脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬

2026-10-22T09:32:29Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/kazukinagayasu 永安一樹] 
''大阪大学大学院薬学研究科神経回路創薬学プロジェクト'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年4月10日　原稿完成日：2025年4月13日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学／医学部精神医学講座） 
</div>
英：serotonin noradrenaline reuptake inhibitor　独：Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer　仏：inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline 
英略語：SNRI
{{box|text=　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬は抗うつ薬の一群であり、従来の三環系抗うつ薬と比較してアセチルコリン受容体などに対する親和性をほとんど示さず、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを選択的に阻害することを特徴とする。セロトニン再取り込みを選択的に阻害する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）とは異なり、線維筋痛症など難治性疼痛に対する治療薬としても用いられている。セロトニンなどのモノアミンの再取り込みによる不活性化を阻害することで、シナプス間隙におけるセロトニン、ノルアドレナリンおよび（前頭葉においては）ドーパミンの濃度を上昇させることで、薬効を発揮していると考えられている。本邦ではミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンの３剤が臨床使用されている（2025年4月時点）。}}

== 歴史的経緯 ==
　1960年代に開発された[[イミプラミン]]などの[[三環系抗うつ薬]]は、その薬効に寄与すると考えられている[[セロトニン]]・[[ノルアドレナリン]]再取り込み阻害による[[神経伝達]]促進作用に加えて、様々な副作用の原因となる[[ムスカリン型アセチルコリン受容体]]阻害作用、[[ヒスタミン]][[H1受容体]]阻害作用、[[アドレナリン]][[α1受容体]]阻害作用などを有している。上記受容体の阻害作用は、[[口渇]]、[[便秘]]、[[眼]]のかすみ、[[鎮静]]など様々な副作用の原因となることから、三環系抗うつ薬の忍容性は高くなく、治療効果と副作用のバランスを取ることが難しく十分な用量で使用することが困難であった<ref>'''Briley M. (1998).''' Specific serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs). A review of their pharmacology, clinical efficacy and tolerability. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 13(2):99-111. [https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1077(199803)13:2<99::AID-HUP954>3.0.CO;2-2 [DOI<nowiki>]</nowiki>]</ref>。このような背景の下、副作用の原因となる様々な受容体の阻害作用を有さず、薬効に寄与するセロトニン・ノルアドレナリン神経伝達を選択的に促進する化合物が探索された結果、セロトニン神経伝達を選択的に促進する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）や、セロトニンおよびノルアドレナリン神経伝達を選択的に促進するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SNRI）が開発された。以上のように、三環系抗うつ薬もセロトニン・ノルアドレナリン再取り込みを阻害するが、上述の歴史的経緯から、SNRIあるいはSSRIに分類されることは一般にはない。

== 作用機序 ==
　SNRIは主にセロトニン神経に発現する[[セロトニントランスポーター]]（[[serotonin transporter]], [[SERT]]）およびノルアドレナリン神経に発現する[[ノルアドレナリントランスポーター]]（[[norepinephrine transporter]], [[NET]]）に結合し、その機能を阻害する<ref name=Vaishnavi2004><pubmed>14744476</pubmed></ref>。SERTはシナプス間隙に遊離されたセロトニンを、NETはノルアドレナリンをそれぞれシナプス前部に再取り込みすることで、それら神経伝達物質の作用を終止させる<ref name=Xu2000><pubmed>10769386</pubmed></ref><ref name=Mathews2004><pubmed>15589347</pubmed></ref><ref name=Shen2004><pubmed>15226739</pubmed></ref>。またNETは[[ドーパミン]]に対しても高い親和性を示すことから、[[ドーパミントランスポーター]]の発現が低い[[前頭葉]]においてはドーパミンの再取り込みも担っている<ref name=Moron2002><pubmed>11784783</pubmed></ref>。健常動物における[[マイクロダイアリシス法]]を用いた検討から、SNRIによるSERTおよびNETの阻害が、様々な脳部位におけるセロトニン、ノルアドレナリン細胞外濃度の速やかな上昇をもたらすことが明らかになっている<ref name=Moret1997><pubmed>9231743</pubmed></ref><ref name=Tsutsui-Kimura2017><pubmed>28694090</pubmed></ref>。また、NETのドーパミンに対する高い親和性と一致して、SNRIは前頭葉におけるドーパミン細胞外濃度を速やかに上昇させることも報告されている<ref name=Kihara1995><pubmed>7815331</pubmed></ref>。一方で、三環系抗うつ薬やSSRIなどの他の抗うつ薬と同様にSNRIの薬効発現には数週間以上の期間を必要とするなど、セロトニンやノルアドレナリン細胞外濃度上昇と抗うつ作用の間の関係については未だ不明な点が多い。
[[ファイル:Nagayasu SNRI Fig1.png|サムネイル|'''図. 本邦で使用されているSNRIの化学構造''']]
== 現在使用されているSNRI ==
　本邦では[[ミルナシプラン]]、[[デュロキセチン]]、[[ベンラファキシン]]の３剤が臨床使用されているが<ref>'''伊豆津宏二, 今井靖, 桑名正隆, 寺田智祐 (2025).''' 今日の治療薬2025. ''南江堂.''</ref>（'''図'''）、海外ではベンラファキシンの活性代謝物である[[デスベンラファキシン]]（[[desvenlafaxine]]）およびミルナシプランのレボ体である[[レボミルナシプラン]]（[[levomilnacipran]]）も臨床使用されている<ref name=Semba>'''仙波純一　松浦雅人　太田克也 (監訳) (2023).''' ストール精神薬理学エセンシャルズ第5版. ''メディカル・サイエンス・インターナショナル''</ref>。いずれのSNRIもSERTに対する高い親和性を示すが、NETに対する阻害作用は'''表'''に示す通り多様である。ミルナシプランはNETへの親和性が相対的に高い一方で、ベンラファキシンはSERTへの選択性が相対的に高い。またデュロキセチンは両者の中間の性質を示し、SERTおよびNETを同程度に阻害する。
{| class="wikitable"
|+表. SNRIのSERTおよびNETに対する阻害作用 (pIC50)
! !! SERT !! NET !! 出典
|-
! ミルナシプラン
| 7.3 || 9.1 || <ref><pubmed>23347683</pubmed></ref>
|-
! レボミルナシプラン
| 7.7 || 8 || <ref><pubmed>23499664</pubmed></ref>
|-
! デュロキセチン
| 8.5 || 8.4 || <ref name=table><pubmed>20378347</pubmed></ref>
|-
! ベンラファキシン
| 7.6 || 6.3 || <ref name=table><pubmed>20378347</pubmed></ref>
|-
! デスベンラファキシン
| 7.3 || 6.3 || <ref><pubmed>16675639</pubmed></ref>
|}
　[[陽電子放出断層撮影法]]（[[PET]]）を用いた生体内におけるトランスポーターの[[占拠率]]は、ミルナシプランで40%（SERT、NETともに）<ref name=Nogami2013><pubmed>23067569</pubmed></ref>、デュロキセチンで30-40%（NET）<ref name=Moriguchi2017><pubmed>29016875</pubmed></ref>、80%（SERT）<ref name=Sorensen2022><pubmed>34548628</pubmed></ref>と報告されている。一方で、ベンラファキシンは、低-中用量では有意なNET結合を示さず、SERTに対する高い占拠率（80%）を示す<ref name=Sorensen2022 />。中-高用量ではNETに対する結合を示す（40%）<ref name=Arakawa2019><pubmed>30649319</pubmed></ref>ことから、低用量ではSSRIとして中-高用量ではSNRIとして作用すると考えられる。興味深いことに、ベンラファキシンを高用量で用いることで、その抗うつ効果が増強されることが示唆されている。SERT占拠率が80%を超えて上昇しても臨床効果は増強されないことが示唆されていることと併せて考えると、高用量のベンラファキシンによるノルアドレナリン神経伝達の促進作用がより高い薬効に寄与している可能性が考えられる<ref name=Furukawa2019><pubmed>31178367</pubmed></ref>。一方で、SSRIと比べてSNRIの方が寛解率が高いかについては未だ結論は出ていない<ref name=Semba />。

　SNRIのうちミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンは抗うつ薬として本邦で承認されているが、デュロキセチンのみが[[線維筋痛症]]等の疼痛も適応症として承認されている。また米国ではミルナシプランも線維筋痛症に対して承認されている。SERTのみを阻害するSSRIおよびSNRIの中でもNETへの作用が弱いベンラファキシンは[[疼痛]]に対する有効性を示す証拠は現時点ではないことから、抗うつ薬の疼痛に対する治療効果は主にノルアドレナリン神経伝達の促進を介していると考えられている。内因性の疼痛抑制システムである下行性疼痛抑制路はセロトニン神経伝達・ノルアドレナリン神経伝達の両者をその構成要素とするが、難治性疼痛等の病態下ではノルアドレナリン神経伝達促進の鎮痛効果が強く表出するのかもしれない。

== 薬物相互作用 ==
　抗うつ薬をはじめとする精神疾患治療薬の多くは長期間の服用を必要とすることから、不活性体への[[代謝]]阻害などの併用薬との相互作用の可能性について注意が必要である。ベンラファキシンは[[CYP2D6]]により活性代謝物のデスベンラファキシンに代謝されるほか、一部は活性の弱いN-デスメチルベンラファキシン（N-desmethylvenlafaxine）に[[CYP3A4]]により代謝されることから、[[シメチジン]]などCYP3A4阻害作用を示す薬と併用するとその作用が意図せず増強される可能性がある<ref>イフェクサーSRカプセルインタビューフォーム</ref>。デュロキセチンは血漿タンパク質との結合率が極めて高く（97-99%）<ref> サインバルタカプセル添付文書</ref>、[[ワルファリン]]等の血漿タンパク質結合率が高い薬剤と併用することで、血漿タンパク質結合の拮抗によりその作用が増強される可能性がある。またCYP2D6の阻害作用を有することから、CYP2D6により主に代謝される薬剤（[[アミトリプチリン]]、イミプラミン、[[ペルフェナジン]]など）の血中濃度を上昇させる可能性がある。

==関連項目==
* [[抗うつ薬]]
* [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]
* [[セロトニン]]

== 参考文献==

ファイル:Suzuki TANC Fig1.png

2026-10-20T13:32:42Z

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Suzuki TANC Fig1

High-Density Lipoprotein

2026-10-19T23:53:40Z

WikiSysop: クラステリンへの転送ページ

#転送[[クラステリン]]

クラステリン

2026-10-19T23:52:57Z

WikiSysop: /* アルツハイマー病 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質であり、生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして同定された最初のものである。タンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによって[[ヒツジ]]の[[精巣網液]]（[[rete testis fluid]]）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* [[ラット]][[セルトリ細胞]]、[[Sertoli cell]]）の主要分泌[[糖タンパク質]]である[[硫酸化糖タンパク質2]]（[[sulfated glycoprotein 2]]：[[SGP-2]]）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* [[可溶性膜侵襲複合体]]（[[soluble membrane attack complex]]：[[sMAC]]）の構成成分である[[血清タンパク質40,40]]（[[serum protein 40,40]]：[[SP-40,40]]）または[[補体溶解抑制因子]]（[[complement lysis inhibitor]]：[[CLI]]）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* [[前立腺]]去勢退縮時に発現上昇する[[転写]]産物である[[テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2]]（[[testosterone-repressed prostate message-2]]：[[TRPM-2]]）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清[[高密度リポタンパク質]]（[[high-density lipoprotein]]：[[HDL]]）の構成[[アポリポタンパク質]]である[[アポリポタンパク質J]]（[[apolipoprotein J]]：[[ApoJ]]）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]

== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　[[ヒト]]のクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。ヒトではパラログは知られていない。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]での修飾：シグナルペプチドが切断され、[[高マンノース型糖鎖]]が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：[[Trans-Golgiネットワーク]]において、[[フーリン]]（[[furin]]）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析および[[AlphaFold2]]予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]と[[モルテン・グロブール様領域]]（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（ホールダーゼ活性） ===
　[[ホールダーゼ活性|ホールダーゼ (Holdase)活性]]とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。[[ATP]]の[[加水分解]]を利用してタンパク質の折り畳みを促す[[フォールダーゼ]] (foldase)型シャペロンに対し、クラステリンはATP非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質を[[Hsp70]]による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]]鎖を細胞膜上[[受容体]]として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系は[[Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation経路|Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路]]と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の[[塩基性アミノ酸]]残基が、ヘパラン硫酸鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*[[超低密度リポタンパク質受容体]] ([[Very Low Density Lipoprotein Receptor]], [[VLDLR]]): クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。
*[[メガリン]] ([[Megalin]]) / [[LDL受容体関連タンパク質2]] ([[Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 2]], [[LRP2]])：[[脈絡叢]]や腎[[近位尿細管]]などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとクラステリンまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：[[補体膜攻撃複合体]]（[[membrane attack complex]]：[[MAC]], [[補体成分5b|C5b]]-[[補体成分9|9]]）のC5b-[[補体成分7|7]]、[[補体成分8|C8]]、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：[[高密度リポタンパク質]] ([[High-Density Lipoprotein]], [[HDL]])の一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの[[心筋梗塞]]モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンと[[ApoE]]の両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状[[アミロイド斑]]の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauの[[シーディング]]ならびに[[細胞間伝播]]を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や[[微小環境]]によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したアルツハイマー病モデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンは[[パーキンソン病]]の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（[[reactive oxygen species]], [[ROS]]）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 関連項目 ==
* [[アルツハイマー病]]
* [[熱ショックタンパク質]]

== 参考文献 ==
<references />

血清高密度リポタンパク質

2026-10-19T23:50:48Z

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高密度リポタンパク質

2026-10-19T23:50:48Z

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#転送 [[クラステリン]]

クラステリン

2026-10-19T23:50:15Z

WikiSysop: /* 歴史的背景 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質であり、生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして同定された最初のものである。タンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによって[[ヒツジ]]の[[精巣網液]]（[[rete testis fluid]]）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* [[ラット]][[セルトリ細胞]]、[[Sertoli cell]]）の主要分泌[[糖タンパク質]]である[[硫酸化糖タンパク質2]]（[[sulfated glycoprotein 2]]：[[SGP-2]]）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* [[可溶性膜侵襲複合体]]（[[soluble membrane attack complex]]：[[sMAC]]）の構成成分である[[血清タンパク質40,40]]（[[serum protein 40,40]]：[[SP-40,40]]）または[[補体溶解抑制因子]]（[[complement lysis inhibitor]]：[[CLI]]）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* [[前立腺]]去勢退縮時に発現上昇する[[転写]]産物である[[テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2]]（[[testosterone-repressed prostate message-2]]：[[TRPM-2]]）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清[[高密度リポタンパク質]]（[[high-density lipoprotein]]：[[HDL]]）の構成[[アポリポタンパク質]]である[[アポリポタンパク質J]]（[[apolipoprotein J]]：[[ApoJ]]）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]

== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　[[ヒト]]のクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。ヒトではパラログは知られていない。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]での修飾：シグナルペプチドが切断され、[[高マンノース型糖鎖]]が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：[[Trans-Golgiネットワーク]]において、[[フーリン]]（[[furin]]）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析および[[AlphaFold2]]予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]と[[モルテン・グロブール様領域]]（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（ホールダーゼ活性） ===
　[[ホールダーゼ活性|ホールダーゼ (Holdase)活性]]とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。[[ATP]]の[[加水分解]]を利用してタンパク質の折り畳みを促す[[フォールダーゼ]] (foldase)型シャペロンに対し、クラステリンはATP非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質を[[Hsp70]]による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]]鎖を細胞膜上[[受容体]]として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系は[[Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation経路|Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路]]と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の[[塩基性アミノ酸]]残基が、ヘパラン硫酸鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*[[超低密度リポタンパク質受容体]] ([[Very Low Density Lipoprotein Receptor]], [[VLDLR]]): クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。
*[[メガリン]] ([[Megalin]]) / [[LDL受容体関連タンパク質2]] ([[Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 2]], [[LRP2]])：[[脈絡叢]]や腎[[近位尿細管]]などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとクラステリンまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：[[補体膜攻撃複合体]]（[[membrane attack complex]]：[[MAC]], [[補体成分5b|C5b]]-[[補体成分9|9]]）のC5b-[[補体成分7|7]]、[[補体成分8|C8]]、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：[[高密度リポタンパク質]] ([[High-Density Lipoprotein]], [[HDL]])の一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの[[心筋梗塞]]モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状[[アミロイド斑]]の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauの[[シーディング]]ならびに[[細胞間伝播]]を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や[[微小環境]]によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したアルツハイマー病モデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンは[[パーキンソン病]]の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（[[reactive oxygen species]], [[ROS]]）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 関連項目 ==
* [[アルツハイマー病]]
* [[熱ショックタンパク質]]

== 参考文献 ==
<references />

ApoJ

2026-10-19T23:47:54Z

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Apolipoprotein J

2026-10-19T23:47:44Z

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アポリポタンパク質J

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HDL

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High-density lipoprotein

2026-10-19T23:47:06Z

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高密度リポタンパク質

2026-10-19T23:46:49Z

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TRPM-2

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Testosterone-repressed prostate message-2

2026-10-19T23:46:22Z

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テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2

2026-10-19T23:46:10Z

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#転送 [[クラステリン]]

CLI

2026-10-19T23:45:59Z

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#転送 [[クラステリン]]

Complement lysis inhibitor

2026-10-19T23:45:47Z

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補体溶解抑制因子

2026-10-19T23:45:35Z

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SP-40,40

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Serum protein 40,40

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血清タンパク質40,40

2026-10-19T23:45:02Z

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SMAC

2026-10-19T23:44:51Z

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Soluble membrane attack complex

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可溶性膜侵襲複合体

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SGP-2

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Sulfated glycoprotein 2

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硫酸化糖タンパク質2

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ファイル:Suzuki TANC Fig1.png

2026-10-19T15:52:37Z

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Suzuki TANC Fig1

TANC

2026-10-19T15:47:16Z

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TANC、ヒトタンパク質；Tanc、mouse/ratタンパク質；tanc、zebrafishタンパク質。

{{box|text=　TANCはTANC1とTANC2からなる、細胞内タンパク質ファミリーである。ショウジョウバエにはホモログであるRolling Pebbles（Rols）が存在する。P-loop NTPaseドメイン、ankyrin repeat（ANK）、tetratricopeptide repeat（TPR）などからなる多ドメインタンパク質である。樹状突起スパインやシナプス後肥厚部に局在し、PSD-95をはじめとする多数のタンパク質と相互作用し、足場タンパク質として機能する。特に、STAND/NACHT型ATPaseに属し、ATPの結合・加水分解に伴う構造変化や自己会合状態の変化を介して機能が調節される。このことから、TANCは単なる静的な足場タンパク質としてだけではなく、シナプス後肥厚部におけるタンパク質複合体の形成や動態を調節する分子スイッチとして機能すると考えられている。TANCは樹状突起スパインの形成、シナプス可塑性、学習・記憶などに関与するほか、特にTANC2の機能異常は、自閉スペクトラム症、知的発達症、発達遅滞などを含む神経発達症と関連する。したがってTANCは、シナプスの構造・機能と脳発達を結びつける分子である。}}

== TANCとは ==
　TANCは、2000年頃に[[シナプス後部]]における[[局所翻訳]]系を明らかにする目的で行われた、[[シナプス後肥厚部]] (PSD)に付随して精製される[[伝令RNA|mRNA]]種の網羅的同定により発見された。コードされる[[タンパク質]]はC末端に[[PDZドメインタンパク質|PDZドメイン]]結合モチーフ（-ESNV）を有することから、[[PSD-95]]などのPSD[[足場タンパク質]]と相互作用し、PSDと深く関わるタンパク質である可能性が考えられた。全長タンパク質は3個の[[テトラトリコペプチドリピート|テトラトリコ・ペプチドリピート]]（TPR）、10個の[[アンキリンリピート]]（ANK）、および1個の[[コイルドコイル|コイルド・コイル]]構造を有することから、TANC（a protein containing TPR, ANK, and coiled-coil）と命名された。最初の論文でTANCの名称とPSDへの局在、およびPSD-95をはじめとする複数のPSD足場タンパク質との結合が報告され、PSDの形態や機能の制御に関与している可能性が示唆された<ref name="Suzuki2005"><pubmed>15673434</pubmed></ref>。その後、N末端側にP-loop [[ATPアーゼ|ATPase]]ドメインが存在することが指摘され、TANCがSTAND ATPaseファミリーの一員であることが示された<ref name="Gasparini2017"><pubmed>28754924</pubmed></ref><ref name="Zhong2026"><pubmed>42035792</pubmed></ref>。これにより、TANCは単なる足場タンパク質としてだけではなく、ATPase活性によりPSDを調節する可能性を示した。
[[ファイル:Suzuki TANC Fig1.png|サムネイル|'''図1. TANCタンパク質のドメイン構造および主要モチーフ''' DEG(SCF TRCP1)：SCF–β-TrCP1認識分解モチーフ1；DEG(N-end Nbox1)：N末端N-box型分解モチーフ1；14-3-3：14-3-3タンパク質結合モチーフ2；poly-Q：グルタミンに富む領域；poly-P：グルタミン／プロリンに富む領域；PP1：タンパク質脱リン酸化酵素（protein phosphatase 1, PP1）ドッキングモチーフ（RVxF）。ヒトタンパク質を示す。<ref name="Gasparini2017" />から引用。]]
== サブファミリー ==
　現在知られているTANCサブファミリーは、TANC1とTANC2の2つのみである。両者は[[アミノ酸]]配列の約50%が相同であり、ドメイン構造もほぼ共通し、共通祖先[[遺伝子]]の[[遺伝子重複]]によって生じた[[パラログ]]である('''図1''')。また、[[ショウジョウバエ|Drosophila]]にはTANCの[[ホモログ]]であるRolsが知られている<ref name="AvirneniVadlamudi2012"><pubmed>22182840</pubmed></ref><ref name="Guo2019"><pubmed>31616000</pubmed></ref>。それぞれ[[アイソフォーム|スプライスアイソフォーム]]が存在する（'''図1、表1'''）。

{| class="wikitable" id="表1"
|+ 表1．主要なTANCアイソフォーム（ヒト）
! タンパク質 !! アイソフォーム !! UniProt ID !! 長さ !! 備考
|-
| rowspan="2" | TANC1
| TANC1 標準アイソフォーム
| Q9C0D5-1
| 1861アミノ酸
| 全長
|-
| TANC1 アイソフォーム 2
| Q9C0D5-2
| 1755アミノ酸
| 122–227残基の領域を欠損
|-
| rowspan="4" | TANC2
| TANC2 標準アイソフォーム
| Q9HCD6-1
| 1990アミノ酸
| 全長
|-
| TANC2 アイソフォーム 2
| Q9HCD6-2
| 2000アミノ酸
| 1225-1226残基間に挿入
|-
| TANC2 アイソフォーム 3
| Q9HCD6-3
| 971アミノ酸
| 短縮型（C末端を欠損）
|-
| TANC2 アイソフォーム 4
| Q9HCD6-4
| 1010アミノ酸
| 短縮型（C末端を欠損）
|}
<ref name="Gasparini2017" />から作成。

== 構造 ==
　TANC1、TANC2ともに、N末端側からP-loop ATPaseドメイン、アンキリンリピート、テトラトリコペプチドリピート、コイルド・コイル、C末端PDZ結合モチーフを持つ（'''図1'''）<ref name="Gasparini2017" />。

=== N末端領域 ===
　N末端およびC末端領域は[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]（intrinsically disordered region：IDR）であり、TANCパラログ間での配列同一性は比較的低く、これらの領域が機能的に分化している可能性が示唆されている。哺乳類、鳥類、および魚類のTANC2タンパク質においては、TANC1と共通する54アミノ酸残基からなる領域が認められる。この配列には、[[カゼインキナーゼ1]] (CK1)[[リン酸化]]部位と、2つの[[SH3ドメイン|SH3]]結合モチーフが含まれる。

　TANC配列内には、いくつかの推定線状モチーフが同定されている。例えば、[[ユビキチン]]依存性分解の開始に関与すると考えられる2つの高度に保存されたモチーフや、[[タンパク質脱リン酸化酵素1|プロテインホスファターゼ1]]（PP1）のドッキングモチーフであるRVxFモチーフなどが存在する。また、高度に保存された[[セリン]]豊富領域（serine-rich region：SRR）には、[[GSK3]]、[[MAPキナーゼ|MAPK]]、[[NEK2]]などの[[タンパク質リン酸化酵素|キナーゼ]]によって認識されるリン酸化部位が含まれている（'''図1'''）。

=== P-loop型ヌクレオシド三リン酸加水分解酵素ドメイン ===
　TANC1およびTANC2のアミノ酸配列を用いたコンピューター解析から、N末端側にP-loop型ヌクレオシド三リン酸加水分解酵素（P-loop NTPase）ドメインが存在することが予測され、TANCがSTAND（Signal Transducing ATPases with Numerous Domains）ATPaseファミリーに属する可能性が指摘された<ref name="Leipe2004"><pubmed>15381417</pubmed></ref><ref name="Gasparini2017" />。その後、[[クライオ電子顕微鏡]]による構造解析により、TANC1およびTANC2はSTAND ATPaseファミリーのうち、NACHT（NAIP, CIITA, HET-E, and TP1）系統に属することが確認された。さらに、TANC2についてはATPase活性と[[アデノシン三リン酸|ATP]]依存的な[[オリゴマー|オリゴマー化]]が実証された（'''図2'''）<ref name="Zhong2026" />。

　P-loop NTPaseは複数の系統に分類され、STAND/NACHT ATPaseはそのうちASCE（Additional Strand, Catalytic Glutamate）系統に属する（'''図2'''）<ref name="Kozlova2022"><pubmed>36291556</pubmed></ref><ref name="Leipe2004" />。STAND ATPaseは、特徴的なドメイン構造を持ち、保存されたP-loop型[[ヌクレオチド]]結合領域（α/βフォールド）と、これに隣接するヘリカル領域（helical third domain of STAND、HETHS）を基本構造とし（'''図3'''）、しばしば反復配列を含む相互作用ドメインを備えた多ドメインタンパク質として存在する<ref name="Leipe2004" /><ref name="Gasparini2017" />。これらは様々な[[シグナル伝達]]経路において、ヌクレオチドの結合・加水分解に伴う構造変化を介してオリゴマー化やドメイン配置、下流因子との相互作用を調節する分子スイッチとして機能する<ref name="Leipe2004" /><ref name="Lisa2019"><pubmed>30788511</pubmed></ref>。TANCについても同様の調節機構が示唆されており、特にTANC2では、ATP依存的な構造変化とオリゴマー化による活性化が報告されている<ref name="Zhong2026" />。

=== アンキリンリピート===
　[[アンキリン]]の各リピートは、約33アミノ酸残基からなる比較的保存性の高いモチーフであり、他のタンパク質との相互作用に関与する<ref name="Sedgwick1999"><pubmed>10431175</pubmed></ref>。TANC1およびTANC2はいずれも11個のANKを有する。ANKの基本構造はTANC1とTANC2でよく保存されているが、TANC2では第5～第6リピート間に特徴的な長い負電荷ループが存在する。このループは進化的に保存されており、TANC2に特有の結合相手や機能に関与している可能性が高い。また、ANKドメイン表面の電荷分布にはTANC1とTANC2で違いがあり、これが結合タンパク質の選択性に影響している可能性がある。

=== テトラトリコペプチドリピート===
　TANCには、3個のテトラトリコペプチドリピートが存在する。各リピートは34アミノ酸残基から構成される2本の逆平行[[αヘリックス]]から形成される。これらのTPRリピートが連続して配置されることで、超らせん状（superhelical）のヘリックス-ターン-ヘリックス構造を形成する。テトラトリコペプチドリピートは一般に、タンパク質間相互作用やタンパク質複合体の形成に関与することが知られている<ref name="DAndrea2003"><pubmed>14659697</pubmed></ref><ref name="Main2003"><pubmed>12737816</pubmed></ref>。過去には、テトラトリコペプチドリピートのC末端側にコイルド・コイル領域が存在すると考えられていたが、現在では、これはテトラトリコペプチドリピートの末端を安定化する「C末端キャップヘリックス構造」である可能性が高いと考えられている<ref name="Gasparini2017" />。

=== C末端領域 ===
　C末端領域全体としての配列保存性は他の領域と比べて低いが、機能的な短いモチーフは保存されている。特に、最末端にはTANC1、TANC2間で保存されたPDZ結合モチーフが認められている。このモチーフは、TANCとPSD-95、[[SAP97]]、およびScribble planar cell polarity protein（[[SCRIB]]）との相互作用を仲介することが示されている<ref name="Han2010" /><ref name="Luck2011"><pubmed>22069443</pubmed></ref><ref name="Suzuki2005" />。

　両TANCのC末端領域には、[[ポリグルタミン]]領域（poly-Q region）、それに続く[[プロリン]]豊富領域（proline-rich region）、およびセリン豊富領域（serine-rich region：SRR）が存在する。また、すべてのTANCホモログのC末端には、MAPK結合部位および[[WWドメイン]]結合部位が予測されている。これらの部位は部分的に重なり合っており、さまざまなキナーゼによってリン酸化されると予測される領域に位置している。さらに、複数の[[14-3-3タンパク質]]結合モチーフもC末端のさまざまな位置に予測されている。このように、TANCのC末端領域には、多数のシグナル伝達およびタンパク質間相互作用に関与するモチーフが存在する。

　TANC2のC末端には、TANC1にはみられない特徴として、約12残基間隔で並ぶ27個の保存された[[チロシン]]残基が存在する。詳細な解析から、約12アミノ酸残基を単位とする短い反復モジュールの存在が示唆され、チロシン残基がその構造を特徴づける中心的な要素であることが明らかになった。チロシンはリン酸化を受けやすいことから、これらの反復モジュールは、TANC2特異的なシグナル伝達や調節に関与する可能性が考えられている。

== 発現と細胞内分布 ==
　TANC1およびTANC2は主として[[脳]]に広範な発現が認められる<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />。[[樹状突起]]、[[樹状突起スパイン]]およびPSDに局在するほか、[[軸索終末]]にも検出されている<ref name="Han2010" />。さらに、生化学的に調製したPSD画分からもTANCが検出されている<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />。

　両者は、時空間的な発現パターンおよび機能において顕著な違いを示す<ref name="Gasparini2017" /><ref name="Han2010" /><ref name="Kim2021"><pubmed>33976205</pubmed></ref>。マウス脳の発達過程では、Tanc1の発現は出生後に著しく増加し、成体期に高い発現レベルに達する<ref name="Han2010" /><ref name="Kim2021" /><ref name="Zhong2026" />。これに対してTanc2は、脳発達の初期段階で強く発現し、胎生期に高い発現を示す<ref name="Han2010" /><ref name="Zhong2026" />。

　発生期ヒト[[大脳皮質]]の[[単一細胞RNAシーケンシング|single-cell RNA-seq]]解析では、TANC2は[[興奮性神経細胞|興奮性ニューロン]]に加えて[[放射状グリア]]（radial glia）にも発現が認められ、TANC1は放射状グリアにさらに強い発現を示すことが報告されている<ref name="Guo2019" />。一方、マウス[[海馬]]由来の初代培養系では、Tanc2はglia-enriched cell populationにも発現するものの、その発現量は[[神経細胞|ニューロン]]と比較して著しく低いことが示されている<ref name="Kim2021" />。

　また、ショウジョウバエでの[[オルソログ]]であるRolsは、主として[[グリア細胞]]に発現することが報告されている<ref name="Guo2019" />。

== 機能 ==
=== 足場タンパク質として ===
　C末端にPDZドメイン結合モチーフを有することは、TANCがPSDにおける足場タンパク質複合体の形成に関与する可能性を示唆する。実際、TANCが精製PSD画分に存在すること<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />、pan-TANC[[抗体]]を用いた[[免疫電子顕微鏡法]]によりTANCがPSDに局在すること<ref name="Han2010" />、さらに[[免疫沈降法]]などによりPSD構成タンパク質との相互作用が示されていること<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />は、この可能性を支持する。

　多数のタンパク質（'''表2'''）と相互作用することが知られ、それ以外にも相互作用することが予想されているタンパク質も存在する（'''表3'''）<ref name="Gasparini2017" />。相互作用タンパク質には、TANC1またはTANC2のいずれか一方について報告されているものがある一方で、両者に共通するものも認められる。このことは、TANC1およびTANC2が共通する機能に加えて、それぞれ異なるタンパク質複合体の形成に関与する可能性を示唆している。

　相互作用タンパク質の中には複数のタンパク質キナーゼや[[タンパク質脱リン酸化酵素|タンパク質ホスファターゼ]]が含まれていることから、TANC自身のリン酸化状態、あるいはTANCを含むタンパク質複合体の構成が、リン酸化・[[脱リン酸化]]によって制御される可能性も考えられる。これらの相互作用に関与すると推定されるTANC上の部位の一部を図1に示した。
{| class="wikitable" id="表2"
|+ 表2．TANCと相互作用するタンパク質
! 機能分類 !! 遺伝子記号 !! タンパク質名（UniProt英語名） !! 結合対象
|-
| rowspan="5" | [[中心体]]の構築、[[繊毛]]の形成
| [[CEP120]]
| [[120 kDa中心体タンパク質]]（Centrosomal protein of 120 kDa）
| TANC2
|-
| [[CEP128]]
| [[中心体タンパク質128]]（Centrosomal protein 128）
| TANC1
|-
| [[CNTRL]]
| [[セントリオリン]]（Centriolin）
| TANC1
|-
| [[NINL]]
| [[ナイネイン様タンパク質]]（Ninein-like protein）
| TANC1
|-
| [[PCM1]]
| [[中心小体周辺物質タンパク質1]]（Pericentriolar material 1 protein）
| TANC1
|-
| [[繊毛内輸送]]
| [[INPP5E]]
| [[イノシトールポリリン酸-5-ホスファターゼE]]（Inositol polyphosphate-5-phosphatase E）
| TANC1
|-
| rowspan="3" | [[細胞骨格]]の構築
| [[INA]]
| [[αインターネキシン]]（α-internexin）
| TANC1
|-
| [[SPTAN1]]
| 非赤血球型[[スペクトリンα]]鎖1（[[Spectrin alpha chain]], non-erythrocytic 1）
| TANC1
|-
| [[MAPRE1]]
| [[微小管結合タンパク質RP/EBファミリーメンバー1]]（Microtubule-associated protein RP/EB family member 1）
| TANC2
|-
| rowspan="10" | [[グルタミン酸受容体]]シグナル伝達
| [[CaMKII|CAMK2A]]
| カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素II αサブユニット（Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit alpha）
| TANC1
|-
| [[CASK]]
| 細胞膜表在性タンパク質CASK（Peripheral plasma membrane protein CASK）
| TANC1
|-
| [[DLGAP1]]
| [[Disks large結合タンパク質1]]（Disks large-associated protein 1）
| TANC1
|-
| [[AMPA型グルタミン酸受容体|GRIA1]]
| AMPA型グルタミン酸受容体1（AMPA-type glutamate receptor 1）
| TANC1
|-
| [[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質|GRIP1]]
| グルタミン酸受容体相互作用タンパク質1（glutamate receptor-interacting protein 1）
| TANC1
|-
| [[Homer|HOMER1]]
| ホーマータンパク質ホモログ1（Homer protein homolog 1）
| TANC1
|-
| [[NMDA型グルタミン酸受容体|GRIN2B]]
| NMDA型グルタミン酸受容体サブユニット2B（NMDA-type glutamate receptor, [[GluN2B]]）
| TANC1
|-
| DLG4
| Disks largeホモログ4（Disks large homolog 4）
| TANC1&2
|-
| DLG1
| Disks largeホモログ1（Disks large homolog 1）
| TANC1&2
|-
| [[Shank|SHANK1]]
| SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 1
| TANC1
|-
| rowspan="2" | グルタミン酸受容体・[[Hippo経路|Hippo]]シグナル伝達
| [[PPP1CC]]
| [[セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ1触媒サブユニットγアイソフォーム]]（Serine/threonine-protein phosphatase 1 catalytic subunit γ isoform）
| TANC2
|-
| [[YWHAB]]
| 14-3-3タンパク質β/α（14-3-3 protein beta/alpha）
| TANC2
|-
| グルタミン酸受容体・Hippo・[[Wnt|Wntシグナル]]伝達
| [[PPP1CA]]
| [[セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ1触媒サブユニットαアイソフォーム]]（Serine/threonine-protein phosphatase 1 catalytic subunit alpha isoform）
| TANC2
|-
| rowspan="2" | Hippo経路
| [[LATS2]]
| セリン／スレオニンたんぱく質リン酸化酵素LATS2（Serine/threonine-protein kinase LATS2）
| TANC2
|-
| [[ZYX]]
| [[ザイキシン]]（Zyxin）
| TANC2
|-
| mRNAの[[核外輸送]]
| [[NXF1]]
| [[核RNA輸送因子1]]（Nuclear RNA export factor 1）
| TANC1
|-
| 核外輸送
| [[XPO1]]
| [[エクスポーチン1]]（Exportin-1）
| TANC2
|-
| [[核内受容体]]シグナル伝達
| [[NR2C2]]
| [[核内受容体サブファミリー2グループCメンバー2]]（Nuclear receptor subfamily 2 group C member 2）
| TANC2
|-
| [[セントロメア]]における[[ヌクレオソーム]]形成
| [[CENPQ]]
| [[セントロメアタンパク質Q]]（Centromere protein Q）
| TANC2
|-
| rowspan="4" | [[平面内細胞極性]]経路
| [[PAK7]]
| セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素PAK7（Serine/threonine-protein kinase PAK 7）
| TANC2
|-
| [[PRICKLE1]]
| [[プリックル様タンパク質1]]（Prickle-like protein 1）
| TANC1&2
|-
| [[PRICKLE2|PRICKLEZ]]
| [[プリックル様タンパク質2]]（Prickle-like protein 2）
| TANC1&2
|-
| SCRIB
| [[スクリブルホモログ]]（Scribble homolog）
| TANC1
|-
| [[Rap2]]を介するシグナル伝達およびWntシグナル伝達
| [[TNIK]]
| [[TRAF2およびNCK相互作用タンパク質リン酸化酵素]]（TRAF2 and NCK-interacting protein kinase）
| TANC1
|-
| Rap2を介するシグナル伝達
| [[MINK1]]
| [[Misshapen様リン酸化酵素1]]（Misshapen-like kinase 1）
| TANC1
|-
| [[翻訳]]の調節
| [[FMR1]]
| [[脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1]]（Fragile X messenger ribonucleoprotein 1）
| TANC2
|-
| [[RNA]]を介する[[遺伝子サイレンシング]]
| [[MOV10]]
| [[RNAヘリカーゼMOV-10]]（RNA helicase MOV-10）
| TANC1
|-
| [[スプライソソーム]]の形成
| [[CDC5L]]
| [[細胞分裂周期5様タンパク質]]（Cell division cycle 5-like protein）
| TANC2
|-
| ユビキチンを介する分解
| [[FBXW11]]
| [[F-box/WDリピート含有タンパク質11]]（F-box/WD repeat-containing protein 11）
| TANC1
|-
| [[小胞輸送]]
| [[SPIRE2]]
| [[スパイアタンパク質ホモログ2]]（Protein spire homolog 2）
| TANC2
|-
| Wnt/Winglessシグナル伝達、繊毛の形成
| [[CBY1]]
| [[チビータンパク質ホモログ1]]（Protein chibby homolog 1）
| TANC2
|}
実験的に結合が証明されたもの。論文引用や同定方法は<ref name="Gasparini2017" />を参照。

{| class="wikitable" id="表2B"
|+ 表3．TANCと相互作用するタンパク質クラス候補
! 推定される相互作用相手 !! ドメイン構成 !! TANC内の推定相互作用モチーフ／領域
|-
| [[サイクリン依存性キナーゼ]]（CDK）
| タンパク質リン酸化酵素
| CDK認識リン酸化モチーフ
|-
| [[アクチン|G-アクチン]]（G-actin）
| アクチンドメイン
| アクチン/WH2関連結合モチーフ
|-
| [[サイクリン]]（Cyclins）
| サイクリンN末端ドメイン
| サイクリンドッキングモチーフ
|-
| 分裂促進因子活性化タンパク質リン酸化酵素（MAPK）
| タンパク質リン酸化酵素
| MAPKドッキングモチーフ
|-
| WWドメイン含有タンパク質（WW domain-containing protein）
| WWドメイン
| WWドメイン認識モチーフ
|-
| [[Atg8]]タンパク質ファミリー（Atg8 protein family）
| [[オートファジー]]関連タンパク質
| LIR（LC3/Atg8結合）モチーフ
|-
| カゼインキナーゼ1（CK1）
| タンパク質リン酸化酵素
| CK1認識リン酸化モチーフ
|-
| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）
| タンパク質リン酸化酵素
| GSK3認識リン酸化モチーフ
|-
| NIMA関連キナーゼ2（NEK2）
| タンパク質リン酸化酵素
| NEK2認識リン酸化モチーフ
|}
短い線状モチーフ (short linear motif、SLiM）から推定されたもの。論文引用や同定方法は<ref name="Gasparini2017" />を参照。

=== STAND NTPaseファミリータンパク質としての側面 ===
　TANCはN末端にSTAND/NACHT型P-loop NTPaseに相当するATPaseドメインを持つ。これにより、TANCは単なる静的な足場タンパク質ではなく、STAND/NACHT型P-loop ATPaseドメインを中心とした構造変換を介して、自身の分子状態や機能を制御する動的な分子スイッチとして機能する可能性が示された<ref name="Gasparini2017" />。

　クライオ電子顕微鏡解析では、Tanc1およびTanc2が、P-loop ATPase、ANK、TPRからなるhead、body、tailのオタマジャクシ様構造をとることが明らかとなり（'''図4'''）、ATPaseドメインがSTAND/NACHT型であることが構造学的にも支持された<ref name="Zhong2026" />。また、TANC1とTANC2ではATPaseモジュールの自己抑制機構に違いが認められた。Tanc1ではaa. 226–231の自己抑制性lock segmentによりclosed/inactive stateが安定化される（'''図4A'''）のに対し、Tanc2ではclosed stateに加えてsemi-open stateが存在し（'''図4B'''）、これがATP依存的オリゴマー形成およびATPase活性化に至るpre-activated stateと考えられる。

　さらに、ATP/Mg²⁺存在下でTanc1では顕著なオリゴマー化が認められなかったのに対し、Tanc2ではATP依存的なオリゴマー形成と高いATPase活性が認められた。これらの知見から、TANC2ではATP結合に伴う構造変化と分子間会合が連動して機能状態を切り替えると考えられる<ref name="Zhong2026" />。

　以上のことから、TANCは単なるPSD足場タンパク質ではなく、ATP結合を起点としてSTAND/NACHT型ATPaseを介してヌクレオチド結合状態、構造、オリゴマー化を連動させ、自身の機能状態を制御する動的な分子スイッチとして機能する可能性が示唆されている（'''図5'''）<ref name="Lisa2019" /><ref name="Zhong2026" />。

== 脳機能および神経精神疾患との関連 ==
　TANC1またはTANC2の培養神経細胞での[[過剰発現]]により樹状突起スパインおよび[[興奮性シナプス]]密度が増加することを示した。また、TANC1欠損マウスでは海馬[[海馬#CA3|CA3]]におけるスパイン密度が低下し、[[空間学習]]・[[記憶]]が障害された。一方、TANC2欠損マウスは胎生致死であり、TANC1が[[シナプス形成]]・維持や海馬依存性認知機能に、TANC2が発生過程に重要であることが示唆された<ref name="Han2010" />。その後、TANCの多様な相互作用タンパク質や構造的特徴が明らかになるにつれ、TANCはPSD足場タンパク質としてだけでなく、複数の神経シグナル経路を調節する分子でもあると考えられるようになった。

　一般に、PSD-95、Shank、HomerなどのPSD scaffold/adaptorタンパク質をコードする遺伝子の異常は[[神経発達障害]]や精神疾患の発症に関与することが示されている<ref name="Berkel2010"><pubmed>20473310</pubmed></ref><ref name="Fromer2014"><pubmed>24463507</pubmed></ref><ref name="Gauthier2010"><pubmed>20385823</pubmed></ref><ref name="Gilman2011"><pubmed>21658583</pubmed></ref><ref name="Ting2012"><pubmed>22540979</pubmed></ref><ref name="Yang2019"><pubmed>31040020</pubmed></ref>。TANCも、このようなシナプス関連タンパク質の一つとして、神経発達障害を含む神経精神疾患との関連が注目されている。

　TANC2については、[[機能喪失変異]]が神経発達障害の原因となり得るという報告がある<ref name="Guo2019" />。また、Tanc2ヘテロ欠損マウスでは、海馬依存性学習障害、過活動、不安様行動に加え、発達段階に依存した[[長期増強|LTP]]/[[長期抑圧|LTD]]障害が認められた。さらに、TANC2は[[mTOR]]に結合してそのシグナルを抑制することから、シナプス構造のみならずmTOR経路を介して神経発達と[[シナプス可塑性]]を調節すると考えられる<ref name="Kim2021" />。さらに、TANC2において多数の神経発達障害関連TANC2バリアントが同定されており<ref name="BertoliAvella2021"><pubmed>33875846</pubmed></ref><ref name="deLigt2012"><pubmed>23033978</pubmed></ref><ref name="Fromer2014" /><ref name="Gasparini2017" /><ref name="Iossifov2014"><pubmed>25363768</pubmed></ref><ref name="Iossifov2012"><pubmed>22542183</pubmed></ref><ref name="Kosmicki2017"><pubmed>28191890</pubmed></ref><ref name="Wang2021"><pubmed>33994118</pubmed></ref>、[[ミスセンス変異|ミスセンス]]、欠失、短縮型および[[コピー数変異]]など、48種類のバリアントが報告されている<ref name="Zhong2026" />。

　[[ゼブラフィッシュ]]ではTanc2欠失により[[細胞増殖]]が促進され、[[アポトーシス]]が抑制される一方、神経発達障害関連変異体の過剰発現ではアポトーシスが促進されることが示されている。したがって、TANC2の量的・質的異常は、細胞増殖と[[細胞死]]、神経細胞生存および脳発達のバランスを変化させ、神経発達障害の病態形成に寄与する可能性がある<ref name="Long2023"><pubmed>36534563</pubmed></ref>。

　TANC2は[[神経系]]以外にも発現し、その機能破壊型変異では神経発達障害に加えて多様な非神経学的表現型も報告されている<ref name="Garrett2022"><pubmed>34964047</pubmed></ref>。TANC1についても、[[染色体異常]]と[[発達遅滞]]との関連が報告されている<ref name="GranotHershkovitz2011"><pubmed>21739571</pubmed></ref><ref name="Wessel2017"><pubmed>29070031</pubmed></ref>。

== おわりに ==
　TANCは、ATPase活性を有するPSD scaffoldタンパク質である。Spine/PSDへの局在や空間記憶への関与から、TANCがPSD scaffoldタンパク質として機能することは支持されているが、シナプス後部におけるTANCの分子動態に関する実験は、現在までに報告はない。TANCのATPase活性は、構造変換を介して自身の会合状態や、他のPSD scaffoldタンパク質およびシナプスタンパク質との相互作用に影響を与え、PSDの形成・維持・動態を制御する分子スイッチとして機能している可能性が考えられる。一方、細胞を用いた発現実験からは、TANCのATPase活性の状態が細胞のアポトーシスを制御することが示されている。このことは、TANCのATPase活性の異常が発達初期における細胞増殖・細胞死のバランスや神経細胞の生存に影響を及ぼし、脳の発達異常を介してNDDの発症につながる可能性を示唆している。したがって、TANCは、PSDにおけるシナプス機能の調節に加えて、発達期の細胞機能を制御するATPase依存的な分子スイッチとして、NDDの病態形成に関与する可能性がある。

== 関連項目 ==
* [[シナプス後肥厚部]]
* [[樹状突起スパイン]]
* [[シナプス可塑性]]
* [[液-液相分離]]
* [[自閉スペクトラム症]]
* [[神経発達障害]]
* [[長期増強]]
* [[長期抑圧]]
=== 図2．ATPase/NTPaseの構造による分類 ===
　STAND/NACHT NTPaseは触媒部位にP-loopを有するグループのASCE系統に属する。<ref name="Leipe2004" /><ref name="Leipe2002"><pubmed>11916378</pubmed></ref>から作成。

=== 図3．典型的なSTAND ATPaseの構造 ===
　NTPase α/βフォールドはATPの結合・加水分解を担う触媒コアを形成し、Walker A、Walker Bなどの保存された構造要素を含む。ASCE型NTPaseでは、Walker AとWalker Bの間にadditional β-strandが挿入されるとともに、進化的に保存されたグルタミン酸残基が触媒グルタミン酸（catalytic Glu）としてATP加水分解に関与する。STAND NTPaseでは、この触媒グルタミン酸はWalker BのC末端側に位置する。Walker Aモチーフはリン酸基を含むヌクレオチドの結合に関与し、Walker Bに含まれる保存性の高い酸性残基は、Mg²⁺を介したATP加水分解に重要な役割を果たす。<ref name="Gasparini2017" /><ref name="Leipe2004" />から作成。

=== 図4．単量体mTanc分子の立体構造とATPase活性状態に伴うコンフォメーション変化 ===
　Expi293F細胞に発現させたmTancタンパク質を精製し、クライオ電子顕微鏡解析を行った。上段は再構成された三次元密度マップ、下段左はリボンモデル、下段中央および右は密度マップに原子モデルを重ねた構造を示す。

　A）mTanc1（215–1452）；B）mTanc2（211–1421）。Tanc分子は、P-loop ATPase module、ANK、TPRモチーフがそれぞれhead、body、tailを構成するtadpole様の構造を示す。ATPaseの活性状態に応じてhead部分のコンフォメーションが変化し、不活性状態（off state）ではclosed conformationをとり、ATP結合およびATPase活性化に伴ってhead部分がsemi-openあるいはopen conformationへ移行する。mTanc1では主としてclosed/inactive stateが観察されるのに対し、mTanc2ではclosed/inactive stateに加えてsemi-open/pre-activated stateが観察される。<ref name="Zhong2026" />より作成。

=== 図5．PSDにおけるTANCファミリーの機能発現の過程（仮説モデル） ===
　TANCはATPの結合状態に依存してPSDの形成や動態を制御するスイッチとして働く可能性を示す。* 推定プロセス。

== 参考文献 ==
<references />

ファイル:Suzuki TANC Fig1.png

2026-10-19T15:42:12Z

WikiSysop:

Suzuki TANC Fig1

TANC

2026-10-19T15:41:07Z

WikiSysop: /* サブファミリー */

TANC、ヒトタンパク質；Tanc、mouse/ratタンパク質；tanc、zebrafishタンパク質。

{{box|text=　TANCはTANC1とTANC2からなる、細胞内タンパク質ファミリーである。ショウジョウバエにはホモログであるRolling Pebbles（Rols）が存在する。P-loop NTPaseドメイン、ankyrin repeat（ANK）、tetratricopeptide repeat（TPR）などからなる多ドメインタンパク質である。樹状突起スパインやシナプス後肥厚部に局在し、PSD-95をはじめとする多数のタンパク質と相互作用し、足場タンパク質として機能する。特に、STAND/NACHT型ATPaseに属し、ATPの結合・加水分解に伴う構造変化や自己会合状態の変化を介して機能が調節される。このことから、TANCは単なる静的な足場タンパク質としてだけではなく、シナプス後肥厚部におけるタンパク質複合体の形成や動態を調節する分子スイッチとして機能すると考えられている。TANCは樹状突起スパインの形成、シナプス可塑性、学習・記憶などに関与するほか、特にTANC2の機能異常は、自閉スペクトラム症、知的発達症、発達遅滞などを含む神経発達症と関連する。したがってTANCは、シナプスの構造・機能と脳発達を結びつける分子である。}}

== TANCとは ==
　TANCは、2000年頃に[[シナプス後部]]における[[局所翻訳]]系を明らかにする目的で行われた、[[シナプス後肥厚部]] (PSD)に付随して精製される[[伝令RNA|mRNA]]種の網羅的同定により発見された。コードされる[[タンパク質]]はC末端に[[PDZドメインタンパク質|PDZドメイン]]結合モチーフ（-ESNV）を有することから、[[PSD-95]]などのPSD[[足場タンパク質]]と相互作用し、PSDと深く関わるタンパク質である可能性が考えられた。全長タンパク質は3個の[[テトラトリコペプチドリピート|テトラトリコ・ペプチドリピート]]（TPR）、10個の[[アンキリンリピート]]（ANK）、および1個の[[コイルドコイル|コイルド・コイル]]構造を有することから、TANC（a protein containing TPR, ANK, and coiled-coil）と命名された。最初の論文でTANCの名称とPSDへの局在、およびPSD-95をはじめとする複数のPSD足場タンパク質との結合が報告され、PSDの形態や機能の制御に関与している可能性が示唆された<ref name="Suzuki2005"><pubmed>15673434</pubmed></ref>。その後、N末端側にP-loop [[ATPアーゼ|ATPase]]ドメインが存在することが指摘され、TANCがSTAND ATPaseファミリーの一員であることが示された<ref name="Gasparini2017"><pubmed>28754924</pubmed></ref><ref name="Zhong2026"><pubmed>42035792</pubmed></ref>。これにより、TANCは単なる足場タンパク質としてだけではなく、ATPase活性によりPSDを調節する可能性を示した。

== サブファミリー ==
　現在知られているTANCサブファミリーは、TANC1とTANC2の2つのみである。両者は[[アミノ酸]]配列の約50%が相同であり、ドメイン構造もほぼ共通し、共通祖先[[遺伝子]]の[[遺伝子重複]]によって生じた[[パラログ]]である('''図1''')。また、[[ショウジョウバエ|Drosophila]]にはTANCの[[ホモログ]]であるRolsが知られている<ref name="AvirneniVadlamudi2012"><pubmed>22182840</pubmed></ref><ref name="Guo2019"><pubmed>31616000</pubmed></ref>。それぞれ[[アイソフォーム|スプライスアイソフォーム]]が存在する（'''図1、表1'''）。

{| class="wikitable" id="表1"
|+ 表1．主要なTANCアイソフォーム（ヒト）
! タンパク質 !! アイソフォーム !! UniProt ID !! 長さ !! 備考
|-
| rowspan="2" | TANC1
| TANC1 標準アイソフォーム
| Q9C0D5-1
| 1861アミノ酸
| 全長
|-
| TANC1 アイソフォーム 2
| Q9C0D5-2
| 1755アミノ酸
| 122–227残基の領域を欠損
|-
| rowspan="4" | TANC2
| TANC2 標準アイソフォーム
| Q9HCD6-1
| 1990アミノ酸
| 全長
|-
| TANC2 アイソフォーム 2
| Q9HCD6-2
| 2000アミノ酸
| 1225-1226残基間に挿入
|-
| TANC2 アイソフォーム 3
| Q9HCD6-3
| 971アミノ酸
| 短縮型（C末端を欠損）
|-
| TANC2 アイソフォーム 4
| Q9HCD6-4
| 1010アミノ酸
| 短縮型（C末端を欠損）
|}
<ref name="Gasparini2017" />から作成。

== 構造 ==
　TANC1、TANC2ともに、N末端側からP-loop ATPaseドメイン、アンキリンリピート、テトラトリコペプチドリピート、コイルド・コイル、C末端PDZ結合モチーフを持つ（'''図1'''）<ref name="Gasparini2017" />。

=== N末端領域 ===
　N末端およびC末端領域は[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]（intrinsically disordered region：IDR）であり、TANCパラログ間での配列同一性は比較的低く、これらの領域が機能的に分化している可能性が示唆されている。哺乳類、鳥類、および魚類のTANC2タンパク質においては、TANC1と共通する54アミノ酸残基からなる領域が認められる。この配列には、[[カゼインキナーゼ1]] (CK1)[[リン酸化]]部位と、2つの[[SH3ドメイン|SH3]]結合モチーフが含まれる。

　TANC配列内には、いくつかの推定線状モチーフが同定されている。例えば、[[ユビキチン]]依存性分解の開始に関与すると考えられる2つの高度に保存されたモチーフや、[[タンパク質脱リン酸化酵素1|プロテインホスファターゼ1]]（PP1）のドッキングモチーフであるRVxFモチーフなどが存在する。また、高度に保存された[[セリン]]豊富領域（serine-rich region：SRR）には、[[GSK3]]、[[MAPキナーゼ|MAPK]]、[[NEK2]]などの[[タンパク質リン酸化酵素|キナーゼ]]によって認識されるリン酸化部位が含まれている（'''図1'''）。

=== P-loop型ヌクレオシド三リン酸加水分解酵素ドメイン ===
　TANC1およびTANC2のアミノ酸配列を用いたコンピューター解析から、N末端側にP-loop型ヌクレオシド三リン酸加水分解酵素（P-loop NTPase）ドメインが存在することが予測され、TANCがSTAND（Signal Transducing ATPases with Numerous Domains）ATPaseファミリーに属する可能性が指摘された<ref name="Leipe2004"><pubmed>15381417</pubmed></ref><ref name="Gasparini2017" />。その後、[[クライオ電子顕微鏡]]による構造解析により、TANC1およびTANC2はSTAND ATPaseファミリーのうち、NACHT（NAIP, CIITA, HET-E, and TP1）系統に属することが確認された。さらに、TANC2についてはATPase活性と[[アデノシン三リン酸|ATP]]依存的な[[オリゴマー|オリゴマー化]]が実証された（'''図2'''）<ref name="Zhong2026" />。

　P-loop NTPaseは複数の系統に分類され、STAND/NACHT ATPaseはそのうちASCE（Additional Strand, Catalytic Glutamate）系統に属する（'''図2'''）<ref name="Kozlova2022"><pubmed>36291556</pubmed></ref><ref name="Leipe2004" />。STAND ATPaseは、特徴的なドメイン構造を持ち、保存されたP-loop型[[ヌクレオチド]]結合領域（α/βフォールド）と、これに隣接するヘリカル領域（helical third domain of STAND、HETHS）を基本構造とし（'''図3'''）、しばしば反復配列を含む相互作用ドメインを備えた多ドメインタンパク質として存在する<ref name="Leipe2004" /><ref name="Gasparini2017" />。これらは様々な[[シグナル伝達]]経路において、ヌクレオチドの結合・加水分解に伴う構造変化を介してオリゴマー化やドメイン配置、下流因子との相互作用を調節する分子スイッチとして機能する<ref name="Leipe2004" /><ref name="Lisa2019"><pubmed>30788511</pubmed></ref>。TANCについても同様の調節機構が示唆されており、特にTANC2では、ATP依存的な構造変化とオリゴマー化による活性化が報告されている<ref name="Zhong2026" />。

=== アンキリンリピート===
　[[アンキリン]]の各リピートは、約33アミノ酸残基からなる比較的保存性の高いモチーフであり、他のタンパク質との相互作用に関与する<ref name="Sedgwick1999"><pubmed>10431175</pubmed></ref>。TANC1およびTANC2はいずれも11個のANKを有する。ANKの基本構造はTANC1とTANC2でよく保存されているが、TANC2では第5～第6リピート間に特徴的な長い負電荷ループが存在する。このループは進化的に保存されており、TANC2に特有の結合相手や機能に関与している可能性が高い。また、ANKドメイン表面の電荷分布にはTANC1とTANC2で違いがあり、これが結合タンパク質の選択性に影響している可能性がある。

=== テトラトリコペプチドリピート===
　TANCには、3個のテトラトリコペプチドリピートが存在する。各リピートは34アミノ酸残基から構成される2本の逆平行[[αヘリックス]]から形成される。これらのTPRリピートが連続して配置されることで、超らせん状（superhelical）のヘリックス-ターン-ヘリックス構造を形成する。テトラトリコペプチドリピートは一般に、タンパク質間相互作用やタンパク質複合体の形成に関与することが知られている<ref name="DAndrea2003"><pubmed>14659697</pubmed></ref><ref name="Main2003"><pubmed>12737816</pubmed></ref>。過去には、テトラトリコペプチドリピートのC末端側にコイルド・コイル領域が存在すると考えられていたが、現在では、これはテトラトリコペプチドリピートの末端を安定化する「C末端キャップヘリックス構造」である可能性が高いと考えられている<ref name="Gasparini2017" />。

=== C末端領域 ===
　C末端領域全体としての配列保存性は他の領域と比べて低いが、機能的な短いモチーフは保存されている。特に、最末端にはTANC1、TANC2間で保存されたPDZ結合モチーフが認められている。このモチーフは、TANCとPSD-95、[[SAP97]]、およびScribble planar cell polarity protein（[[SCRIB]]）との相互作用を仲介することが示されている<ref name="Han2010" /><ref name="Luck2011"><pubmed>22069443</pubmed></ref><ref name="Suzuki2005" />。

　両TANCのC末端領域には、[[ポリグルタミン]]領域（poly-Q region）、それに続く[[プロリン]]豊富領域（proline-rich region）、およびセリン豊富領域（serine-rich region：SRR）が存在する。また、すべてのTANCホモログのC末端には、MAPK結合部位および[[WWドメイン]]結合部位が予測されている。これらの部位は部分的に重なり合っており、さまざまなキナーゼによってリン酸化されると予測される領域に位置している。さらに、複数の[[14-3-3タンパク質]]結合モチーフもC末端のさまざまな位置に予測されている。このように、TANCのC末端領域には、多数のシグナル伝達およびタンパク質間相互作用に関与するモチーフが存在する。

　TANC2のC末端には、TANC1にはみられない特徴として、約12残基間隔で並ぶ27個の保存された[[チロシン]]残基が存在する。詳細な解析から、約12アミノ酸残基を単位とする短い反復モジュールの存在が示唆され、チロシン残基がその構造を特徴づける中心的な要素であることが明らかになった。チロシンはリン酸化を受けやすいことから、これらの反復モジュールは、TANC2特異的なシグナル伝達や調節に関与する可能性が考えられている。

== 発現と細胞内分布 ==
　TANC1およびTANC2は主として[[脳]]に広範な発現が認められる<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />。[[樹状突起]]、[[樹状突起スパイン]]およびPSDに局在するほか、[[軸索終末]]にも検出されている<ref name="Han2010" />。さらに、生化学的に調製したPSD画分からもTANCが検出されている<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />。

　両者は、時空間的な発現パターンおよび機能において顕著な違いを示す<ref name="Gasparini2017" /><ref name="Han2010" /><ref name="Kim2021"><pubmed>33976205</pubmed></ref>。マウス脳の発達過程では、Tanc1の発現は出生後に著しく増加し、成体期に高い発現レベルに達する<ref name="Han2010" /><ref name="Kim2021" /><ref name="Zhong2026" />。これに対してTanc2は、脳発達の初期段階で強く発現し、胎生期に高い発現を示す<ref name="Han2010" /><ref name="Zhong2026" />。

　発生期ヒト[[大脳皮質]]の[[単一細胞RNAシーケンシング|single-cell RNA-seq]]解析では、TANC2は[[興奮性神経細胞|興奮性ニューロン]]に加えて[[放射状グリア]]（radial glia）にも発現が認められ、TANC1は放射状グリアにさらに強い発現を示すことが報告されている<ref name="Guo2019" />。一方、マウス[[海馬]]由来の初代培養系では、Tanc2はglia-enriched cell populationにも発現するものの、その発現量は[[神経細胞|ニューロン]]と比較して著しく低いことが示されている<ref name="Kim2021" />。

　また、ショウジョウバエでの[[オルソログ]]であるRolsは、主として[[グリア細胞]]に発現することが報告されている<ref name="Guo2019" />。

== 機能 ==
=== 足場タンパク質として ===
　C末端にPDZドメイン結合モチーフを有することは、TANCがPSDにおける足場タンパク質複合体の形成に関与する可能性を示唆する。実際、TANCが精製PSD画分に存在すること<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />、pan-TANC[[抗体]]を用いた[[免疫電子顕微鏡法]]によりTANCがPSDに局在すること<ref name="Han2010" />、さらに[[免疫沈降法]]などによりPSD構成タンパク質との相互作用が示されていること<ref name="Han2010" /><ref name="Suzuki2005" />は、この可能性を支持する。

　多数のタンパク質（'''表2'''）と相互作用することが知られ、それ以外にも相互作用することが予想されているタンパク質も存在する（'''表3'''）<ref name="Gasparini2017" />。相互作用タンパク質には、TANC1またはTANC2のいずれか一方について報告されているものがある一方で、両者に共通するものも認められる。このことは、TANC1およびTANC2が共通する機能に加えて、それぞれ異なるタンパク質複合体の形成に関与する可能性を示唆している。

　相互作用タンパク質の中には複数のタンパク質キナーゼや[[タンパク質脱リン酸化酵素|タンパク質ホスファターゼ]]が含まれていることから、TANC自身のリン酸化状態、あるいはTANCを含むタンパク質複合体の構成が、リン酸化・[[脱リン酸化]]によって制御される可能性も考えられる。これらの相互作用に関与すると推定されるTANC上の部位の一部を図1に示した。
{| class="wikitable" id="表2"
|+ 表2．TANCと相互作用するタンパク質
! 機能分類 !! 遺伝子記号 !! タンパク質名（UniProt英語名） !! 結合対象
|-
| rowspan="5" | [[中心体]]の構築、[[繊毛]]の形成
| [[CEP120]]
| [[120 kDa中心体タンパク質]]（Centrosomal protein of 120 kDa）
| TANC2
|-
| [[CEP128]]
| [[中心体タンパク質128]]（Centrosomal protein 128）
| TANC1
|-
| [[CNTRL]]
| [[セントリオリン]]（Centriolin）
| TANC1
|-
| [[NINL]]
| [[ナイネイン様タンパク質]]（Ninein-like protein）
| TANC1
|-
| [[PCM1]]
| [[中心小体周辺物質タンパク質1]]（Pericentriolar material 1 protein）
| TANC1
|-
| [[繊毛内輸送]]
| [[INPP5E]]
| [[イノシトールポリリン酸-5-ホスファターゼE]]（Inositol polyphosphate-5-phosphatase E）
| TANC1
|-
| rowspan="3" | [[細胞骨格]]の構築
| [[INA]]
| [[αインターネキシン]]（α-internexin）
| TANC1
|-
| [[SPTAN1]]
| 非赤血球型[[スペクトリンα]]鎖1（[[Spectrin alpha chain]], non-erythrocytic 1）
| TANC1
|-
| [[MAPRE1]]
| [[微小管結合タンパク質RP/EBファミリーメンバー1]]（Microtubule-associated protein RP/EB family member 1）
| TANC2
|-
| rowspan="10" | [[グルタミン酸受容体]]シグナル伝達
| [[CaMKII|CAMK2A]]
| カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質リン酸化酵素II αサブユニット（Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit alpha）
| TANC1
|-
| [[CASK]]
| 細胞膜表在性タンパク質CASK（Peripheral plasma membrane protein CASK）
| TANC1
|-
| [[DLGAP1]]
| [[Disks large結合タンパク質1]]（Disks large-associated protein 1）
| TANC1
|-
| [[AMPA型グルタミン酸受容体|GRIA1]]
| AMPA型グルタミン酸受容体1（AMPA-type glutamate receptor 1）
| TANC1
|-
| [[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質|GRIP1]]
| グルタミン酸受容体相互作用タンパク質1（glutamate receptor-interacting protein 1）
| TANC1
|-
| [[Homer|HOMER1]]
| ホーマータンパク質ホモログ1（Homer protein homolog 1）
| TANC1
|-
| [[NMDA型グルタミン酸受容体|GRIN2B]]
| NMDA型グルタミン酸受容体サブユニット2B（NMDA-type glutamate receptor, [[GluN2B]]）
| TANC1
|-
| DLG4
| Disks largeホモログ4（Disks large homolog 4）
| TANC1&2
|-
| DLG1
| Disks largeホモログ1（Disks large homolog 1）
| TANC1&2
|-
| [[Shank|SHANK1]]
| SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein 1
| TANC1
|-
| rowspan="2" | グルタミン酸受容体・[[Hippo経路|Hippo]]シグナル伝達
| [[PPP1CC]]
| [[セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ1触媒サブユニットγアイソフォーム]]（Serine/threonine-protein phosphatase 1 catalytic subunit γ isoform）
| TANC2
|-
| [[YWHAB]]
| 14-3-3タンパク質β/α（14-3-3 protein beta/alpha）
| TANC2
|-
| グルタミン酸受容体・Hippo・[[Wnt|Wntシグナル]]伝達
| [[PPP1CA]]
| [[セリン／スレオニンプロテインホスファターゼ1触媒サブユニットαアイソフォーム]]（Serine/threonine-protein phosphatase 1 catalytic subunit alpha isoform）
| TANC2
|-
| rowspan="2" | Hippo経路
| [[LATS2]]
| セリン／スレオニンたんぱく質リン酸化酵素LATS2（Serine/threonine-protein kinase LATS2）
| TANC2
|-
| [[ZYX]]
| [[ザイキシン]]（Zyxin）
| TANC2
|-
| mRNAの[[核外輸送]]
| [[NXF1]]
| [[核RNA輸送因子1]]（Nuclear RNA export factor 1）
| TANC1
|-
| 核外輸送
| [[XPO1]]
| [[エクスポーチン1]]（Exportin-1）
| TANC2
|-
| [[核内受容体]]シグナル伝達
| [[NR2C2]]
| [[核内受容体サブファミリー2グループCメンバー2]]（Nuclear receptor subfamily 2 group C member 2）
| TANC2
|-
| [[セントロメア]]における[[ヌクレオソーム]]形成
| [[CENPQ]]
| [[セントロメアタンパク質Q]]（Centromere protein Q）
| TANC2
|-
| rowspan="4" | [[平面内細胞極性]]経路
| [[PAK7]]
| セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素PAK7（Serine/threonine-protein kinase PAK 7）
| TANC2
|-
| [[PRICKLE1]]
| [[プリックル様タンパク質1]]（Prickle-like protein 1）
| TANC1&2
|-
| [[PRICKLE2|PRICKLEZ]]
| [[プリックル様タンパク質2]]（Prickle-like protein 2）
| TANC1&2
|-
| SCRIB
| [[スクリブルホモログ]]（Scribble homolog）
| TANC1
|-
| [[Rap2]]を介するシグナル伝達およびWntシグナル伝達
| [[TNIK]]
| [[TRAF2およびNCK相互作用タンパク質リン酸化酵素]]（TRAF2 and NCK-interacting protein kinase）
| TANC1
|-
| Rap2を介するシグナル伝達
| [[MINK1]]
| [[Misshapen様リン酸化酵素1]]（Misshapen-like kinase 1）
| TANC1
|-
| [[翻訳]]の調節
| [[FMR1]]
| [[脆弱Xメッセンジャーリボ核タンパク質1]]（Fragile X messenger ribonucleoprotein 1）
| TANC2
|-
| [[RNA]]を介する[[遺伝子サイレンシング]]
| [[MOV10]]
| [[RNAヘリカーゼMOV-10]]（RNA helicase MOV-10）
| TANC1
|-
| [[スプライソソーム]]の形成
| [[CDC5L]]
| [[細胞分裂周期5様タンパク質]]（Cell division cycle 5-like protein）
| TANC2
|-
| ユビキチンを介する分解
| [[FBXW11]]
| [[F-box/WDリピート含有タンパク質11]]（F-box/WD repeat-containing protein 11）
| TANC1
|-
| [[小胞輸送]]
| [[SPIRE2]]
| [[スパイアタンパク質ホモログ2]]（Protein spire homolog 2）
| TANC2
|-
| Wnt/Winglessシグナル伝達、繊毛の形成
| [[CBY1]]
| [[チビータンパク質ホモログ1]]（Protein chibby homolog 1）
| TANC2
|}
実験的に結合が証明されたもの。論文引用や同定方法は<ref name="Gasparini2017" />を参照。

{| class="wikitable" id="表2B"
|+ 表3．TANCと相互作用するタンパク質クラス候補
! 推定される相互作用相手 !! ドメイン構成 !! TANC内の推定相互作用モチーフ／領域
|-
| [[サイクリン依存性キナーゼ]]（CDK）
| タンパク質リン酸化酵素
| CDK認識リン酸化モチーフ
|-
| [[アクチン|G-アクチン]]（G-actin）
| アクチンドメイン
| アクチン/WH2関連結合モチーフ
|-
| [[サイクリン]]（Cyclins）
| サイクリンN末端ドメイン
| サイクリンドッキングモチーフ
|-
| 分裂促進因子活性化タンパク質リン酸化酵素（MAPK）
| タンパク質リン酸化酵素
| MAPKドッキングモチーフ
|-
| WWドメイン含有タンパク質（WW domain-containing protein）
| WWドメイン
| WWドメイン認識モチーフ
|-
| [[Atg8]]タンパク質ファミリー（Atg8 protein family）
| [[オートファジー]]関連タンパク質
| LIR（LC3/Atg8結合）モチーフ
|-
| カゼインキナーゼ1（CK1）
| タンパク質リン酸化酵素
| CK1認識リン酸化モチーフ
|-
| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK3）
| タンパク質リン酸化酵素
| GSK3認識リン酸化モチーフ
|-
| NIMA関連キナーゼ2（NEK2）
| タンパク質リン酸化酵素
| NEK2認識リン酸化モチーフ
|}
短い線状モチーフ (short linear motif、SLiM）から推定されたもの。論文引用や同定方法は<ref name="Gasparini2017" />を参照。

=== STAND NTPaseファミリータンパク質としての側面 ===
　TANCはN末端にSTAND/NACHT型P-loop NTPaseに相当するATPaseドメインを持つ。これにより、TANCは単なる静的な足場タンパク質ではなく、STAND/NACHT型P-loop ATPaseドメインを中心とした構造変換を介して、自身の分子状態や機能を制御する動的な分子スイッチとして機能する可能性が示された<ref name="Gasparini2017" />。

　クライオ電子顕微鏡解析では、Tanc1およびTanc2が、P-loop ATPase、ANK、TPRからなるhead、body、tailのオタマジャクシ様構造をとることが明らかとなり（'''図4'''）、ATPaseドメインがSTAND/NACHT型であることが構造学的にも支持された<ref name="Zhong2026" />。また、TANC1とTANC2ではATPaseモジュールの自己抑制機構に違いが認められた。Tanc1ではaa. 226–231の自己抑制性lock segmentによりclosed/inactive stateが安定化される（'''図4A'''）のに対し、Tanc2ではclosed stateに加えてsemi-open stateが存在し（'''図4B'''）、これがATP依存的オリゴマー形成およびATPase活性化に至るpre-activated stateと考えられる。

　さらに、ATP/Mg²⁺存在下でTanc1では顕著なオリゴマー化が認められなかったのに対し、Tanc2ではATP依存的なオリゴマー形成と高いATPase活性が認められた。これらの知見から、TANC2ではATP結合に伴う構造変化と分子間会合が連動して機能状態を切り替えると考えられる<ref name="Zhong2026" />。

　以上のことから、TANCは単なるPSD足場タンパク質ではなく、ATP結合を起点としてSTAND/NACHT型ATPaseを介してヌクレオチド結合状態、構造、オリゴマー化を連動させ、自身の機能状態を制御する動的な分子スイッチとして機能する可能性が示唆されている（'''図5'''）<ref name="Lisa2019" /><ref name="Zhong2026" />。

== 脳機能および神経精神疾患との関連 ==
　TANC1またはTANC2の培養神経細胞での[[過剰発現]]により樹状突起スパインおよび[[興奮性シナプス]]密度が増加することを示した。また、TANC1欠損マウスでは海馬[[海馬#CA3|CA3]]におけるスパイン密度が低下し、[[空間学習]]・[[記憶]]が障害された。一方、TANC2欠損マウスは胎生致死であり、TANC1が[[シナプス形成]]・維持や海馬依存性認知機能に、TANC2が発生過程に重要であることが示唆された<ref name="Han2010" />。その後、TANCの多様な相互作用タンパク質や構造的特徴が明らかになるにつれ、TANCはPSD足場タンパク質としてだけでなく、複数の神経シグナル経路を調節する分子でもあると考えられるようになった。

　一般に、PSD-95、Shank、HomerなどのPSD scaffold/adaptorタンパク質をコードする遺伝子の異常は[[神経発達障害]]や精神疾患の発症に関与することが示されている<ref name="Berkel2010"><pubmed>20473310</pubmed></ref><ref name="Fromer2014"><pubmed>24463507</pubmed></ref><ref name="Gauthier2010"><pubmed>20385823</pubmed></ref><ref name="Gilman2011"><pubmed>21658583</pubmed></ref><ref name="Ting2012"><pubmed>22540979</pubmed></ref><ref name="Yang2019"><pubmed>31040020</pubmed></ref>。TANCも、このようなシナプス関連タンパク質の一つとして、神経発達障害を含む神経精神疾患との関連が注目されている。

　TANC2については、[[機能喪失変異]]が神経発達障害の原因となり得るという報告がある<ref name="Guo2019" />。また、Tanc2ヘテロ欠損マウスでは、海馬依存性学習障害、過活動、不安様行動に加え、発達段階に依存した[[長期増強|LTP]]/[[長期抑圧|LTD]]障害が認められた。さらに、TANC2は[[mTOR]]に結合してそのシグナルを抑制することから、シナプス構造のみならずmTOR経路を介して神経発達と[[シナプス可塑性]]を調節すると考えられる<ref name="Kim2021" />。さらに、TANC2において多数の神経発達障害関連TANC2バリアントが同定されており<ref name="BertoliAvella2021"><pubmed>33875846</pubmed></ref><ref name="deLigt2012"><pubmed>23033978</pubmed></ref><ref name="Fromer2014" /><ref name="Gasparini2017" /><ref name="Iossifov2014"><pubmed>25363768</pubmed></ref><ref name="Iossifov2012"><pubmed>22542183</pubmed></ref><ref name="Kosmicki2017"><pubmed>28191890</pubmed></ref><ref name="Wang2021"><pubmed>33994118</pubmed></ref>、[[ミスセンス変異|ミスセンス]]、欠失、短縮型および[[コピー数変異]]など、48種類のバリアントが報告されている<ref name="Zhong2026" />。

　[[ゼブラフィッシュ]]ではTanc2欠失により[[細胞増殖]]が促進され、[[アポトーシス]]が抑制される一方、神経発達障害関連変異体の過剰発現ではアポトーシスが促進されることが示されている。したがって、TANC2の量的・質的異常は、細胞増殖と[[細胞死]]、神経細胞生存および脳発達のバランスを変化させ、神経発達障害の病態形成に寄与する可能性がある<ref name="Long2023"><pubmed>36534563</pubmed></ref>。

　TANC2は[[神経系]]以外にも発現し、その機能破壊型変異では神経発達障害に加えて多様な非神経学的表現型も報告されている<ref name="Garrett2022"><pubmed>34964047</pubmed></ref>。TANC1についても、[[染色体異常]]と[[発達遅滞]]との関連が報告されている<ref name="GranotHershkovitz2011"><pubmed>21739571</pubmed></ref><ref name="Wessel2017"><pubmed>29070031</pubmed></ref>。

== おわりに ==
　TANCは、ATPase活性を有するPSD scaffoldタンパク質である。Spine/PSDへの局在や空間記憶への関与から、TANCがPSD scaffoldタンパク質として機能することは支持されているが、シナプス後部におけるTANCの分子動態に関する実験は、現在までに報告はない。TANCのATPase活性は、構造変換を介して自身の会合状態や、他のPSD scaffoldタンパク質およびシナプスタンパク質との相互作用に影響を与え、PSDの形成・維持・動態を制御する分子スイッチとして機能している可能性が考えられる。一方、細胞を用いた発現実験からは、TANCのATPase活性の状態が細胞のアポトーシスを制御することが示されている。このことは、TANCのATPase活性の異常が発達初期における細胞増殖・細胞死のバランスや神経細胞の生存に影響を及ぼし、脳の発達異常を介してNDDの発症につながる可能性を示唆している。したがって、TANCは、PSDにおけるシナプス機能の調節に加えて、発達期の細胞機能を制御するATPase依存的な分子スイッチとして、NDDの病態形成に関与する可能性がある。

== 関連項目 ==
* [[シナプス後肥厚部]]
* [[樹状突起スパイン]]
* [[シナプス可塑性]]
* [[液-液相分離]]
* [[自閉スペクトラム症]]
* [[神経発達障害]]
* [[長期増強]]
* [[長期抑圧]]
=== 図1．TANCタンパク質のドメイン構造および主要モチーフ ===
　DEG_SCF_TRCP1_1：SCF–β-TrCP1認識分解モチーフ1；DEG_Nend_Nbox_1：N末端N-box型分解モチーフ1；LIG_14-3-3_2：14-3-3結合モチーフ2；MOD_LATS_1：LATSリン酸化修飾モチーフ1；MOD_NEK2_1：NEK2リン酸化修飾モチーフ1；poly-Q：グルタミンに富む領域；poly-P：グルタミン／プロリンに富む領域；PP1：PP1（protein phosphatase 1）ドッキングモチーフ（RVxF）。

　TANCタンパク質の既知アイソフォームを上段と最下段に示す。<ref name="Gasparini2017" />から引用。

=== 図2．ATPase/NTPaseの構造による分類 ===
　STAND/NACHT NTPaseは触媒部位にP-loopを有するグループのASCE系統に属する。<ref name="Leipe2004" /><ref name="Leipe2002"><pubmed>11916378</pubmed></ref>から作成。

=== 図3．典型的なSTAND ATPaseの構造 ===
　NTPase α/βフォールドはATPの結合・加水分解を担う触媒コアを形成し、Walker A、Walker Bなどの保存された構造要素を含む。ASCE型NTPaseでは、Walker AとWalker Bの間にadditional β-strandが挿入されるとともに、進化的に保存されたグルタミン酸残基が触媒グルタミン酸（catalytic Glu）としてATP加水分解に関与する。STAND NTPaseでは、この触媒グルタミン酸はWalker BのC末端側に位置する。Walker Aモチーフはリン酸基を含むヌクレオチドの結合に関与し、Walker Bに含まれる保存性の高い酸性残基は、Mg²⁺を介したATP加水分解に重要な役割を果たす。<ref name="Gasparini2017" /><ref name="Leipe2004" />から作成。

=== 図4．単量体mTanc分子の立体構造とATPase活性状態に伴うコンフォメーション変化 ===
　Expi293F細胞に発現させたmTancタンパク質を精製し、クライオ電子顕微鏡解析を行った。上段は再構成された三次元密度マップ、下段左はリボンモデル、下段中央および右は密度マップに原子モデルを重ねた構造を示す。

　A）mTanc1（215–1452）；B）mTanc2（211–1421）。Tanc分子は、P-loop ATPase module、ANK、TPRモチーフがそれぞれhead、body、tailを構成するtadpole様の構造を示す。ATPaseの活性状態に応じてhead部分のコンフォメーションが変化し、不活性状態（off state）ではclosed conformationをとり、ATP結合およびATPase活性化に伴ってhead部分がsemi-openあるいはopen conformationへ移行する。mTanc1では主としてclosed/inactive stateが観察されるのに対し、mTanc2ではclosed/inactive stateに加えてsemi-open/pre-activated stateが観察される。<ref name="Zhong2026" />より作成。

=== 図5．PSDにおけるTANCファミリーの機能発現の過程（仮説モデル） ===
　TANCはATPの結合状態に依存してPSDの形成や動態を制御するスイッチとして働く可能性を示す。* 推定プロセス。

== 参考文献 ==
<references />

脳科学辞典:最近完成した項目

2026-10-19T15:26:26Z

WikiSysop: /* 完成した項目 */

== 完成した項目 ==
* [[クラステリン]] 板倉英祐（担当編集委員：松井秀彰）2026年10月14日
* [[遺伝性痙性対麻痺]] 三井純（担当編集委員：松井秀彰）2026年9月29日
* [[ゼブラフィッシュ]] 久保郁（担当編集委員：山形方人）2026年9月15日
* [[スペクトリン]] 山ノ井俊宏、吉村武（担当編集委員：古屋敷智之）2026年8月17日
* [[ジストロフィン]] 小野洋也、青木吉嗣（担当編集委員：石垣診祐）2026年5月16日
* [[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質]] 緑川良介、髙宮考悟（担当編集委員：和田圭司）2026年5月9日
* [[筋ジストロフィー]] 小野洋也、青木吉嗣（担当編集委員：石垣診祐）2026年4月15日
* [[ノーダル]] 目野主税（担当編集委員：河崎洋志）2026年4月8日
* [[Gastrulation brain homeoboxファミリー]] 弥益恭（担当編集委員：山形方人）2026年4月7日
* [[グルコーストランスポーター]] 大槻純男（担当編集委員：古屋敷智之）2026年3月30日
* [[Forebrain embryonic zinc fingerファミリー]] 日比正彦（担当編集委員：河崎洋志）2026年3月20日
* [[軸索起始部]] 久場博司（担当編集委員：柚崎通介）2026年2月18日
* [[CREB制御転写コアクチベーター]] 平野恭敬（担当編集委員：古屋敷智之）2026年1月6日
* [[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質]] 平井秀一（担当編集委員：和田圭司）2026年1月3日
* [[メチル化CpG結合タンパク質2]] 辻村啓太（担当編集委員：加藤忠史）2026年1月1日
* [[ミトコンドリア]] 壷井將史、杜羽丹、平林祐介（担当編集委員：古屋敷智之）2025年12月14日
* [[Intercellular adhesion molecule-5]] 松野(鈴木）仁美、吉原良浩（担当編集委員：古屋敷智之）2025年10月20日
* [[グレリン]] 佐藤貴弘、椎村祐樹、児島将康（担当編集委員：和田圭司）2025年10月1日
* [[Engrailed]] 荒木功人（担当編集委員：山形方人）2025年9月26日
* [[セクエストソーム-1]] 坂巻純一、小松雅明（担当編集委員：山中宏二）2025年9月6日
* [[膵臓転写因子1A]] 藤山知之、星野幹雄（担当編集委員：山形方人）2025年9月5日
* [[ERMタンパク質]] 川口高徳、浅野真司（担当編集委員：和田圭司）2025年8月29日
* [[Adenomatous polyposis coli]] 千田隆夫（担当編集委員：河崎洋志）2025年8月24日
* [[MAGUKS with Inverted domain structureファミリー]] 田畑秀典、永田浩一（担当編集委員：林康紀）2025年8月17日
* [[アデノシン]] 大石陽（担当編集委員：和田圭司）2025年8月16日
* [[D-セリン|D-セリン]] 西川徹（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月15日
* [[内因性オピオイド]] 根山広行、植田弘師（担当編集委員：和田圭司）2025年8月14日
* [[アポトーシスプロテアーゼ活性化因子-1]] 三浦正幸、篠田夏樹（担当編集委員：林康紀）2025年8月13日
* [[神経型PASドメインタンパク質]] 坪井昭夫（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月13日
* [[カルシトニン遺伝子関連ペプチド]] 橋川成美（担当編集委員：林康紀）2025年8月6日
* [[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]] 木下タロウ（担当編集委員:山形方人）2025年8月4日
* [[カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質]] 劉涵今、吉川知志、今崎剛、仁田亮（担当編集委員：古屋敷智之）2025年7月22日
* [[ヒアルロン酸]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月13日
* [[ブレビカン]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月1日
* [[LIMドメイン含有キナーゼ]] 大橋一正、水野健作 (担当編集委員：古屋敷智之) 2025年6月24日
* [[スリングショット]] 大橋一正、水野健作 (担当編集委員：古屋敷智之) 2025年6月23日
* [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：林（高木）朗子）2025年6月9日
* [[オピオイド受容体]] 藤田和歌子、植田弘師（担当編集委員：林康紀）2025年6月3日
* [[セラミド]] 高橋耕太、小林俊秀（担当編集委員：和田圭司）2025年5月18日
* [[オキシトシン]] 丸山崇、上田陽一（担当編集委員：加藤忠史）2025年5月8日
* [[Mediator of cell motility 1]] 中川直樹（担当編集委員：和田圭司）2025年5月8日
* [[スフィンゴミエリン]] 冨重斉生、小林俊秀（担当編集委員：古屋敷智之）2025年5月3日
* [[ADPリボシル化因子]] 阪上洋行（担当編集委員：和田圭司）2025年4月27日
* [[温度受容体]] 岩瀬麻里、内田邦敏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月25日
* [[Aキナーゼアンカータンパク質]] 星直人（担当編集委員：林康紀）2025年4月22日
* [[サイクリックGMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] 江口工学（担当編集委員：柚崎通介）2025年4月20日
* [[エンドサイトーシス]] 吉田知史、河野洋幸、高森茂雄（担当編集委員：林康紀）2025年4月15日
* [[Nk2ホメオボックスファミリー]] 後藤仁志（担当編集委員：河崎洋志）2025年4月15日
* [[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：加藤忠史）2025年4月13日
* [[Ras homolog enriched in brain]] 島田忠之、山形要人（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月11日
* [[モノアシルグリセロールリパーゼ]] 少作隆子、橋本谷祐輝（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月8日
* [[フォリスタチン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[アクチビン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[トランスフォーミング増殖因子β]] 中島崇行（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[エストロゲン]] 中根達人、石原康宏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月27日
* [[液-液相分離]] 白木賢太郎（担当編集委員：和田圭司）2025年3月19日
* [[14-3-3タンパク質]] 市村徹、田岡万悟（担当編集委員：和田圭司）2025年3月10日
* [[Ras関連核タンパク質]] 吉村成弘（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月10日
* [[シータ波]] 藤澤茂義（担当編集委員：北城圭一）2024年10月23日
* [[分離脳]] 山下光（担当編集委員：定藤規弘）2024年9月25日
* [[長期増強]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2024年1月30日
* [[Bienenstock-Cooper-Munro理論]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：北城圭一）2023年11月29日
* [[嗅覚受容体]] 伊原さよ子、東原和成（担当編集委員：古屋敷智之）2023年11月21日
* [[ミュラーグリア]] 須賀晶子、高橋政代（担当編集委員：上口裕之）2023年10月6日
* [[網膜]] 松本彰弘、米原圭祐（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年10月6日
* [[両眼立体視]] 藤田一郎（担当編集委員：田中啓治）2023年10月1日
* [[脳スライス標本]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2023年9月29日
* [[こだま定位]] 長谷一磨、飛龍志津子（担当編集委員：藤田一郎）2023年9月8日
* [[認知的構え]] 赤石れい（担当編集委員：定藤規弘）2023年9月5日
* [[ホスホリパーゼA2]] 村上誠（担当編集委員：和田圭司）2023年8月10日
* [[外側膝状核]] 津本忠治（担当編集委員：田中啓治）2023年8月6日
* [[ワーキングメモリー]] 平林敏行（担当編集委員：田中啓治) 2023年7月21日
* [[Activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] 比嘉なつみ、奥野浩行（担当編集委員：柚崎通介）2023年7月19日
* [[アカシジア]] 稲田俊也（担当編集委員：加藤忠史）2023年7月5日
* [[Developing brain homeoboxファミリー‎]]　江角重行（担当編集委員：河崎洋志）2023年5月31日
* [[ヒストン脱アセチル化酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[ヒストンアセチル基転移酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[眼球運動]]　齋藤康彦、上田壮志（担当編集委員：藤田一郎）2023年5月25日
* [[習慣行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月22日
* [[ヒストンメチル基転移酵素]]　久能修、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月21日
* [[目的指向行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月12日
* [[ヒストン脱メチル化酵素]]　中川拓海、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月9日
* [[時計遺伝子]]　金尚宏、小野大輔（担当編集委員：柚崎通介）2023年5月1日
* [[Na-K-2Cl共輸送体]]　井上浩一（担当編集委員：和田圭司）2023年4月23日
* [[アルゴノート]]　塩見美喜子（担当編集委員：古屋敷智之）2023年4月23日
* [[下垂体]]　西真弓　（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年4月17日
* [[エンハンサーRNA]]　小西理予、河岡慎平（担当編集委員：柚崎通介）2023年3月29日
* [[視蓋]]　大島登志男（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2023年3月15日
* [[脊髄性筋萎縮症]]　綾木孝（担当編集委員：山中宏二）2022年12月1日
* [[滑面小胞体]]　大久保洋平（担当編集委員：和田圭司）2022年10月12日
* [[むずむず脚症候群]] 井上雄一（担当編集委員：漆谷真）原稿完成日：2022年9月1日
* [[伝令RNA]] 朝光世煌、王丹（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2022年8月16日
* [[自由エネルギー原理]] 磯村拓哉（担当編集委員：北城圭一）原稿完成日：2022年4月3日
* [[内側視索前野]]　佐久間康夫　（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2022年3月30日
* [[Forkhead box protein P2]] 杉山拓、大隅典子（担当編集委員：山形方人）2022年3月26日
* [[イノシトール1,4,5-三リン酸]] 古市貞一（担当編集委員：柚崎通介）2022年3月17日
* [[マイクロニューログラム]] 大木紫（担当編集委員：渡辺雅彦）2022年3月13日
* [[視交叉上核]] 山口賀章、岡村均（担当編集委員：林康紀) 2022年3月13日
* [[筋紡錘]] 山田洋、関和彦（担当編集委員：林康紀) 2022年3月12日
* [[中脳]]　高田昌彦（担当編集委員：一戸紀孝) 2022年3月12日
* [[自己組織化マップ]]　古川徹生（担当編集委員：我妻広明）2022年1月7日
* [[位相コーディング]]　佐藤直行（担当編集委員：我妻広明）2022年1月6日
* [[恐れ]]　尾仲達史（担当編集委員：藤田一郎）2022年1月2日
* [[脊髄下行路]]　武井智彦、関和彦（担当編集委員：一戸紀孝、田中啓治）2021年12月27日
* [[手と眼の協調運動]]　安部川直稔（担当編集委員：我妻広明）2021年12月9日
* [[動眼神経副交感核]]　坂東武彦　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2021年12月7日
* [[事象関連電位]]　松本敦（担当編集委員：定藤規弘、田中啓治）2021年12月7日
* [[機能的結合]]　福嶋誠（担当編集委員：北城圭一）2021年10月29日
* [[注意のモデル]]　横澤一彦、河原純一郎（担当編集委員：北城圭一）2021年10月12日
* [[性行動の神経回路]]　岡良隆（担当編集委員：宮川剛）2021年10月11日
* [[積分発火モデル]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月2日
* [[ネットワーク結合推定]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月1日
* [[ニューロンモデル]]　北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年9月29日
* [[模倣学習]]　浅田稔、内部英治（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[計算論的精神医学]]　山下祐一（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[視覚前野]]　伊藤南（担当編集委員：田中啓治）2021年9月22日
* [[ドリフト拡散モデル]]　片平健太郎、国里愛彦（担当編集委員：北城圭一）2021年8月26日
* [[神経符号化]]　島崎秀昭（担当編集委員：北城圭一）2021年8月24日
* [[放射状グリア細胞]]　吉川貴子、大隅典子（担当編集委員：河崎洋志）2021年8月4日
* [[大脳皮質]]　蔵田潔、渡辺雅彦（担当編集委員：田中啓治）2021年8月2日
* [[視覚系の順逆変換モデル]]　乾敏郎（担当編集委員：五味裕章）2021年7月21日
* [[くも膜下出血]]　辻篤司（担当編集委員：漆谷真）2021年7月5日
* [[マーの視覚計算理論]]　乾敏郎（担当編集委員：北城圭一）2021年7月1日
* [[軸索]]　寺田純雄、川岸将彦（担当編集委員：林康紀）2021年6月15日
* [[幻覚]]　福田正人（担当編集委員：加藤忠史）2021年5月5日
* [[銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ]]　藤原範子（担当編集委員：漆谷真）2021年3月11日
* [[脳死]]　永山正雄（担当編集委員：漆谷真）2021年2月27日
* [[脊髄小脳変性症]]　横関明男、他田正義、小野寺理（担当編集委員：漆谷真）2021年2月18日
* [[ユビキチン]]　伏屋康寛、岩井一宏（担当編集委員：古屋敷智之）2021年2月18日
* [[ミオクローヌス]]　人見健文（担当編集委員：山中宏二）2021年1月29日
* [[筋強直性ジストロフィー]]　高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[周期性四肢麻痺]]　久保田智哉、高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[限局性恐怖症]]　平野好幸、清水栄司（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月19日
* [[Fused in sarcoma]]　石垣診祐（担当編集委員：山中宏二）2021年1月18日
* [[精神疾患の診断・統計マニュアル (DSM)]]　保谷智史、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月10日
* [[TAR DNA-binding protein of 43 kDa]]　野中隆（担当編集委員：山中宏二）2021年1月8日
* [[意味性認知症]]　横田修、小森憲治郎（担当編集委員：漆谷真）2021年1月5日
* [[進行性核上性麻痺]]　饗場郁子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月30日
* [[シャルコー・マリー・トゥース病]]　橋口昭大、高嶋博（担当編集委員：山中宏二）2020年12月26日
* [[シングルセルRNAシーケンシング]]　山形方人（担当編集委員：柚崎通介）2020年12月23日
* [[ニカストリン]]　西村正樹（担当編集委員：山中宏二）2020年12月22日
* [[嚥下障害]]　野﨑園子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月21日
* [[慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー]]　小池春樹（担当編集委員：漆谷真）2020年12月19日
* [[重症筋無力症]]　今井富裕 (担当編集委員：漆谷真) 2020年12月4日
* [[脆弱X症候群]]　岡崎哲也、中山祐二、足立香織、難波栄二（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年12月2日
* [[インフラマソーム]]　七田　崇、森田林平（担当編集委員：和田圭司）2020年11月27日
* [[三叉神経痛]] 濱野忠則 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月23日
* [[αシヌクレイン]] 長谷川隆文 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月20日
* [[レビー小体型認知症]] 長濱康弘 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月13日
* [[Parkin]]　今居　譲（担当編集委員：山中宏二）2020年11月5日
* [[レム睡眠行動異常症]]　波田野琢、服部信孝（担当編集委員：加藤忠史）2020年10月28日
* [[シナプス形成]]　山形方人（担当編集委員：河崎洋志）2020年10月24日
* [[CAST]]　大塚稔久（担当編集委員：古屋敷智之）2020年10月13日
* [[抗NMDA受容体脳炎]]　高橋幸利（担当編集委員：漆谷真）2020年10月3日
* [[大脳皮質介在ニューロンの発生]]　三好悟一（担当編集委員：山形方人）2020年9月20日
* [[脳回と脳溝]]　河崎洋志（担当編集委員：山形方人）2020年9月19日
* [[脳の領域化]]　笹井紀明（担当編集委員：河崎洋志）2020年9月14日
* [[正常圧水頭症]]　山田茂樹（担当編集委員：山中宏二）2020年9月7日
* [[多系統萎縮症]]　西澤正豊（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[ジストニア]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[神経栄養因子]]　小原圭吾（担当編集委員：河崎洋志）2020年8月26日
* [[ケタミン]]　橋本謙二（担当編集委員：加藤忠史）2020年8月25日
* [[眼瞼痙攣]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月24日
* [[軸索分岐]]　山本亘彦（担当編集委員：山形方人）2020年8月24日
* [[機能的磁気共鳴画像法]]　林拓也、麻生俊彦、藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年8月24日
* [[高親和性ニューロトロフィン受容体]]　武井延之（担当編集委員：山形方人）2020年8月12日
* [[コーディン]]　笹井紀明　（担当編集委員：河崎洋志）　2020年7月29日
* [[神経突起自己回避]]　桑子賢一郎（担当編集委員：山形方人）2020年7月19日
* [[神経細胞リプログラミング‎‎]]　山下徹、阿部康二（担当編集委員：河崎洋志）2020年7月1日
* [[抗てんかん薬]]　武山博文、宇佐美清英、松本理器（担当編集委員：漆谷真）2020年4月2日
* [[磁気共鳴画像法]]　藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年3月31日
* [[樹状突起スパイン]]　野口潤（担当編集委員：和田圭司）2020年3月6日
* [[細胞時計]]　鳥居雅樹、深田吉孝（担当編集委員：河西春郎）2020年1月31日
* [[2光子顕微鏡]]　野口潤（担当編集委員：柚崎通介）2020年1月24日
* [[カルシウム指示薬]]　中井淳一（担当編集委員：河西春郎）2020年1月23日
* [[嗅覚経路]]　松尾朋彦（担当編集委員：田中啓治）2020年1月21日
* [[うつ病]]　加藤忠史（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年1月21日
* [[拮抗薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[作動薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[マルチノッチ細胞]]　宮本大祐、村山正宜（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年11月16日
* [[SYNGAP1関連知的障害]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：加藤忠史）2019年10月25日
* [[SYNGAP1]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：林康紀）2019年10月22日
* [[蛍光スペックル顕微鏡]]　山城佐和子　（担当編集委員：上口裕之）2019年10月10日
* [[腹側線条体]]　中村加枝　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月26日
* [[視細胞]]　橘木修志　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月6日
* [[ガイドポスト細胞]]　川崎能彦　（担当編集委員：村上富士夫）2019年8月26日
* [[遺伝子多型]]　鎌谷洋一郎　（担当編集委員：加藤忠史）　2019年7月31日
* [[到達運動]]　村田哲、望月圭（担当編集委員：田中啓治）2019年7月15日
* [[運動視]]　熊野弘紀、宇賀貴紀　（担当編集委員：藤田一郎）2019年5月20日
* [[嗅皮質]]　眞部寛之、家城直、森憲作　（担当編集委員：田中啓治）2019年5月16日
* [[視覚経路]]　稲垣未来男　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月23日
* [[色覚]]　栗木一郎　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月22日
* [[前障]]　安島綾子、吉原良浩　（担当編集委員：田中啓治）2019年4月5日
* [[髄芽腫]]　木嶋教行、川内大輔　（担当編集委員：上口裕之）2019年2月19日
* [[マイネルト基底核]]　高田則雄　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月19日
* [[固視]]　岩本義規　（担当編集委員：田中啓治）2019年2月18日
* [[視床下部]]　犬束歩、山中章弘　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月4日
* [[脊髄反射]]　戸松彩花、関和彦　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月31日
* [[視床下核]]　南部篤　（担当編集委員：一戸紀孝）2019年1月31日
* [[脊髄介在ニューロン]]　東島眞一（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月30日
* [[Transient receptor potentialチャネル]]　黒川竜紀、森泰生（担当編集委員：林康紀）2019年1月28日
* [[脊髄神経]]　端川勉　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月26日
* [[デルタ型グルタミン酸受容体]]　掛川渉、幸田和久　（担当編集委員：林康紀）2018年11月17日
* [[アダプタータンパク質複合体]]　松田信爾　（担当編集委員：和田圭司） 2018年11月17日
* [[Jeffressモデル]]　芦田剛　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年11月9日
* [[アラキドン酸]]　聶翔、永井裕崇、北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：和田圭司）　2018年10月25日
* [[音源定位]]　山田玲　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年10月24日
* [[サブプレート]]　山本亘彦　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年10月19日
* [[マイクロカラム]]　細谷俊彦（担当編集委員：渡辺雅彦）　2018年10月15日
* [[シナプスタグ仮説]]　岡田大助（担当編集委員：林康紀）　2018年10月14日
* [[間脳の発生]]　村上安則　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月21日
* [[プレプレート]]　石井一裕、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月20日
* [[マイクロサッケード]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）　2018年8月18日
* [[フェロモン受容体]]　板倉拓海、東原和成　（担当編集委員：林康紀）　2018年8月11日
* [[ウイルスベクター]]　平井宏和　（担当編集委員：柚崎通介）　2018年7月30日
* [[カルシウムキレート剤]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：河西春郎）　2018年7月30日
* [[ゲノム編集]]　田中光一　（担当編集委員：林康紀）　2018年7月23日
* [[一次体性感覚野]]　田岡三希　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[前頭眼野]]　二宮太平、植松明子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[遺伝子導入]]　平井宏和　（担当編集委員：上口裕之）2018年6月28日
* [[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]]　奥野浩行　（担当編集委員：和田圭司）　2018年6月25日
* [[小脳原基]]　川内大輔　（担当編集委員：村上富士夫）2018年6月23日
* [[ケーブル理論]]　山崎良彦、藤井聡　（担当編集委員：河西春郎）　2018年6月11日
* [[視床ゲート機構]]　尾崎弘展　（担当編集委員：田中啓治）　2018年5月21日
* [[バレル皮質]]　下郡智美　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年5月11日
* [[味蕾]]　吉田竜介　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年4月26日
* [[攻撃性]]　黒田公美、高橋阿貴　（担当編集委員：加藤忠史）　2018年4月12日
* [[ゴルジ染色]]　内⽥克哉　（担当編集委員：渡辺雅彦）　20018年4月4日
* [[位置情報]]　笹井紀明　（担当編集委員：大隅典子）　2018年3月31日
* [[ヒスタミン]]　堀尾修平　（担当編集委員：林康紀）　2018年3月25日
* [[ネトリン]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[DCC]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）2018年2月21日
* [[報酬予測]]　望月泰博、陳冲、福田玄明、中原裕之　（担当編集委員：田中啓治）　2018年3月9日
* [[外国語学習]]　横川博一　（担当編集委員：定藤規弘）2018年1月18日
* [[Notch]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2018年1月10日
* [[認知症]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2018年1月5日
* [[抑制性神経細胞]]　加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[Hodgkin-Huxley方程式]]　井本敬二　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[空間記憶]]　上北朋子　（担当編集委員：宮川剛）2018年1月2日
* [[両手間協調運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[鏡像運動]]　笹田周作　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[グルタミン酸]]　林康紀　（担当編集委員：和田圭司）2018年1月2日
* [[CI療法]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[くも膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[双方向性シナプス]]　岩田遼、今井猛　（担当編集委員：河西春郎）2017年6月12日
* [[言語起源]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月9日
* [[ソニック・ヘッジホッグ]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年5月8日
* [[記憶固定化]]　大川宜昭、野本真順、井ノ口馨　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月3日
* [[神経誘導]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月23日
*[[神経幹細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月17日
*[[神経前駆細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年4月17日
*[[言語進化]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年3月26日
*[[神経症性障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2017年3月23日
*[[電気けいれん療法]]　岡本長久、野田隆政　（担当編集委員：加藤忠史）2017年2月16日
*[[視点転換]]　間野陽子、米田英嗣　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月14日
*[[気づき]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月15日
*[[行動分析学]]　山崎由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月7日
*[[盲視]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[サリエンシー]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[視覚性トップダウン型注意とボトムアップ型注意]]　小川正　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月6日
*[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]　糸川昌成　（担当編集委員：加藤忠史）2017年1月24日
*[[性腺刺激ホルモン]]　岡良隆　（担当編集委員：河西春郎）2017年1月9日
*[[半側空間無視]]　石合純夫　（担当編集委員：漆谷真）2016年12月31日
*[[見つめ合い]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年12月29日
*[[失認]]　高山吉弘　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月9日
*[[脳幹網様体賦活系]]　本村啓介　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月8日改訂
*[[22q11.2欠失症候群および22q11.2重複症候群]]　廣井昇、吉川武男　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月4日改訂
*[[眼優位性]]　畠義郎　（担当編集委員：藤田一郎）2016年10月5日
*[[Held萼状シナプス]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：柚崎通介）2016年10月1日
*[[NeuN]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[NCAM]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[電気魚]]　川崎雅司　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年8月27日
*[[内側膝状体]]　塚野浩明、澁木克栄　（担当編集委員：一戸紀孝) 2016年8月27日
*[[ドレブリン]]　小金澤紀子、白尾智明　（担当編集委員：和田圭司）2016年8月20日
*[[パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年8月3日
*[[SNARE複合体]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月29日
*[[DARPP-32]]　首藤隆秀、西昭徳（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月28日
*[[底板]]　原聡史、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[スリット]]　金山武司、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[腸管神経系]]　桑原厚和　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月18日
*[[前帯状皮質]]　岩田潤一、嶋啓節、虫明元　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月12日
*[[コネクトーム]]　山形方人　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ショウジョウバエ]]　能瀬聡直　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ROCK]]　篠原亮太、出口雄一、古屋敷智之（担当編集委員：柚崎通介）2016年6月22日
*[[細胞内カルシウムストア]]　三上義礼、大久保洋平　（担当編集委員：河西春郎）2016年6月15日
*[[島]]　設楽宗孝、水挽貴至　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年6月15日
*[[ニューロブラスト]]　小曽戸陽一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年6月12日
*[[水道周囲灰白質]]　小山純正　（担当編集委員：田中啓治）2016年6月11日
*[[クオリア]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[意識]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[TAG-1]]　増田知之　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[シナプス刈り込み]]　上阪直史、狩野方伸　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[刺激電極]]　真鍋俊也、小林静香（担当編集委員：河西春郎原稿）2016年6月3日
*[[情動的記憶]]　間野陽子、米田英嗣、月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2016年5月30日
*[[機能局在]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月28日
*[[追従眼球運動]]　三浦健一郎、河野憲二　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[優位半球・劣位半球]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[ノンコーディングRNA]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月25日
*[[境界性パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月24日
*[[中枢パターン生成器]]　西丸広史　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[アロディニア]]　津田誠、井上和秀　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[視覚運動性眼振]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2016年5月10日
*[[解離症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[変換症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[瞬目反射条件づけ]]　岸本泰司　（担当編集委員：宮川剛）2016年5月5日
*[[機能欠失実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[機能獲得実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[ZOファミリー]]　岩下美里、小曽戸陽一　（担当編集委員：大隅典子）2016年4月14日
*[[手続き記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[エピソード記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[アルコール依存症]]　湯本洋介、樋口進　（担当編集委員：加藤忠史）2016年4月12日
*[[介在ニューロン]]　日置寛之　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年3月29日
*[[Zic]]　有賀純　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月29日
*[[てんかん]]　兼子直　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月12日
*[[神経細胞極性]]　勝野弘子、稲垣直之　（担当編集委員：上口裕之）2016年3月17日
*[[ミクログリア]]　津田誠、齊藤秀俊、山下智大、松田烈士　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月15日
*[[心の理論]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年3月3日
*[[統合失調症]]　福田正人　（担当編集委員：加藤忠史）2016年3月7日
*[[脳梗塞]]　細見直永、松本昌泰　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月4日
*[[コーニション]]　山崎世和　（担当編集委員：柚崎通介）2016年3月4日
*[[夢]]　寒重之、宮内哲　（担当編集委員：定籐規弘）2016年2月29日
*[[向精神薬]]　稲田健、石郷岡純　（担当編集委員：加藤忠史）2016年2月29日
*[[軽度認知障害]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2016年2月26日
*[[膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質]]　富田進　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月25日
*[[微小透析法]]　尾仲達史　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月16日
*[[グルタミン酸トランスポーター]]　田中光一（担当編集委員：和田圭司）2016年2月12日
*[[刺激等価性]]　山﨑由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2016年2月10日
*[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[Gタンパク質共役型受容体]]　足立直子、齋藤尚亮　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[陽電子断層撮像法]]　水間広、尾上浩隆　（担当編集委員：田中啓治）2016年2月5日
*[[シンタキシン]]　西木禎一　（担当編集委員：林康紀）2016年2月4日
*[[投射ニューロン]]　植田禎史、畠中由美子、川口泰雄　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[SNAP-25]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[RNA結合タンパク質]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年2月2日
*[[筋萎縮性側索硬化症]]　渡邊征爾、山中宏二　（担当編集委員：漆谷真）2016年2月2日
*[[学習障害]]　横山浩之　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月25日
*[[色の恒常性]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月22日
*[[誘発電位および誘発脳磁界]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月20日
*[[先天性大脳白質形成不全症]]　井上健　（担当編集委員：漆谷真）2016年1月19日
*[[モデル動物]]　青山曜、高橋英機　（担当編集委員：宮川剛）2016年1月15日
*[[随意運動と不随意運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[ワイルダー・グレイヴス・ペンフィールド]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[頭頂葉]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月7日
*[[前脳基底部]]　渡邊正孝　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月6日
*[[高次運動野]]　虫明元、松坂義哉、中島敏　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月5日
*[[既知感]]　兼本浩祐　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月1日
*[[PDZドメインタンパク質]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
*[[PSD-95]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
* [[アドヘレンスジャンクション]]　丸尾知彦、高井義美（編集担当委員：和田圭司）2015年12月30日
*[[前庭動眼反射]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[補足眼野]]　磯田昌岐、吉田今日子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[頭痛]]　竹島多賀夫　（担当編集委員：漆谷真）2015年12月22日
*[[平衡覚]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月17日
*[[前庭神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[前庭脊髄路]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[プリン受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P1受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2X受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2Y受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[神経ペプチド]]　加藤昌克　（担当編集委員：河西春郎）原稿完成日：2015年11月24日
*[[共焦点レーザー走査型顕微鏡]]　田島鉄也　（担当編集委員：河西春郎）2015年11月15日
*[[脳室下帯]]　金子奈穂子、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[臨界期]]　杉山清佳　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[酸化ストレス]]　株田智弘、和田圭司　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[道具使用]]　今水寛　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[利他的な罰]]　鄭志誠、高橋英彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[不平等嫌悪]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[損失回避]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[アクアポリン]]　三須建郎、青木正志　（担当編集委員：村上富士夫）2015年10月28日
*[[カルパイン]]　佐藤亘、西道隆臣　（担当編集委員：和田圭司）2015年10月5日
*[[カルモジュリン]]　藤井哉　（担当編集委員：和田圭司）2015年9月30日
*[[ノイズ解析]]　大森治紀　（担当編集委員：河西春郎）2015年9月30日
*[[有毛細胞]]　大森治紀　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月29日
*[[セルアセンブリ]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2015年9月28日
*[[長期抑圧]]　松田信爾　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月17日
*[[後悔回避]]　楠見孝、小宮あすか　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月15日
*[[一次運動野]]　石田裕昭、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月10日
*[[脳磁法]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月9日
*[[コモンマーモセット]]　井上貴史、佐々木えりか　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月3日
*[[サブスタンスP]]　鈴木秀典　（担当編集委員：和田圭司）2015年8月28日
*[[快・不快]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月24日
*[[色選択性細胞]]　小松英彦　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月18日
*[[フェロモン]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月17日
*[[脊髄損傷]]　金子慎二郎、中村雅也　（担当編集委員：漆谷真）2015年8月5日
*[[脳弓下器官]]　野田昌晴　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月4日
*[[副嗅覚系]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月1日
*[[ミラー・ニューロン]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月21日
*[[共感]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[ソマティック・マーカー仮説]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[細胞死]]　山口良文、三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年7月17日
*[[帯状皮質運動野]]　吉田今日子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月13日
*[[硬膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2015年7月11日
*[[軟膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：藤田一郎）2015年7月8日
*[[前補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月7日
*[[補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月5日
*[[神経節]]　大石高生、高田昌彦（担当編集委員：上口裕之）2015年6月30日
*[[前頭葉]]　星英司　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月27日
*[[語用論]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　
*[[連想・比喩]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　　
*[[言語]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘) 2015年6月17日
*[[ノザンブロット]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月16日
*[[アンチセンス法]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月15日
*[[注意欠如・多動性障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：加藤忠史）2015年6月5日
*[[運動前野]]　中山義久、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2015年6月3日
*[[カスパーゼ]]　三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年6月2日
*[[モルフォリノ]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之）2015年5月15日
*[[MPTP]]　南部篤　（担当編集委員：漆谷真）2015年5月2日
*[[脚橋被蓋核]]　小林康　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月24日
*[[パッチ・マトリクス構造]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月22日
*[[内言語機能]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月20日
*[[体温調節の神経回路]]　中村和弘　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[痛覚]]　柿木隆介　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[小脳]]　廣野守俊、永雄総一　（編集担当委員：一戸紀孝）2015年4月15日
*[[小脳によるタイミング制御]]　山崎匡、永雄総一　（担当編集委員: 一戸紀孝）2015年4月15日
*[[抑制性シナプス]]　中畑義久、稲田浩之、加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年4月13日
*[[分節化]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月13日
*[[細胞系譜]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2015年3月29日
*[[ゲフィリン]]　中畑義久、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年3月20日
*[[情動系神経回路]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年3月16日
*[[衝動制御障害]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2015年3月9日
*[[嗅球]]　今井猛　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年2月27日
*[[輻輳開散運動]]　竹村文、河野憲二　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月26日
*[[血液脳関門]]　立川正憲、内田康雄、寺崎哲也　（担当編集委員：河西春郎）2015年2月16日
*[[二分頭蓋]]　佐々木奈都、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年2月5日
*[[体部位再現]]　田岡三希　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月4日
*[[遠心性コピー]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月3日
*[[座標系]]　前田和孝、村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月27日
*[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]　石川広幸、名黒功、一條秀憲　（担当編集委員：柚崎通介）2015年1月27日
*[[視野地図]]　岡本剛　（担当編集委員：藤田一郎）2014年1月21日
*[[小胞GABAトランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2015年1月16日
*[[ミエリン関連糖タンパク質]]　櫻井武　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月16日
*[[胚性幹細胞]]　塩澤誠司　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[エンハンサー]]　佐藤達也、斎藤哲一郎　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[神経細胞移動]]　田畑秀典、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2015年1月14日
*[[脳神経倫理学]]　礒部太一、佐倉統　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月13日
*[[RNA干渉]]　塩見美喜子　（担当編集委員：上口裕之）原稿完成日：2015年1月9日
*[[二分脊椎]]　馬場庸平、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月9日
*[[プルキンエ細胞]]　田中進介、平野丈夫　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月6日
*[[バーグマングリア]]　藤島和人、見学美根子　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月5日
*[[共同運動]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2014年12月26日
*[[自己意識]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2014年12月24日
*[[バスケット細胞]]　大塚岳、川口泰雄　（担当編集委員：上口裕之）2014年11月2日
*[[縫線核]]　中村加枝　（担当編集委員：上口裕之）2012年12月13日
*[[チャネル病]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2014年12月19日
*[[前脳]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）2014年11月13日
*[[脳胞]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子） 2014年11月13日
*[[Dab1]]　本田岳夫、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[脳梁の発生]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[一酸化窒素]]　澁木克栄　（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2014年11月2日
*[[自殺]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2014年10月21日
*[[カルシウムドメイン]]　高橋智幸　（担当編集委員：林康紀）2014年10月7日
*[[シナプシン]]　山肩葉子　（担当編集委員：林康紀）2014年10月3日
*[[免疫組織化学法]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年7月24日
*[[高親和性コリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年7月11日
*[[社交不安症]]　貝谷久宣　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月24日
*[[精神病性障害]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月18日
*[[カプグラ症候群]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月11日
*[[妄想]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月10日
*[[空間知覚]]　村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2014年5月29日
*[[グリア細胞]]　工藤佳久　（担当編集委員：林康紀）2014年5月22日
*[[光遺伝学]]　常松友美、山中章弘　（担当編集委員：柚崎通介）2014年5月20日
*[[ボツリヌス毒素]]　幸田知子、小崎俊司　（担当編集委員：林康紀）2014年5月9日
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]　竹本−木村さやか（担当編集委員：林康紀）2014年5月3日
*[[恐怖条件づけ]]　喜田聡、福島穂高、稲葉洋芳　（担当編集委員：加藤忠史）2014年5月3日
*[[微小管]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[MAP2]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[シナプス小胞]]　高森茂雄、熊丸絵美（担当編集委員：林康紀）2014年4月25日
*[[言語中枢]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[手話]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[テタヌス毒素]]　相川義勝、高森茂雄　（担当編集委員：林康紀）2014年4月20日
*[[記憶痕跡]]　鈴木章円、大川宜昭、井ノ口馨　（担当編集委員：河西春郎）2014年4月10日
*[[白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[Förster共鳴エネルギー移動]]　上田善文、林康紀　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[DISC1]]　久保健一郎、神谷篤　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月3日
*[[性同一性障害]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月2日
*[[パラフィリア]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年3月31日
*[[ホメオボックス]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月25日
*[[PAX遺伝子群]]　櫻井勝康、吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月24日
*[[小胞アセチルコリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年3月24日
*[[カテニン]]　林華子、米村重信　（担当編集委員：林康紀）2014年3月20日
*[[グリシン]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[GABA]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[抑制性アミノ酸]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2014年3月13日
*[[低親和性神経成長因子受容体]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月13日
*[[プロテアソーム]]　田中啓二、佐伯泰　（担当編集委員：林康紀） 2014年3月6日
*[[多発性硬化症]]　吉良潤一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[アパシー]]　山下英尚　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[意識障害]]　松田和郎、野崎和彦　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[錐体外路症状]]　松本英之、宇川義一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[小胞体ストレス]]　浅田梨絵、今泉和則　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[前頭側頭型認知症]]　山田正仁　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プリオン]]　鈴木元治郎、田中元雅　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[閉じ込め症候群]]　中野今治、鎌田恭輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プロモーター]]　喜田聡　（担当編集委員：林康紀）2014年2月8日
*[[抗不安薬]]　渡邊衡一郎　（担当編集委員：加藤忠史）2014年2月3日
*[[行動嗜癖]]　谷渕由布子、松本俊彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月31日
*[[脊髄の発生]]　高橋将文　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳室帯]]　岸本憲人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[転写制御因子]]　室山優子、斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳屈]]　仲村春和　（担当編集委員：大隅典子） 2014年1月18日
*[[大脳皮質の局所神経回路]]　窪田芳之、川口泰雄　（担当編集委員：田中啓治）2014年1月14日
*[[症状評価尺度]]　稲田俊也　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月14日
*[[オーガナイザー]]　仲村春和　（担当編集委員：村上富士夫）原稿完成日：2014年1月9日
*[[カフェイン]]　島添隆雄　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月5日
*[[アミロイドβタンパク質]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[アミロイドーシス]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[グリシン受容体]]　赤木宏行　（担当編集委員：林康紀）2013年12月28日
*[[セマフォリン]]　五嶋良郎　（担当編集委員：林康紀）2013年12月26日
*[[髄鞘]]　吉村武、池中一裕　（担当編集委員：河西春郎） 2013年12月7日
*[[ウィリアムス症候群]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：漆谷真）2013年11月30日
*[[探索眼球運動]]　小島卓也、松島英介、高橋栄、安藤克巳　（担当編集委員：加藤忠史）2013年11月21日
*[[足場タンパク質]]　清水夕貴、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月20日
*[[シナプス]]　田宗秀隆、岩崎広英、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月21日
*[[共同注意]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年11月19日
*[[ランヴィエ絞輪]]　筒井秀和、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）（2013年11月18日）
*[[ダウン症]]　山川和弘　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月18日）
*[[逆行性健忘]]　木下彩栄　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月12日）
*[[ハンチントン病]]　井原涼子、岩田淳　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月22日
*[[アルツハイマー病]]　井原涼子、井原康夫　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月19日
*[[健忘症候群]]　佐藤正之、冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月18日
*[[灰白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニッスル染色]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニューロピル]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[血管性認知症]]　冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月4日
*[[興奮性シナプス]]　酒井誠一郎、八尾寛　（担当編集委員：河西春郎）2013年10月3日
*[[トゥレット障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月3日
*[[光周性]]　吉村崇　（担当編集委員：加藤忠史）2013年9月20日
*[[シナプス前終末]]　山下愛美、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2013年9月10日
*[[情動]]　野村理朗　（担当編集委員：定藤規弘）2013年9月5日
*[[リーリン]]　河野孝夫、服部光治　（担当編集委員：村上富士夫）2013年9月5日
*[[鏡像認知]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[新生児模倣]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[陳述記憶・非陳述記憶]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[記憶の分類]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[蓋板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[翼板]]　猪口徳一、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[辺縁帯]]　尾身実、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[皮質板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[トランスポゾン]]　西原秀典、岡田典弘　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[三項関係]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[シナプス接着因子]]　田渕克彦　（担当編集委員：林康紀）2013年9月2日
*[[エクソサイトーシス]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：尾藤晴彦）2013年8月28日
*[[アドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月28日
*[[シナプトタグミン]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年8月21日
*[[開口確率]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[カリウムチャネル]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[パッチクランプ法]]　渡辺拓也、二井健介　（担当編集委員：林康紀）2013年8月17日
*[[行動テストバッテリー]]　高雄啓三、小清水久嗣、宮川剛　（担当編集委員：加藤忠史）2013年8月14日
*[[放出可能プール]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月13日
*[[ゲート]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオン選択性フィルター]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオンチャネル]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カルシウム]]　大久保洋平　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カテコールアミン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[エンドカンナビノイド]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[電位依存性カルシウムチャネル]]　澤村晴志朗、中尾章人、森泰生　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[コフィリン]]　大橋一正　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[サイクリックAMP]]　戸島拓郎、上口裕之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ケージド試薬]]　松崎政紀　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[アクチン]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[オレキシン]]　櫻井武　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ネプリライシン]]　岩田修永、城谷圭朗、浅井将　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]　鈴木江津子、神谷温之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[FM1-43]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月12日
*[[ニューロリギン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年8月9日
*[[ニューレキシン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年7月29日
*[[オートファジー]]　西村多喜、水島昇（担当編集委員：林康紀）2013年7月23日
*[[アセチルコリン]]　三澤日出巳　（編集担当委員：林康紀）2013年7月22日
*[[グルココルチコイド]]　西真弓　（担当編集委員：林康紀）2013年7月17日
*[[結合定数]]　香月博志　（担当編集委員：河西春郎）2013年7月16日
*[[めまい]]　武田篤　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[トリプレット病]]　渡瀬啓、水澤英洋　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[前向性健忘]]　玉岡晃　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月4日
*[[無意識]]　渡邊克巳　（担当編集委員：定藤規弘）2013年7月4日
*[[物体探索]]　上北朋子、イラスト：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2013年7月2日
*[[ドーパミン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2013年6月21日
*[[レット症候群]]　三宅邦夫、久保田健夫　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日
*[[傍腫瘍性神経症候群]]　田中惠子　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日　
*[[頭頂連合野]]　田岡三希　（担当編集委員：入來篤史）2013年6月14日
*[[身体表現性障害]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[心身症]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[αアクチニン]]　丸山敬、太田安隆　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5]]　大島登志男　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[エピジェネティクス]]　村田唯、文東美紀、岩本和也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月4日
*[[シュワン細胞]]　村松里衣子、山下俊英　（担当編集委員：林康紀）2013年6月4日
*[[カルシニューリン]]　野中美応　（担当編集委員：林康紀）2013年6月1日
*[[気分安定薬]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年5月28日
*[[エンドソーム]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年5月25日
*[[器質性精神障害]]　上田敬太、村井俊哉　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月24日
*[[サザンブロット]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：岡野栄之）2013年5月21日
*[[GABA受容体]]　石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2013年5月16日
*[[精神科遺伝学]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[ドーパミン仮説（統合失調症）]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[Hesファミリー]]　小林妙子、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[終脳]]　黒田一樹、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[精神疾患]]　北村秀明、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月6日
*[[強迫症]]　松永寿人　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[麻薬]]　酒井寛泰、成田年　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[膜容量測定法]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月26日
*[[Myocyte enhancer factor-2]]　奥野浩行　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月19日
*[[ジャンクトフィリン]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2013年4月18日
*[[チロシンリン酸化]]　林崇　（担当編集委員：林康紀）2013年4月13日
*[[双極性障害]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年4月9日
*[[自閉スペクトラム症]]　本田秀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月5日
*[[塩素チャネル]]　秋田天平、熊田竜郎、福田敦夫　（担当編集委員：林康紀）2013年4月5日
*[[知覚]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2013年4月1日
*[[Voxel Based Morphometry]]　山末英典　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月28日
*[[初代培養]]　後藤仁志、小野勝彦、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[子宮内手術法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[視覚系の発生]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[神経板]]　尾松憩、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[メラトニン]]　鳥居雅樹，深田吉孝　（担当編集委員：林康紀）2013年3月27日
*[[心理療法]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月27日
*[[スライス培養]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[タイムラプス解析]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[前後軸]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年3月25日
*[[BHLH因子]]　大塚俊之　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[脂肪酸結合タンパク質7型]]　徳田信子、大和田祐二　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[トポグラフィックマッピング]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[In situハイブリダイゼーション法]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[Wnt]]　太田訓正、河野利恵　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[ROBO]]　權田裕子、花嶋かりな　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[GSK-3β]]　河野利恵、太田訓正　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[上衣細胞]]　澤田雅人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[細胞接着分子]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[シグナル伝達兼転写活性化因子3]]　赤土正一、中島欽一　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月20日
*[[トランスジェニック動物]]　林悠　（担当編集委員：林康紀）2013年3月18日
*[[顔表情認知]]　澤田玲子、佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2013年3月18日
*[[せん妄]]　宇高不可思　（担当編集委員：高橋良輔）2013年3月15日
*[[防衛機制]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月15日
*[[ロドプシン]]　松山オジョス武、七田芳則　（担当編集委員：林康紀）2013年3月4日
*[[脂質ラフト]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[細胞膜]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[摂食障害]]　切池信夫、岩﨑進一　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月15日
*[[マッチング法則]]　酒井裕　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月15日
*[[模倣]]　幕内充　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月7日
*[[ゲノムワイド関連解析]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[統合失調症関連遺伝子]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[近赤外線スペクトロスコピー]]　星詳子　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[反応時間]]　新美亮輔、横澤一彦　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[神経管]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年2月4日
*[[抗うつ薬]]　上田幹人、下田和孝　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[前頭前野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[語彙]]　岩渕俊樹、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[符号化]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[想起・誤想起(記憶)]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[検索]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月1日
*[[確信度]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[新近性判断]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[局所タンパク質合成]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[最初期遺伝子]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[大脳皮質の発生]]　廣田ゆき、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2013年1月30日
*[[神経筋接合部]]　森本高子　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月28日
*[[Caenorhabditis elegans|''Caenorhabditis elegans'']]　塚田祐基、森郁恵　（編集委員：村上富士夫）2013年1月25日
*[[海馬]]　石塚典生　（担当編集委員：藤田一郎）2013年1月23日
*[[パニック症]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[操作的診断基準（精神疾患の）]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[追跡眼球運動]]　稲場直子、河野憲二　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[動眼神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[体性感覚]]　橋本照男、入來篤史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月27日
*[[不安症]]　貝谷久宣（担当編集委員：加藤忠史）2012年12月27日　
*[[聴覚野]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[周波数地図]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[空間的注意]]　松嶋藻乃、田中真樹　（担当編集委員：定藤規弘）2012年12月25日
*[[細胞株]]　中村幸夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年12月12日
*[[ステロイド]]　堀井謹子、西真弓　（担当編集委員：林康紀）2012年12月10日
*[[膜電位センサー]]　藤原祐一郎、岡村康司　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月29日
*[[有髄線維]]　清水崇弘、池中一裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月20日
*[[外傷後ストレス障害]]　筒井卓実、飛鳥井望　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月17日
*[[モノアミン]]　井上猛、徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月16日
*[[発達障害]]　高橋秀俊、神尾陽子　（担当編集委員：定藤規弘）2012年11月16日
*[[ヒストン]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[アセチル化]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[適応障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[エンドフェノタイプ]]　橋本亮太　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[Nogo]]　藤谷昌司、山下俊英　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[IPS細胞]]　今村公紀、中島龍介　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[ニューロスフェア]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[POU転写因子]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[迷路]]　上北朋子　イラスト作成：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月8日
*[[メタ認知]]　中山遼平、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[ソース・モニタリング]]　佐藤弘美、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：柚崎通介) 2012年11月5日
*[[グリア芽細胞]]　臼井紀好、杉尾翔太、池中一裕　（担当編集委員：村上富士夫) 2012年11月6日
*[[概念形成]]‎　和田真、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘) 2012年11月6日
*[[遅いシナプス後電位]]　石川太郎、籾山俊彦　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月3日
*[[プロスタグランジン]]　北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2012年11月2日
*[[大脳基底核原基]]　金谷繁明、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[エレベーター運動]]　宮田卓樹　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[核内受容体]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月29日
*[[CRMP]]　久保祐亮、稲垣直之　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月26日
*[[全胚培養]]　吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月25日
*[[リアノジン受容体]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2012年10月23日
*[[脳神経]]　端川勉　（担当編集委員：藤田一郎）2012年10月18日
*[[ナルコレプシー]]　本多真　（担当編集委員：加藤忠史）2012年10月16日
*[[量子仮説]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月3日
*[[細胞分化]]　中嶋秀行、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月2日
*[[ノルアドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2012年10月1日
*[[Depolarization-induced suppression of inhibition]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月1日
*[[逆行性伝達物質]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月26日
*[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：柚崎通介）2012年9月26日
*[[細胞増殖]]　石川寛、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月24日
*[[生物学的精神医学]]　倉知正佳　（担当編集委員：加藤忠史）2012年9月23日
*[[基底膜]]　吉川大和、門谷裕一、野水基義　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月22日
*[[脳脊髄液]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳室]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳弓]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[ゾーン構造]]　柏谷英樹　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月19日
*[[低分子量Gタンパク質]]　力武良行、高井義美　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月18日
*[[カドヘリン]]　川内健史　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月14日
*[[ミカエリス・メンテンの式]]　石田敦彦　（担当編集委員：林康紀）2012年9月10日
*[[半規管と耳石器]]　杉内友理子　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月3日
*[[数・量の概念]]　大良宏樹、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘）2012年8月31日
*[[おばあさん細胞仮説]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月27日
*[[幻肢痛]]　住谷昌彦　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[神経政治学]]　高野弘二、神作憲司　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[錐体細胞]]　牛丸弥香、苅部冬紀、川口泰雄　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月27日
*[[相互相関解析]]　塩崎博史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[蝸牛]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[下丘]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[情報量]]　中原裕之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[電流源密度推定法]]　伊藤淳司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月15日
*[[両眼視野闘争]]　竹村浩昌、土谷尚嗣　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[受容野]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[オペラント条件づけ]]　櫻井芳雄、高橋晋　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[視差エネルギーモデル]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[細胞外プロテアーゼ]]　鈴木春満　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月11日
*[[質量分析計]]　脇紀彦、早坂孝宏、瀬藤光利　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月6日
*[[標的認識]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2012年8月4日
*[[Cre/loxPシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[Tet on/offシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[覚せい剤]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月24日
*[[前頭眼窩野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2012年7月23日
*[[電気穿孔法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2012年7月23日
*[[中心体]]　梅嶋宏樹、見学美根子　（担当編集委員：村上冨士夫）2012年7月20日
*[[全反射顕微鏡]]　畠山裕康　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月18日
*[[音韻ループ]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[実行機能]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[中央実行系]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[細胞骨格]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[中間径フィラメント]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[非言語脳]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月13日
*[[細胞外マトリックス]]　金河大　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月10日
*[[味覚受容体]]　田中暢明　（担当編集委員：柚崎通介）2012年7月9日
*[[利他的行動]]　出馬圭世　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月9日
*[[リソソーム]]　森下英晃、水島昇　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[マイクロフィラメント]]　上口裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[モノアミン仮説]]　井上猛　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月9日
*[[Eph受容体]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[カハールレチウス細胞]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[アフリカツメガエル]]　上野直人　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[毛様体神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[上皮成長因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[Numb]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[骨形成因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[青斑核]]　西池季隆、中村彰治　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月28日
*[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]]　一條裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年6月25日
*[[神経堤]]　鈴木淳、大隅典子　（担当編集委員: 村上富士夫）2012年6月17日
*[[寛解]]　木下晃秀、里村嘉弘、滝沢龍　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月16日
*[[ニューロン新生]]　金子順、久恒辰博　（担当編集委員：村上富士夫）2012年6月15日
*[[嗅周野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[嗅内野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[摂食制御の神経回路]]　船戸弘正　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[場所細胞]]　高橋晋、櫻井芳雄　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月13日
*[[養育行動の神経回路]]　黒田公美　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[産褥期精神障害]]　國本正子、中村由嘉子、久保田智香、尾崎紀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月12日
*[[ナトリウムチャネル]]　坂田宗平、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）2012年6月11日
*[[身体図式]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2012年6月8日
*[[小胞輸送]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年6月8日
*[[ストレス]]　内田周作、渡辺義文　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月6日
*[[小胞モノアミントランスポーター]]　榊原泰史、曽良一郎　（担当編集委員：河西春郎）2012年6月6日
*[[高速液体クロマトグラフィー]]　森下泰全、大月香、俣賀宣子　（担当編集委員：河西春郎）2012年6月6日
*[[Shank]]　林真理子　（担当編集委員：柚崎通介）2012年6月6日
*[[児童虐待]]　田中康雄　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月1日
*[[細胞外記録]]　齊木愛希子、礒村宜和　（担当編集委員：河西春郎）2012年5月30日
*[[行動の抑制]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月30日
*[[生命倫理]]　浅見昇吾　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月28日
*[[社会脳]]　高橋英彦　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月27日
*[[忘却]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月26日
*[[睡眠障害]]　髙江洲義和、井上雄一　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月24日
*[[知的障害関連遺伝子]]　近藤有希子、松本直通　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月23日
*[[S100タンパク質]]　平瀬肇　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月23日
*[[抗精神病薬]]　宮本聖也　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月19日
*[[プライミング効果]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月17日
*[[Rabファミリー低分子量Gタンパク質]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月17日
*[[成長円錐]]　森達也、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月17日
*[[ラメリポディア]]　秋山博紀、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月16日
*[[コピー数変化]]　深井綾子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月14日
*[[血清応答因子]]　田渕明子　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月12日
*[[膜融合]]　末次志郎、坂本恵香　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月11日
*[[内部モデル]]　今水寛　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月10日
*[[セルフコントロール]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月7日
*[[心的回転]]　笹岡貴史、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月6日
*[[知的障害]]　船曳康子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[依存症]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月2日
*[[軸索輸送]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[キネシン]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[L1]]　上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[アスペルガー症候群]]　桑原斉　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月27日
*[[プレパルス・インヒビション]]　高橋秀俊　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月26日
*[[セリンラセミ化酵素]]　井上蘭、森寿　（担当編集委員：林康紀）2012年4月13日
*[[閾値]]　長崎信博、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2012年4月7日
*[[CAPS]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[有芯小胞]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[音声学習]]　小島哲　（担当編集委員：入來篤史）（2012年3月1日）　
*[[セプチン]]　上田(石原)奈津実、木下専　（担当編集委員：林康紀）2012年2月25日
*[[軸索再生]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月24日
*[[エフリン]]　野田昌晴　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月22日
*[[Discs, large homolog-associated protein]]　畑裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月19日
*[[セロトニン神経系]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月19日
*[[セロトニン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月15日
*[[ヘブ則]]　高橋直矢、池谷裕二、松木則夫　（担当編集委員：林康紀）2012年2月10日
*[[病識]]　池淵恵美　（担当編集委員：加藤忠史）2012年2月2日
*[[熱ショックタンパク質]]　石井宏史、山下俊英　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月2日
*[[ホスファチジルイノシトール]]　伊集院壮、竹縄忠臣　（担当編集委員：林康紀）2012年2月2日
*[[ホスホリパーゼC]]　少作隆子　（担当編集委員：林康紀）2012年1月27日
*[[シルドプロット]]　香月博志　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[パルミトイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ミリストイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ディファレンシャルディスプレイ]]　岸本泰司、中矢正、桐野豊　（担当編集委員：林康紀）2012年1月23日
*[[シナプス後肥厚]]　林康紀　（担当編集委員：尾藤晴彦）2012年1月8日
*[[フグ毒]]　楢橋敏夫　（担当編集委員：林康紀）2011年12月10日

== 著者改訂待ち ==
*[[Notchリガンド]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）原稿受付日：2016年5月6日
*[[恒常性可塑性]]　井端啓二　（担当編集委員：河西春郎）原稿受付日：2016年3月28日
*[[アストロサイト]]　稲村直子、池中一裕（担当編集委員：村上富士夫）原稿受付日：2016年2月12日
*[[ミュラーグリア]]　須賀晶子、高橋政代　（担当編集委員：上口裕之）原稿受付日：2012年10月25日
*[[カタトニア]]　鈴木一正　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2014年4月22日
*[[性機能不全]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2013年12月15日
*[[ゴルジ体]]　中田隆夫　（担当編集委員：林康紀）原稿受付日：2012年5月10日
*[[ニューレグリン]]　那波宏之　（担当編集委員：林康紀）2011年12月5日
== 査読中 ==
*[[馴化・脱馴化]]　小倉明彦　（担当編集委員：藤田一郎）原稿受付日：2016年3月8日
*[[放出確率]]　持田澄子　（担当編集委員：柚崎通介）原稿受付日：2016年1月30日
*[[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年8月21日　
*[[扁桃体]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年1月11日

== 編集作業中の項目 ==
*[[企図振戦]]　高田昌彦　（担当編集委員：漆谷真）原稿受付日：2015年6月27日
*[[運動ニューロン]]　大屋知徹、関和彦　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月25日
*[[CA3野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[CA1野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[歯状回]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日

クラステリン

2026-10-19T15:22:42Z

WikiSysop: /* 参考文献 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質であり、生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして同定された最初のものである。タンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによって[[ヒツジ]]の[[精巣網液]]（[[rete testis fluid]]）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* [[ラット]][[セルトリ細胞]]、[[Sertoli cell]]）の主要分泌[[糖タンパク質]]である[[硫酸化糖タンパク質2]]（[[sulfated glycoprotein 2]]：[[SGP-2]]）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* [[可溶性膜侵襲複合体]]（[[soluble membrane attack complex]]：[[sMAC]]）の構成成分である[[血清タンパク質40,40]]（[[serum protein 40,40]]：[[SP-40,40]]）または[[補体溶解抑制因子]]（[[complement lysis inhibitor]]：[[CLI]]）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* [[前立腺]]去勢退縮時に発現上昇する[[転写]]産物である[[テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2]]（[[testosterone-repressed prostate message-2]]：[[TRPM-2]]）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* [[血清高密度リポタンパク質]]（[[high-density lipoprotein]]：[[HDL]]）の構成[[アポリポタンパク質]]である[[アポリポタンパク質J]]（[[apolipoprotein J]]：[[ApoJ]]）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　[[ヒト]]のクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。ヒトではパラログは知られていない。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]での修飾：シグナルペプチドが切断され、[[高マンノース型糖鎖]]が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：[[Trans-Golgiネットワーク]]において、[[フーリン]]（[[furin]]）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析および[[AlphaFold2]]予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]と[[モルテン・グロブール様領域]]（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（ホールダーゼ活性） ===
　[[ホールダーゼ活性|ホールダーゼ (Holdase)活性]]とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。[[ATP]]の[[加水分解]]を利用してタンパク質の折り畳みを促す[[フォールダーゼ]] (foldase)型シャペロンに対し、クラステリンはATP非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質を[[Hsp70]]による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]]鎖を細胞膜上[[受容体]]として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系は[[Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation経路|Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路]]と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の[[塩基性アミノ酸]]残基が、ヘパラン硫酸鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*[[超低密度リポタンパク質受容体]] ([[Very Low Density Lipoprotein Receptor]], [[VLDLR]]): クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。
*[[メガリン]] ([[Megalin]]) / [[LDL受容体関連タンパク質2]] ([[Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 2]], [[LRP2]])：[[脈絡叢]]や腎[[近位尿細管]]などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとクラステリンまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：[[補体膜攻撃複合体]]（[[membrane attack complex]]：[[MAC]], [[補体成分5b|C5b]]-[[補体成分9|9]]）のC5b-[[補体成分7|7]]、[[補体成分8|C8]]、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：[[高密度リポタンパク質]] ([[High-Density Lipoprotein]], [[HDL]])の一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの[[心筋梗塞]]モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状[[アミロイド斑]]の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauの[[シーディング]]ならびに[[細胞間伝播]]を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や[[微小環境]]によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したアルツハイマー病モデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンは[[パーキンソン病]]の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（[[reactive oxygen species]], [[ROS]]）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 関連項目 ==
* [[アルツハイマー病]]
* [[熱ショックタンパク質]]

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-19T15:21:02Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質であり、生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして同定された最初のものである。タンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによって[[ヒツジ]]の[[精巣網液]]（[[rete testis fluid]]）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* [[ラット]][[セルトリ細胞]]、[[Sertoli cell]]）の主要分泌[[糖タンパク質]]である[[硫酸化糖タンパク質2]]（[[sulfated glycoprotein 2]]：[[SGP-2]]）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* [[可溶性膜侵襲複合体]]（[[soluble membrane attack complex]]：[[sMAC]]）の構成成分である[[血清タンパク質40,40]]（[[serum protein 40,40]]：[[SP-40,40]]）または[[補体溶解抑制因子]]（[[complement lysis inhibitor]]：[[CLI]]）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* [[前立腺]]去勢退縮時に発現上昇する[[転写]]産物である[[テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2]]（[[testosterone-repressed prostate message-2]]：[[TRPM-2]]）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* [[血清高密度リポタンパク質]]（[[high-density lipoprotein]]：[[HDL]]）の構成[[アポリポタンパク質]]である[[アポリポタンパク質J]]（[[apolipoprotein J]]：[[ApoJ]]）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　[[ヒト]]のクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。ヒトではパラログは知られていない。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]での修飾：シグナルペプチドが切断され、[[高マンノース型糖鎖]]が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：[[Trans-Golgiネットワーク]]において、[[フーリン]]（[[furin]]）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析および[[AlphaFold2]]予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]と[[モルテン・グロブール様領域]]（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（ホールダーゼ活性） ===
　[[ホールダーゼ活性|ホールダーゼ (Holdase)活性]]とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。[[ATP]]の[[加水分解]]を利用してタンパク質の折り畳みを促す[[フォールダーゼ]] (foldase)型シャペロンに対し、クラステリンはATP非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質を[[Hsp70]]による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]]鎖を細胞膜上[[受容体]]として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系は[[Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation経路|Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路]]と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の[[塩基性アミノ酸]]残基が、ヘパラン硫酸鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*[[超低密度リポタンパク質受容体]] ([[Very Low Density Lipoprotein Receptor]], [[VLDLR]]): クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。
*[[メガリン]] ([[Megalin]]) / [[LDL受容体関連タンパク質2]] ([[Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 2]], [[LRP2]])：[[脈絡叢]]や腎[[近位尿細管]]などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとクラステリンまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：[[補体膜攻撃複合体]]（[[membrane attack complex]]：[[MAC]], [[補体成分5b|C5b]]-[[補体成分9|9]]）のC5b-[[補体成分7|7]]、[[補体成分8|C8]]、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：[[高密度リポタンパク質]] ([[High-Density Lipoprotein]], [[HDL]])の一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの[[心筋梗塞]]モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状[[アミロイド斑]]の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauの[[シーディング]]ならびに[[細胞間伝播]]を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や[[微小環境]]によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したアルツハイマー病モデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンは[[パーキンソン病]]の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（[[reactive oxygen species]], [[ROS]]）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-14T00:21:58Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。ヒトではパラログは知られていない。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-14T00:19:26Z

WikiSysop: /* その他の機能 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、[[低密度リポタンパク質]] ([[low-density lipoprotein]], [[LDL]])の異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]され、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そういった場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-14T00:11:25Z

WikiSysop: /* その他の機能 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されるため、できたタンパク質はシグナルペプチドを欠損する。また、小胞体から逆輸送されることもある。そう言った場合、クラステリンが細胞質および核内に局在することとなる<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-14T00:00:55Z

WikiSysop: /* 一次構造と翻訳後修飾 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。その後、以下の各段階を経て成熟する。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-13T23:59:53Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年9月17日　原稿完成日:2026年10月14日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（apolipoprotein J, ApoJ）、硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2, SGP-2）、テストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2, TRPM-2）、血清タンパク質40,40（serum protein 40,40, SP-40,40）、補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor, CLI）

{{box|text=　クラステリンは、約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された。
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]
=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

く

2026-10-13T15:26:20Z

WikiSysop:

[[空間記憶]]

[[空間知覚]]

[[空間的注意]]

[[クオリア]]

[[くも膜]]

[[くも膜下出血]]

[[クラステリン]]

[[グリア細胞]]

[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]

[[グリア芽細胞]]

[[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]

[[グリシン]]

[[グリシン受容体]]

[[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質]]

[[グルココルチコイド]]

[[グルコーストランスポーター]]

[[グルタミン酸]]

[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]

[[グルタミン酸受容体]]

[[グルタミン酸トランスポーター]]

[[グレリン]]

[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]

クラステリン

2026-10-13T15:15:41Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/hideakimatsui 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]
=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-13T15:14:01Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/itakuraeisuke 板倉英祐] 
''千葉大学大学院理学研究院'' 
担当編集委員：[https://researchers.adm.niigata-u.ac.jp/html/200000862_ja.html 松井秀彰]（新潟大学脳研究所） 
</div>
英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]
=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

ファイル:Itakura clusterin Fig2.png

2026-10-13T15:00:19Z

WikiSysop:

クラステリン

2026-10-13T14:59:55Z

WikiSysop:

'''クラステリン'''

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig2.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]
=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた[[筋萎縮性側索硬化症]]/[[前頭側頭型認知症]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

クラステリン

2026-10-13T14:58:53Z

WikiSysop:

'''クラステリン'''

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図1. クラステリンの模式図''']]
== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。
[[ファイル:Itakura clusterin Fig1.png|サムネイル|'''図2. クラステリンの立体構造''' AlphaFoldによる予測図]]
=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　Holdase（ホールダーゼ）活性とは、変性したタンパク質や折り畳み途中のタンパク質に結合し、凝集を抑えて可溶性の状態に保持するシャペロン活性をいう。ATPの加水分解を利用してタンパク質の折り畳みを促すfoldase（フォールダーゼ）型シャペロンに対し、クラステリンは[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に基質タンパク質を保持する<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。クラステリン単独では変性タンパク質を天然構造へ再折り畳みさせる活性は検出されていないが、試験管内では、結合した基質をHsp70による再折り畳みが可能な状態に保つことが示されている<ref name="ref12" />。このように、クラステリンのholdase活性は、基質タンパク質の凝集を防ぎ、その後の処理に備えて安定化させる機能として位置づけられる。　

* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はChaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation (CRED)経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。

*ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。
*VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。
*[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：一部のクラステリン[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることで、クラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病 ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性（Janus-faced role）を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]を用いた筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭型認知症モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

== 図説明 ==

　図１　クラステリンの模式図

　図２　クラステリンの立体構造（AlphaFoldによる予測図）

ファイル:Itakura clusterin Fig1.png

2026-10-13T14:57:04Z

WikiSysop:

Clusterin structure

クラステリン

2026-10-13T14:34:14Z

WikiSysop: /* 発現と調節 */

'''クラステリン'''

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。

== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、[[肝臓]]、[[肺]]、[[精巣]]、[[膵臓]]などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　クラステリンの最も特徴的な機能は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に作用する細胞外分子シャペロン活性である<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。
* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はCRED（Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation）経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の生理機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：クラステリンの一部の[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることでクラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病（AD）における二面性（Janus-faced role） ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===[[筋萎縮性側索硬化症]]/ [[前頭側頭型認知症]]===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

== 図説明 ==

　図１　クラステリンの模式図

　図２　クラステリンの立体構造（AlphaFoldによる予測図）

クラステリン

2026-10-13T14:32:43Z

WikiSysop: /* 歴史的背景 */

'''クラステリン'''

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞（セルトリ細胞、Sertoli cell）の主要分泌[[糖タンパク質]]である硫酸化糖タンパク質2（sulfated glycoprotein 2：SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（soluble membrane attack complex：sMAC）の構成成分である血清タンパク質40,40（serum protein 40,40：SP-40,40）または補体溶解抑制因子（complement lysis inhibitor：CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物であるテストステロン抑制性前立腺メッセンジャー2（testosterone-repressed prostate message 2：TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（high-density lipoprotein：HDL）の構成アポリポタンパク質であるアポリポタンパク質J（apolipoprotein J：ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてクラステリンが決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。

== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
=== 組織における発現分布 ===
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、肝臓、肺、精巣、すい臓などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　クラステリンの最も特徴的な機能は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に作用する細胞外分子シャペロン活性である<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。
* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はCRED（Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation）経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の生理機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：クラステリンの一部の[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることでクラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病（AD）における二面性（Janus-faced role） ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===[[筋萎縮性側索硬化症]]/ [[前頭側頭型認知症]]===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

== 図説明 ==

　図１　クラステリンの模式図

　図２　クラステリンの立体構造（AlphaFoldによる予測図）

クラステリン

2026-10-13T14:15:56Z

WikiSysop:

'''クラステリン'''

著者：板倉英祐

英語名：Clusterin 
分子略称：CLU 
別名：アポリポタンパク質J（ApoJ）、SGP-2、TRPM-2、SP-40,40、補体溶解抑制因子（CLI）

{{box|text=　クラステリンは、生体に広く存在する約75–80 kDaの分泌型ヘテロ二量体糖タンパク質である。生体内の多種多様な体液（血漿、髄液、精液など）に豊富に存在する。哺乳類で最初に同定された分泌型分子シャペロンであり、ATP非依存的に変性・折り畳み不全タンパク質と結合して可溶性高分子複合体を形成する細胞外シャペロンとして機能する。細胞外のシャペロンとしてタンパク質の異常凝集を防ぐほか、異常タンパク質のクリアランス、脂質輸送、補体カスケードの制御、アポトーシス調節など多様な生理機能を持つ。大規模ゲノムワイド関連解析（GWAS）によりアルツハイマー病（AD）の遺伝的リスク因子として同定されており、神経変性疾患の病態生理において重要な分子である。}}

== 歴史的背景==
　クラステリンは、1983年にBlaschukおよびFritzらによってヒツジの精巣網液（rete testis fluid）から、体外で細胞の凝集（clustering）を促進する因子として初めて単離・命名された<ref name="ref1"><pubmed>6863260</pubmed></ref>

　その後、以下のように独立した複数の研究領域から同一の分子が相次いで同定された：
* ラットSertoli細胞の主要分泌[[糖タンパク質]]（SGP-2）<ref name="ref2"><pubmed>3651384</pubmed></ref>
* 可溶性膜侵襲複合体（sMAC）の構成成分（SP-40,40 または CLI）<ref name="ref3"><pubmed>2454950</pubmed></ref>
* 前立腺去勢退縮時に発現上昇する転写産物（TRPM-2）<ref name="ref4"><pubmed>3632663</pubmed></ref>
* 血清高密度リポタンパク質（HDL）の構成アポリポタンパク質（ApoJ）<ref name="ref5"><pubmed>2376594</pubmed></ref>

　1992年にケンブリッジで開催された第1回国際クラステリンワークショップにおいて、統一名称としてClusterin（CLU）が決定された<ref name="ref6"><pubmed>10694874</pubmed></ref>。さらに1999年、Wilsonらの研究グループにより、[[熱ショックタンパク質|スモールヒートショックタンパク質]]（sHSP）と酷似した[[分子シャペロン]]活性を持つことが発見され、哺乳類における最初の細胞外分子シャペロンとしての概念が確立された<ref name="ref7"><pubmed>10066740</pubmed></ref>。

== 構造 ==
=== 一次構造と翻訳後修飾 ===
　ヒトのクラステリン[[遺伝子]]は第8[[染色体]]短腕（8p21-p12）に位置し、9個の[[エクソン]]から構成される<ref name="ref8"><pubmed>8181474</pubmed></ref>。クラステリンは、N末端に22[[アミノ酸]]の[[シグナルペプチド]]を含む449アミノ酸の前駆体タンパク質として合成される<ref name="ref9"><pubmed>40781479</pubmed></ref>（'''図1'''）。
# [[小胞体]]（ER）での修飾：シグナルペプチドが切断され、高マンノース型糖鎖が付加されるとともに、5本の分子内[[ジスルフィド結合]]が形成される（[[ゴルジ体]]で切断後にα鎖とβ鎖を連結する鎖間ジスルフィド結合となる）。
# ゴルジ体での切断：Trans-Golgiネットワークにおいて、フーリン（furin）様[[プロテアーゼ]]によりArg227とSer228の間で開裂を受け、N末端側のβ鎖（23–227残基）とC末端側のα鎖（228–449残基）（各約35–40 kDa）からなるヘテロ二量体が形成される。
# 糖鎖修飾：6箇所のN型糖鎖付加部位を有し、複合型糖鎖の修飾を受ける。

=== 立体構造とシャペロン活性部位 ===
　近年、結晶構造解析およびAlphaFold2予測により、クラステリンは[[コイルドコイル]]ドメイン、ジスルフィド結合を集約したジスルフィドドメイン、およびα/βロール様ドメインの3つの不連続なドメインからなる立体構造を持つことが解明された<ref name="ref9" />（'''図2'''）。

　また、分子内に複数の両親媒性[[αヘリックス]]と、きわめて柔軟な[[天然変性タンパク質|天然変性領域]]とモルテン・グロブール様領域（特にβ鎖C末端のβ-tailおよびα鎖N末端のα-tail）を有している。この無秩序な疎水性テール領域が、変性タンパク質の露出した疎水性表面と多価的に相互作用することで、アミノ酸配列に依存しない広範な基質認識を可能にしているのかもしれない<ref name="ref9" />。

== 発現と調節 ==
=== 組織における発現分布 ===
　クラステリンは生体内の多くの組織でユビキタスに発現しており、特に[[脳]]、肝臓、肺、精巣、すい臓などで発現が高く<ref name="ref10"><pubmed>21549685</pubmed></ref><ref name="ref11"><pubmed>1974459</pubmed></ref>、分泌されたクラステリンは多くの体液に存在する。

== 分子機能 ==
=== 細胞外シャペロン機能（Holdase活性） ===
　クラステリンの最も特徴的な機能は、[[アデノシン三リン酸|ATP]]非依存的に作用する細胞外分子シャペロン活性である<ref name="ref7" /><ref name="ref12"><pubmed>11123922</pubmed></ref><ref name="ref13"><pubmed>8687416</pubmed></ref><ref name="ref14"><pubmed>23350744</pubmed></ref>。
* 凝集抑制：熱や化学的還元、[[酸化ストレス]]等によって構造が崩れた変性タンパク質の疎水性部位に即座に結合し、アモルファス沈殿や[[アミロイド]]線維の形成を抑制する。
* 可溶性高分子複合体の形成：変性タンパク質と結合し、水溶性の高分子複合体（Clusterin-client complex）を形成して安定化させる。
=== 受容体介在性エンドサイトーシスと分解経路（CRED経路） ===
　クラステリンが捕捉した細胞外のmisfolded proteinや[[アミロイドβ]]複合体は、細胞表面の[[ヘパラン硫酸]](HS)鎖を細胞膜上受容体として取り込まれ、[[リソソーム]]で分解・消去される<ref name="ref15"><pubmed>16319958</pubmed></ref><ref name="ref16"><pubmed>32211892</pubmed></ref>。この一連の分解系はCRED（Chaperone/carrier- and Receptor-mediated Extracellular protein Degradation）経路と呼ばれる。

　クラステリンのクリアランス受容体には以下が含まれる。ヘパラン硫酸（HS）鎖[[プロテオグリカン]]：クラステリン表面の塩基性アミノ酸残基が、HS鎖の負電荷（硫酸基）と静電的に直接相互作用し、多種多様な組織で複合体の[[エンドサイトーシス]]とリソソーム分解を媒介する<ref name="ref16" />。VLDLR: クラステリンのβ-tailに結合することで、クラステリン＋アミロイドβ複合体の取り込みに関わる<ref name="ref9" />。Megalin / LRP2：[[脈絡叢]]や腎近位尿細管などでクラステリン複合体のエンドサイトーシスを担う<ref name="ref17"><pubmed>7768901</pubmed></ref>。[[TREM2]]：[[ミクログリア]]においてアミロイドβとClusterinまたは[[アポリポタンパク質E|ApoE]]との複合体の取り込みに関わる<ref name="ref18"><pubmed>27477018</pubmed></ref>。

=== その他の生理機能 ===
* [[補体]]制御作用：補体膜攻撃複合体（MAC, C5b-9）のC5b-7、C8、C9部位にクラステリンが結合することで、C9の重合を防ぎ、膜への穿孔および細胞溶解を抑制する（sMAC成分）<ref name="ref19"><pubmed>34667172</pubmed></ref>。
* 脂質輸送：HDLの一部の粒子に含まれるアポリポタンパク質の成分として、[[コレステロール]]の排出を補助し、LDLの異常な凝集を抑えるなど脂質代謝への関与が示されている。また、健常者由来のHDLに含まれるクラステリンが心血管内皮細胞の[[アポトーシス]]を抑制することや、ラットの心筋梗塞モデルへの投与によって梗塞範囲の縮小および死亡率低下が認められるなど、保護作用が報告されてる<ref name="ref20"><pubmed>39991767</pubmed></ref>。
* [[細胞質]]クラステリンの役割：クラステリンの一部の[[伝令RNA|mRNA]]はsecond ATGから[[翻訳]]されシグナルペプチドを欠損した場合や、小胞体から逆輸送されることでクラステリンが細胞質および核内に局在する<ref name="ref21"><pubmed>33573881</pubmed></ref>。細胞質クラステリンは、細胞質のプロテオスタシスに働くことや、アポトーシスの抑制などに働くが、一方で偶発的産物として非機能的な副産物であるとも考えられている<ref name="ref22"><pubmed>26673020</pubmed></ref>。

== 疾患との関わり ==
=== アルツハイマー病（AD）における二面性（Janus-faced role） ===
　クラステリンはアミロイドβ単量体や可溶性オリゴマーに結合して保護・分解へ導くことで凝集・線維化を防ぎ、毒性を中和する<ref name="ref13" /><ref name="ref16" /><ref name="ref23"><pubmed>22179788</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed>19878774</pubmed></ref>。実際に大規模[[ゲノムワイド関連解析]]（GWAS）により[[アルツハイマー病]]（AD）の強力な遺伝的リスク因子としてクラステリンが同定された<ref name="ref25"><pubmed>19734903</pubmed></ref><ref name="ref26"><pubmed>19734902</pubmed></ref>。マウスを用いた研究から、クラステリンの増加がアミロイドβを減少させること<ref name="ref27"><pubmed>31077261</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed>33246484</pubmed></ref>、クラステリンとApoEの両遺伝子欠損マウスにおいてアミロイドβの脳内蓄積が増強させること<ref name="ref29"><pubmed>14741101</pubmed></ref>、クラステリン欠損マウスが[[タウ|Tau]]変異体を発現するマウスの病態悪化（タウ病理や行動異常）を促進させることなど<ref name="ref30"><pubmed>33261653</pubmed></ref>、クラステリンがアミロイドβとTauに対して保護的な機能を持つことが報告されている。

　一方で、クラステリンが病態悪化に寄与することを示す報告も存在する。例えば、クラステリン欠損マウスは毒性の高い線維状アミロイド斑の沈着を減少させることや<ref name="ref31"><pubmed>12145324</pubmed></ref>、クラステリンの欠損が脳実質のアミロイド斑を減少させ、脳血管アミロイド症が増加することが報告されている<ref name="ref32"><pubmed>28701379</pubmed></ref>。さらに、細胞を用いた研究からクラステリンがTauのシーディングならびに細胞間伝播を促進することも示唆されている<ref name="ref33"><pubmed>34381050</pubmed></ref>。

　このように、クラステリンはアルツハイマー病の病態形成において保護作用と病態促進作用の双方を併せ持つ二面性を示し、病期や微小環境によってその役割が変化する<ref name="ref33" /><ref name="ref34"><pubmed>35521968</pubmed></ref><ref name="ref35"><pubmed>30295351</pubmed></ref>。これらの相反する結果は、クラステリンが原因タンパク質に結合して凝集体形成を抑制するだけでなく細胞間伝播など多様な機能を担っていることや、使用したADモデルマウスの違いなどに起因すると考えられるため、結果の解釈には慎重な評価が必要である。

=== パーキンソン病===
　クラステリンはパーキンソン病の原因一つである[[αシヌクレイン|α-シヌクレイン]]の表面に露出した疎水性部位に直接結合することで、凝集を防ぐとともに脂質膜障害や[[活性酸素]]（ROS）の発生といった細胞毒性を直接軽減する保護的作用を持つことが示唆されている<ref name="ref33" /><ref name="ref36"><pubmed>29924993</pubmed></ref>。
===[[筋萎縮性側索硬化症]]/ [[前頭側頭型認知症]]===
　培養細胞および[[ショウジョウバエ]]モデルで、[[TDP-43]]の凝集・局在異常や神経毒性を軽減する作用が報告されている<ref name="ref37"><pubmed>29115989</pubmed></ref>

== 参考文献 ==
<references />

== 図説明 ==

　図１　クラステリンの模式図

　図２　クラステリンの立体構造（AlphaFoldによる予測図）