脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

拮抗薬

2016-01-02T08:44:36Z

Shujikaneko:

作動薬

2016-01-02T08:44:20Z

Shujikaneko:

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0013268 金子周司]</font><br>
''京都大学大学院薬学研究科薬学研究科医療薬科学専攻''<br>
DOI: <selfdoi />　原稿受付日：2016年1月1日　原稿完成日：2016年X月X日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/haruokasai 河西春郎]（東京大学大学院医学系研究科）<br>
</div>

英：agonist　独：Agonist　仏：agoniste

同義語：アゴニスト、作用薬、刺激薬

対義語：拮抗薬（antagonist）

== 作動薬とは ==
[[ファイル:Kd.jpg|サムネイル|450px| '''図1. 解離定数'''<br>（左）受容体結合曲線<br>（右）キャッチャードプロット]]
　生体内の[[受容体]]（receptor）タンパク質に[[リガンド]]（ligand）として主として可逆的な[[wj:非共有結合|非共有結合]]で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな[[情報伝達系]]の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、[[Gタンパク質]]活性化、[[セカンドメッセンジャー]]産生酵素の活性化や抑制、[[リン酸化酵素]]や[[脱リン酸酵素]]の活性化、[[イオンチャネル]]の開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、[[神経伝達物質]]や[[ホルモン]]として受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。

　作動薬の結合様式は[[wj:質量作用|質量作用]]の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、[[wj:シグモイド曲線|シグモイド曲線]]を描く。これを[[受容体結合曲線]]という（'''図1'''左）。式を変形することによって[[スキャッチャードプロット|スキャッチャード（Scatchard）プロット]]を描くと、薬物の[[最大結合量]]Bmaxおよび薬物の受容体に対する[[解離定数]]Kdを求めることができる（'''図1'''右）。この解離定数Kdは親和性の尺度であり、見かけ上は受容体の半数が作動薬によって占拠された時の濃度に一致する。

　作動薬は用量や濃度に応じて作用を発揮するが、その関係を表した図が[[用量作用曲線]]（dose-responsec curve）である（'''図2'''）。50%の作用を発揮する用量は[[50%有効量]]（[[ED50]], 50% effective dose）と呼ばれる。一般に薬物は大量になると毒性を発揮するが、50%の個体を死に至らしめる用量は[[50%致死量]]（[[LD50]], 50% lethal dose）と呼ばれ、この2つの曲線の間に挟まれた用量域が治療域（therapeutic range）と呼ばれる。

[[ファイル:Therapeutic range.jpg|サムネイル|300px| '''図2. ED50, LD50, 治療域の説明''']]

== 選択的作動薬と非選択的作動薬 ==
　作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、[[選択的作動薬|選択的（selective）作動薬]]と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は[[非選択的作動薬|非選択的（nonselective）作動薬]]と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。

== オルソステリック作動薬とアロステリック作動薬 ==
　作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸[[GABAA受容体]]を[[GABA]]とは異なる部位に結合することで[[Clチャネル]]の[[開口確率]]を上げることが知られている[[ベンゾジアゼピン]]系化合物（[[抗不安薬]]、[[抗てんかん薬]]、[[催眠薬]]）が挙げられる。

== 部分作動薬、完全作動薬、逆作動薬 ==
[[ファイル:Agonist.jpg|サムネイル|300px| '''図3. 種々の作動薬の概念図''']]
　受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて[[固有活性]]が低いために高濃度を用いても情報伝達系を部分的にしか活性化しない場合がある（'''図3'''）。このような物質は[[部分作動薬]]（partial agonist）と呼ばれ、共存する内在性リガンドの作用は見かけ上減弱されることになる。古くはagonist-antagonistと呼ばれたこともある。このとき、最大の活性化を起こす作動薬は[[完全作動薬|完全（full）作動薬]]と呼ばれる。

　部分作動薬の例としては、古くから[[アドレナリン]][[β受容体]]に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有する[[ピンドロール]]などの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、[[麻薬]]性[[鎮痛薬]]の中には[[ブプレノルフィン]]のように[[μオピオイド受容体]]に対して部分作動薬であるものが存在し、[[モルヒネ]]には見かけ上拮抗することから[[麻薬拮抗性鎮痛薬]]と呼ばれていた。

　なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は[[逆作動薬]]（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くの[[Gタンパク質共役型受容体]]に対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

== 関連項目 ==
* [[拮抗薬]]
* [[スキャッチャードプロット]]

== 参考文献 ==
1. D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong
Principles of Pharmacology Third Edition, Pharmacodynamics pp.17-26 (2012)

作動薬

2016-01-02T08:34:29Z

Shujikaneko:

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0013268 金子周司]</font><br>
''京都大学大学院薬学研究科薬学研究科生命薬科学専攻''<br>
DOI: <selfdoi />　原稿受付日：2016年1月1日　原稿完成日：2016年X月X日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/haruokasai 河西春郎]（東京大学大学院医学系研究科）<br>
</div>

英：agonist　独：Agonist　仏：agoniste

同義語：アゴニスト、作用薬、刺激薬

対義語：拮抗薬（antagonist）

== 作動薬とは ==
[[ファイル:Kd.jpg|サムネイル|450px| '''図1. 解離定数'''<br>（左）受容体結合曲線<br>（右）キャッチャードプロット]]
　生体内の[[受容体]]（receptor）タンパク質に[[リガンド]]（ligand）として主として可逆的な[[wj:非共有結合|非共有結合]]で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな[[情報伝達系]]の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、[[Gタンパク質]]活性化、[[セカンドメッセンジャー]]産生酵素の活性化や抑制、[[リン酸化酵素]]や[[脱リン酸酵素]]の活性化、[[イオンチャネル]]の開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、[[神経伝達物質]]や[[ホルモン]]として受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。

　作動薬の結合様式は[[wj:質量作用|質量作用]]の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、[[wj:シグモイド曲線|シグモイド曲線]]を描く。これを[[受容体結合曲線]]という（'''図1'''左）。式を変形することによって[[スキャッチャードプロット|スキャッチャード（Scatchard）プロット]]を描くと、薬物の[[最大結合量]]Bmaxおよび薬物の受容体に対する[[解離定数]]Kdを求めることができる（'''図1'''右）。この解離定数Kdは親和性の尺度であり、見かけ上は受容体の半数が作動薬によって占拠された時の濃度に一致する。

　作動薬は用量や濃度に応じて作用を発揮するが、その関係を表した図が[[用量作用曲線]]（dose-responsec curve）である（'''図2'''）。50%の作用を発揮する用量は[[50%有効量]]（[[ED50]], 50% effective dose）と呼ばれる。一般に薬物は大量になると毒性を発揮するが、50%の個体を死に至らしめる用量は[[50%致死量]]（[[LD50]], 50% lethal dose）と呼ばれ、この2つの曲線の間に挟まれた用量域が治療域（therapeutic range）と呼ばれる。

[[ファイル:Therapeutic range.jpg|サムネイル|300px| '''図2. ED50, LD50, 治療域の説明''']]

== 選択的作動薬と非選択的作動薬 ==
　作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、[[選択的作動薬|選択的（selective）作動薬]]と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は[[非選択的作動薬|非選択的（nonselective）作動薬]]と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。

== オルソステリック作動薬とアロステリック作動薬 ==
　作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸[[GABAA受容体]]を[[GABA]]とは異なる部位に結合することで[[Clチャネル]]の[[開口確率]]を上げることが知られている[[ベンゾジアゼピン]]系化合物（[[抗不安薬]]、[[抗てんかん薬]]、[[催眠薬]]）が挙げられる。

== 部分作動薬、完全作動薬、逆作動薬 ==
[[ファイル:Agonist.jpg|サムネイル|300px| '''図3. 種々の作動薬の概念図''']]
　受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて[[固有活性]]が低いために高濃度を用いても情報伝達系を部分的にしか活性化しない場合がある（'''図3'''）。このような物質は[[部分作動薬]]（partial agonist）と呼ばれ、共存する内在性リガンドの作用は見かけ上減弱されることになる。古くはagonist-antagonistと呼ばれたこともある。このとき、最大の活性化を起こす作動薬は[[完全作動薬|完全（full）作動薬]]と呼ばれる。

　部分作動薬の例としては、古くから[[アドレナリン]][[β受容体]]に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有する[[ピンドロール]]などの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、[[麻薬]]性[[鎮痛薬]]の中には[[ブプレノルフィン]]のように[[μオピオイド受容体]]に対して部分作動薬であるものが存在し、[[モルヒネ]]には見かけ上拮抗することから[[麻薬拮抗性鎮痛薬]]と呼ばれていた。

　なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は[[逆作動薬]]（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くの[[Gタンパク質共役型受容体]]に対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

== 関連項目 ==
* [[拮抗薬]]
* [[スキャッチャードプロット]]

== 参考文献 ==
1. D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong
Principles of Pharmacology Third Edition, Pharmacodynamics pp.17-26 (2012)

拮抗薬

2016-01-02T08:33:48Z

Shujikaneko:

作動薬

2015-12-31T03:36:49Z

Shujikaneko:

作動薬（agonist）

同義語：アゴニスト、作用薬、刺激薬

作動薬（agonist）とは、生体内の受容体（receptor）タンパク質にリガンド（ligand）として主として可逆的な非共有結合で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな情報伝達系の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、Gタンパク質活性化、セカンドメッセンジャー産生酵素の活性化や抑制、リン酸化酵素や脱リン酸酵素の活性化、イオンチャネルの開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、神経伝達物質やホルモンとして受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。対義語としては拮抗薬（antagonist）がある。

作動薬の結合様式は質量作用の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、S字型のシグモイド曲線を描く。これを受容体結合曲線という。式を変形することによってスキャッチャード（Scatchard）プロットを描くと、薬物の最大結合量Bmaxおよび薬物の受容体に対する解離定数Kdを求めることができる。この解離定数Kdは親和性の尺度であり、見かけ上は受容体の半数が作動薬によって占拠された時の濃度に一致する。

[[ファイル:Kd.jpg|サムネイル|解離定数]]

作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、選択的（selective）作動薬と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は非選択的（nonselective）作動薬と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。

作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸GABA-A受容体をGABAとは異なる部位に結合することでClチャネルの開口確率を上げることが知られているベンゾジアゼピン系化合物（抗不安薬、抗てんかん薬、催眠薬）が挙げられる。

受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて固有活性が低いために高濃度を用いても情報伝達系を部分的にしか活性化しない場合がある。このような物質は部分作動薬（partial agonist）と呼ばれ、共存する内在性リガンドの作用は見かけ上減弱されることになる。古くはagonist-antagonistと呼ばれたこともある。このとき、最大の活性化を起こす作動薬は完全（full）作動薬と呼ばれる。

[[ファイル:Agonist.jpg|サムネイル|作動薬の概念図]]

部分作動薬の例としては、古くからアドレナリンβ受容体に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有するピンドロールなどの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、麻薬性鎮痛薬の中にはブプレノルフィンのようにμオピオイド受容体に対して部分作動薬であるものが存在し、モルヒネには見かけ上拮抗することから麻薬拮抗性鎮痛薬と呼ばれていた。

なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は逆作動薬（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くのGPCRに対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

作動薬は用量や濃度に応じて作用を発揮するが、その関係を表した図が用量作用曲線（dose-responsec curve）である。50%の作用を発揮する用量は50%有効量（ED50, 50% effective dose）と呼ばれる。一般に薬物は大量になると毒性を発揮するが、50%の個体を死に至らしめる用量は50%致死量（LD50, 50% lethal dose）と呼ばれ、この2つの曲線の間に挟まれた用量域が治療域（therapeutic range）と呼ばれる。

[[ファイル:Therapeutic range.jpg|サムネイル|ED50, LD50, 治療域の説明]]

作動薬

2015-12-31T03:31:08Z

Shujikaneko:

拮抗薬

2015-12-31T03:29:22Z

Shujikaneko:

拮抗薬（antagonist）

同義語：アンタゴニスト、遮断薬、拮抗型阻害薬、阻害薬、インヒビター

生体内タンパク質に作用して内在性物質に対する拮抗作用や機能阻害作用を発揮する薬物を指す。その標的タンパク質が酵素の場合は阻害薬（inhibitor）、受容体の場合は拮抗薬（antagonist）、イオンチャネルの場合は遮断薬（blocker）等と用語が使い分けられるが、その区別は厳密なものではない。

これらの物質は、酵素基質、神経伝達物質、ホルモンなどの内在性リガンドが結合する部位において競合的に拮抗する場合と、それ以外の部位（これをアロステリック部位という）に結合してタンパク質構造を変化させることによって作用する場合に分けられる。

代表的な遮断薬（アンタゴニストまたは拮抗薬antagonist）は，受容体の刺激薬結合部位に結合して刺激薬の作用に競合する物質である。このような拮抗様式は競合的competitiveであると言われ，その物質は競合的遮断薬competitive antagonismと呼ばれる。競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線を右にシフトさせ，ED50値を増大させる。しかし，競合する刺激薬の濃度を増やした場合には遮断薬は競合的に排除されるため，刺激薬の最大効果は不変である。なお，競合的遮断薬の作用強度を表す指標として，しばしばpA2が用いられる。これは刺激薬単独時のED50を２倍にするために必要な遮断薬の量（または濃度）と定義される。

[[ファイル:Antagonist.jpg|サムネイル|拮抗薬の阻害様式]]

　一方，遮断薬が受容体の刺激薬結合部位とは異なるアロステリック部位allosteric siteに結合して刺激薬の受容体親和性を減弱させる場合や，受容体以降の応答に至るまでの経路のどこかに作用して刺激薬の作用を見かけ上弱める拮抗作用は，非競合的noncompetitiveであると言われ，そのような物質は非競合的遮断薬noncompetitive antagonistと呼ばれる。非競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線において最大効果を減少させるが，ED50値には影響しない。

　なお，遮断薬の受容体への結合の多くは非共有結合であり，作用は可逆的reversibleである。しかし，一部の遮断薬は受容体に共有結合を形成するので，不可逆的irreversibleな作用を発揮する。また，細胞内において生理学的な拮抗をもたらす非競合的遮断薬の一部では，作用はほとんど不可逆的である。受容体に対する親和性が刺激薬に比べて極めて高い遮断薬の場合にも，拮抗作用が洗い流されないことから作用が見かけ上，不可逆的となりinsurmountableであると表現される。

なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は逆作動薬（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くのGPCRに対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

ファイル:Therapeutic range.jpg

2015-12-31T03:27:46Z

Shujikaneko: 治療域

治療域

ファイル:Antagonist.jpg

2015-12-31T03:27:13Z

Shujikaneko: 遮断薬の概念図

遮断薬の概念図

ファイル:Agonist.jpg

2015-12-31T03:26:44Z

Shujikaneko: 作動薬の概念図

[[作動薬]]の概念図

ファイル:Kd.jpg

2015-12-31T03:26:10Z

Shujikaneko: 解離定数

解離定数

拮抗薬

2015-12-31T03:17:15Z

Shujikaneko:

拮抗薬（antagonist）

同義語：アンタゴニスト、遮断薬、拮抗型阻害薬、阻害薬、インヒビター

生体内タンパク質に作用して内在性物質に対する拮抗作用や機能阻害作用を発揮する薬物を指す。その標的タンパク質が酵素の場合は阻害薬（inhibitor）、受容体の場合は拮抗薬（antagonist）、イオンチャネルの場合は遮断薬（blocker）等と用語が使い分けられるが、その区別は厳密なものではない。

これらの物質は、酵素基質、神経伝達物質、ホルモンなどの内在性リガンドが結合する部位において競合的に拮抗する場合と、それ以外の部位（これをアロステリック部位という）に結合してタンパク質構造を変化させることによって作用する場合に分けられる。

代表的な遮断薬（アンタゴニストまたは拮抗薬antagonist）は，受容体の刺激薬結合部位に結合して刺激薬の作用に競合する物質である。このような拮抗様式は競合的competitiveであると言われ，その物質は競合的遮断薬competitive antagonismと呼ばれる。競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線を右にシフトさせ，ED50値を増大させる。しかし，競合する刺激薬の濃度を増やした場合には遮断薬は競合的に排除されるため，刺激薬の最大効果は不変である。なお，競合的遮断薬の作用強度を表す指標として，しばしばpA2が用いられる。これは刺激薬単独時のED50を２倍にするために必要な遮断薬の量（または濃度）と定義される。

　一方，遮断薬が受容体の刺激薬結合部位とは異なるアロステリック部位allosteric siteに結合して刺激薬の受容体親和性を減弱させる場合や，受容体以降の応答に至るまでの経路のどこかに作用して刺激薬の作用を見かけ上弱める拮抗作用は，非競合的noncompetitiveであると言われ，そのような物質は非競合的遮断薬noncompetitive antagonistと呼ばれる。非競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線において最大効果を減少させるが，ED50値には影響しない。

　なお，遮断薬の受容体への結合の多くは非共有結合であり，作用は可逆的reversibleである。しかし，一部の遮断薬は受容体に共有結合を形成するので，不可逆的irreversibleな作用を発揮する。また，細胞内において生理学的な拮抗をもたらす非競合的遮断薬の一部では，作用はほとんど不可逆的である。受容体に対する親和性が刺激薬に比べて極めて高い遮断薬の場合にも，拮抗作用が洗い流されないことから作用が見かけ上，不可逆的となりinsurmountableであると表現される。

なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は逆作動薬（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くのGPCRに対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

拮抗薬

2013-03-07T06:56:02Z

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拮抗薬（antagonist）

同義語：アンタゴニスト、遮断薬、拮抗型阻害薬、阻害薬、インヒビター

薬物が生体内タンパク質に作用して内在性物質に対する拮抗作用を発揮する場合を指す。その標的タンパク質が酵素の場合は阻害薬（inhibitor）、受容体の場合は拮抗薬（antagonist）、イオンチャネルの場合は遮断薬（blocker）等と厳密には用語が使い分けられる。

これらの物質は、酵素基質、神経伝達物質、ホルモンなどの内在性リガンドが結合する部位において競合的に拮抗する場合と、それ以外の部位（これをアロステリック部位という）に結合してタンパク質構造を変化させることによって作用する場合に分けられる。

代表的な遮断薬（アンタゴニストまたは拮抗薬antagonist）は，受容体の刺激薬結合部位に結合して刺激薬の作用に競合する物質である。このような拮抗様式は競合的competitiveであると言われ，その物質は競合的遮断薬competitive antagonismと呼ばれる。競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線を右にシフトさせ，ED50値を増大させる。しかし，競合する刺激薬の濃度を増やした場合には遮断薬は競合的に排除されるため，刺激薬の最大効果は不変である。なお，競合的遮断薬の作用強度を表す指標として，しばしばpA2が用いられる。これは刺激薬単独時のED50を２倍にするために必要な遮断薬の量（または濃度）と定義される。

　一方，遮断薬が受容体の刺激薬結合部位とは異なるアロステリック部位allosteric siteに結合して刺激薬の受容体親和性を減弱させる場合や，受容体以降の応答に至るまでの経路のどこかに作用して刺激薬の作用を見かけ上弱める拮抗作用は，非競合的noncompetitiveであると言われ，そのような物質は非競合的遮断薬noncompetitive antagonistと呼ばれる。非競合的遮断薬は，刺激薬の用量反応曲線において最大効果を減少させるが，ED50値には影響しない。

　なお，遮断薬の受容体への結合の多くは非共有結合であり，作用は可逆的reversibleである。しかし，一部の遮断薬は受容体に共有結合を形成するので，不可逆的irreversibleな作用を発揮する。また，細胞内において生理学的な拮抗をもたらす非競合的遮断薬の一部では，作用はほとんど不可逆的である。受容体に対する親和性が刺激薬に比べて極めて高い遮断薬の場合にも，拮抗作用が洗い流されないことから作用が見かけ上，不可逆的となりinsurmountableであると表現される。

なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は逆作動薬（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くのGPCRに対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。

作動薬

2013-03-07T06:47:01Z

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作動薬（agonist）

同義語：アゴニスト、作用薬、刺激薬

作動薬（agonist）とは、生体内の受容体（receptor）タンパク質にリガンド（ligand）として主として可逆的な非共有結合で相互作用を起こし、受容体を活性化させることによって細胞内のさまざまな情報伝達系の活性を調節し、特定の生理作用を発揮する低分子化合物を指す。調節の対象となる細胞内情報伝達系としては、Gタンパク質活性化、セカンドメッセンジャー産生酵素の活性化や抑制、リン酸化酵素や脱リン酸酵素の活性化、イオンチャネルの開口調節などが知られている。「薬」という訳語が用いられるが英語の「agonist」は本来、神経伝達物質やホルモンとして受容体に作用する内在性リガンド（endogenous ligand）を含めた概念である。対義語としては拮抗薬（antagonist）がある。

作動薬の結合様式は質量作用の法則に従うので、縦軸に結合受容体の割合、横軸に薬物濃度を対数でプロットすると、S字型のシグモイド曲線を描く。これを受容体結合曲線という。式を変形することによってスキャッチャード（Scatchard）プロットを描くと、薬物の最大結合量Bmaxおよび薬物の受容体に対する解離定数Kdを求めることができる。この解離定数Kdは親和性の尺度であり、見かけ上は受容体の半数が作動薬によって占拠された時の濃度に一致する。

作動薬が特定の受容体に対して高い親和性で結合して作用を発揮する場合、選択的（selective）作動薬と呼ばれる。受容体の選択性が高くない作動薬は非選択的（nonselective）作動薬と言われる。また多くの受容体には、遺伝子とタンパク質構造が似ていて異なる異形（サブタイプ）が存在する。ある特定のサブタイプに対して極めて高い親和性を有する場合、その作動薬は特異的（specific）であると言われる。

作動薬の結合部位が内在性リガンドと同一である場合、オルソステリック（orthosteric「正しい位置」の意）な結合と称される。一般的な作動薬はほとんどが受容体に対してオルソステリック結合を起こす。一方、作動薬の結合部位が内在性リガンドとは異なる場合、アロステリック（allosteric「異なる位置」の意）な結合と呼ばれる。典型的な例としてはγアミノ酪酸GABA-A受容体をGABAとは異なる部位に結合することでClチャネルの開口確率を上げることが知られているベンゾジアゼピン系化合物（抗不安薬、抗てんかん薬、催眠薬）が挙げられる。

受容体へのリガンド結合は受容体タンパク質の構造変化をもたらすが、作動薬の結合による構造変化は細胞内情報伝達系の活性化を引き起こす。しかし、化合物によっては内在性リガンドに比べて固有活性が低いために高濃度を用いても情報伝達系を部分的にしか活性化しない場合がある。このような物質は部分作動薬（partial agonist）と呼ばれ、共存する内在性リガンドの作用は見かけ上減弱されることになる。古くはagonist-antagonistと呼ばれたこともある。このとき、最大の活性化を起こす作動薬は完全（full）作動薬と呼ばれる。

部分作動薬の例としては、古くからアドレナリンβ受容体に対する拮抗薬の中に部分的にβ受容体を活性化する薬効を有するピンドロールなどの薬物がある。この作用は教科書的に内因性交感神経刺激作用（intrinsic sympathomimetic action, ISA）として知られているが本質的には部分作動薬である。また、麻薬性鎮痛薬の中にはブプレノルフィンのようにμオピオイド受容体に対して部分作動薬であるものが存在し、モルヒネには見かけ上拮抗することから麻薬拮抗性鎮痛薬と呼ばれていた。

なお、受容体によってはリガンドが存在しない状態でも細胞内情報伝達系が恒常的に活性化されている場合がある。このような恒常活性化型の受容体に結合して細胞内情報伝達系を抑制する物質は逆作動薬（inverse agonist）と呼ばれる。名称に「作動薬」が含まれているが、実際には拮抗薬の作用を発揮する。多くのGPCRに対する拮抗薬が実際には逆作動薬であることが知られている。