膜貫通AMPA受容体結合タンパク質

2016-01-27T03:09:31Z

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英語名: Transmembrane AMPA receptor regulatory protein
英語略称：TARP

抄録
膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質 TARPは、[[線虫]]から[[哺乳類]]まで保存されているAMPA型[[グルタミン酸受容体]]の補助サブユニットである。構造上の類似性から、当初[[カルシウムチャネル]]γサブユニットと名付けられたが、これまでにAMPA型[[グルタミン酸]]受容体に特異的に作用することが明らかになっている。TARPはAMPA受容体に特異的に結合し、受容体発現量、[[シナプス]]局在、チャネル活性を制御する1-4。

イントロダクション
自然発生変異[[マウス]]であるスターゲイザーは運動失調や欠伸発作を示す5。その原因遺伝子は[[カルシウム]]チャネルγサブユニットと38％の相同性を示すことから [[Calcium]] channel gamma subunit 2 (CACNG2)/Stargazinと名付けられ6、その後８つのCACNG類似遺伝子群が報告された7。しかしながら、電気生理学的解析により、スターゲイザーマウスの[[小脳]]苔状繊維-小脳顆粒細胞シナプスにおけるAMPA受容体活性が特異的に消失していること8、カルシムチャネル活性に変化がないことが示され9。さらなる解析により、８つのCACNGファミリーのうちCACNG2/3/4/5/7/8の６つがAMPA 受容体に特異的に結合すること示され、これらはTransmembrane AMPA receptor Regulatory Protein (TARP) γ−２/３/４/５/７/８と名付けられた10-12。

ファミリー
６つのアイソフォームが同定されており、後述のようにAMPA 受容体修飾機能の違いにより、さらにサブクラスに分類されている（図１）。また、線虫において、その機能的相同体STG-1/2が示されている13,14。

構造
４回膜貫通部位を有し、NとCの両末端が細胞内にある（図２）。１つ目の細胞外ドメインに、N結合型糖鎖修飾部位をもつ。この細胞外ドメインは、AMPA 受容体活性の調節に必須である15-17。
・TARP type I (TARPγ-2/3/4/8)
C末端には[[PDZドメイン]]結合配列を有し、[[PSD]]−95様MAGUKs や他の[[PDZ]]ドメイン含有タンパク質に結合し、シナプス局在を調節することが示されている9,18-20。

C末端細胞内ドメインには、[[アルギニン]]酸残基クラスターリング部位があり、陽性に荷電している。この領域には、少なくとも９つのリン酸化[[セリン]]残基(P-Ser)がこれまでに同定されており、蛋[[白質]]—脂質結合、蛋白質—蛋白質結合を調整していると考えられている21-24。

・TARP type II (TARPγ-5/7)
Type Iと異なり、典型的なPDZドメイン結合配列およびアルギニン酸残基クラスターリング部位を有さない2。

分布
組織レベルでは、脳に強い発現を示し、それぞれのアイソフォームは脳内で特徴的な発現パターンを示す10,25。例えば、γ−２は小脳顆粒細胞、γ−８は[[海馬]]、γ−３は[[大脳皮質]]、γ−４は発生過程において強く発現している。

TARPは、[[免疫染色]]、生化学分画によりAMPA受容体同様に、シナプス及び膜表面に強く検出される。また、TARPはAMPA受容体と安定的複合体を形成することも、AMPA受容体との共局在を支持する10,26-29。

機能
TARPはAMPA受容体に結合し、AMPA受容体のタンパク質発現量、チャネル活性、および細胞表面とシナプス局在を調節する。

・チャネル活性
TARP はAMPA 受容体のチャネル活性を制御する15,17,30。TARPの細胞外ドメインを介して、AMPA 受容体のチャネルの開口速度を速くすることにより、脱感作、脱活性の速度を遅くする15。さらに、脳において、AMPA 受容体由来のシナプス伝達の減衰速度を調節しており15、クラス1b型TARPは、クラス1a型TARPに比べて、定量的により効果的に減衰速度を遅延する31,32。このとき、TARP はAMPA 受容体の[[開口確率]]を変えずに、サブコンダクタンスの支配率を変える15。

・シナプス局在
TARP はAMPA 受容体のシナプス局在を制御する9 。小脳顆粒細胞および海馬において、TARP とそのPDZドメイン結合配列はAMPA 受容体のシナプス局在に必須である9,33。PDZドメイン結合配列は、PSD−95を始めとするMAGUKsに結合する9,18-20。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化依存的に脂質結合が変化し、シナプス局在が調節されることが知られている21,22,34。

・AMPA受容体のタンパク質発現量
TARPはAMPA受容体の発現を安定化する。海馬に多く発現するγ−８遺伝子欠損マウスにおいて、海馬におけるAMPA受容体の発現量が１０％になる28,29。このとき、 N結合型糖鎖が成熟したAMPA受容体のみが減少し、[[ER]]に多く局在するN結合型糖鎖の未成熟なAMPA受容体に影響を及ぼさないことから、TARPは成熟したAMPA受容体を安定化していると考えられている33。また、小脳顆粒細胞に発現するγ−２の変異マウス、スターゲイザーにおいて、１５％程度のAMPA受容体の発現量減少が小脳（全体）で観測される10。

・細胞表面の発現
TARP はAMPA 受容体の細胞表面への発現を調節する。この機能に、PDZ結合ドメインは関与していない 9,33。また、TARP細胞質ドメインのリン酸化にともなって、AP4を介してエンドサイトーシスが調節される23。

・個体レベルでの機能
TARP γ−2遺伝子欠損マウスでは、運動失調や欠伸発作が観測される5。
TARP γ−2を含むトリプルTARP typeI 遺伝子欠損マウスは致死となる35。
TARP γ−4遺伝子欠損マウスでは、けいれんが観測される36。
TARP γ−2／７の両TARP遺伝子欠損マウスにおいて、小脳[[プルキンエ細胞]]中のシナプスAMPA 受容体活性が消失する37。

関連項目

参考文献

1 Nicoll, R. A., Tomita, S. & Bredt, D. S. Auxiliary subunits assist AMPA-type glutamate receptors. Science 311, 1253-1256 (2006).
2 Kato, A. S., Gill, M. B., Yu, H., Nisenbaum, E. S. & Bredt, D. S. TARPs differentially decorate AMPA receptors to specify neuropharmacology. Trends Neurosci 33, 241-248 (2010).
3 Jackson, A. C. & Nicoll, R. A. The Expanding Social Network of Ionotropic Glutamate Receptors: TARPs and Other Transmembrane Auxiliary Subunits. Neuron 70, 178-199 (2011).
4 Yan, D. & Tomita, S. Defined criteria for auxiliary subunits of glutamate receptors. J Physiol 590, 21-31 (2012).
5 Noebels, J. L., Qiao, X., Bronson, R. T., Spencer, C. & Davisson, M. T. Stargazer: a new neurological mutant on chromosome 15 in the mouse with prolonged cortical seizures. Epilepsy Res 7, 129-135 (1990).
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10 Tomita, S. et al. Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins. J Cell Biol 161, 805-816 (2003).
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12 Kato, A. S. et al. New transmembrane AMPA receptor regulatory protein isoform, gamma-7, differentially regulates AMPA receptors. J Neurosci 27, 4969-4977 (2007).
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14 Wang, R. et al. Evolutionary conserved role for TARPs in the gating of glutamate receptors and tuning of synaptic function. Neuron 59, 997-1008 (2008).
15 Tomita, S. et al. Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by distinct domains. Nature 435, 1052-1058 (2005).
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17 Bedoukian, M. A., Weeks, A. M. & Partin, K. M. Different domains of the AMPA receptor direct stargazin-mediated trafficking and stargazin-mediated modulation of kinetics. J Biol Chem 281 (2006).
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35 Menuz, K., Kerchner, G. A., O'Brien, J. L. & Nicoll, R. A. Critical role for TARPs in early development despite broad functional redundancy. Neuropharmacology 56, 22-29 (2009).
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(執筆者:富田進、担当編集委員:柚崎通介先生)

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