青斑核

2012-04-25T02:26:58Z

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ラテン語：locus coeruleus、アメリカ英語：locus ceruleus

西池季隆、中村彰治

　青斑核（nucleus locus coeruleus, LC）は橋の背側に位置する小さな神経核であるが、中枢神経系の中で最も多数のnoradrenaline（NA）含有ニューロンが集合している1, 2)。LCニューロンは、大脳、視床、海馬、小脳、脊髄など中枢の主要なほとんどの脳領域にNA線維を投射し、これらの部位を支配する。このような脳全域にわたる広範な支配様式から推測されるように、LCは脳全体の機能の調節に関係している。LCニューロンの軸索は、損傷に対して高い再生能力を示すとともに、ストレス等の外界の刺激に反応して、ダイナミックに線維密度を変化させる3, 4)。

'''受容体'''
　LC-NA神経系は標的とする細胞へ、複数の受容体を介して作用する。いままで、α1、α2およびβの三つの受容体サブタイプが同定されている5)。このうちα1とβは主に後シナプス部位に存在するが、α2は前シナプスにも後シナプスにも存在する。

'''入力'''
　 LC-NA神経系は、広範な脳部位に軸索を投射しているが、LCへの入力線維は非常に限られており、主な入力は巨細胞性網様体傍核（nucleus paragigantocellularis: PGI）と舌下神経前位核（nucleus prepositus hypoglossus: PH）とされている6)。PGIからはグルタミン酸を介した興奮性入力が7)、PHからはGABAを介した抑制性入力が8)LCニューロンの電気活動に影響を与える。

'''覚醒'''
　麻酔下あるいは無麻酔下の動物では、LCニューロンは5 Hz以下のゆっくりとした自発発火を示す。LCに存在するすべてのニューロンは同期して発火する9)。LCニューロンは、動物の覚醒に先行して発火頻度を増加し、発火頻度が高くなるとともに覚醒レベルは高くなる。LCニューロンの発火頻度はノンレム睡眠時に減少し、レム睡眠時では発火はほとんど消失する10)。LCニューロンを興奮させると動物は覚醒し11)、抑制すると動物の意識レベルは低下する12)。このように、LCは覚醒状態の発現と維持に重要な役割を担っている。
　LCニューロンは外界からのすべての感覚刺激に対して発火頻度を増やし、特に痛み刺激に強い興奮を示す。したがって、外界からの感覚刺激によって、眠っている動物が目覚め、覚醒している動物が覚醒レベルをさらに上げるのは、外界からの感覚刺激によってLCニューロンが興奮し脳全体にNAを放出するためである。覚醒剤による覚醒効果は、覚醒剤がNAニューロンの神経終末からNAを放出する作用があるために生じる11)。一部の麻酔薬（例、clonidine）の麻酔効果は、それら麻酔薬がLCニューロンの活動を抑制するために生じる12)。

'''選択的注意'''
　LCニューロンは、新奇な刺激により強く反応し13)、同じ刺激が繰り返し与えられると、その刺激に慣れて反応は減弱する。このことは、生体が外界の新奇な刺激に対して注意するときの神経機構にLCが関与していることを示している。NAには、標的ニューロンの信号/雑音（S/N）比をあげる作用がある14, 15)。NAは、標的ニューロンに対する強い入力をより強める一方で、弱い入力を抑えて強い入力を際立たせる。このように、LC-NA神経系が活性化しその神経終末でNAを放出することにより、生体にとって意味のある刺激に関連した神経回路だけが脳全体の中で際立つことになり、選択的注意が生じるとされる。

'''ストレス'''
　LC-NAニューロンは、末梢のNA含有ニューロンである交感神経と同様にストレス刺激で興奮してNAを放出する16)。末梢の交感神経が内臓臓器や血管を標的とするのに対して、LCは脳を標的とする中枢の交感神経系とみなされる。ストレスによるLCニューロンの興奮は、ストレスによって生じる覚醒レベルの上昇や不安などの情動反応の発現と関連している。慢性ストレスによって誘発されるうつ病には、LCニューロンのNA神経線維の退縮あるいは変性が起こっている可能性が示唆されている4)。

'''痛み'''
　青斑核は、痛みを中枢性に抑制する下行性抑制系としても働く17)。この抑制系は、青斑核を起始核として背外側索より下行性に脊髄後角へと投射する。青斑核を電気刺激したりグルタミン酸を注入したりすることで、脊髄後角細胞における痛み応答は抑制される18)。これは、AδやC線維の脊髄内の終末部に発現するα2受容体を介して、グルタミン酸の放出量が減少するためである。抗てんかん薬であるgabapentinは神経因性疼痛治療薬としても使用されるが、青斑核においてGABA入力を抑制することによって青斑核を脱抑制し、下行性抑制系を活性化させることによってその作用が生じる19)。

'''姿勢制御'''
　姿勢制御の面では、LCは前庭脊髄反射にも関係する。除脳ネコにおいて、LCニューロンは、全身の傾斜による前庭入力に反応する20)。これは内耳の卵形嚢刺激による反応と考えられている。LC-NA神経系は脊髄投射を介して四肢の筋肉の活動性に影響を与え、前庭脊髄反射の利得を調整して姿勢制御に関与する。LCニューロンは外側半規管由来の入力も受けており、前庭自律神経反射に関与すると考えられている21)。

'''参考文献'''

1) Moore RY, Bloom FE: Central catecholamine neuron systems: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systems. Annu Rev Neurosci 1979; 2: 113-168.
2) Foote SL, Bloom FE, Aston-Jones G: Nucleus locus ceruleus: new evidence of anatomical and physiological specificity. Physiol Rev 1983; 63: 844-914.
3) Nakamura S, Sakaguchi T: Development and plasticity of the locus coeruleus: a review of recent physiological and pharmacological experimentation. Prog Neurobiol 1990; 34: 505-526.
4) Nakamura S: Axonal sprouting of noradrenergic locus coeruleus neurons following repeated stress and antidepressant treatment. Prog Brain Res 1991; 88: 587-598.
5) Berridge CW, Waterhouse BD: The locus coeruleus-noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Res Brain Res Rev 2003; 42: 33-84.
6) Aston-Jones G, Ennis M, Pieribone VA, et al: The brain nucleus locus coeruleus: restricted afferent control of a broad efferent network. Science 1986; 234: 734-737.
7) Ennis M, Aston-Jones G: Activation of locus coeruleus from nucleus paragigantocellularis: a new excitatory amino acid pathway in brain. J Neurosci 1988; 8: 3644-3657.
8) Ennis M, Aston-Jones G: GABA-mediated inhibition of locus coeruleus from the dorsomedial rostral medulla. J Neurosci 1989; 9: 2973-2981.
9) Aston-Jones G, Bloom FE: Norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats exhibit pronounced responses to non-noxious environmental stimuli. J Neurosci 1981; 1: 887-900.
10) Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE: Impulse activity of locus coeruleus neurons in awake rats and monkeys is a function of sensory stimulation and arousal. Proc Natl Acad Sci U S A 1980; 77: 3033-3037.
11) Berridge CW, Foote SL: Effects of locus coeruleus activation on electroencephalographic activity in neocortex and hippocampus. J Neurosci 1991; 11: 3135-3145.
12) Berridge CW, Page ME, Valentino RJ, et al: Effects of locus coeruleus inactivation on electroencephalographic activity in neocortex and hippocampus. Neuroscience 1993; 55: 381-393.
13) Aston-Jones G, Cohen JD: An integrative theory of locus coeruleus-norepinephrine function: adaptive gain and optimal performance. Annu Rev Neurosci 2005; 28: 403-450.
14) Lecas JC: Locus coeruleus activation shortens synaptic drive while decreasing spike latency and jitter in sensorimotor cortex. Implications for neuronal integration. Eur J Neurosci 2004; 19: 2519-2530.
15) Bouret S, Sara SJ: Locus coeruleus activation modulates firing rate and temporal organization of odour-induced single-cell responses in rat piriform cortex. Eur J Neurosci 2002; 16: 2371-2382.
16) Jacobs BL: Single unit activity of locus coeruleus neurons in behaving animals. Prog Neurobiol 1986; 27: 183-194.
17) Basbaum AI, Fields HL: Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Annu Rev Neurosci 1984; 7: 309-338.
18) Jones SL: Descending noradrenergic influences on pain. Prog Brain Res 1991; 88: 381-394.
19) Hayashida K, Obata H, Nakajima K, et al: Gabapentin acts within the locus coeruleus to alleviate neuropathic pain. Anesthesiology 2008; 109: 1077-1084.
20) Pompeiano O, Manzoni D, Barnes CD, et al: Responses of locus coeruleus and subcoeruleus neurons to sinusoidal stimulation of labyrinth receptors. Neuroscience 1990; 35: 227-248.
21) Nishiike S, Nakamura S, Arakawa S, et al: GABAergic inhibitory response of locus coeruleus neurons to caloric vestibular stimulation in rats. Brain Res 1996; 712: 84-94.

（執筆者：西池季隆、中村彰治、担当編集委員：藤田一郎）

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