脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-28T23:24:14Z

Toshioohshima: /* 発現 */

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>
''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日
</div>

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

{{box
|text=抄録をお願い致します。
}}

==サイクリン依存性キナーゼ5とは==
{{PBB|geneid=1020}}

　サイクリン依存性キナーゼは[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、[[G1期]]になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、[[S期]]になるとユビキチン-[[プロテアソーム]]系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合して[[M期]]の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。

　サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後、神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。

==構造==
　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。

==ファミリー==
　サイクリン依存性キナーゼファミリーに属する。

==発現==
　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。細胞質、軸索、樹状突起に主に存在し、一部核にも存在する。

==機能==
===活性調節===
　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

===基質===
　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

{| class="wikitable"
|+表1．Cdk5の主な基質
|-
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | Cdk5 基質
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | リン酸化部位
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 文献
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''Cdk5 活性化サブユニット'''
|-
| p35
| Ser8, Thr138
| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
|-
| p39
|
| Tang et al. (1995)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
|-
| APP
| Thr 668
| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
|-
| Pak1
| T212
| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
|-
| Nudel
|
| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
|-
| Tau
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />
|-
| Neurofilaments
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
|-
| Cables
| Tyr 15
| Smith and Tsai (2002)
|-
| MAP1b
|
| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
|-
| WAVE1
|
| Kim et al. (2006)
|-
| CRMP2
| S522
| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
|-
| Rb
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| Lee et al. (2007)
|-
| [[MEF2]]
|
| Gong et al. (2003)
|-
| Bcl-2
|
| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />
|-
| β-Catenin
| Tyr 654
| Smith et al. (2001)
|-
| Src
|
| Smith and Tsai （2002）
|-
| NMDA receptor NR2A
| Ser 1232
| Li et al. (2001)
|-
| TrkB
|
| Cheung et al. (2007)
|-
| [[STAT3]]
|
| Fu et al. (2004)
|-
| P/Q type Ca channels
| Intracellular loop domains II, III
| Tomizawa et al. (2002)
|-
| DARPP32
| Thr75
| Bibb et al. (2003)
|-
| Synapsin-1
| S551, S553
| Fischer et al. (1997)
|-
| Munc-18
| T547, S158
| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
|-
| [[PSD]]-95
|
| Morabito et al. (2004)
|-
| Amphyphysin-1
| S272, 276, 285
| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
|-
| ErbB
|
| Fu et al. (2001)
|-
| Ephexin-1
|
| Fu et al. (2007)
|-
| α-chimerin
|
| Qi et al. (2004)
|-
| MEK1
|
| Sharma et al. (2002)
|-
| Doublecortin
| S297
| Tanaka et al (2004)
|-
| JUNK3
|
| Li et al. (2002)
|-
| Presinilin 1
| T354
| Cruz et al. (2004)
|-
| PPARγ
| S723
| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
|-
| Parkin
| S131
| Avraham et al. (2007)
|-
| Prx2
| T89
| Qu et al. (2007)
|-
| [[Huntingtin]]
| S434, S1181, S1201
| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)
|-
|}

==神経系での機能==

　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

===アルツハイマー病===
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

===パーキンソン病、ハンチントン病===

　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

==関連項目==
（特に関連性の強い項目があれば御指摘下さい）

== 参考文献 ==
<references />

（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤晴彦）

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-28T23:22:45Z

Toshioohshima: /* サイクリン依存性キナーゼ5とは */

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>
''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日
</div>

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

{{box
|text=抄録をお願い致します。
}}

==サイクリン依存性キナーゼ5とは==
{{PBB|geneid=1020}}

　サイクリン依存性キナーゼは[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、[[G1期]]になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、[[S期]]になるとユビキチン-[[プロテアソーム]]系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合して[[M期]]の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。

　サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdk5の名前が付けられたが、その後、神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。

==構造==
　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。

==ファミリー==
　サイクリン依存性キナーゼファミリーに属する。

==発現==
　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。細胞質に主に存在し、一部核にも存在する。

==機能==
===活性調節===
　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

===基質===
　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

{| class="wikitable"
|+表1．Cdk5の主な基質
|-
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | Cdk5 基質
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | リン酸化部位
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 文献
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''Cdk5 活性化サブユニット'''
|-
| p35
| Ser8, Thr138
| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
|-
| p39
|
| Tang et al. (1995)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
|-
| APP
| Thr 668
| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
|-
| Pak1
| T212
| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
|-
| Nudel
|
| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
|-
| Tau
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />
|-
| Neurofilaments
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
|-
| Cables
| Tyr 15
| Smith and Tsai (2002)
|-
| MAP1b
|
| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
|-
| WAVE1
|
| Kim et al. (2006)
|-
| CRMP2
| S522
| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
|-
| Rb
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| Lee et al. (2007)
|-
| [[MEF2]]
|
| Gong et al. (2003)
|-
| Bcl-2
|
| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />
|-
| β-Catenin
| Tyr 654
| Smith et al. (2001)
|-
| Src
|
| Smith and Tsai （2002）
|-
| NMDA receptor NR2A
| Ser 1232
| Li et al. (2001)
|-
| TrkB
|
| Cheung et al. (2007)
|-
| [[STAT3]]
|
| Fu et al. (2004)
|-
| P/Q type Ca channels
| Intracellular loop domains II, III
| Tomizawa et al. (2002)
|-
| DARPP32
| Thr75
| Bibb et al. (2003)
|-
| Synapsin-1
| S551, S553
| Fischer et al. (1997)
|-
| Munc-18
| T547, S158
| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
|-
| [[PSD]]-95
|
| Morabito et al. (2004)
|-
| Amphyphysin-1
| S272, 276, 285
| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
|-
| ErbB
|
| Fu et al. (2001)
|-
| Ephexin-1
|
| Fu et al. (2007)
|-
| α-chimerin
|
| Qi et al. (2004)
|-
| MEK1
|
| Sharma et al. (2002)
|-
| Doublecortin
| S297
| Tanaka et al (2004)
|-
| JUNK3
|
| Li et al. (2002)
|-
| Presinilin 1
| T354
| Cruz et al. (2004)
|-
| PPARγ
| S723
| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
|-
| Parkin
| S131
| Avraham et al. (2007)
|-
| Prx2
| T89
| Qu et al. (2007)
|-
| [[Huntingtin]]
| S434, S1181, S1201
| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)
|-
|}

==神経系での機能==

　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

===アルツハイマー病===
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

===パーキンソン病、ハンチントン病===

　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

==関連項目==
（特に関連性の強い項目があれば御指摘下さい）

== 参考文献 ==
<references />

（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤晴彦）

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-28T07:38:20Z

Toshioohshima: /* パーキンソン病、ハンチントン病 */

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>
''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日
</div>

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

{{box
|text=抄録をお願い致します。
}}

==サイクリン依存性キナーゼ5とは==
{{PBB|geneid=1020}}

　サイクリン依存性キナーゼは[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、[[G1期]]になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、[[S期]]になるとユビキチン-[[プロテアソーム]]系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合して[[M期]]の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。

　サイクリン依存性キナーゼ5（Cdk5）はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdkの名前が付けられたが、その後、神経細胞に発現しているp35（Cdk5R1）およびp39（Cdk5R2）とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。

==構造==
　他のCdkファミリーメンバーと類似した結晶構造が報告されている。

==ファミリー==
　サイクリン依存性キナーゼファミリーに属する。

==発現==
　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。細胞質に主に存在し、一部核にも存在する。

==機能==
===活性調節===
　Cdk5はサイクリンD、Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35（CdkR1）またはp39（Cdk5R2）と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

===基質===
　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

{| class="wikitable"
|+表1．Cdk5の主な基質
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| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 文献
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''Cdk5 活性化サブユニット'''
|-
| p35
| Ser8, Thr138
| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
|-
| p39
|
| Tang et al. (1995)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
|-
| APP
| Thr 668
| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
|-
| Pak1
| T212
| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
|-
| Nudel
|
| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
|-
| Tau
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />
|-
| Neurofilaments
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
|-
| Cables
| Tyr 15
| Smith and Tsai (2002)
|-
| MAP1b
|
| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
|-
| WAVE1
|
| Kim et al. (2006)
|-
| CRMP2
| S522
| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
|-
| Rb
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| Lee et al. (2007)
|-
| [[MEF2]]
|
| Gong et al. (2003)
|-
| Bcl-2
|
| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />
|-
| β-Catenin
| Tyr 654
| Smith et al. (2001)
|-
| Src
|
| Smith and Tsai （2002）
|-
| NMDA receptor NR2A
| Ser 1232
| Li et al. (2001)
|-
| TrkB
|
| Cheung et al. (2007)
|-
| [[STAT3]]
|
| Fu et al. (2004)
|-
| P/Q type Ca channels
| Intracellular loop domains II, III
| Tomizawa et al. (2002)
|-
| DARPP32
| Thr75
| Bibb et al. (2003)
|-
| Synapsin-1
| S551, S553
| Fischer et al. (1997)
|-
| Munc-18
| T547, S158
| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
|-
| [[PSD]]-95
|
| Morabito et al. (2004)
|-
| Amphyphysin-1
| S272, 276, 285
| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
|-
| ErbB
|
| Fu et al. (2001)
|-
| Ephexin-1
|
| Fu et al. (2007)
|-
| α-chimerin
|
| Qi et al. (2004)
|-
| MEK1
|
| Sharma et al. (2002)
|-
| Doublecortin
| S297
| Tanaka et al (2004)
|-
| JUNK3
|
| Li et al. (2002)
|-
| Presinilin 1
| T354
| Cruz et al. (2004)
|-
| PPARγ
| S723
| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
|-
| Parkin
| S131
| Avraham et al. (2007)
|-
| Prx2
| T89
| Qu et al. (2007)
|-
| [[Huntingtin]]
| S434, S1181, S1201
| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)
|-
|}

==神経系での機能==

　セリン・スレオニンキナーゼとして機能する。脳発生・発達期に神経細胞の移動、突起伸長に関与し、活性低下は神経細胞の生存に対するぜい弱性を招く。神経伝達物質の放出やポストシナプス機能にも関与し、脳高次機能への関与が示唆されている。

　また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化における機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

===アルツハイマー病===
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

===パーキンソン病、ハンチントン病===

　パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

==関連項目==
（特に関連性の強い項目があれば御指摘下さい）

== 参考文献 ==
<references />

（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤晴彦）

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-28T03:51:00Z

Toshioohshima: /* サイクリン依存性キナーゼとは */

<div align="right">
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0136206/?lang=japanese 大島　登志男]</font><br>
''早稲田大学先進理工学部生命医科学科　早稲田大学先端生命医科学センター''<br>
[http://researchmap.jp/read0136206/ Toshio Ohshima]<br>
''Department of Life Science and Medical Bio-Science, Waseda University''<br>

DOI [[XXXX]]/XXXX BSD 2013-XXXX 　原稿受付日：2013年5月20日　原稿完成日：2013年5月XX日
</div>

英：cyclin-dependent kinase 5　英略語：Cdk5

{{box
|text=抄録をお願い致します。
}}

==サイクリン依存性キナーゼ5とは==
{{PBB|geneid=1020}}
　サイクリン依存性キナーゼは[[細胞周期]]を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された<ref name=ref1><pubmed>9442875</pubmed></ref>。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、[[G1期]]になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、[[S期]]になるとユビキチン-[[プロテアソーム]]系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合して[[M期]]の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。
サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)はサイクリンDとの結合と高いアミノ酸配列の相同性からCdkの名前が付けられたが、その後、神経細胞に発現しているp35(Cdk5R1)およびp39(Cdk5R2)とヘテロダイマーを形成して活性型のキナーゼとなること判明した。

==構造==

==ファミリー==

==発現==
　Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。（組織分布、細胞内分布をお願い致します）

==機能==
===活性調節===
　Cdk5はサイクリンD，Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35(CdkR1)またはp39(Cdk5R2)と結合することで活性型となる<ref name=ref2>Cdk5 book</ref>。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている<ref name=ref3><pubmed>9727024</pubmed></ref>。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される<ref name=ref4><pubmed>10604467</pubmed></ref>。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により[[細胞膜]]にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。

===基質===
　サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 Pはプロリン、Xは不特定のアミノ酸、KはリジンRはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表1）。

{| class="wikitable"
|+表1．Cdk5の主な基質
|-
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | Cdk5 基質
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | リン酸化部位
| style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" | 文献
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''Cdk5 活性化サブユニット'''
|-
| p35
| Ser8, Thr138
| Patrick et al. (1998), Kamei et al. (2007)
|-
| p39
|
| Tang et al. (1995)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''[[細胞骨格]]制御'''
|-
| APP
| Thr 668
| Smith (2003), Maccioni et al. (2001)
|-
| Pak1
| T212
| Nikolic et al. (1998), Rashid et al. (2001)
|-
| Nudel
|
| Niethammer et al. (2000), Sasaki et al. (2000)
|-
| Tau
| S202, T205, T212, T217, S235, S396, S404
| Patrick et al. (1999)<ref name=ref4 />
|-
| Neurofilaments
| Lys-Ser-Pro repeats in the tail region on the NFs
| Sharma et al. (1999), Grant et al. (2001), Li et al. (2000)
|-
| Cables
| Tyr 15
| Smith and Tsai (2002)
|-
| MAP1b
|
| Paglini et al (1998), Pigino et al. (1997)
|-
| WAVE1
|
| Kim et al. (2006)
|-
| CRMP2
| S522
| Cole et al. (2004), Uchida et a. (2005)
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経細胞死制御、シナプス伝達、シナプス可塑性、シグナル伝達'''
|-
| Rb
| S87, 249,780, T252, 373, 821, 826
| Lee et al. (2007)
|-
| [[MEF2]]
|
| Gong et al. (2003)
|-
| Bcl-2
|
| Cheung et al. (2008)<ref name=ref7 />
|-
| β-Catenin
| Tyr 654
| Smith et al. (2001)
|-
| Src
|
| Smith and Tsai （2002）
|-
| NMDA receptor NR2A
| Ser 1232
| Li et al. (2001)
|-
| TrkB
|
| Cheung et al. (2007)
|-
| [[STAT3]]
|
| Fu et al. (2004)
|-
| P/Q type Ca channels
| Intracellular loop domains II, III
| Tomizawa et al. (2002)
|-
| DARPP32
| Thr75
| Bibb et al. (2003)
|-
| Synapsin-1
| S551, S553
| Fischer et al. (1997)
|-
| Munc-18
| T547, S158
| Shuang et al. (1998), Fletcher et al. (1999)
|-
| [[PSD]]-95
|
| Morabito et al. (2004)
|-
| Amphyphysin-1
| S272, 276, 285
| Floyd et al. (2001), Tan et al. (2003), Tomizawa et al (2003)
|-
| ErbB
|
| Fu et al. (2001)
|-
| Ephexin-1
|
| Fu et al. (2007)
|-
| α-chimerin
|
| Qi et al. (2004)
|-
| MEK1
|
| Sharma et al. (2002)
|-
| Doublecortin
| S297
| Tanaka et al (2004)
|-
| JUNK3
|
| Li et al. (2002)
|-
| Presinilin 1
| T354
| Cruz et al. (2004)
|-
| PPARγ
| S723
| Choi et al. (2010)<ref name=ref10 />
|-
| style="text-align:center" colspan="3" | '''神経変性疾患関連'''
|-
| Parkin
| S131
| Avraham et al. (2007)
|-
| Prx2
| T89
| Qu et al. (2007)
|-
| [[Huntingtin]]
| S434, S1181, S1201
| Luo et al. (2005)<ref name=ref6 />, Anne et al. (2007)
|-
|}

==神経系における機能==

また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、[[グルタミン酸]]受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す<ref name=ref9><pubmed>17529984</pubmed></ref>。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化での機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている<ref name=ref10><pubmed>20651683</pubmed></ref>。

===アルツハイマー病===
　[[アルツハイマー病]]患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている<ref name=ref4 />。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。

===パーキンソン病、ハンチントン病===

その他パーキンソン病<ref name=ref5><pubmed>14595022</pubmed></ref>やハンチントン病<ref name=ref6><pubmed>15911879</pubmed></ref>などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある<ref name=ref7><pubmed>18463240</pubmed></ref>。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された<ref name=ref8><pubmed>21944720</pubmed></ref>。すなわち、サイクリンE量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。

==関連項目==
（特に関連性の強い項目があれば御指摘下さい）

== 参考文献 ==
<references />

（執筆者：大島登志男　担当編集委員：尾藤晴彦）

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-17T03:44:46Z

Toshioohshima:

英：cyclin-dependent kinase、英略語：Cdk、<br>サイクリン依存性キナーゼ<br>　<br>サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された1)。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、G1期になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、S期になるとユビキチン-プロテアソーム系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合してM期の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。Cdk5はサイクリンＤ，Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35(CdkR1)またはp39(Cdk5R2)と結合することで活性型となる2)。Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（ S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 P はプロリン、X は不特定のアミノ酸、KはリジンＲはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表１）。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている3)。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される4)。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。アルツハイマー病患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている4)。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。その他パーキンソン病5)やハンチントン病6)などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある7)。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された8)。すなわち、サイクリンＥ量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、グルタミン酸受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す9)。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化での機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている10)。<br>

参考文献
1. ↑ Morgan, David O. (1997) "Cyclin-Dependent Kinase: Engines, Clocks, and Microprocessors." Annual Review of Cell and Developmental Biology. 13:261-291.
2. ↑ Cdk5 book
3. ↑ Patrick et al.(1998) p35, the neuronal-specific activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is degraded by the ubiquitin-proteasome pathway. J Biol Chem. 273:24057-64.
4. ↑ Patrick et al. (1999) Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 402(6762):615-22.
5. ↑Smith et al. (2003) Cyclin-dependent kinase 5 is a mediator of dopaminergic neuron loss in a mouse model of Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 100:13650-5.
6. ↑Luo et al. (2005) Cdk5 phosphorylation of huntingtin reduces its cleavage by caspases: implications for mutant huntingtin toxicity. J Cell Biol. 169:647-56.
7. ↑Cheung et al. (2008) Cyclin-dependent kinase 5 supports neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2. J Neurosci. 28:4872-7.
8. ↑Odajima J. et al. (2011) Cyclin E constrains Cdk5 activity to regulate synaptic plasticity and memory formation. Dev Cell. 2011 Oct 18;21(4):655-68.
9. ↑Hawasli AH. et al. (2007) Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation. Nat. Neurosci. 10, 880-886.
10. ↑Choi, JH. et al. (2010) Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature, 466, 451–456.

表１　Cdk5の主な基質

執筆者：大島登志男、担当編集委員：尾藤晴彦

サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5

2013-05-17T03:41:23Z

Toshioohshima: ページの作成：「英：cyclin-dependent kinase、英略語：Cdk、<br>サイクリン依存性キナーゼ<br>　<br>サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタ...」

脳科学辞典・トーク:執筆方法

2012-05-02T00:38:40Z

Toshioohshima: ページの作成：「英：cyclin-dependent kinase、英略語：Cdk、サイクリン依存性キナーゼ　サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク...」

英：cyclin-dependent kinase、英略語：Cdk、
サイクリン依存性キナーゼ
　
サイクリン依存性キナーゼは細胞周期を制御するタンパク質キナーゼファミリーとして発見された1)。真核細胞に共通した機能として、進化的に保存されている構造を有し、活性化に必要なサイクリンが結合する部位であるサイクリン結合ドメインとキナーゼドメインからなる、分子量34-40 kDaの比較的小さなタンパク質である。サイクリンと結合することで活性型となるが、Cdkのリン酸化状態により活性が制御される。各細胞周期の進行において細胞はサイクリン及びCdkの組み合わせを変えて使い分けており、サイクリンE/Cdk2はG1/S期に働き、G1期になるとサイクリンEの発現量が増加して細胞周期の進行に関与し、S期になるとユビキチン-プロテアソーム系により分解される。サイクリンBはCdk1と結合してM期の開始を制御し、M期からG1期に移行するためには、ユビキチンシステムによるサイクリンBの分解が不可欠である。このように細胞周期に依存してサイクリの発現量が変化するが、Cdkの発現量は変化しない。Cdk5はサイクリンＤ，Eと結合するが活性化されず、最終分裂を終えた神経細胞に発現しているp35(CdkR1)またはp39(Cdk5R2)と結合することで活性型となる2)。Cdk5は神経細胞以外の細胞にも発現しているが、神経細胞で高いレベルの発現がある。サイクリン依存性キナーゼはプロリン指向性セリン・スレオニンキナーゼで基質のリン酸化部位は[S/T]PX[K/R]のコンセンサスモチーフを持つ（ S/Tはリン酸化されるセリン・スレオニン、 P はプロリン、X は不特定のアミノ酸、KはリジンＲはアルギニン）。Cdk5は様々な神経細胞特異的な数多くのタンパク質がリン酸化基質として同定されており、それぞれリン酸化による機能制御が報告されている（表１）。活性化サブユニットp35 タンパク質は、Cdk5とヘテロダイマー形成後リン酸化され、プロテアソーム系で分解される事により、量的に調整されている3)。神経細胞の障害などによる細胞内へのCaイオンの流入により活性化したカルパインによりp25に限定分解される4)。p25はCdk5への結合と活性化に必要なドメインを含んでいる。しかし、リン酸化によりプロテアソーム系への分解へとは進まずCdk5/p25は安定した活性型のキナーゼとなる。さらにp35はN末端のミリストリル化により細胞膜にアンカーしているのに対し、N末を欠くp25は細胞膜にアンカリングせず、細胞質さらには核へ局在を変え、結果的に細胞質や核でのCdk5活性の上昇を来たす。アルツハイマー病患者脳でのp25の増加とCdk5活性の上昇が報告され、p25産生がタウタンパク質の過剰リン酸化と神経細胞死をもたらすという説が提唱されている4)。しかし、アルツハイマー病では逆にp25量は低下しており、Cdk5活性も必ずしも上昇していないとの反論もある。その他パーキンソン病5)やハンチントン病6)などの神経変性疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。これら病態でもパーキンやハッチンチンがCdk5の基質であり、Cdk5活性の上昇によりリン酸化型が増加することが病態と関連づけられるが、Cdk5が神経細胞死に対して保護的に働き、Cdk5活性が低下する細胞死を引き起こしやすくなるという報告がある7)。このように、Cdk5活性は神経細胞の生存において厳格に制御される必要があるが、神経機能においても同様であり、結合により活性を示さないサイクリンEとの結合もその活性制御に必要であることが示された8)。すなわち、サイクリンＥ量の低下はCdk5活性の上昇を来し、シナプス数やシナプス可塑性に影響を与えることが示された。また、Cdk5はキナーゼとしての機能以外に、グルタミン酸受容体のNR2Bとタンパク質分解酵素カルパインと複合体を形成し、カルパインによるNR2Bの分解を調整しており、Cdk5のタンパク質量の低下はNR2Bのポストシナプスでの量的増加を来す9)。さらに近年、神経細胞以外の細胞での機能が推定されている。オリゴデンドロサイトの分化での機能やCdk5によるPPARγのリン酸化がインスリン抵抗性の発生機序にかかわっている可能性が示唆されている10)。

参考文献

1.Morgan, David O. (1997) "Cyclin-Dependent Kinase: Engines, Clocks, and Microprocessors." Annual Review of Cell and Developmental Biology. 13:261-291.
2.Cdk5 book
3.Patrick et al.(1998)p35, the neuronal-specific activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is degraded by the ubiquitin-proteasome pathway. J Biol Chem. 273:24057-64.
4.Patrick et al. (1999) Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature. 402(6762):615-22.
5.Smith et al. (2003) Cyclin-dependent kinase 5 is a mediator of dopaminergic neuron loss in a mouse model of Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 100:13650-5.
6.Luo et al. (2005) Cdk5 phosphorylation of huntingtin reduces its cleavage by caspases: implications for mutant huntingtin toxicity. J Cell Biol. 169:647-56.
7.Cheung et al. (2008) Cyclin-dependent kinase 5 supports neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2. J Neurosci. 28:4872-7.
8.Odajima J. et al. (2011) Cyclin E constrains Cdk5 activity to regulate synaptic plasticity and memory formation. Dev Cell. 2011 Oct 18;21(4):655-68.
9.Hawasli AH. et al. (2007) Cyclin-dependent kinase 5 governs learning and synaptic plasticity via control of NMDAR degradation. Nat. Neurosci. 10, 880-886.
10.Choi, JH. et al. (2010) Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature, 466, 451–456.

執筆者：大島登志男、担当編集委員：尾藤晴彦