が再現されることより、抗体の直接的関与が示唆されている&lt;ref name=ref22&gt;&lt;pubmed&gt;16613892&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref23&gt;&lt;pubmed&gt;22008231&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 主に細胞内抗原を認識する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞内抗原であるHu/Yo/Riなどに反応する抗体を生じる群では、罹患神経組織と密接に関連する抗体が、病初期から高い力価で検出され，抗体が中枢神経内で産生されると考えられること、剖検組織では神経細胞や腫瘍にIgGが沈着しているなどの知見がある。しかしながら、血漿交換や免疫療法では神経症状の改善が得られにくい。また、抗体を用いた動物への受動免疫では病態の再現が得られないため&lt;ref name=ref24&gt;&lt;pubmed&gt;7707074&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、この群では抗体そのものの病態への関与は低く、[[wikipedia:JA:細胞傷害性T細胞|細胞傷害性T細胞]]（cytotoxic T cell: CTL）の関与が推測されている&lt;ref name=ref25&gt;&lt;pubmed&gt;11489286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref26&gt;&lt;pubmed&gt;9809559&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref27&gt;&lt;pubmed&gt;10371077&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　抗Hu/Yo/Ri抗体を有する群では、病初期には罹患神経組織および腫瘍内に細胞傷害性T細胞のマーカーである[[wikipedia:CD8|CD8]]陽性[[wikipedia:CD11b|CD11b]]陰性[[wikipedia:JA:Tリンパ球|Tリンパ球]]が浸潤している。PCDではYo抗原特異的[[wikipedia:JA:T細胞|T細胞]]が末梢血、髄液で増加し、抗Hu抗体陽性群の血中にもHu抗原特異的に反応する 細胞傷害性T細胞が検出されている。 　<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群患者の腫瘍および罹患神経組織に浸潤している[[T細胞受容体]]（T cell receptor:TCR）のレパトアを解析すると、いずれの組織でも特定の抗原を認識して集積したと考えられる一定の受容体モチーフ構造を持ったT細胞が検出される。 <br /> <br /> ==傍腫瘍性神経症候群を生じる背景 ==<br /> <br /> 　担癌患者の頻度を考慮すると、傍腫瘍性神経症候群の発症は極めてまれといわざるを得ない。傍腫瘍性神経症候群発症の有無で、腫瘍の組織学的特徴に差はないとされる。また、Hu抗体陽性肺小細胞癌患者の腫瘍に発現するHu蛋白質のDNAにも変異は見られていない。傍腫瘍性神経症候群発症の要因として、腫瘍組織内では、[[wikipedia:JA:抗原提示細胞|抗原提示細胞]]である[[wikipedia:JA:樹状細胞|樹状細胞]]がアポトーシスに陥った腫瘍細胞を取り込んで、class I 上にonconeural proteinを提示する可能性が考えられ、感作された傍腫瘍性神経症候群抗原特異的なT 細胞がclass Iを発現する神経組織を傷害する可能性もある。 <br /> <br /> 　筆者らは、傍腫瘍性神経症候群が多くの担癌患者のごく一部にしか生じない理由の一つの可能性として、患者側の要因を検討した。自己免疫疾患の発症要因としては、[[wikipedia:JA:|免疫自己寛容]]の破綻が生じていると考えられる。末梢血中[[wikipedia:JA:制御性T細胞|制御性T細胞]]（regulatory T cell: Treg）は末梢性免疫寛容に重要な働きをしていることから、傍腫瘍性神経症候群における免疫動態の評価のため、Treg分画の機能遺伝子の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群，神経症状のない癌患者および健常者の末梢血リンパ球からTreg分画を分取し、[[wikipedia:JA:リアルタイムRT-PCR|リアルタイムRT-PCR]]法で[[wikipedia:FOXP3|FOXP3]]を代表とするTregの機能遺伝子の[[wikipedia:JA:mRNA|mRNA]]の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群患者末梢血では、免疫制御に関わるTregの複数の機能遺伝子に発現低下がみられた。Tregの機能低下は，免疫寛容の破綻を引き起こし、自己免疫機序による組織傷害を生じうるため、傍腫瘍性神経症候群の宿主要因になりうると考えられた&lt;ref name=ref28&gt;&lt;pubmed&gt;18455243&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> <br /> 　治療に関してエビデンスを持った知見はないのが現状である。一般的には、腫瘍組織の末梢免疫系への抗原呈示が免疫反応を刺激していると考えられることから、腫瘍に対する早期治療が必要と考えられる。さらに、抗体産生やリンパ球の抗原提示能を抑制するための免疫療法（副腎皮質ステロイド薬、大量免疫グロブリン投与，血液浄化療法、免疫抑制剤投与など）を、早期に導入することで神経症状の改善が期待できる。免疫療法として、どれが有効かはそれぞれについて多数例を比較した研究はなく、症例毎に様々な治療が選択されている。<br /> <br /> == 疫学 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群の発生頻度についての正確な調査はないが、悪性腫瘍患者の0.1〜1%前後とする推計があり、腫瘍の種類によって頻度が異なる。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、中枢神経原発の腫瘍では生じにくいが、内臓器原発の腫瘍ではいずれの場合も傍腫瘍性神経症候群を生じうる。この中で、肺小細胞癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、胸腺腫、[[wikipedia:JA:形質細胞腫|形質細胞腫]]を有する例での発症が多い。多くは、中高年で発症するが、神経芽細胞腫による傍腫瘍性神経症候群は小児に多い。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[抗神経抗体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> （執筆者：田中惠子　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%82%8D%E8%85%AB%E7%98%8D%E6%80%A7%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4&diff=21130 2013-06-13T06:58:15Z

<p>Rtakahashi: /* 傍腫瘍性ステイッフマン症候群 */</p> <hr /> <div>英語名：paraneoplastic neurologic syndrome　英略語:PNS　独：paraneoplastische neurologische Syndrome　仏：syndrome neurologique paranéoplasique<br /> <br /> 同義語：腫瘍随伴神経症候群、腫瘍関連神経症候群 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、担[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]者に[[wikipedia:JA:自己免疫|自己免疫]]学的機序により生じる多様な神経症候群であり、通常神経症状出現が腫瘍の発見に先行し、発症初期から病型に特徴的な[[wikipedia:JA:自己抗体|自己抗体]]が検出される。腫瘍原発巣、神経症候、[[wikipedia:JA:抗体|抗体]]の種類の間に比較的一定の関連があり、抗体検出が本症の診断および腫瘍早期発見に有用である。 <br /> <br /> == 概念 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群とは、担癌患者に生じる様々な神経障害の中で、自己免疫的機序により生じると考えられる神経症候群であり、腫瘍[[wikipedia:JA:転移_(医学)|転移]]による局所神経障害、[[wikipedia:JA:化学療法|化学療法]]に伴う[[末梢神経障害]]や[[白質脳症]]、[[wikipedia:JA:放射線|放射線]]照射に伴う神経障害、免疫力低下に伴う様々な[[wikipedia:JA:日和見感染症|日和見感染症]]、[[wikipedia:JA:凝固・線溶系|凝固]]異常による[[wikipedia:JA:血管|血管]]障害、[[wikipedia:JA:低栄養|低栄養]]に伴う神経障害などが除外される場合に考慮される。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群における神経障害は、[[中枢]]・[[末梢神経]]系のいずれにも生じるが、腫瘍の種類により比較的一定のパターンを呈する。[[辺縁系脳炎]]，[[脳脊髄炎]]、[[小脳変性症]]、[[感覚性運動失調型ニューロパチー]]などがよく知られる病型である。傍腫瘍性神経症候群の60%以上は、神経症状出現時に腫瘍そのものは発見されず、神経症状出現後、数ヶ月から2年の間に腫瘍の存在が明らかになる。 <br /> <br /> 　神経症状と腫瘍の種類に関連する特徴的な抗神経自己抗体が[[wikipedia:JA:血液|血液]]・[[髄液]]中に見いだされ、本症の診断および腫瘍早期発見のマーカーとして有用である&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;9870129&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;12849427&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;15637657&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;15258215&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;17682342&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==病型==<br /> ===脳脊髄炎===<br /> paraneoplastic encephalomyelitis (PEM)<br /> <br /> 　[[認知機能障害]]や意識障害・[[せん妄]]、錐体路徴候、不随意運動に加え、[[下位運動ニューロン症候]]、[[感覚]]・[[自律神経症候]]を様々な組み合わせで生じる。肺小細胞癌に伴うことが最も多く、睾丸癌・胸腺腫・乳癌などの場合もある。自己抗体は、抗Hu抗体が最も多く検出される &lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11353730&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===小脳変性症===<br /> paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD)<br /> <br /> 　亜急性に[[小脳失調]]が進行する。肺小細胞癌に伴う抗Hu抗体陽性例、Lambert-Eaton 筋無力症候群（LEMS）を合併し電位依存性カルシウムチャネル（P/Q type voltage-gated calcium channel:VGCC）抗体陽性例，乳癌で抗Ri抗体陽性例などがある。女性の場合は、その半数以上が婦人科癌・乳癌を有し、抗Yo抗体が陽性である。病理像は、[[プルキンエ細胞]]の広汎な脱落を認めるものの、[[wikipedia:JA:炎症細胞|炎症細胞]]浸潤は極めて乏しい&lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;10980743&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;8740233&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;19217169&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性辺縁系脳炎===<br /> paraneoplastic limbic encephalitis (PLE)<br /> <br /> 　亜急性に進行する[[記銘]]・[[認知機能障害]]、精神症状、[[痙攣]]、意識障害などを呈する。潜在する腫瘍は、[[肺癌]]、[[精巣腫瘍]]、[[乳癌]]、[[wikipedia:JA:Hodgkin病|Hodgkin病]]、未分化[[奇形腫]]、[[胸腺腫]]が多い。[[脳脊髄液]]で軽度の[[wikipedia:JA:リンパ球|リンパ球]]およびタンパク質の増加、[[IgG]]増加が見られる。頭部[[wikipedia:JA:MRI|MRI]]では、一側または両側の[[側頭葉]]内側面に[[wikipedia:JA:T2強調画像|T2強調画像]]や[[wikipedia:JA:FLAIR画像|FLAIR画像]]で高信号病変を認め、しばしば造影効果を伴う。PLEの60%に各種抗神経自己抗体が見られる。Hu/Ma2/CRMP5/アンフィフィジン/[[電位依存性カリウムチャネル]]複合体/[[NMDA型グルタミン酸受容体]]に対する抗体が見られる。このなかで、抗電位依存性カリウムチャネル (VGKC)複合体抗体、抗[[Leucine-rich glioma inactivated 1 protein]] (LGI-1)や[[contactin-associated protein]] (CASPR-2抗体）が関連する辺縁系脳炎の一部は、胸腺腫や[[肺小細胞癌]]に伴う傍腫瘍性神経症候群であるが、腫瘍が存在しない自己免疫疾患の場合も多い。<br /> <br /> 　[[NMDAグルタミン酸受容体]]に対する抗体を生じる若年女性の場合は、約半数が[[wikipedia:JA:卵巣奇形腫|卵巣奇形腫]]を有し、腫瘍摘出や免疫療法に反応して症状の改善が得られる。抗Ma2 (Ta) 抗体陽性例は数週から６ヶ月程度で進行する[[過眠]]・高[[体温]]などの[[視床下部]]症状や[[辺縁系]]・上部[[脳幹]]症状を呈する。MRIでは側頭葉内側面・視床下部・[[基底核]]・[[視床]]・[[四丘体]]領域に信号異常を認め、脳脊髄液は軽度の炎症反応を呈する。45歳以下の男性では精巣腫瘍が多く、癌の摘出・免疫療法により症状が改善する&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;9217677&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;10869059&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref13&gt;&lt;pubmed&gt;17229755&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;18851928&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;20580615&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群===<br /> paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome (POMS)<br /> <br /> 　[[wikipedia:JA:眼球|眼球]]の[[オプソクローヌス]]と四肢の[[ミオクローヌス]]および小脳失調を呈するもので、小児では[[神経芽細胞腫]]に伴うことが多く、成人では抗Ri抗体陽性乳癌が知られている。抗Ri抗体以外, Hu, CRMP5, amphiphysin, Yo, Ma2に対する抗体が報告されている。神経芽細胞腫を伴う小児例や、自己免疫疾患に生じるオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群は、[[ステロイド#ステロイドホルモン|副腎皮質ホルモン]]や[[wikipedia:JA:大量ガンマグロブリン|大量ガンマグロブリン]]投与、[[wikipedia:JA:B細胞|B細胞]]を標的にした[[wikipedia:ja:リツキシマブ|リツキシマブ]]が有効であるが、成人発症例では、免疫療法への反応が不良である&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;20663977&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;15215214&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===感覚性運動失調型ニューロパチー===<br /> sensory ataxic neuropathy/subacute sensory neuronopathy (SSN)<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群では末梢神経障害の頻度が最も高く、その中でSSNは傍腫瘍性神経症候群に特徴的なものである。女性に多く、SSNの90%に肺小細胞癌を合併、異常感覚・深部感覚障害を中心とした多発単[[ニューロパチー]]が上肢から全肢に広がり、高度障害に至る例が多い。抗Hu抗体を伴うことが多い&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　病理学的には[[後根神経]]節に高度の[[リンパ球]]浸潤を認める。末梢神経は[[軸索変性]]および[[脱髄]]所見が混在する。感覚運動型[[ポリニューロパチー]]を呈する場合の背景は様々であり、単クローン性免疫グロブリン血症を呈する血液細胞由来の腫瘍に伴う場合や、[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]]や[[wikipedia:JA:イレウス|イレウス]]などの自律神経症状を前景とすることもある。慢性[[wikipedia:Intestinal pseudoobstruction|偽性腸閉塞症]]（chronic gastrointestinal pseudo-obstruction, CGP）は[[wikipedia:JA:腸管粘膜|腸管粘膜]]の[[神経叢]]が主病巣となる傍腫瘍性神経症候群とされ、抗HuまたはCV2抗体を有する肺小細胞癌患者で見られる&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;15670259&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===ランバートイートン筋無力症候群===<br /> Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)<br /> <br /> 　易疲労性、下肢近位筋力低下と口渇・[[wikipedia:JA:陰萎|陰萎]]などの自律神経症状を呈する。約60%が腫瘍を背景とし、その60%以上は肺小細胞癌である。肺小細胞癌から見ると、その3%にLEMSが合併するといわれ、男性が女性の2倍で、時に[[wikipedia:JA:嚥下障害|嚥下障害]]・[[wikipedia:JA:外眼筋|外眼筋]]麻痺・[[wikipedia:JA:呼吸筋|呼吸筋]]麻痺を呈する。LEMSの80〜90%に抗電位依存性カルシウムチャンネル抗体が陽性となる&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;9278623&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref20&gt;&lt;pubmed&gt;12221175&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。腫瘍の治療または[[wikipedia:JA:血漿交換療法|血漿交換療法]]、大量ガンマグロブリン療法でLEMSの症状が軽快する場合が多い。<br /> <br /> ===傍腫瘍性スティッフパーソン症候群===<br /> paraneoplastic stiff-person syndrome<br /> <br /> 　体幹筋・四肢近位筋に運動や感覚刺激で増強する[[こわばり]]や硬直を呈し、[[ジアゼパム]]が著効する。肺小細胞癌や乳癌・胸腺腫などに伴う。乳癌に伴う例で抗アンフィフィジン抗体を認めることがある&lt;ref name=ref21&gt;&lt;pubmed&gt;8245793&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:1型糖尿病|1型糖尿病]]などを伴う自己免疫性の場合は[[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]] (GAD)に対する抗体が検出される。 <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot;<br /> |+'''表　傍腫瘍性神経症候群病型'''<br /> |-<br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''疾患名''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''神経症候''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''腫瘍''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''自己抗体'''<br /> |-<br /> | 脳脊髄炎 <br /> | [[記銘障害]], [[意識障害]], [[錐体路症候]], [[不随意運動]], [[wikipedia:JA:筋力低下|筋力低下]], [[感覚障害]] <br /> | [[wikipedia:JA:肺小細胞癌|肺小細胞癌]], [[wikipedia:JA:精巣腫瘍|精巣腫瘍]], [[wikipedia:JA:胸腺腫|胸腺腫]], [[wikipedia:JA:乳癌|乳癌]] <br /> | [[wikipedia:Hu|Hu]], [[wikipedia:CRMP5|CRMP5]], [[wikipedia:Ri|Ri]], [[wikipedia:Ma2|Ma2]], [[アンフィフィジン]]　<br /> |-<br /> | 小脳変性症 <br /> | [[小脳失調]] <br /> | [[wikipedia:JA:卵巣癌|卵巣癌]], 乳癌, 肺小細胞癌 <br /> | [[wikipedia:Yo|Yo]], [[wikipedia:Tr|Tr]], [[電位依存性カルシウムチャンネル]], Ri, Hu, CRMP5, Ma2<br /> |-<br /> | 辺縁系脳炎 <br /> | [[記銘]], 意識障害, [[精神症状]], [[痙攣]] <br /> | 肺小細胞癌, 精巣腫瘍, [[奇形腫]], 胸腺腫　 <br /> | Ma2, Hu, CRMP5,amphiphysin, NMDA型グルタミン酸受容体, 電位依存性カリウムチャンネル, LGI-1<br /> |-<br /> | オプソクローヌス・ミオクローヌス<br /> | [[オプソクローヌス]], [[ミオクローヌス]], 小脳失調 <br /> | [[神経芽細胞腫]], 乳癌, 肺癌 <br /> | Ri, Hu, Ma2, Yo<br /> |-<br /> | 感覚性運動失調型, ニューロパチー　 <br /> | 異常感覚, [[深部感覚]]障害 <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | Hu, CRMP5<br /> |-<br /> | ランバー・イートン筋無力症候群<br /> | [[wikipedia:JA:易疲労性|易疲労性]], 筋力低下, [[自律神経症状]] <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | 電位依存性カルシウムチャンネル<br /> |-<br /> | stiff-person症候群 <br /> | [[wikipedia:JA:体幹|体幹]]・[[wikipedia:JA:四肢|四肢]][[wikipedia:JA:近位筋|近位筋]]硬直 <br /> | 乳癌, 胸腺腫, 肺小細胞癌 <br /> | アンフィフィジン, [[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]]<br /> |}<br /> <br /> CRMP5:Collapsin response mediator protein 5&lt;br&gt;<br /> LGI-1:Leucine-rich glioma inactivated 1&lt;br&gt; <br /> Anti-Yo: Type 1 Purkinje cell cytoplasmic autoantibodies (PCA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Hu: Anti-neuronal nuclear antibody type 1 (ANNA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Ri: Anti-neuronal nuclear antibody type 2 (ANNA-2)&lt;br&gt;<br /> <br /> ==神経傷害に及ぼす抗体の役割 ==<br /> <br /> === 主に細胞表面抗原に対する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞表面抗原の多くは[[細胞膜]]上に発現し、機能分子を細胞外に表出する場合が多いことから、自己抗体はチャネル機能を競合的に阻害したり、受容体蛋白質を[[wikipedia:JA:補体|補体]]介在性に破壊してその代謝回転に影響を及ぼす可能性が考えられる。このような抗体を保有する一群では、早期に抗体を除去し、抗体産生を抑制する治療が有効である。 　<br /> <br /> 　このような疾患としては、抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体陽性脳炎、胸腺腫が併存し抗[[アセチルコリン受容体]]（Acetylcholine receptor:AChR）抗体を有する[[重症筋無力症]]、肺小細胞癌があり抗電位依存性カルシウムチャネル抗体を有するLEMS、抗電位依存性カリウムチャネル複合体抗体を生じる辺縁系脳炎やニューロミオトニアなどがある。これらの一部では、抗体を含む血清を用いて[[wikipedia:JA:刺激伝導ブロック|刺激伝導ブロック]]や、細胞[[膜電位]]を変化させるなどの病態が再現されることより、抗体の直接的関与が示唆されている&lt;ref name=ref22&gt;&lt;pubmed&gt;16613892&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref23&gt;&lt;pubmed&gt;22008231&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 主に細胞内抗原を認識する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞内抗原であるHu/Yo/Riなどに反応する抗体を生じる群では、罹患神経組織と密接に関連する抗体が、病初期から高い力価で検出され，抗体が中枢神経内で産生されると考えられること、剖検組織では神経細胞や腫瘍にIgGが沈着しているなどの知見がある。しかしながら、血漿交換や免疫療法では神経症状の改善が得られにくい。また、抗体を用いた動物への受動免疫では病態の再現が得られないため&lt;ref name=ref24&gt;&lt;pubmed&gt;7707074&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、この群では抗体そのものの病態への関与は低く、[[wikipedia:JA:細胞傷害性T細胞|細胞傷害性T細胞]]（cytotoxic T cell: CTL）の関与が推測されている&lt;ref name=ref25&gt;&lt;pubmed&gt;11489286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref26&gt;&lt;pubmed&gt;9809559&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref27&gt;&lt;pubmed&gt;10371077&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　抗Hu/Yo/Ri抗体を有する群では、病初期には罹患神経組織および腫瘍内に細胞傷害性T細胞のマーカーである[[wikipedia:CD8|CD8]]陽性[[wikipedia:CD11b|CD11b]]陰性[[wikipedia:JA:Tリンパ球|Tリンパ球]]が浸潤している。PCDではYo抗原特異的[[wikipedia:JA:T細胞|T細胞]]が末梢血、髄液で増加し、抗Hu抗体陽性群の血中にもHu抗原特異的に反応する 細胞傷害性T細胞が検出されている。 　<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群患者の腫瘍および罹患神経組織に浸潤している[[T細胞受容体]]（T cell receptor:TCR）のレパトアを解析すると、いずれの組織でも特定の抗原を認識して集積したと考えられる一定の受容体モチーフ構造を持ったT細胞が検出される。 <br /> <br /> ==傍腫瘍性神経症候群を生じる背景 ==<br /> <br /> 　担癌患者の頻度を考慮すると、傍腫瘍性神経症候群の発症は極めてまれといわざるを得ない。傍腫瘍性神経症候群発症の有無で、腫瘍の組織学的特徴に差はないとされる。また、Hu抗体陽性肺小細胞癌患者の腫瘍に発現するHu蛋白質のDNAにも変異は見られていない。傍腫瘍性神経症候群発症の要因として、腫瘍組織内では、[[wikipedia:JA:抗原提示細胞|抗原提示細胞]]である[[wikipedia:JA:樹状細胞|樹状細胞]]がアポトーシスに陥った腫瘍細胞を取り込んで、class I 上にonconeural proteinを提示する可能性が考えられ、感作された傍腫瘍性神経症候群抗原特異的なT 細胞がclass Iを発現する神経組織を傷害する可能性もある。 <br /> <br /> 　筆者らは、傍腫瘍性神経症候群が多くの担癌患者のごく一部にしか生じない理由の一つの可能性として、患者側の要因を検討した。自己免疫疾患の発症要因としては、[[wikipedia:JA:|免疫自己寛容]]の破綻が生じていると考えられる。末梢血中[[wikipedia:JA:制御性T細胞|制御性T細胞]]（regulatory T cell: Treg）は末梢性免疫寛容に重要な働きをしていることから、傍腫瘍性神経症候群における免疫動態の評価のため、Treg分画の機能遺伝子の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群，神経症状のない癌患者および健常者の末梢血リンパ球からTreg分画を分取し、[[wikipedia:JA:リアルタイムRT-PCR|リアルタイムRT-PCR]]法で[[wikipedia:FOXP3|FOXP3]]を代表とするTregの機能遺伝子の[[wikipedia:JA:mRNA|mRNA]]の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群患者末梢血では、免疫制御に関わるTregの複数の機能遺伝子に発現低下がみられた。Tregの機能低下は，免疫寛容の破綻を引き起こし、自己免疫機序による組織傷害を生じうるため、傍腫瘍性神経症候群の宿主要因になりうると考えられた&lt;ref name=ref28&gt;&lt;pubmed&gt;18455243&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> <br /> 　治療に関してエビデンスを持った知見はないのが現状である。一般的には、腫瘍組織の末梢免疫系への抗原呈示が免疫反応を刺激していると考えられることから、腫瘍に対する早期治療が必要と考えられる。さらに、抗体産生やリンパ球の抗原提示能を抑制するための免疫療法（副腎皮質ホルモン、大量免疫グロブリン投与，血液浄化療法、免疫抑制剤投与など）を、早期に導入することで神経症状の改善が期待できる。免疫療法として、どれが有効かはそれぞれについて多数例を比較した研究はなく、症例毎に様々な治療が選択されている。 <br /> <br /> == 疫学 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群の発生頻度についての正確な調査はないが、悪性腫瘍患者の0.1〜1%前後とする推計があり、腫瘍の種類によって頻度が異なる。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、中枢神経原発の腫瘍では生じにくいが、内臓器原発の腫瘍ではいずれの場合も傍腫瘍性神経症候群を生じうる。この中で、肺小細胞癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、胸腺腫、[[wikipedia:JA:形質細胞腫|形質細胞腫]]を有する例での発症が多い。多くは、中高年で発症するが、神経芽細胞腫による傍腫瘍性神経症候群は小児に多い。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[抗神経抗体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> （執筆者：田中惠子　担当編集委員：高橋良輔）</div>

Rtakahashi https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%82%8D%E8%85%AB%E7%98%8D%E6%80%A7%E7%A5%9E%E7%B5%8C%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4&diff=21129 2013-06-13T06:51:28Z

<p>Rtakahashi: /* 感覚性運動失調型ニューロパチー */</p> <hr /> <div>英語名：paraneoplastic neurologic syndrome　英略語:PNS　独：paraneoplastische neurologische Syndrome　仏：syndrome neurologique paranéoplasique<br /> <br /> 同義語：腫瘍随伴神経症候群、腫瘍関連神経症候群 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、担[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]者に[[wikipedia:JA:自己免疫|自己免疫]]学的機序により生じる多様な神経症候群であり、通常神経症状出現が腫瘍の発見に先行し、発症初期から病型に特徴的な[[wikipedia:JA:自己抗体|自己抗体]]が検出される。腫瘍原発巣、神経症候、[[wikipedia:JA:抗体|抗体]]の種類の間に比較的一定の関連があり、抗体検出が本症の診断および腫瘍早期発見に有用である。 <br /> <br /> == 概念 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群とは、担癌患者に生じる様々な神経障害の中で、自己免疫的機序により生じると考えられる神経症候群であり、腫瘍[[wikipedia:JA:転移_(医学)|転移]]による局所神経障害、[[wikipedia:JA:化学療法|化学療法]]に伴う[[末梢神経障害]]や[[白質脳症]]、[[wikipedia:JA:放射線|放射線]]照射に伴う神経障害、免疫力低下に伴う様々な[[wikipedia:JA:日和見感染症|日和見感染症]]、[[wikipedia:JA:凝固・線溶系|凝固]]異常による[[wikipedia:JA:血管|血管]]障害、[[wikipedia:JA:低栄養|低栄養]]に伴う神経障害などが除外される場合に考慮される。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群における神経障害は、[[中枢]]・[[末梢神経]]系のいずれにも生じるが、腫瘍の種類により比較的一定のパターンを呈する。[[辺縁系脳炎]]，[[脳脊髄炎]]、[[小脳変性症]]、[[感覚性運動失調型ニューロパチー]]などがよく知られる病型である。傍腫瘍性神経症候群の60%以上は、神経症状出現時に腫瘍そのものは発見されず、神経症状出現後、数ヶ月から2年の間に腫瘍の存在が明らかになる。 <br /> <br /> 　神経症状と腫瘍の種類に関連する特徴的な抗神経自己抗体が[[wikipedia:JA:血液|血液]]・[[髄液]]中に見いだされ、本症の診断および腫瘍早期発見のマーカーとして有用である&lt;ref name=ref1&gt;&lt;pubmed&gt;9870129&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;12849427&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;15637657&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref4&gt;&lt;pubmed&gt;15258215&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref5&gt;&lt;pubmed&gt;17682342&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==病型==<br /> ===脳脊髄炎===<br /> paraneoplastic encephalomyelitis (PEM)<br /> <br /> 　[[認知機能障害]]や意識障害・[[せん妄]]、錐体路徴候、不随意運動に加え、[[下位運動ニューロン症候]]、[[感覚]]・[[自律神経症候]]を様々な組み合わせで生じる。肺小細胞癌に伴うことが最も多く、睾丸癌・胸腺腫・乳癌などの場合もある。自己抗体は、抗Hu抗体が最も多く検出される &lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref7&gt;&lt;pubmed&gt;11353730&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===小脳変性症===<br /> paraneoplastic cerebellar degeneration (PCD)<br /> <br /> 　亜急性に[[小脳失調]]が進行する。肺小細胞癌に伴う抗Hu抗体陽性例、Lambert-Eaton 筋無力症候群（LEMS）を合併し電位依存性カルシウムチャネル（P/Q type voltage-gated calcium channel:VGCC）抗体陽性例，乳癌で抗Ri抗体陽性例などがある。女性の場合は、その半数以上が婦人科癌・乳癌を有し、抗Yo抗体が陽性である。病理像は、[[プルキンエ細胞]]の広汎な脱落を認めるものの、[[wikipedia:JA:炎症細胞|炎症細胞]]浸潤は極めて乏しい&lt;ref name=ref8&gt;&lt;pubmed&gt;10980743&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref9&gt;&lt;pubmed&gt;8740233&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref10&gt;&lt;pubmed&gt;19217169&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性辺縁系脳炎===<br /> paraneoplastic limbic encephalitis (PLE)<br /> <br /> 　亜急性に進行する[[記銘]]・[[認知機能障害]]、精神症状、[[痙攣]]、意識障害などを呈する。潜在する腫瘍は、[[肺癌]]、[[精巣腫瘍]]、[[乳癌]]、[[wikipedia:JA:Hodgkin病|Hodgkin病]]、未分化[[奇形腫]]、[[胸腺腫]]が多い。[[脳脊髄液]]で軽度の[[wikipedia:JA:リンパ球|リンパ球]]およびタンパク質の増加、[[IgG]]増加が見られる。頭部[[wikipedia:JA:MRI|MRI]]では、一側または両側の[[側頭葉]]内側面に[[wikipedia:JA:T2強調画像|T2強調画像]]や[[wikipedia:JA:FLAIR画像|FLAIR画像]]で高信号病変を認め、しばしば造影効果を伴う。PLEの60%に各種抗神経自己抗体が見られる。Hu/Ma2/CRMP5/アンフィフィジン/[[電位依存性カリウムチャネル]]複合体/[[NMDA型グルタミン酸受容体]]に対する抗体が見られる。このなかで、抗電位依存性カリウムチャネル (VGKC)複合体抗体、抗[[Leucine-rich glioma inactivated 1 protein]] (LGI-1)や[[contactin-associated protein]] (CASPR-2抗体）が関連する辺縁系脳炎の一部は、胸腺腫や[[肺小細胞癌]]に伴う傍腫瘍性神経症候群であるが、腫瘍が存在しない自己免疫疾患の場合も多い。<br /> <br /> 　[[NMDAグルタミン酸受容体]]に対する抗体を生じる若年女性の場合は、約半数が[[wikipedia:JA:卵巣奇形腫|卵巣奇形腫]]を有し、腫瘍摘出や免疫療法に反応して症状の改善が得られる。抗Ma2 (Ta) 抗体陽性例は数週から６ヶ月程度で進行する[[過眠]]・高[[体温]]などの[[視床下部]]症状や[[辺縁系]]・上部[[脳幹]]症状を呈する。MRIでは側頭葉内側面・視床下部・[[基底核]]・[[視床]]・[[四丘体]]領域に信号異常を認め、脳脊髄液は軽度の炎症反応を呈する。45歳以下の男性では精巣腫瘍が多く、癌の摘出・免疫療法により症状が改善する&lt;ref name=ref11&gt;&lt;pubmed&gt;9217677&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref12&gt;&lt;pubmed&gt;10869059&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref13&gt;&lt;pubmed&gt;17229755&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref14&gt;&lt;pubmed&gt;18851928&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref15&gt;&lt;pubmed&gt;20580615&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群===<br /> paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome (POMS)<br /> <br /> 　[[wikipedia:JA:眼球|眼球]]の[[オプソクローヌス]]と四肢の[[ミオクローヌス]]および小脳失調を呈するもので、小児では[[神経芽細胞腫]]に伴うことが多く、成人では抗Ri抗体陽性乳癌が知られている。抗Ri抗体以外, Hu, CRMP5, amphiphysin, Yo, Ma2に対する抗体が報告されている。神経芽細胞腫を伴う小児例や、自己免疫疾患に生じるオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群は、[[ステロイド#ステロイドホルモン|副腎皮質ホルモン]]や[[wikipedia:JA:大量ガンマグロブリン|大量ガンマグロブリン]]投与、[[wikipedia:JA:B細胞|B細胞]]を標的にした[[wikipedia:ja:リツキシマブ|リツキシマブ]]が有効であるが、成人発症例では、免疫療法への反応が不良である&lt;ref name=ref16&gt;&lt;pubmed&gt;20663977&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref17&gt;&lt;pubmed&gt;15215214&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> ===感覚性運動失調型ニューロパチー===<br /> sensory ataxic neuropathy/subacute sensory neuronopathy (SSN)<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群では末梢神経障害の頻度が最も高く、その中でSSNは傍腫瘍性神経症候群に特徴的なものである。女性に多く、SSNの90%に肺小細胞癌を合併、異常感覚・深部感覚障害を中心とした多発単[[ニューロパチー]]が上肢から全肢に広がり、高度障害に至る例が多い。抗Hu抗体を伴うことが多い&lt;ref name=ref6&gt;&lt;pubmed&gt;1312211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> 　病理学的には[[後根神経]]節に高度の[[リンパ球]]浸潤を認める。末梢神経は[[軸索変性]]および[[脱髄]]所見が混在する。感覚運動型[[ポリニューロパチー]]を呈する場合の背景は様々であり、単クローン性免疫グロブリン血症を呈する血液細胞由来の腫瘍に伴う場合や、[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]]や[[wikipedia:JA:イレウス|イレウス]]などの自律神経症状を前景とすることもある。慢性[[wikipedia:Intestinal pseudoobstruction|偽性腸閉塞症]]（chronic gastrointestinal pseudo-obstruction, CGP）は[[wikipedia:JA:腸管粘膜|腸管粘膜]]の[[神経叢]]が主病巣となる傍腫瘍性神経症候群とされ、抗HuまたはCV2抗体を有する肺小細胞癌患者で見られる&lt;ref name=ref18&gt;&lt;pubmed&gt;15670259&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===ランバートイートン筋無力症候群===<br /> Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS)<br /> <br /> 　易疲労性、下肢近位筋力低下と口渇・[[wikipedia:JA:陰萎|陰萎]]などの自律神経症状を呈する。約60%が腫瘍を背景とし、その60%以上は肺小細胞癌である。肺小細胞癌から見ると、その3%にLEMSが合併するといわれ、男性が女性の2倍で、時に[[wikipedia:JA:嚥下障害|嚥下障害]]・[[wikipedia:JA:外眼筋|外眼筋]]麻痺・[[wikipedia:JA:呼吸筋|呼吸筋]]麻痺を呈する。LEMSの80〜90%に抗電位依存性カルシウムチャンネル抗体が陽性となる&lt;ref name=ref19&gt;&lt;pubmed&gt;9278623&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref20&gt;&lt;pubmed&gt;12221175&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。腫瘍の治療または[[wikipedia:JA:血漿交換療法|血漿交換療法]]、大量ガンマグロブリン療法でLEMSの症状が軽快する場合が多い。<br /> <br /> ===傍腫瘍性ステイッフマン症候群===<br /> paraneoplastic stiff-person syndrome<br /> <br /> 　体幹筋・四肢近位筋に運動や感覚刺激で増強する[[こわばり]]や硬直を呈し、[[ジアゼパム]]が著効する。肺小細胞癌や乳癌・胸腺腫などに伴う。乳癌に伴う例で抗アンフィフィジン抗体を認めることがある&lt;ref name=ref21&gt;&lt;pubmed&gt;8245793&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。[[wikipedia:JA:1型糖尿病|1型糖尿病]]などを伴う自己免疫性の場合は[[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]] (GAD)に対する抗体が検出される。 <br /> <br /> {| cellspacing=&quot;1&quot; cellpadding=&quot;1&quot; border=&quot;1&quot;<br /> |+'''表　傍腫瘍性神経症候群病型'''<br /> |-<br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''疾患名''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''神経症候''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''腫瘍''' <br /> |style=&quot;text-align:center&quot;|'''自己抗体'''<br /> |-<br /> | 脳脊髄炎 <br /> | [[記銘障害]], [[意識障害]], [[錐体路症候]], [[不随意運動]], [[wikipedia:JA:筋力低下|筋力低下]], [[感覚障害]] <br /> | [[wikipedia:JA:肺小細胞癌|肺小細胞癌]], [[wikipedia:JA:精巣腫瘍|精巣腫瘍]], [[wikipedia:JA:胸腺腫|胸腺腫]], [[wikipedia:JA:乳癌|乳癌]] <br /> | [[wikipedia:Hu|Hu]], [[wikipedia:CRMP5|CRMP5]], [[wikipedia:Ri|Ri]], [[wikipedia:Ma2|Ma2]], [[アンフィフィジン]]　<br /> |-<br /> | 小脳変性症 <br /> | [[小脳失調]] <br /> | [[wikipedia:JA:卵巣癌|卵巣癌]], 乳癌, 肺小細胞癌 <br /> | [[wikipedia:Yo|Yo]], [[wikipedia:Tr|Tr]], [[電位依存性カルシウムチャンネル]], Ri, Hu, CRMP5, Ma2<br /> |-<br /> | 辺縁系脳炎 <br /> | [[記銘]], 意識障害, [[精神症状]], [[痙攣]] <br /> | 肺小細胞癌, 精巣腫瘍, [[奇形腫]], 胸腺腫　 <br /> | Ma2, Hu, CRMP5,amphiphysin, NMDA型グルタミン酸受容体, 電位依存性カリウムチャンネル, LGI-1<br /> |-<br /> | オプソクローヌス・ミオクローヌス<br /> | [[オプソクローヌス]], [[ミオクローヌス]], 小脳失調 <br /> | [[神経芽細胞腫]], 乳癌, 肺癌 <br /> | Ri, Hu, Ma2, Yo<br /> |-<br /> | 感覚性運動失調型, ニューロパチー　 <br /> | 異常感覚, [[深部感覚]]障害 <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | Hu, CRMP5<br /> |-<br /> | ランバー・イートン筋無力症候群<br /> | [[wikipedia:JA:易疲労性|易疲労性]], 筋力低下, [[自律神経症状]] <br /> | 肺小細胞癌 <br /> | 電位依存性カルシウムチャンネル<br /> |-<br /> | stiff-person症候群 <br /> | [[wikipedia:JA:体幹|体幹]]・[[wikipedia:JA:四肢|四肢]][[wikipedia:JA:近位筋|近位筋]]硬直 <br /> | 乳癌, 胸腺腫, 肺小細胞癌 <br /> | アンフィフィジン, [[グルタミン酸デカルボキシラーゼ]]<br /> |}<br /> <br /> CRMP5:Collapsin response mediator protein 5&lt;br&gt;<br /> LGI-1:Leucine-rich glioma inactivated 1&lt;br&gt; <br /> Anti-Yo: Type 1 Purkinje cell cytoplasmic autoantibodies (PCA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Hu: Anti-neuronal nuclear antibody type 1 (ANNA-1)&lt;br&gt;<br /> Anti-Ri: Anti-neuronal nuclear antibody type 2 (ANNA-2)&lt;br&gt;<br /> <br /> ==神経傷害に及ぼす抗体の役割 ==<br /> <br /> === 主に細胞表面抗原に対する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞表面抗原の多くは[[細胞膜]]上に発現し、機能分子を細胞外に表出する場合が多いことから、自己抗体はチャネル機能を競合的に阻害したり、受容体蛋白質を[[wikipedia:JA:補体|補体]]介在性に破壊してその代謝回転に影響を及ぼす可能性が考えられる。このような抗体を保有する一群では、早期に抗体を除去し、抗体産生を抑制する治療が有効である。 　<br /> <br /> 　このような疾患としては、抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体陽性脳炎、胸腺腫が併存し抗[[アセチルコリン受容体]]（Acetylcholine receptor:AChR）抗体を有する[[重症筋無力症]]、肺小細胞癌があり抗電位依存性カルシウムチャネル抗体を有するLEMS、抗電位依存性カリウムチャネル複合体抗体を生じる辺縁系脳炎やニューロミオトニアなどがある。これらの一部では、抗体を含む血清を用いて[[wikipedia:JA:刺激伝導ブロック|刺激伝導ブロック]]や、細胞[[膜電位]]を変化させるなどの病態が再現されることより、抗体の直接的関与が示唆されている&lt;ref name=ref22&gt;&lt;pubmed&gt;16613892&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref23&gt;&lt;pubmed&gt;22008231&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 主に細胞内抗原を認識する抗体が検出される群 ===<br /> <br /> 　細胞内抗原であるHu/Yo/Riなどに反応する抗体を生じる群では、罹患神経組織と密接に関連する抗体が、病初期から高い力価で検出され，抗体が中枢神経内で産生されると考えられること、剖検組織では神経細胞や腫瘍にIgGが沈着しているなどの知見がある。しかしながら、血漿交換や免疫療法では神経症状の改善が得られにくい。また、抗体を用いた動物への受動免疫では病態の再現が得られないため&lt;ref name=ref24&gt;&lt;pubmed&gt;7707074&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;、この群では抗体そのものの病態への関与は低く、[[wikipedia:JA:細胞傷害性T細胞|細胞傷害性T細胞]]（cytotoxic T cell: CTL）の関与が推測されている&lt;ref name=ref25&gt;&lt;pubmed&gt;11489286&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref26&gt;&lt;pubmed&gt;9809559&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref name=ref27&gt;&lt;pubmed&gt;10371077&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　抗Hu/Yo/Ri抗体を有する群では、病初期には罹患神経組織および腫瘍内に細胞傷害性T細胞のマーカーである[[wikipedia:CD8|CD8]]陽性[[wikipedia:CD11b|CD11b]]陰性[[wikipedia:JA:Tリンパ球|Tリンパ球]]が浸潤している。PCDではYo抗原特異的[[wikipedia:JA:T細胞|T細胞]]が末梢血、髄液で増加し、抗Hu抗体陽性群の血中にもHu抗原特異的に反応する 細胞傷害性T細胞が検出されている。 　<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群患者の腫瘍および罹患神経組織に浸潤している[[T細胞受容体]]（T cell receptor:TCR）のレパトアを解析すると、いずれの組織でも特定の抗原を認識して集積したと考えられる一定の受容体モチーフ構造を持ったT細胞が検出される。 <br /> <br /> ==傍腫瘍性神経症候群を生じる背景 ==<br /> <br /> 　担癌患者の頻度を考慮すると、傍腫瘍性神経症候群の発症は極めてまれといわざるを得ない。傍腫瘍性神経症候群発症の有無で、腫瘍の組織学的特徴に差はないとされる。また、Hu抗体陽性肺小細胞癌患者の腫瘍に発現するHu蛋白質のDNAにも変異は見られていない。傍腫瘍性神経症候群発症の要因として、腫瘍組織内では、[[wikipedia:JA:抗原提示細胞|抗原提示細胞]]である[[wikipedia:JA:樹状細胞|樹状細胞]]がアポトーシスに陥った腫瘍細胞を取り込んで、class I 上にonconeural proteinを提示する可能性が考えられ、感作された傍腫瘍性神経症候群抗原特異的なT 細胞がclass Iを発現する神経組織を傷害する可能性もある。 <br /> <br /> 　筆者らは、傍腫瘍性神経症候群が多くの担癌患者のごく一部にしか生じない理由の一つの可能性として、患者側の要因を検討した。自己免疫疾患の発症要因としては、[[wikipedia:JA:|免疫自己寛容]]の破綻が生じていると考えられる。末梢血中[[wikipedia:JA:制御性T細胞|制御性T細胞]]（regulatory T cell: Treg）は末梢性免疫寛容に重要な働きをしていることから、傍腫瘍性神経症候群における免疫動態の評価のため、Treg分画の機能遺伝子の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群，神経症状のない癌患者および健常者の末梢血リンパ球からTreg分画を分取し、[[wikipedia:JA:リアルタイムRT-PCR|リアルタイムRT-PCR]]法で[[wikipedia:FOXP3|FOXP3]]を代表とするTregの機能遺伝子の[[wikipedia:JA:mRNA|mRNA]]の発現を定量した。傍腫瘍性神経症候群患者末梢血では、免疫制御に関わるTregの複数の機能遺伝子に発現低下がみられた。Tregの機能低下は，免疫寛容の破綻を引き起こし、自己免疫機序による組織傷害を生じうるため、傍腫瘍性神経症候群の宿主要因になりうると考えられた&lt;ref name=ref28&gt;&lt;pubmed&gt;18455243&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。 <br /> <br /> == 治療 ==<br /> <br /> 　治療に関してエビデンスを持った知見はないのが現状である。一般的には、腫瘍組織の末梢免疫系への抗原呈示が免疫反応を刺激していると考えられることから、腫瘍に対する早期治療が必要と考えられる。さらに、抗体産生やリンパ球の抗原提示能を抑制するための免疫療法（副腎皮質ホルモン、大量免疫グロブリン投与，血液浄化療法、免疫抑制剤投与など）を、早期に導入することで神経症状の改善が期待できる。免疫療法として、どれが有効かはそれぞれについて多数例を比較した研究はなく、症例毎に様々な治療が選択されている。 <br /> <br /> == 疫学 ==<br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群の発生頻度についての正確な調査はないが、悪性腫瘍患者の0.1〜1%前後とする推計があり、腫瘍の種類によって頻度が異なる。 <br /> <br /> 　傍腫瘍性神経症候群は、中枢神経原発の腫瘍では生じにくいが、内臓器原発の腫瘍ではいずれの場合も傍腫瘍性神経症候群を生じうる。この中で、肺小細胞癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、胸腺腫、[[wikipedia:JA:形質細胞腫|形質細胞腫]]を有する例での発症が多い。多くは、中高年で発症するが、神経芽細胞腫による傍腫瘍性神経症候群は小児に多い。 <br /> <br /> == 関連項目 ==<br /> <br /> *[[抗神経抗体]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt; <br /> <br /> （執筆者：田中惠子　担当編集委員：高橋良輔）</div>

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