脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

Myocyte enhancer factor-2

2026-07-03T02:03:16Z

WikiSysop: /* 生物学的および生理的機能 */

<div align="right">
[http://researchmap.jp/hiroyukiokuno 奥野浩行] 
''東京大学'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年12月25日　原稿完成日：2013年4月19日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学） 
</div>

{{Infobox protein family
| Symbol = MEF2
| Name = myocyte enhancer factor-2
| image = Protein MEF2A PDB 1c7u.png
| width =
| caption = Structure of the MEF2A protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1c7u.
| Pfam = PF09047
| Pfam_clan =
| InterPro = IPR015134
| SMART =
| PROSITE =
| MEROPS =
| SCOP =
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD =
}}

英語略：MEF2

{{box|text=
　MEF2は[[転写制御因子]]ファミリーの一つであり、[[wikipedia:ja:筋細胞|筋細胞]]および神経細胞で特に高い発現を示す。近年、神経科学の分野ではMEF2は神経細胞の発達・分化や成熟神経細胞における[[シナプス]]機能の調節に関与していることが明らかになってきた。個体レベルにおいても[[記憶]]や[[学習]]への関与が示唆されている。
}}

==Myocyte enhancer factor-2とは==
　MEF2はもともと筋細胞分化に関わる因子として同定された転写因子であり、[[wikipedia:ja:脊椎動物|脊椎動物]]では異なる遺伝子によってコードされる4つのサブタイプ（MEF2A, MEF2B, MEF2C, MEF2D）が存在する。[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]、[[線虫]]、[[ショウジョウバエ]]などでは1種のMEF遺伝子が存在し、進化的に広く保存されている。発生期においてMEF2は、[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:心筋|心筋]]の分化、[[神経堤]]形成、[[wikipedia:ja:骨|骨]]や[[wikipedia:ja:血管|血管]]形成など多様なイベントに重要な役割を果たしている。また、成体においては[[wikipedia:ja:免疫系|免疫系]]では[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]の分化・活性化や神経系ではシナプス機能の維持や調節に関与していることが明らかになってきた<ref name=ref1><pubmed>17959722</pubmed></ref>。

　MEF2は[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]上の特定の[[wikipedia:ja:DNA|DNA]]結合配列([[MEF2 regulatory element]]、[[MRE]])に結合して下流の遺伝子の転写活性化を促進する。また、MEF2は他の転写因子や補因子と多種多様な複合体を形成することにより、さらに巧妙な標的遺伝子の発現調節をおこなう。

==構造==
[[image:MEF2.jpg|thumb|300px|'''図．MEF2のドメイン構造と転写活性化機構のモデル''' MEF2はMADS-MEF2ドメインと転写活性化ドメインの2つのドメインをもち、MADS-MEF2ドメインを介して2量体を形成しDNA認識配列(MRE)に結合する。定常状態ではMEF2はクラス2のヒストン脱アセチル酵素(HDACs)と結合しており、標的遺伝子の転写を抑制している。この抑制はカルシウムなどの活性化シグナルにより解除され、MEF2はヒストンアセチル化酵素（HAT）p300等と新たなタンパク複合体を形成することにより、標的遺伝子の転写を促進する。]]

　MEF2は約500アミノ酸からなるタンパク質で、N末部の約90アミノ酸残基はファミリー内で相同性の高い領域であり、この部分はさらにMADS(MCM1-Agamous-Deficiens-Serum response factor)ボックスと呼ばれる他の転写因子と相同性のある領域とMEF2ファミリー間で保存されているMEF2相同領域に区分できる。一方、約400アミノ酸残基からなるC末側はMEFファミリー内および他の遺伝子とは相同性が低い領域であり、転写活性化ドメインとして機能している。核移行シグナルもC末部に存在する。

　MEF2タンパク質はMADS-MEF2ドメインを介してホモ2量体およびサブタイプ間でのヘテロ2量体を形成し、DNA認識配列MRE（コンセンサス配列＝[(C/T)TA(A/T)4TA(G/A)]）に結合する。またMADS-MEF2ドメインは[[ヒストン脱アセチル化酵素]]([[HDACs]])や転写因子等と相互作用することにより転写制御にも関与する（図）。

==発現==
　MEF2の発現は発生から成体においてさまざまな器官・細胞に広く認められるが、その発現量は時期や細胞種によってサブタイプ毎に異なる。神経系においてはMEF2Cの発現がもっとも発生初期よりみられ、E11.5において[[終脳]]([[telencephalon]])の腹側部での発現がみとめられる。E13.5になると様々な脳領域において他のサブタイプも発現する<ref name=ref2><pubmed>7643214</pubmed></ref>。また、成熟脳においてはMEF2A, MEF2CおよびMEF2Dが高い発現を示し、いずれも[[新皮質]]、[[海馬]]や[[小脳]]の神経細胞において発現しているが、各脳部位での発現量はサブタイプ毎に異なる<ref name=ref2 />。しかしながら、現在のところサブタイプの違いによる標的遺伝子や転写活性化の調節機構（後述）など、サブタイプ間の機能差は不明である。

==機能調節==
　MEF2による転写制御は神経機能に重要な役割を果たしていることが明らかになってきたが（次項参照）、神経細胞におけるMEF2の機能調節の詳細は不明である。現在のところ、MEF2の機能調節機構に関する多くの知見は筋細胞や免疫系細胞などの神経細胞以外を用いた研究から得られたものである。一般に、MEF2は活性化状態に関わらず核内でMREに結合しており、基底状態においてはHDACsと結合することによりヒストン修飾を介した積極的な転写抑性に関与していると考えられている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>。ここにカルシウムシグナルやその他の活性化シグナルが核に伝わると、MEF2標的遺伝子の転写が活性化されるが、その活性化機構は[[リン酸化]]・[[脱リン酸化]]によって巧妙に制御されている。まず、リン酸化酵素カスケードによってHDACsがリン酸化されることによりMEF2から脱離し、替わりにヒストンアセチル化酵素(HAT)であるp300がMEF2と結合してクロマチンのリモデリングを引き起こし転写活性を増強させるというメカニズムが想定されている<ref name=ref3><pubmed>11796223</pubmed></ref>（図）。また、ERK5やJNK、p38キナーゼなどのMAPキナーゼ経路によりMEF2の転写活性化ドメインにある複数のアミノ酸残基（MEF2CにおいてはThr293, Thr300, Ser387等）がリン酸化されることにより、MEF2自身の転写活性化能が増強するという制御機構も存在する<ref name=ref4><pubmed>11150724</pubmed></ref>。

　さらに、[[カルシウム]]依存的な[[脱リン酸化酵素]]である[[カルシニューリン]]([[PP2B]])による制御も報告されている。カルシニューリンは細胞体においてNFATを脱リン酸化することによりNFATの核移行を引き起こし、核内でのNFAT-MEF2複合体を形成促進することによりMREからの転写活性を上昇させる<ref name=ref3 />。また、MEF2の転写活性化ドメインの特定の残基（例えばMEF2CのSer396やMEF2AのSer408）は基底状態においてリン酸化されており転写活性を抑性する方向に働いているが、カルシニューリン等によるこれら修飾残基の脱リン酸化は転写活性化を促進する<ref name=ref5><pubmed>15340086</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>16484498</pubmed></ref>。

　神経細胞においてシナプス活動はカルシウムイオンの流入を引き起こし、[[カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMK]]）や[[MAPキナーゼ]]([[MAPK]])、およびカルシニューリンの活性化が起こる。これらのリン酸化制御酵素によるMEF2およびMEF2相互作用タンパクのリン酸化状態の巧妙な制御により、MEF2による神経活動依存的な転写活性化が引き起こされていると考えられる<ref name=ref3 />。さらに、MEF2は[[SUMO化]]などのリン酸化以外の翻訳後修飾も受けており、これらの修飾がMEF2の転写活性を調節している可能性が示唆されている<ref name=ref6 />。

==生物学的および生理的機能==
　MEF2は筋細胞においては、[[MyoD]]などの[[bHLH型転写因子]]と協働して筋分化・維持に関わる多くの遺伝子を調節していることが知られていたが、神経細胞における標的遺伝子は不明であった。Flavellらは神経細胞を用いて活動依存的なMEF2の標的遺伝子を[[マイクロアレイ法]]や[[ChIP-chip法]]などによりゲノムワイドで解析し、数百種類のMEF2標的遺伝子を同定した<ref name=ref7><pubmed>19109909</pubmed></ref>。これらの中には神経活動によって発現が誘導される前初期遺伝子が多く含まれており、例えば転写因子をコードする[[c-fos]], [[fosB]], [[egr1]]等が含まれていた。また、シナプス機能を制御する[[Arc]]や[[homer1a]], [[synGAP]]、[[bdnf]]などもMEF2の標的遺伝子であった。

　神経細胞においてMEF2AおよびMEF2Dを減少させると興奮性シナプスの数が増加し、逆に活性化型MEF2を発現させると興奮性シナプスの数および機能が低下する<ref name=ref8><pubmed>16484497</pubmed></ref>。同様に、MEF2Cの[[ノックアウトマウス]]ではシナプス数およびシナプス伝達効率は上昇していた<ref name=ref9><pubmed>18599438</pubmed></ref>。これらの結果より、成熟神経細胞においてMEF2は興奮性のシナプスの数および機能を負に制御する因子としてはたらいていると考えられる。

　さらに、活性化型MEF2をマウス海馬や[[扁桃体]]に一過性に発現させた場合、記憶や学習に障害がみられることが報告されている<ref name=ref10><pubmed>22885849</pubmed></ref>。また、MEF2の標的遺伝子の一部は[[脆弱性X症候群]]の原因遺伝子産物[[FMRP]]によって[[局所タンパク質翻訳]]制御を受けることによりシナプス機能調節に関与している可能性が示唆されている<ref name=ref11><pubmed>20434996</pubmed></ref>。

==関連項目==
*[[転写制御因子]]
*[[長期記憶]]
*[[シナプス調節]]
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]
*[[MAPキナーゼ]]
*[[カルシニューリン]]

==参考文献==
<references />

スペクトリン

2026-07-02T15:22:53Z

WikiSysop: ページの作成:「スペクトリン Spectrin 関連語：α-spectrin、alpha-spectrin、β-spectrin、beta-spectrin 山ノ井俊宏1、吉村武2 1 大阪大学大学院連合小児発達学研究科分子生物遺伝学研究領域 2 鳥取大学医学部保健学科検査技術科学専攻生体制御学講座要約 Spectrin（スペクトリン）は細胞骨格タンパク質であり、さまざまな組織で発現している。脳において、spectrinは神経細…」

スペクトリン
Spectrin
関連語：α-spectrin、alpha-spectrin、β-spectrin、beta-spectrin

山ノ井俊宏1、吉村武2
1 大阪大学大学院連合小児発達学研究科分子生物遺伝学研究領域
2 鳥取大学医学部保健学科検査技術科学専攻生体制御学講座

要約
Spectrin（スペクトリン）は細胞骨格タンパク質であり、さまざまな組織で発現している。脳において、spectrinは神経細胞における情報出力のトリガーである軸索起始部の主要な構成要素であり、イオンチャネルなどを軸索起始部に集積させる足場タンパク質ankyrin（アンキリン）とともに骨格構造を形成する。Spectrinの遺伝子変異は血液疾患や精神・神経疾患、神経発達症に関与することが知られている。

Spectrinとは
1968年、溶血によって細胞内成分を失った赤血球（赤血球ゴースト）から同定されたタンパク質は、幽霊（specter）にちなんで spectrin（スペクトリン）と名付けられた[1]<ref name="Marchesi1968"><pubmed>5634911</pubmed></ref>（図1）。1979年、spectrinと結合し、赤血球の膜裏打ち骨格（膜骨格）を形成するタンパク質が発見され、ankyrin（アンキリン）と名付けられた[2]<ref name="Bennett1979"><pubmed>372182</pubmed></ref>。1981年、非赤血球系培養細胞においてspectrin様タンパク質が存在することが報告された[3]<ref name="Goodman1981"><pubmed>6950399</pubmed></ref>。1982年、赤血球spectrinと免疫反応性を示す分子が脳内で発見され、神経系におけるspectrinの存在が示唆された[4]<ref name="Bennett1982"><pubmed>6129664</pubmed></ref>。これらの発見を契機に、脳におけるspectrinの機能が注目されるようになった。

Spectrinの種類と発現
Spectrinはスペクトリンリピートと呼ばれる特徴的な繰り返し配列を有する[5]<ref name="Speicher1983"><pubmed>6315704</pubmed></ref>[6]<ref name="Speicher1984"><pubmed>6481914</pubmed></ref>。Spectrinにはα-spectrinとβ-spectrinが存在する。ヒトを含む哺乳類には２種類のα-spectrin（約280 kDa）と５種類のβ-spectrin（約250-290 kDa、βVを除く）が発現している。ヒト遺伝子において、SPTA1とSPTAN1はそれぞれαI-spectrinとαII-spectrinタンパク質をコードし、SPTB、SPTBN1、SPTBN2、SPTBN4、SPTBN5はそれぞれβI-spectrin、βII-spectrin、βIII-spectrin、βIV-spectrin、βV-spectrinをコードする。線虫やショウジョウバエではspectrinの種類は少なく、α-spectrin、β-G-spectrin、β-H-spectrinがあり、それぞれ順に哺乳類のαII-spectrin、βII-spectrin、βV-spectrinに類似する[7]<ref name="Dubreuil1998"><pubmed>9819575</pubmed></ref>[8]<ref name="Zhang2013"><pubmed>24296707</pubmed></ref>。また、Spectrinには多くのスプライシングバリアントが存在する。神経発達初期では長いβIV-spectrin（Σ1）の発現が優勢であるが、発達に伴い、アクチン結合領域を持たない短いβIV-spectrin（Σ6）の発現レベルが大きく上昇する[9]<ref name="Yoshimura2017"><pubmed>28096893</pubmed></ref>。しかし、個々のスプライシングバリアントの役割に関しては、いまだ不明な点が多い。
αI-spectrinは哺乳類の赤血球で発現する[10]<ref name="Salomao2006"><pubmed>16396965</pubmed></ref>。非赤血球型のαII-spectrinは脳を含む多くの組織に広く発現する[11]<ref name="Ackermann2019"><pubmed>31406593</pubmed></ref>。βI-spectrinは赤血球や骨格筋、心筋に存在し、神経細胞では樹状突起領域およびシナプス後肥厚部に局在する[12]<ref name="Bennett2001"><pubmed>11585768</pubmed></ref>[13]<ref name="Baines2005"><pubmed>16390824</pubmed></ref>[14]<ref name="Lorenzo2023"><pubmed>36564509</pubmed></ref>。βII-spectrinは発生期の骨格筋に発現しており、神経細胞では軸索に広く分布する[15]<ref name="Zhou1998"><pubmed>9427753</pubmed></ref>[16]<ref name="Liu2019"><pubmed>31164867</pubmed></ref>。βIII-spectrinは主に脳で高発現しているが、膵臓、腎臓、生殖器系組織、皮膚においても発現が認められる[14]<ref name="Lorenzo2023"><pubmed>36564509</pubmed></ref>。βIII-spectrinは小脳プルキンエ細胞では細胞体および樹状突起領域に存在し、樹状突起スパインに局在する[17]<ref name="Perkins2010"><pubmed>20392907</pubmed></ref>[18]<ref name="Gao2011"><pubmed>22090476</pubmed></ref>。βIV-spectrinの転写産物は脳および膵島で認められ、タンパク質は神経細胞において軸索起始部およびランヴィエ絞輪に集積している[19]<ref name="Berghs2000"><pubmed>11062258</pubmed></ref>。巨大βV-spectrinは小脳や脊髄、心臓、胃、光受容細胞などで発現しており、典型的なankyrin結合領域が十分に保存されていない[21]<ref name="Papal2013"><pubmed>23704388</pubmed></ref>[20]<ref name="Stabach2000"><pubmed>10852917</pubmed></ref>。そのため、他のβ-spectrinとは異なる様式で骨格構造を形成していると考えられている。

Spectrinが作る骨格構造とその役割
神経細胞ではspectrinとankyrinの組み合わせにより、軸索、軸索起始部、ランヴィエ絞輪などに領域特異的な膜骨格を形成する[22]<ref name="Goy2026"><pubmed>42228557</pubmed></ref>。spectrinは２つのαサブユニットと２つのβサブユニットから構成されたヘテロ四量体を形成する[23]<ref name="Morrow1981"><pubmed>7462324</pubmed></ref>[24]<ref name="Bignone2003"><pubmed>12815063</pubmed></ref>（図2）。Spectrin四量体の両端は環状に配置したアクチン（アクチンリング）と結合し、神経細胞の軸索に約190 nm周期の細胞骨格構造を形成する[25]<ref name="Xu2013"><pubmed>23239625</pubmed></ref>。四量体を構成するspectrinの組み合わせは、軸索内の領域によって異なる。軸索の根元（軸索起始部）ではαII-spectrinとβIV-spectrinが四量体を形成し、足場タンパク質ankyrin-GはβIV-spectrinと結合して骨格構造を構築する[26]<ref name="Yang2007"><pubmed>17283184</pubmed></ref>[27]<ref name="Huang2017"><pubmed>29038279</pubmed></ref>[28]。Ankyrin-Gは電位依存性ナトリウムチャネルNav1やKCNQ2/3などのイオンチャネル、NF186やNrCAMなどの細胞接着分子と相互作用し、これらをαII-spectrin/βIV-spectrinからなる骨格構造へ連結することで、軸索起始部に集積させる[29]<ref name="Pan2006"><pubmed>16481407</pubmed></ref>[30]<ref name="Jenkins2025"><pubmed>39608472</pubmed></ref>。この分子構造によって電位依存性ナトリウムチャネルなどが高密度に集積するため、活動電位の発生に寄与する[31]<ref name="Kole2008"><pubmed>18204443</pubmed></ref>。軸索起始部以外の軸索遠位領域では、αII-spectrinはβII-spectrinと四量体を形成し、ankyrin-Bと共に骨格構造を構築する[16]<ref name="Liu2019"><pubmed>31164867</pubmed></ref>。
中枢神経系において、オリゴデンドロサイトにより軸索に髄鞘が形成されると、spectrin骨格構造の再構築が起こる。隣接する髄鞘の間に位置するランヴィエ絞輪ではαII-spectrin、βIV-spectrinおよびankyrin-Gを中心として骨格構造が形成される[32]<ref name="Komada2002"><pubmed>11807095</pubmed></ref>[16]<ref name="Liu2019"><pubmed>31164867</pubmed></ref>。この複合体からなる骨格構造が電位依存性ナトリウムチャネルなどをランヴィエ絞輪に集積させることで、跳躍伝導を可能にする[32]<ref name="Komada2002"><pubmed>11807095</pubmed></ref>[14]<ref name="Lorenzo2023"><pubmed>36564509</pubmed></ref>。一方、軸索と髄鞘の接合部であるパラノードでは、軸索側のCaspr–contactin複合体と髄鞘側のneurofascin-155との相互作用により、軸索髄鞘間結合であるパラノーダルジャンクションが形成される[33]<ref name="Charles2002"><pubmed>11864565</pubmed></ref>[34]<ref name="Sherman2005"><pubmed>16243017</pubmed></ref>。パラノードの軸索膜直下に局在するαII-spectrin/βII-spectrin骨格構造は膜タンパク質の側方拡散を制限する拡散障壁として機能する[35]<ref name="Ogawa2006"><pubmed>16672666</pubmed></ref>[36]<ref name="Zhang2013"><pubmed>24145165</pubmed></ref>。

Spectrinと疾患の関わり
Spectrinは軸索起始部の細胞膜の裏打ち骨格の主要構成分子として膜タンパク質の局在維持に重要であるため、spectrinの変異は疾患に関与する。SPTA1（αI-spectrin）およびSPTB（βI-spectrin）の遺伝子変異は、遺伝性球状赤血球症の発症に関与する[37]<ref name="He2018"><pubmed>29300328</pubmed></ref>。SPTAN1（αII-spectrin）の遺伝子変異は、乳児期の難治性てんかんであるWest症候群および発達性てんかん性脳症に加え、一部では小脳性運動失調や痙性対麻痺との関連が報告されている[38]<ref name="Huang2018"><pubmed>29956326</pubmed></ref>[39]<ref name="VandeVondel2022"><pubmed>35266179</pubmed></ref>。SPTBN1（βII-spectrin）の遺伝子変異は、自閉スペクトラム症および注意欠如・多動症（ADHD）、発達遅滞、知的発達症、てんかんとの関連が報告されている[14]<ref name="Lorenzo2023"><pubmed>36564509</pubmed></ref>。SPTBN2（βIII-spectrin）の遺伝子変異は脊髄小脳失調症との関連が報告されている[40]<ref name="Ikeda2006"><pubmed>16415889</pubmed></ref>。SPTBN4（βIV-spectrin）の遺伝子変異は、重度の知的発達症や先天性筋緊張低下、運動神経の軸索障害を引き起こす[41]<ref name="Wang2018"><pubmed>29887380</pubmed></ref>。SPTBN5（βV-spectrin）の遺伝子変異は、知的発達症や発達遅滞、てんかん発作を特徴とする症候群を引き起こす[42]<ref name="Khan2022"><pubmed>35765517</pubmed></ref>。
自閉スペクトラム症やADHDといった神経発達症様行動を示すマウスおよびラットにおいて、軸索起始部の長さに異常が生じる[43]<ref name="Usui2022"><pubmed>34863957</pubmed></ref>。この知見は、軸索起始部の骨格構造の変化が神経発達症に関連することを示している。Spectrinが正常に軸索起始部の骨格構造を形成・維持できなければ、神経細胞が正常に機能できないと考えられる。

関連項目

・細胞骨格
・軸索
・軸索起始部
・ランヴィエ絞輪
・髄鞘
・細胞接着分子
・自閉スペクトラム症
・注意欠如・多動症（ADHD、注意欠如・多動性障害）
・神経発達症（発達障害）
・アンキリン

参考文献
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図のタイトル
図1. 赤血球のspectrin膜骨格
図2. 軸索起始部におけるspectrin膜骨格と関連分子群

Penk

2026-06-29T01:52:41Z

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ジストロフィン

2026-06-26T00:26:44Z

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<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11917091</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997><pubmed>9361023</pubmed></ref>。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017><pubmed>28974057</pubmed></ref>。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>30964048</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>39939773</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed> 23465426 </pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed> 2259381 </pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>38950712</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33247858</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35098363</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26676145</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7545544</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087833</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed> 10594673 </pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36293496</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40447687</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36918517</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37435300</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>39056750</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35839922</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36565132</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>37312416</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39900900</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022></ref>。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND></ref><ref name=PascualMorena2023NAN></ref>。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025></ref>。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-23T02:22:39Z

WikiSysop: /* タンパク質・細胞レベルでの機能 */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11917091</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997><pubmed>9361023</pubmed></ref>。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017><pubmed>28974057</pubmed></ref>。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>30964048</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>39939773</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed> 23465426 </pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed> 2259381 </pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>38950712</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33247858</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35098363</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26676145</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7545544</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087833</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed> 10594673 </pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36293496</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40447687</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36918517</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37435300</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>39056750</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35839922</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36565132</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>37312416</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39900900</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022></ref>。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND></ref><ref name=PascualMorena2023NAN></ref>。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025></ref>。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-22T14:44:05Z

WikiSysop: /* 疾患との関わり */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11917091</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997><pubmed>9361023</pubmed></ref>。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017><pubmed>28974057</pubmed></ref>。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>30964048</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>39939773</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed> 23465426 </pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed> 2259381 </pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>38950712</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33247858</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35098363</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26676145</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7545544</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087833</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>26676145</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36293496</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40447687</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36918517</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37435300</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>39056750</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35839922</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36565132</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>37312416</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39900900</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022></ref>。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND></ref><ref name=PascualMorena2023NAN></ref>。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025></ref>。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-22T14:42:49Z

WikiSysop: /* 疾患との関わり */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11917091</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997><pubmed>9361023</pubmed></ref>。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017><pubmed>28974057</pubmed></ref>。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>30964048</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>39939773</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed> 23465426 </pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed> 2259381 </pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>38950712</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33247858</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35098363</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26676145</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7545544</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087833</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>26676145</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36293496</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40447687</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36918517</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37435300</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>39056750</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35839922</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36565132</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>37312416</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39900900</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022></ref>。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023></ref><ref name=PascualMorena2023></ref>。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025></ref>。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-22T14:42:06Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11917091</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997><pubmed>9361023</pubmed></ref>。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017><pubmed>28974057</pubmed></ref>。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>30964048</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>39939773</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed> 23465426 </pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed> 2259381 </pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>38950712</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33247858</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35098363</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26676145</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7545544</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087833</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>26676145</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36293496</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40447687</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36918517</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37435300</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>39056750</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35839922</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36565132</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>37312416</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39900900</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=Pascual-Morena2022></ref>。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023></ref><ref name=PascualMorena2023></ref>。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025></ref>。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-22T14:08:10Z

WikiSysop: /* ジストロフィンとは */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33602943</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15117830</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10974007</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref><ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28974727</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40400011</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39760982</pubmed></ref><ref name=Liu2025><pubmed>39663457</pubmed></ref><ref name=Wan2025><pubmed>39663450</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025><pubmed>39673425</pubmed></ref>
より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-06-19T04:16:20Z

WikiSysop: /* ジストロフィンとは */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
DMD遺伝子にコードされる代表的なジストロフィン・アイソフォームとして、全長型ジストロフィンDp427および短縮型アイソフォームDp260、Dp140、Dp116、Dp71の主要ドメイン構造を示す。Dp427は骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現し、N末端側のアクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（筋線維膜における複合体の詳細は'''図2'''、神経細胞における複合体の詳細は図3を参照）。Dp260、Dp140、Dp116、Dp71は、DMD遺伝子の内部プロモーターに由来する転写産物から翻訳される短縮型アイソフォームであり、N末端側のアクチン結合ドメインを欠く一方、ジストログリカン結合に関わるシステインリッチドメインからC末端側の領域を部分的に共有する。Dp260は主に網膜、Dp116は主に末梢神経、Dp140およびDp71は中枢神経系を含む組織で発現することが知られている。これらのアイソフォームは、それぞれの組織においてジストロフィン関連タンパク質複合体の形成や機能に関与すると考えられている。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

F-アクチン

2026-05-27T03:13:38Z

WikiSysop: アクチンへの転送ページ

#転送 [[アクチン]]

脳科学辞典:最近完成した項目

2026-05-22T03:24:47Z

WikiSysop: /* 完成した項目 */

== 完成した項目 ==
* [[ジストロフィン]] 小野洋也、青木吉嗣（担当編集委員：石垣診祐）2026年5月16日
* [[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質]] 緑川良介、髙宮考悟（担当編集委員：和田圭司）2026年5月9日
* [[筋ジストロフィー]] 小野洋也、青木吉嗣（担当編集委員：石垣診祐）2026年4月15日
* [[ノーダル]] 目野主税（担当編集委員：河崎洋志）2026年4月8日
* [[Gastrulation brain homeoboxファミリー]] 弥益恭（担当編集委員：山形方人）2026年4月7日
* [[グルコーストランスポーター]] 大槻純男（担当編集委員：古屋敷智之）2026年3月30日
* [[Forebrain embryonic zinc fingerファミリー]] 日比正彦（担当編集委員：河崎洋志）2026年3月20日
* [[軸索起始部]] 久場博司（担当編集委員：柚崎通介）2026年2月18日
* [[CREB制御転写コアクチベーター]] 平野恭敬（担当編集委員：古屋敷智之）2026年1月6日
* [[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質]] 平井秀一（担当編集委員：和田圭司）2026年1月3日
* [[メチル化CpG結合タンパク質2]] 辻村啓太（担当編集委員：加藤忠史）2026年1月1日
* [[ミトコンドリア]] 壷井將史、杜羽丹、平林祐介（担当編集委員：古屋敷智之）2025年12月14日
* [[Intercellular adhesion molecule-5]] 松野(鈴木）仁美、吉原良浩（担当編集委員：古屋敷智之）2025年10月20日
* [[グレリン]] 佐藤貴弘、椎村祐樹、児島将康（担当編集委員：和田圭司）2025年10月1日
* [[Engrailed]] 荒木功人（担当編集委員：山形方人）2025年9月26日
* [[セクエストソーム-1]] 坂巻純一、小松雅明（担当編集委員：山中宏二）2025年9月6日
* [[膵臓転写因子1A]] 藤山知之、星野幹雄（担当編集委員：山形方人）2025年9月5日
* [[ERMタンパク質]] 川口高徳、浅野真司（担当編集委員：和田圭司）2025年8月29日
* [[Adenomatous polyposis coli]] 千田隆夫（担当編集委員：河崎洋志）2025年8月24日
* [[MAGUKS with Inverted domain structureファミリー]] 田畑秀典、永田浩一（担当編集委員：林康紀）2025年8月17日
* [[アデノシン]] 大石陽（担当編集委員：和田圭司）2025年8月16日
* [[D-セリン|D-セリン]] 西川徹（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月15日
* [[内因性オピオイド]] 根山広行、植田弘師（担当編集委員：和田圭司）2025年8月14日
* [[アポトーシスプロテアーゼ活性化因子-1]] 三浦正幸、篠田夏樹（担当編集委員：林康紀）2025年8月13日
* [[神経型PASドメインタンパク質]] 坪井昭夫（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月13日
* [[カルシトニン遺伝子関連ペプチド]] 橋川成美（担当編集委員：林康紀）2025年8月6日
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* [[ヒアルロン酸]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月13日
* [[ブレビカン]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月1日
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* [[スリングショット]] 大橋一正、水野健作 (担当編集委員：古屋敷智之) 2025年6月23日
* [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：林（高木）朗子）2025年6月9日
* [[オピオイド受容体]] 藤田和歌子、植田弘師（担当編集委員：林康紀）2025年6月3日
* [[セラミド]] 高橋耕太、小林俊秀（担当編集委員：和田圭司）2025年5月18日
* [[オキシトシン]] 丸山崇、上田陽一（担当編集委員：加藤忠史）2025年5月8日
* [[Mediator of cell motility 1]] 中川直樹（担当編集委員：和田圭司）2025年5月8日
* [[スフィンゴミエリン]] 冨重斉生、小林俊秀（担当編集委員：古屋敷智之）2025年5月3日
* [[ADPリボシル化因子]] 阪上洋行（担当編集委員：和田圭司）2025年4月27日
* [[温度受容体]] 岩瀬麻里、内田邦敏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月25日
* [[Aキナーゼアンカータンパク質]] 星直人（担当編集委員：林康紀）2025年4月22日
* [[サイクリックGMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] 江口工学（担当編集委員：柚崎通介）2025年4月20日
* [[エンドサイトーシス]] 吉田知史、河野洋幸、高森茂雄（担当編集委員：林康紀）2025年4月15日
* [[Nk2ホメオボックスファミリー]] 後藤仁志（担当編集委員：河崎洋志）2025年4月15日
* [[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：加藤忠史）2025年4月13日
* [[Ras homolog enriched in brain]] 島田忠之、山形要人（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月11日
* [[モノアシルグリセロールリパーゼ]] 少作隆子、橋本谷祐輝（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月8日
* [[フォリスタチン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[アクチビン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[トランスフォーミング増殖因子β]] 中島崇行（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[エストロゲン]] 中根達人、石原康宏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月27日
* [[液-液相分離]] 白木賢太郎（担当編集委員：和田圭司）2025年3月19日
* [[14-3-3タンパク質]] 市村徹、田岡万悟（担当編集委員：和田圭司）2025年3月10日
* [[Ras関連核タンパク質]] 吉村成弘（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月10日
* [[シータ波]] 藤澤茂義（担当編集委員：北城圭一）2024年10月23日
* [[分離脳]] 山下光（担当編集委員：定藤規弘）2024年9月25日
* [[長期増強]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2024年1月30日
* [[Bienenstock-Cooper-Munro理論]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：北城圭一）2023年11月29日
* [[嗅覚受容体]] 伊原さよ子、東原和成（担当編集委員：古屋敷智之）2023年11月21日
* [[ミュラーグリア]] 須賀晶子、高橋政代（担当編集委員：上口裕之）2023年10月6日
* [[網膜]] 松本彰弘、米原圭祐（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年10月6日
* [[両眼立体視]] 藤田一郎（担当編集委員：田中啓治）2023年10月1日
* [[脳スライス標本]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2023年9月29日
* [[こだま定位]] 長谷一磨、飛龍志津子（担当編集委員：藤田一郎）2023年9月8日
* [[認知的構え]] 赤石れい（担当編集委員：定藤規弘）2023年9月5日
* [[ホスホリパーゼA2]] 村上誠（担当編集委員：和田圭司）2023年8月10日
* [[外側膝状核]] 津本忠治（担当編集委員：田中啓治）2023年8月6日
* [[ワーキングメモリー]] 平林敏行（担当編集委員：田中啓治) 2023年7月21日
* [[Activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] 比嘉なつみ、奥野浩行（担当編集委員：柚崎通介）2023年7月19日
* [[アカシジア]] 稲田俊也（担当編集委員：加藤忠史）2023年7月5日
* [[Developing brain homeoboxファミリー‎]]　江角重行（担当編集委員：河崎洋志）2023年5月31日
* [[ヒストン脱アセチル化酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[ヒストンアセチル基転移酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[眼球運動]]　齋藤康彦、上田壮志（担当編集委員：藤田一郎）2023年5月25日
* [[習慣行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月22日
* [[ヒストンメチル基転移酵素]]　久能修、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月21日
* [[目的指向行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月12日
* [[ヒストン脱メチル化酵素]]　中川拓海、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月9日
* [[時計遺伝子]]　金尚宏、小野大輔（担当編集委員：柚崎通介）2023年5月1日
* [[Na-K-2Cl共輸送体]]　井上浩一（担当編集委員：和田圭司）2023年4月23日
* [[アルゴノート]]　塩見美喜子（担当編集委員：古屋敷智之）2023年4月23日
* [[下垂体]]　西真弓　（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年4月17日
* [[エンハンサーRNA]]　小西理予、河岡慎平（担当編集委員：柚崎通介）2023年3月29日
* [[視蓋]]　大島登志男（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2023年3月15日
* [[脊髄性筋萎縮症]]　綾木孝（担当編集委員：山中宏二）2022年12月1日
* [[滑面小胞体]]　大久保洋平（担当編集委員：和田圭司）2022年10月12日
* [[むずむず脚症候群]] 井上雄一（担当編集委員：漆谷真）原稿完成日：2022年9月1日
* [[伝令RNA]] 朝光世煌、王丹（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2022年8月16日
* [[自由エネルギー原理]] 磯村拓哉（担当編集委員：北城圭一）原稿完成日：2022年4月3日
* [[内側視索前野]]　佐久間康夫　（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2022年3月30日
* [[Forkhead box protein P2]] 杉山拓、大隅典子（担当編集委員：山形方人）2022年3月26日
* [[イノシトール1,4,5-三リン酸]] 古市貞一（担当編集委員：柚崎通介）2022年3月17日
* [[マイクロニューログラム]] 大木紫（担当編集委員：渡辺雅彦）2022年3月13日
* [[視交叉上核]] 山口賀章、岡村均（担当編集委員：林康紀) 2022年3月13日
* [[筋紡錘]] 山田洋、関和彦（担当編集委員：林康紀) 2022年3月12日
* [[中脳]]　高田昌彦（担当編集委員：一戸紀孝) 2022年3月12日
* [[自己組織化マップ]]　古川徹生（担当編集委員：我妻広明）2022年1月7日
* [[位相コーディング]]　佐藤直行（担当編集委員：我妻広明）2022年1月6日
* [[恐れ]]　尾仲達史（担当編集委員：藤田一郎）2022年1月2日
* [[脊髄下行路]]　武井智彦、関和彦（担当編集委員：一戸紀孝、田中啓治）2021年12月27日
* [[手と眼の協調運動]]　安部川直稔（担当編集委員：我妻広明）2021年12月9日
* [[動眼神経副交感核]]　坂東武彦　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2021年12月7日
* [[事象関連電位]]　松本敦（担当編集委員：定藤規弘、田中啓治）2021年12月7日
* [[機能的結合]]　福嶋誠（担当編集委員：北城圭一）2021年10月29日
* [[注意のモデル]]　横澤一彦、河原純一郎（担当編集委員：北城圭一）2021年10月12日
* [[性行動の神経回路]]　岡良隆（担当編集委員：宮川剛）2021年10月11日
* [[積分発火モデル]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月2日
* [[ネットワーク結合推定]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月1日
* [[ニューロンモデル]]　北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年9月29日
* [[模倣学習]]　浅田稔、内部英治（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[計算論的精神医学]]　山下祐一（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[視覚前野]]　伊藤南（担当編集委員：田中啓治）2021年9月22日
* [[ドリフト拡散モデル]]　片平健太郎、国里愛彦（担当編集委員：北城圭一）2021年8月26日
* [[神経符号化]]　島崎秀昭（担当編集委員：北城圭一）2021年8月24日
* [[放射状グリア細胞]]　吉川貴子、大隅典子（担当編集委員：河崎洋志）2021年8月4日
* [[大脳皮質]]　蔵田潔、渡辺雅彦（担当編集委員：田中啓治）2021年8月2日
* [[視覚系の順逆変換モデル]]　乾敏郎（担当編集委員：五味裕章）2021年7月21日
* [[くも膜下出血]]　辻篤司（担当編集委員：漆谷真）2021年7月5日
* [[マーの視覚計算理論]]　乾敏郎（担当編集委員：北城圭一）2021年7月1日
* [[軸索]]　寺田純雄、川岸将彦（担当編集委員：林康紀）2021年6月15日
* [[幻覚]]　福田正人（担当編集委員：加藤忠史）2021年5月5日
* [[銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ]]　藤原範子（担当編集委員：漆谷真）2021年3月11日
* [[脳死]]　永山正雄（担当編集委員：漆谷真）2021年2月27日
* [[脊髄小脳変性症]]　横関明男、他田正義、小野寺理（担当編集委員：漆谷真）2021年2月18日
* [[ユビキチン]]　伏屋康寛、岩井一宏（担当編集委員：古屋敷智之）2021年2月18日
* [[ミオクローヌス]]　人見健文（担当編集委員：山中宏二）2021年1月29日
* [[筋強直性ジストロフィー]]　高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[周期性四肢麻痺]]　久保田智哉、高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[限局性恐怖症]]　平野好幸、清水栄司（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月19日
* [[Fused in sarcoma]]　石垣診祐（担当編集委員：山中宏二）2021年1月18日
* [[精神疾患の診断・統計マニュアル (DSM)]]　保谷智史、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月10日
* [[TAR DNA-binding protein of 43 kDa]]　野中隆（担当編集委員：山中宏二）2021年1月8日
* [[意味性認知症]]　横田修、小森憲治郎（担当編集委員：漆谷真）2021年1月5日
* [[進行性核上性麻痺]]　饗場郁子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月30日
* [[シャルコー・マリー・トゥース病]]　橋口昭大、高嶋博（担当編集委員：山中宏二）2020年12月26日
* [[シングルセルRNAシーケンシング]]　山形方人（担当編集委員：柚崎通介）2020年12月23日
* [[ニカストリン]]　西村正樹（担当編集委員：山中宏二）2020年12月22日
* [[嚥下障害]]　野﨑園子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月21日
* [[慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー]]　小池春樹（担当編集委員：漆谷真）2020年12月19日
* [[重症筋無力症]]　今井富裕 (担当編集委員：漆谷真) 2020年12月4日
* [[脆弱X症候群]]　岡崎哲也、中山祐二、足立香織、難波栄二（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年12月2日
* [[インフラマソーム]]　七田　崇、森田林平（担当編集委員：和田圭司）2020年11月27日
* [[三叉神経痛]] 濱野忠則 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月23日
* [[αシヌクレイン]] 長谷川隆文 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月20日
* [[レビー小体型認知症]] 長濱康弘 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月13日
* [[Parkin]]　今居　譲（担当編集委員：山中宏二）2020年11月5日
* [[レム睡眠行動異常症]]　波田野琢、服部信孝（担当編集委員：加藤忠史）2020年10月28日
* [[シナプス形成]]　山形方人（担当編集委員：河崎洋志）2020年10月24日
* [[CAST]]　大塚稔久（担当編集委員：古屋敷智之）2020年10月13日
* [[抗NMDA受容体脳炎]]　高橋幸利（担当編集委員：漆谷真）2020年10月3日
* [[大脳皮質介在ニューロンの発生]]　三好悟一（担当編集委員：山形方人）2020年9月20日
* [[脳回と脳溝]]　河崎洋志（担当編集委員：山形方人）2020年9月19日
* [[脳の領域化]]　笹井紀明（担当編集委員：河崎洋志）2020年9月14日
* [[正常圧水頭症]]　山田茂樹（担当編集委員：山中宏二）2020年9月7日
* [[多系統萎縮症]]　西澤正豊（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[ジストニア]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[神経栄養因子]]　小原圭吾（担当編集委員：河崎洋志）2020年8月26日
* [[ケタミン]]　橋本謙二（担当編集委員：加藤忠史）2020年8月25日
* [[眼瞼痙攣]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月24日
* [[軸索分岐]]　山本亘彦（担当編集委員：山形方人）2020年8月24日
* [[機能的磁気共鳴画像法]]　林拓也、麻生俊彦、藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年8月24日
* [[高親和性ニューロトロフィン受容体]]　武井延之（担当編集委員：山形方人）2020年8月12日
* [[コーディン]]　笹井紀明　（担当編集委員：河崎洋志）　2020年7月29日
* [[神経突起自己回避]]　桑子賢一郎（担当編集委員：山形方人）2020年7月19日
* [[神経細胞リプログラミング‎‎]]　山下徹、阿部康二（担当編集委員：河崎洋志）2020年7月1日
* [[抗てんかん薬]]　武山博文、宇佐美清英、松本理器（担当編集委員：漆谷真）2020年4月2日
* [[磁気共鳴画像法]]　藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年3月31日
* [[樹状突起スパイン]]　野口潤（担当編集委員：和田圭司）2020年3月6日
* [[細胞時計]]　鳥居雅樹、深田吉孝（担当編集委員：河西春郎）2020年1月31日
* [[2光子顕微鏡]]　野口潤（担当編集委員：柚崎通介）2020年1月24日
* [[カルシウム指示薬]]　中井淳一（担当編集委員：河西春郎）2020年1月23日
* [[嗅覚経路]]　松尾朋彦（担当編集委員：田中啓治）2020年1月21日
* [[うつ病]]　加藤忠史（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年1月21日
* [[拮抗薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[作動薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[マルチノッチ細胞]]　宮本大祐、村山正宜（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年11月16日
* [[SYNGAP1関連知的障害]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：加藤忠史）2019年10月25日
* [[SYNGAP1]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：林康紀）2019年10月22日
* [[蛍光スペックル顕微鏡]]　山城佐和子　（担当編集委員：上口裕之）2019年10月10日
* [[腹側線条体]]　中村加枝　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月26日
* [[視細胞]]　橘木修志　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月6日
* [[ガイドポスト細胞]]　川崎能彦　（担当編集委員：村上富士夫）2019年8月26日
* [[遺伝子多型]]　鎌谷洋一郎　（担当編集委員：加藤忠史）　2019年7月31日
* [[到達運動]]　村田哲、望月圭（担当編集委員：田中啓治）2019年7月15日
* [[運動視]]　熊野弘紀、宇賀貴紀　（担当編集委員：藤田一郎）2019年5月20日
* [[嗅皮質]]　眞部寛之、家城直、森憲作　（担当編集委員：田中啓治）2019年5月16日
* [[視覚経路]]　稲垣未来男　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月23日
* [[色覚]]　栗木一郎　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月22日
* [[前障]]　安島綾子、吉原良浩　（担当編集委員：田中啓治）2019年4月5日
* [[髄芽腫]]　木嶋教行、川内大輔　（担当編集委員：上口裕之）2019年2月19日
* [[マイネルト基底核]]　高田則雄　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月19日
* [[固視]]　岩本義規　（担当編集委員：田中啓治）2019年2月18日
* [[視床下部]]　犬束歩、山中章弘　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月4日
* [[脊髄反射]]　戸松彩花、関和彦　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月31日
* [[視床下核]]　南部篤　（担当編集委員：一戸紀孝）2019年1月31日
* [[脊髄介在ニューロン]]　東島眞一（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月30日
* [[Transient receptor potentialチャネル]]　黒川竜紀、森泰生（担当編集委員：林康紀）2019年1月28日
* [[脊髄神経]]　端川勉　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月26日
* [[デルタ型グルタミン酸受容体]]　掛川渉、幸田和久　（担当編集委員：林康紀）2018年11月17日
* [[アダプタータンパク質複合体]]　松田信爾　（担当編集委員：和田圭司） 2018年11月17日
* [[Jeffressモデル]]　芦田剛　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年11月9日
* [[アラキドン酸]]　聶翔、永井裕崇、北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：和田圭司）　2018年10月25日
* [[音源定位]]　山田玲　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年10月24日
* [[サブプレート]]　山本亘彦　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年10月19日
* [[マイクロカラム]]　細谷俊彦（担当編集委員：渡辺雅彦）　2018年10月15日
* [[シナプスタグ仮説]]　岡田大助（担当編集委員：林康紀）　2018年10月14日
* [[間脳の発生]]　村上安則　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月21日
* [[プレプレート]]　石井一裕、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月20日
* [[マイクロサッケード]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）　2018年8月18日
* [[フェロモン受容体]]　板倉拓海、東原和成　（担当編集委員：林康紀）　2018年8月11日
* [[ウイルスベクター]]　平井宏和　（担当編集委員：柚崎通介）　2018年7月30日
* [[カルシウムキレート剤]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：河西春郎）　2018年7月30日
* [[ゲノム編集]]　田中光一　（担当編集委員：林康紀）　2018年7月23日
* [[一次体性感覚野]]　田岡三希　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[前頭眼野]]　二宮太平、植松明子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[遺伝子導入]]　平井宏和　（担当編集委員：上口裕之）2018年6月28日
* [[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]]　奥野浩行　（担当編集委員：和田圭司）　2018年6月25日
* [[小脳原基]]　川内大輔　（担当編集委員：村上富士夫）2018年6月23日
* [[ケーブル理論]]　山崎良彦、藤井聡　（担当編集委員：河西春郎）　2018年6月11日
* [[視床ゲート機構]]　尾崎弘展　（担当編集委員：田中啓治）　2018年5月21日
* [[バレル皮質]]　下郡智美　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年5月11日
* [[味蕾]]　吉田竜介　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年4月26日
* [[攻撃性]]　黒田公美、高橋阿貴　（担当編集委員：加藤忠史）　2018年4月12日
* [[ゴルジ染色]]　内⽥克哉　（担当編集委員：渡辺雅彦）　20018年4月4日
* [[位置情報]]　笹井紀明　（担当編集委員：大隅典子）　2018年3月31日
* [[ヒスタミン]]　堀尾修平　（担当編集委員：林康紀）　2018年3月25日
* [[ネトリン]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[DCC]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）2018年2月21日
* [[報酬予測]]　望月泰博、陳冲、福田玄明、中原裕之　（担当編集委員：田中啓治）　2018年3月9日
* [[外国語学習]]　横川博一　（担当編集委員：定藤規弘）2018年1月18日
* [[Notch]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2018年1月10日
* [[認知症]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2018年1月5日
* [[抑制性神経細胞]]　加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[Hodgkin-Huxley方程式]]　井本敬二　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[空間記憶]]　上北朋子　（担当編集委員：宮川剛）2018年1月2日
* [[両手間協調運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[鏡像運動]]　笹田周作　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[グルタミン酸]]　林康紀　（担当編集委員：和田圭司）2018年1月2日
* [[CI療法]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[くも膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[双方向性シナプス]]　岩田遼、今井猛　（担当編集委員：河西春郎）2017年6月12日
* [[言語起源]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月9日
* [[ソニック・ヘッジホッグ]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年5月8日
* [[記憶固定化]]　大川宜昭、野本真順、井ノ口馨　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月3日
* [[神経誘導]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月23日
*[[神経幹細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月17日
*[[神経前駆細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年4月17日
*[[言語進化]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年3月26日
*[[神経症性障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2017年3月23日
*[[電気けいれん療法]]　岡本長久、野田隆政　（担当編集委員：加藤忠史）2017年2月16日
*[[視点転換]]　間野陽子、米田英嗣　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月14日
*[[気づき]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月15日
*[[行動分析学]]　山崎由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月7日
*[[盲視]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[サリエンシー]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[視覚性トップダウン型注意とボトムアップ型注意]]　小川正　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月6日
*[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]　糸川昌成　（担当編集委員：加藤忠史）2017年1月24日
*[[性腺刺激ホルモン]]　岡良隆　（担当編集委員：河西春郎）2017年1月9日
*[[半側空間無視]]　石合純夫　（担当編集委員：漆谷真）2016年12月31日
*[[見つめ合い]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年12月29日
*[[失認]]　高山吉弘　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月9日
*[[脳幹網様体賦活系]]　本村啓介　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月8日改訂
*[[22q11.2欠失症候群および22q11.2重複症候群]]　廣井昇、吉川武男　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月4日改訂
*[[眼優位性]]　畠義郎　（担当編集委員：藤田一郎）2016年10月5日
*[[Held萼状シナプス]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：柚崎通介）2016年10月1日
*[[NeuN]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[NCAM]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[電気魚]]　川崎雅司　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年8月27日
*[[内側膝状体]]　塚野浩明、澁木克栄　（担当編集委員：一戸紀孝) 2016年8月27日
*[[ドレブリン]]　小金澤紀子、白尾智明　（担当編集委員：和田圭司）2016年8月20日
*[[パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年8月3日
*[[SNARE複合体]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月29日
*[[DARPP-32]]　首藤隆秀、西昭徳（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月28日
*[[底板]]　原聡史、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[スリット]]　金山武司、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[腸管神経系]]　桑原厚和　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月18日
*[[前帯状皮質]]　岩田潤一、嶋啓節、虫明元　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月12日
*[[コネクトーム]]　山形方人　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ショウジョウバエ]]　能瀬聡直　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ROCK]]　篠原亮太、出口雄一、古屋敷智之（担当編集委員：柚崎通介）2016年6月22日
*[[細胞内カルシウムストア]]　三上義礼、大久保洋平　（担当編集委員：河西春郎）2016年6月15日
*[[島]]　設楽宗孝、水挽貴至　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年6月15日
*[[ニューロブラスト]]　小曽戸陽一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年6月12日
*[[水道周囲灰白質]]　小山純正　（担当編集委員：田中啓治）2016年6月11日
*[[クオリア]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[意識]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[TAG-1]]　増田知之　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[シナプス刈り込み]]　上阪直史、狩野方伸　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[刺激電極]]　真鍋俊也、小林静香（担当編集委員：河西春郎原稿）2016年6月3日
*[[情動的記憶]]　間野陽子、米田英嗣、月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2016年5月30日
*[[機能局在]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月28日
*[[追従眼球運動]]　三浦健一郎、河野憲二　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[優位半球・劣位半球]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[ノンコーディングRNA]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月25日
*[[境界性パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月24日
*[[中枢パターン生成器]]　西丸広史　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[アロディニア]]　津田誠、井上和秀　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[視覚運動性眼振]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2016年5月10日
*[[解離症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[変換症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[瞬目反射条件づけ]]　岸本泰司　（担当編集委員：宮川剛）2016年5月5日
*[[機能欠失実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[機能獲得実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[ZOファミリー]]　岩下美里、小曽戸陽一　（担当編集委員：大隅典子）2016年4月14日
*[[手続き記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[エピソード記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[アルコール依存症]]　湯本洋介、樋口進　（担当編集委員：加藤忠史）2016年4月12日
*[[介在ニューロン]]　日置寛之　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年3月29日
*[[Zic]]　有賀純　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月29日
*[[てんかん]]　兼子直　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月12日
*[[神経細胞極性]]　勝野弘子、稲垣直之　（担当編集委員：上口裕之）2016年3月17日
*[[ミクログリア]]　津田誠、齊藤秀俊、山下智大、松田烈士　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月15日
*[[心の理論]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年3月3日
*[[統合失調症]]　福田正人　（担当編集委員：加藤忠史）2016年3月7日
*[[脳梗塞]]　細見直永、松本昌泰　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月4日
*[[コーニション]]　山崎世和　（担当編集委員：柚崎通介）2016年3月4日
*[[夢]]　寒重之、宮内哲　（担当編集委員：定籐規弘）2016年2月29日
*[[向精神薬]]　稲田健、石郷岡純　（担当編集委員：加藤忠史）2016年2月29日
*[[軽度認知障害]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2016年2月26日
*[[膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質]]　富田進　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月25日
*[[微小透析法]]　尾仲達史　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月16日
*[[グルタミン酸トランスポーター]]　田中光一（担当編集委員：和田圭司）2016年2月12日
*[[刺激等価性]]　山﨑由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2016年2月10日
*[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[Gタンパク質共役型受容体]]　足立直子、齋藤尚亮　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[陽電子断層撮像法]]　水間広、尾上浩隆　（担当編集委員：田中啓治）2016年2月5日
*[[シンタキシン]]　西木禎一　（担当編集委員：林康紀）2016年2月4日
*[[投射ニューロン]]　植田禎史、畠中由美子、川口泰雄　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[SNAP-25]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[RNA結合タンパク質]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年2月2日
*[[筋萎縮性側索硬化症]]　渡邊征爾、山中宏二　（担当編集委員：漆谷真）2016年2月2日
*[[学習障害]]　横山浩之　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月25日
*[[色の恒常性]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月22日
*[[誘発電位および誘発脳磁界]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月20日
*[[先天性大脳白質形成不全症]]　井上健　（担当編集委員：漆谷真）2016年1月19日
*[[モデル動物]]　青山曜、高橋英機　（担当編集委員：宮川剛）2016年1月15日
*[[随意運動と不随意運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[ワイルダー・グレイヴス・ペンフィールド]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[頭頂葉]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月7日
*[[前脳基底部]]　渡邊正孝　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月6日
*[[高次運動野]]　虫明元、松坂義哉、中島敏　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月5日
*[[既知感]]　兼本浩祐　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月1日
*[[PDZドメインタンパク質]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
*[[PSD-95]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
* [[アドヘレンスジャンクション]]　丸尾知彦、高井義美（編集担当委員：和田圭司）2015年12月30日
*[[前庭動眼反射]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[補足眼野]]　磯田昌岐、吉田今日子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[頭痛]]　竹島多賀夫　（担当編集委員：漆谷真）2015年12月22日
*[[平衡覚]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月17日
*[[前庭神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[前庭脊髄路]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[プリン受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P1受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2X受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2Y受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[神経ペプチド]]　加藤昌克　（担当編集委員：河西春郎）原稿完成日：2015年11月24日
*[[共焦点レーザー走査型顕微鏡]]　田島鉄也　（担当編集委員：河西春郎）2015年11月15日
*[[脳室下帯]]　金子奈穂子、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[臨界期]]　杉山清佳　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[酸化ストレス]]　株田智弘、和田圭司　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[道具使用]]　今水寛　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[利他的な罰]]　鄭志誠、高橋英彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[不平等嫌悪]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[損失回避]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[アクアポリン]]　三須建郎、青木正志　（担当編集委員：村上富士夫）2015年10月28日
*[[カルパイン]]　佐藤亘、西道隆臣　（担当編集委員：和田圭司）2015年10月5日
*[[カルモジュリン]]　藤井哉　（担当編集委員：和田圭司）2015年9月30日
*[[ノイズ解析]]　大森治紀　（担当編集委員：河西春郎）2015年9月30日
*[[有毛細胞]]　大森治紀　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月29日
*[[セルアセンブリ]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2015年9月28日
*[[長期抑圧]]　松田信爾　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月17日
*[[後悔回避]]　楠見孝、小宮あすか　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月15日
*[[一次運動野]]　石田裕昭、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月10日
*[[脳磁法]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月9日
*[[コモンマーモセット]]　井上貴史、佐々木えりか　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月3日
*[[サブスタンスP]]　鈴木秀典　（担当編集委員：和田圭司）2015年8月28日
*[[快・不快]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月24日
*[[色選択性細胞]]　小松英彦　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月18日
*[[フェロモン]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月17日
*[[脊髄損傷]]　金子慎二郎、中村雅也　（担当編集委員：漆谷真）2015年8月5日
*[[脳弓下器官]]　野田昌晴　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月4日
*[[副嗅覚系]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月1日
*[[ミラー・ニューロン]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月21日
*[[共感]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[ソマティック・マーカー仮説]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[細胞死]]　山口良文、三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年7月17日
*[[帯状皮質運動野]]　吉田今日子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月13日
*[[硬膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2015年7月11日
*[[軟膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：藤田一郎）2015年7月8日
*[[前補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月7日
*[[補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月5日
*[[神経節]]　大石高生、高田昌彦（担当編集委員：上口裕之）2015年6月30日
*[[前頭葉]]　星英司　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月27日
*[[語用論]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　
*[[連想・比喩]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　　
*[[言語]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘) 2015年6月17日
*[[ノザンブロット]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月16日
*[[アンチセンス法]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月15日
*[[注意欠如・多動性障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：加藤忠史）2015年6月5日
*[[運動前野]]　中山義久、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2015年6月3日
*[[カスパーゼ]]　三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年6月2日
*[[モルフォリノ]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之）2015年5月15日
*[[MPTP]]　南部篤　（担当編集委員：漆谷真）2015年5月2日
*[[脚橋被蓋核]]　小林康　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月24日
*[[パッチ・マトリクス構造]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月22日
*[[内言語機能]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月20日
*[[体温調節の神経回路]]　中村和弘　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[痛覚]]　柿木隆介　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[小脳]]　廣野守俊、永雄総一　（編集担当委員：一戸紀孝）2015年4月15日
*[[小脳によるタイミング制御]]　山崎匡、永雄総一　（担当編集委員: 一戸紀孝）2015年4月15日
*[[抑制性シナプス]]　中畑義久、稲田浩之、加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年4月13日
*[[分節化]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月13日
*[[細胞系譜]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2015年3月29日
*[[ゲフィリン]]　中畑義久、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年3月20日
*[[情動系神経回路]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年3月16日
*[[衝動制御障害]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2015年3月9日
*[[嗅球]]　今井猛　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年2月27日
*[[輻輳開散運動]]　竹村文、河野憲二　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月26日
*[[血液脳関門]]　立川正憲、内田康雄、寺崎哲也　（担当編集委員：河西春郎）2015年2月16日
*[[二分頭蓋]]　佐々木奈都、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年2月5日
*[[体部位再現]]　田岡三希　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月4日
*[[遠心性コピー]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月3日
*[[座標系]]　前田和孝、村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月27日
*[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]　石川広幸、名黒功、一條秀憲　（担当編集委員：柚崎通介）2015年1月27日
*[[視野地図]]　岡本剛　（担当編集委員：藤田一郎）2014年1月21日
*[[小胞GABAトランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2015年1月16日
*[[ミエリン関連糖タンパク質]]　櫻井武　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月16日
*[[胚性幹細胞]]　塩澤誠司　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[エンハンサー]]　佐藤達也、斎藤哲一郎　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[神経細胞移動]]　田畑秀典、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2015年1月14日
*[[脳神経倫理学]]　礒部太一、佐倉統　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月13日
*[[RNA干渉]]　塩見美喜子　（担当編集委員：上口裕之）原稿完成日：2015年1月9日
*[[二分脊椎]]　馬場庸平、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月9日
*[[プルキンエ細胞]]　田中進介、平野丈夫　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月6日
*[[バーグマングリア]]　藤島和人、見学美根子　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月5日
*[[共同運動]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2014年12月26日
*[[自己意識]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2014年12月24日
*[[バスケット細胞]]　大塚岳、川口泰雄　（担当編集委員：上口裕之）2014年11月2日
*[[縫線核]]　中村加枝　（担当編集委員：上口裕之）2012年12月13日
*[[チャネル病]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2014年12月19日
*[[前脳]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）2014年11月13日
*[[脳胞]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子） 2014年11月13日
*[[Dab1]]　本田岳夫、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[脳梁の発生]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[一酸化窒素]]　澁木克栄　（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2014年11月2日
*[[自殺]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2014年10月21日
*[[カルシウムドメイン]]　高橋智幸　（担当編集委員：林康紀）2014年10月7日
*[[シナプシン]]　山肩葉子　（担当編集委員：林康紀）2014年10月3日
*[[免疫組織化学法]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年7月24日
*[[高親和性コリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年7月11日
*[[社交不安症]]　貝谷久宣　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月24日
*[[精神病性障害]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月18日
*[[カプグラ症候群]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月11日
*[[妄想]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月10日
*[[空間知覚]]　村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2014年5月29日
*[[グリア細胞]]　工藤佳久　（担当編集委員：林康紀）2014年5月22日
*[[光遺伝学]]　常松友美、山中章弘　（担当編集委員：柚崎通介）2014年5月20日
*[[ボツリヌス毒素]]　幸田知子、小崎俊司　（担当編集委員：林康紀）2014年5月9日
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]　竹本−木村さやか（担当編集委員：林康紀）2014年5月3日
*[[恐怖条件づけ]]　喜田聡、福島穂高、稲葉洋芳　（担当編集委員：加藤忠史）2014年5月3日
*[[微小管]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[MAP2]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[シナプス小胞]]　高森茂雄、熊丸絵美（担当編集委員：林康紀）2014年4月25日
*[[言語中枢]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[手話]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[テタヌス毒素]]　相川義勝、高森茂雄　（担当編集委員：林康紀）2014年4月20日
*[[記憶痕跡]]　鈴木章円、大川宜昭、井ノ口馨　（担当編集委員：河西春郎）2014年4月10日
*[[白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[Förster共鳴エネルギー移動]]　上田善文、林康紀　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[DISC1]]　久保健一郎、神谷篤　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月3日
*[[性同一性障害]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月2日
*[[パラフィリア]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年3月31日
*[[ホメオボックス]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月25日
*[[PAX遺伝子群]]　櫻井勝康、吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月24日
*[[小胞アセチルコリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年3月24日
*[[カテニン]]　林華子、米村重信　（担当編集委員：林康紀）2014年3月20日
*[[グリシン]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[GABA]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[抑制性アミノ酸]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2014年3月13日
*[[低親和性神経成長因子受容体]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月13日
*[[プロテアソーム]]　田中啓二、佐伯泰　（担当編集委員：林康紀） 2014年3月6日
*[[多発性硬化症]]　吉良潤一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[アパシー]]　山下英尚　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[意識障害]]　松田和郎、野崎和彦　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[錐体外路症状]]　松本英之、宇川義一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[小胞体ストレス]]　浅田梨絵、今泉和則　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[前頭側頭型認知症]]　山田正仁　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プリオン]]　鈴木元治郎、田中元雅　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[閉じ込め症候群]]　中野今治、鎌田恭輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プロモーター]]　喜田聡　（担当編集委員：林康紀）2014年2月8日
*[[抗不安薬]]　渡邊衡一郎　（担当編集委員：加藤忠史）2014年2月3日
*[[行動嗜癖]]　谷渕由布子、松本俊彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月31日
*[[脊髄の発生]]　高橋将文　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳室帯]]　岸本憲人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[転写制御因子]]　室山優子、斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳屈]]　仲村春和　（担当編集委員：大隅典子） 2014年1月18日
*[[大脳皮質の局所神経回路]]　窪田芳之、川口泰雄　（担当編集委員：田中啓治）2014年1月14日
*[[症状評価尺度]]　稲田俊也　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月14日
*[[オーガナイザー]]　仲村春和　（担当編集委員：村上富士夫）原稿完成日：2014年1月9日
*[[カフェイン]]　島添隆雄　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月5日
*[[アミロイドβタンパク質]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[アミロイドーシス]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[グリシン受容体]]　赤木宏行　（担当編集委員：林康紀）2013年12月28日
*[[セマフォリン]]　五嶋良郎　（担当編集委員：林康紀）2013年12月26日
*[[髄鞘]]　吉村武、池中一裕　（担当編集委員：河西春郎） 2013年12月7日
*[[ウィリアムス症候群]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：漆谷真）2013年11月30日
*[[探索眼球運動]]　小島卓也、松島英介、高橋栄、安藤克巳　（担当編集委員：加藤忠史）2013年11月21日
*[[足場タンパク質]]　清水夕貴、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月20日
*[[シナプス]]　田宗秀隆、岩崎広英、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月21日
*[[共同注意]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年11月19日
*[[ランヴィエ絞輪]]　筒井秀和、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）（2013年11月18日）
*[[ダウン症]]　山川和弘　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月18日）
*[[逆行性健忘]]　木下彩栄　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月12日）
*[[ハンチントン病]]　井原涼子、岩田淳　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月22日
*[[アルツハイマー病]]　井原涼子、井原康夫　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月19日
*[[健忘症候群]]　佐藤正之、冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月18日
*[[灰白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニッスル染色]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニューロピル]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[血管性認知症]]　冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月4日
*[[興奮性シナプス]]　酒井誠一郎、八尾寛　（担当編集委員：河西春郎）2013年10月3日
*[[トゥレット障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月3日
*[[光周性]]　吉村崇　（担当編集委員：加藤忠史）2013年9月20日
*[[シナプス前終末]]　山下愛美、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2013年9月10日
*[[情動]]　野村理朗　（担当編集委員：定藤規弘）2013年9月5日
*[[リーリン]]　河野孝夫、服部光治　（担当編集委員：村上富士夫）2013年9月5日
*[[鏡像認知]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[新生児模倣]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[陳述記憶・非陳述記憶]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[記憶の分類]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[蓋板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[翼板]]　猪口徳一、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[辺縁帯]]　尾身実、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[皮質板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[トランスポゾン]]　西原秀典、岡田典弘　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[三項関係]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[シナプス接着因子]]　田渕克彦　（担当編集委員：林康紀）2013年9月2日
*[[エクソサイトーシス]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：尾藤晴彦）2013年8月28日
*[[アドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月28日
*[[シナプトタグミン]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年8月21日
*[[開口確率]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[カリウムチャネル]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[パッチクランプ法]]　渡辺拓也、二井健介　（担当編集委員：林康紀）2013年8月17日
*[[行動テストバッテリー]]　高雄啓三、小清水久嗣、宮川剛　（担当編集委員：加藤忠史）2013年8月14日
*[[放出可能プール]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月13日
*[[ゲート]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオン選択性フィルター]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオンチャネル]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カルシウム]]　大久保洋平　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カテコールアミン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[エンドカンナビノイド]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[電位依存性カルシウムチャネル]]　澤村晴志朗、中尾章人、森泰生　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[コフィリン]]　大橋一正　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[サイクリックAMP]]　戸島拓郎、上口裕之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ケージド試薬]]　松崎政紀　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[アクチン]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[オレキシン]]　櫻井武　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ネプリライシン]]　岩田修永、城谷圭朗、浅井将　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]　鈴木江津子、神谷温之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[FM1-43]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月12日
*[[ニューロリギン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年8月9日
*[[ニューレキシン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年7月29日
*[[オートファジー]]　西村多喜、水島昇（担当編集委員：林康紀）2013年7月23日
*[[アセチルコリン]]　三澤日出巳　（編集担当委員：林康紀）2013年7月22日
*[[グルココルチコイド]]　西真弓　（担当編集委員：林康紀）2013年7月17日
*[[結合定数]]　香月博志　（担当編集委員：河西春郎）2013年7月16日
*[[めまい]]　武田篤　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[トリプレット病]]　渡瀬啓、水澤英洋　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[前向性健忘]]　玉岡晃　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月4日
*[[無意識]]　渡邊克巳　（担当編集委員：定藤規弘）2013年7月4日
*[[物体探索]]　上北朋子、イラスト：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2013年7月2日
*[[ドーパミン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2013年6月21日
*[[レット症候群]]　三宅邦夫、久保田健夫　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日
*[[傍腫瘍性神経症候群]]　田中惠子　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日　
*[[頭頂連合野]]　田岡三希　（担当編集委員：入來篤史）2013年6月14日
*[[身体表現性障害]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[心身症]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[αアクチニン]]　丸山敬、太田安隆　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5]]　大島登志男　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[エピジェネティクス]]　村田唯、文東美紀、岩本和也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月4日
*[[シュワン細胞]]　村松里衣子、山下俊英　（担当編集委員：林康紀）2013年6月4日
*[[カルシニューリン]]　野中美応　（担当編集委員：林康紀）2013年6月1日
*[[気分安定薬]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年5月28日
*[[エンドソーム]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年5月25日
*[[器質性精神障害]]　上田敬太、村井俊哉　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月24日
*[[サザンブロット]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：岡野栄之）2013年5月21日
*[[GABA受容体]]　石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2013年5月16日
*[[精神科遺伝学]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[ドーパミン仮説（統合失調症）]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[Hesファミリー]]　小林妙子、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[終脳]]　黒田一樹、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[精神疾患]]　北村秀明、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月6日
*[[強迫症]]　松永寿人　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[麻薬]]　酒井寛泰、成田年　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[膜容量測定法]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月26日
*[[Myocyte enhancer factor-2]]　奥野浩行　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月19日
*[[ジャンクトフィリン]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2013年4月18日
*[[チロシンリン酸化]]　林崇　（担当編集委員：林康紀）2013年4月13日
*[[双極性障害]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年4月9日
*[[自閉スペクトラム症]]　本田秀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月5日
*[[塩素チャネル]]　秋田天平、熊田竜郎、福田敦夫　（担当編集委員：林康紀）2013年4月5日
*[[知覚]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2013年4月1日
*[[Voxel Based Morphometry]]　山末英典　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月28日
*[[初代培養]]　後藤仁志、小野勝彦、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[子宮内手術法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[視覚系の発生]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[神経板]]　尾松憩、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[メラトニン]]　鳥居雅樹，深田吉孝　（担当編集委員：林康紀）2013年3月27日
*[[心理療法]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月27日
*[[スライス培養]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[タイムラプス解析]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[前後軸]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年3月25日
*[[BHLH因子]]　大塚俊之　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[脂肪酸結合タンパク質7型]]　徳田信子、大和田祐二　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[トポグラフィックマッピング]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[In situハイブリダイゼーション法]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[Wnt]]　太田訓正、河野利恵　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[ROBO]]　權田裕子、花嶋かりな　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[GSK-3β]]　河野利恵、太田訓正　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[上衣細胞]]　澤田雅人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[細胞接着分子]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[シグナル伝達兼転写活性化因子3]]　赤土正一、中島欽一　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月20日
*[[トランスジェニック動物]]　林悠　（担当編集委員：林康紀）2013年3月18日
*[[顔表情認知]]　澤田玲子、佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2013年3月18日
*[[せん妄]]　宇高不可思　（担当編集委員：高橋良輔）2013年3月15日
*[[防衛機制]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月15日
*[[ロドプシン]]　松山オジョス武、七田芳則　（担当編集委員：林康紀）2013年3月4日
*[[脂質ラフト]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[細胞膜]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[摂食障害]]　切池信夫、岩﨑進一　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月15日
*[[マッチング法則]]　酒井裕　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月15日
*[[模倣]]　幕内充　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月7日
*[[ゲノムワイド関連解析]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[統合失調症関連遺伝子]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[近赤外線スペクトロスコピー]]　星詳子　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[反応時間]]　新美亮輔、横澤一彦　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[神経管]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年2月4日
*[[抗うつ薬]]　上田幹人、下田和孝　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[前頭前野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[語彙]]　岩渕俊樹、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[符号化]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[想起・誤想起(記憶)]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[検索]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月1日
*[[確信度]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[新近性判断]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[局所タンパク質合成]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[最初期遺伝子]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[大脳皮質の発生]]　廣田ゆき、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2013年1月30日
*[[神経筋接合部]]　森本高子　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月28日
*[[Caenorhabditis elegans|''Caenorhabditis elegans'']]　塚田祐基、森郁恵　（編集委員：村上富士夫）2013年1月25日
*[[海馬]]　石塚典生　（担当編集委員：藤田一郎）2013年1月23日
*[[パニック症]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[操作的診断基準（精神疾患の）]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[追跡眼球運動]]　稲場直子、河野憲二　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[動眼神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[体性感覚]]　橋本照男、入來篤史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月27日
*[[不安症]]　貝谷久宣（担当編集委員：加藤忠史）2012年12月27日　
*[[聴覚野]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[周波数地図]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[空間的注意]]　松嶋藻乃、田中真樹　（担当編集委員：定藤規弘）2012年12月25日
*[[細胞株]]　中村幸夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年12月12日
*[[ステロイド]]　堀井謹子、西真弓　（担当編集委員：林康紀）2012年12月10日
*[[膜電位センサー]]　藤原祐一郎、岡村康司　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月29日
*[[有髄線維]]　清水崇弘、池中一裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月20日
*[[外傷後ストレス障害]]　筒井卓実、飛鳥井望　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月17日
*[[モノアミン]]　井上猛、徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月16日
*[[発達障害]]　高橋秀俊、神尾陽子　（担当編集委員：定藤規弘）2012年11月16日
*[[ヒストン]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[アセチル化]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[適応障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[エンドフェノタイプ]]　橋本亮太　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[Nogo]]　藤谷昌司、山下俊英　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[IPS細胞]]　今村公紀、中島龍介　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[ニューロスフェア]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[POU転写因子]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[迷路]]　上北朋子　イラスト作成：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月8日
*[[メタ認知]]　中山遼平、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[ソース・モニタリング]]　佐藤弘美、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：柚崎通介) 2012年11月5日
*[[グリア芽細胞]]　臼井紀好、杉尾翔太、池中一裕　（担当編集委員：村上富士夫) 2012年11月6日
*[[概念形成]]‎　和田真、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘) 2012年11月6日
*[[遅いシナプス後電位]]　石川太郎、籾山俊彦　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月3日
*[[プロスタグランジン]]　北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2012年11月2日
*[[大脳基底核原基]]　金谷繁明、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[エレベーター運動]]　宮田卓樹　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[核内受容体]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月29日
*[[CRMP]]　久保祐亮、稲垣直之　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月26日
*[[全胚培養]]　吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月25日
*[[リアノジン受容体]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2012年10月23日
*[[脳神経]]　端川勉　（担当編集委員：藤田一郎）2012年10月18日
*[[ナルコレプシー]]　本多真　（担当編集委員：加藤忠史）2012年10月16日
*[[量子仮説]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月3日
*[[細胞分化]]　中嶋秀行、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月2日
*[[ノルアドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2012年10月1日
*[[Depolarization-induced suppression of inhibition]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月1日
*[[逆行性伝達物質]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月26日
*[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：柚崎通介）2012年9月26日
*[[細胞増殖]]　石川寛、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月24日
*[[生物学的精神医学]]　倉知正佳　（担当編集委員：加藤忠史）2012年9月23日
*[[基底膜]]　吉川大和、門谷裕一、野水基義　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月22日
*[[脳脊髄液]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳室]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳弓]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[ゾーン構造]]　柏谷英樹　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月19日
*[[低分子量Gタンパク質]]　力武良行、高井義美　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月18日
*[[カドヘリン]]　川内健史　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月14日
*[[ミカエリス・メンテンの式]]　石田敦彦　（担当編集委員：林康紀）2012年9月10日
*[[半規管と耳石器]]　杉内友理子　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月3日
*[[数・量の概念]]　大良宏樹、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘）2012年8月31日
*[[おばあさん細胞仮説]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月27日
*[[幻肢痛]]　住谷昌彦　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[神経政治学]]　高野弘二、神作憲司　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[錐体細胞]]　牛丸弥香、苅部冬紀、川口泰雄　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月27日
*[[相互相関解析]]　塩崎博史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[蝸牛]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[下丘]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[情報量]]　中原裕之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[電流源密度推定法]]　伊藤淳司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月15日
*[[両眼視野闘争]]　竹村浩昌、土谷尚嗣　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[受容野]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[オペラント条件づけ]]　櫻井芳雄、高橋晋　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[視差エネルギーモデル]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[細胞外プロテアーゼ]]　鈴木春満　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月11日
*[[質量分析計]]　脇紀彦、早坂孝宏、瀬藤光利　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月6日
*[[標的認識]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2012年8月4日
*[[Cre/loxPシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[Tet on/offシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[覚せい剤]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月24日
*[[前頭眼窩野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2012年7月23日
*[[電気穿孔法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2012年7月23日
*[[中心体]]　梅嶋宏樹、見学美根子　（担当編集委員：村上冨士夫）2012年7月20日
*[[全反射顕微鏡]]　畠山裕康　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月18日
*[[音韻ループ]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[実行機能]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[中央実行系]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[細胞骨格]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[中間径フィラメント]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[非言語脳]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月13日
*[[細胞外マトリックス]]　金河大　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月10日
*[[味覚受容体]]　田中暢明　（担当編集委員：柚崎通介）2012年7月9日
*[[利他的行動]]　出馬圭世　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月9日
*[[リソソーム]]　森下英晃、水島昇　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[マイクロフィラメント]]　上口裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[モノアミン仮説]]　井上猛　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月9日
*[[Eph受容体]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[カハールレチウス細胞]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[アフリカツメガエル]]　上野直人　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[毛様体神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[上皮成長因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[Numb]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[骨形成因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[青斑核]]　西池季隆、中村彰治　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月28日
*[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]]　一條裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年6月25日
*[[神経堤]]　鈴木淳、大隅典子　（担当編集委員: 村上富士夫）2012年6月17日
*[[寛解]]　木下晃秀、里村嘉弘、滝沢龍　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月16日
*[[ニューロン新生]]　金子順、久恒辰博　（担当編集委員：村上富士夫）2012年6月15日
*[[嗅周野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[嗅内野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[摂食制御の神経回路]]　船戸弘正　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[場所細胞]]　高橋晋、櫻井芳雄　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月13日
*[[養育行動の神経回路]]　黒田公美　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[産褥期精神障害]]　國本正子、中村由嘉子、久保田智香、尾崎紀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月12日
*[[ナトリウムチャネル]]　坂田宗平、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）2012年6月11日
*[[身体図式]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2012年6月8日
*[[小胞輸送]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年6月8日
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*[[小胞モノアミントランスポーター]]　榊原泰史、曽良一郎　（担当編集委員：河西春郎）2012年6月6日
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*[[行動の抑制]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月30日
*[[生命倫理]]　浅見昇吾　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月28日
*[[社会脳]]　高橋英彦　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月27日
*[[忘却]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月26日
*[[睡眠障害]]　髙江洲義和、井上雄一　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月24日
*[[知的障害関連遺伝子]]　近藤有希子、松本直通　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月23日
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*[[プライミング効果]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月17日
*[[Rabファミリー低分子量Gタンパク質]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月17日
*[[成長円錐]]　森達也、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月17日
*[[ラメリポディア]]　秋山博紀、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月16日
*[[コピー数変化]]　深井綾子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月14日
*[[血清応答因子]]　田渕明子　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月12日
*[[膜融合]]　末次志郎、坂本恵香　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月11日
*[[内部モデル]]　今水寛　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月10日
*[[セルフコントロール]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月7日
*[[心的回転]]　笹岡貴史、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月6日
*[[知的障害]]　船曳康子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[依存症]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月2日
*[[軸索輸送]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[キネシン]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[L1]]　上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[アスペルガー症候群]]　桑原斉　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月27日
*[[プレパルス・インヒビション]]　高橋秀俊　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月26日
*[[セリンラセミ化酵素]]　井上蘭、森寿　（担当編集委員：林康紀）2012年4月13日
*[[閾値]]　長崎信博、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2012年4月7日
*[[CAPS]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[有芯小胞]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[音声学習]]　小島哲　（担当編集委員：入來篤史）（2012年3月1日）　
*[[セプチン]]　上田(石原)奈津実、木下専　（担当編集委員：林康紀）2012年2月25日
*[[軸索再生]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月24日
*[[エフリン]]　野田昌晴　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月22日
*[[Discs, large homolog-associated protein]]　畑裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月19日
*[[セロトニン神経系]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月19日
*[[セロトニン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月15日
*[[ヘブ則]]　高橋直矢、池谷裕二、松木則夫　（担当編集委員：林康紀）2012年2月10日
*[[病識]]　池淵恵美　（担当編集委員：加藤忠史）2012年2月2日
*[[熱ショックタンパク質]]　石井宏史、山下俊英　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月2日
*[[ホスファチジルイノシトール]]　伊集院壮、竹縄忠臣　（担当編集委員：林康紀）2012年2月2日
*[[ホスホリパーゼC]]　少作隆子　（担当編集委員：林康紀）2012年1月27日
*[[シルドプロット]]　香月博志　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[パルミトイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ミリストイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ディファレンシャルディスプレイ]]　岸本泰司、中矢正、桐野豊　（担当編集委員：林康紀）2012年1月23日
*[[シナプス後肥厚]]　林康紀　（担当編集委員：尾藤晴彦）2012年1月8日
*[[フグ毒]]　楢橋敏夫　（担当編集委員：林康紀）2011年12月10日

== 著者改訂待ち ==
*[[Notchリガンド]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）原稿受付日：2016年5月6日
*[[恒常性可塑性]]　井端啓二　（担当編集委員：河西春郎）原稿受付日：2016年3月28日
*[[アストロサイト]]　稲村直子、池中一裕（担当編集委員：村上富士夫）原稿受付日：2016年2月12日
*[[ミュラーグリア]]　須賀晶子、高橋政代　（担当編集委員：上口裕之）原稿受付日：2012年10月25日
*[[カタトニア]]　鈴木一正　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2014年4月22日
*[[性機能不全]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2013年12月15日
*[[ゴルジ体]]　中田隆夫　（担当編集委員：林康紀）原稿受付日：2012年5月10日
*[[ニューレグリン]]　那波宏之　（担当編集委員：林康紀）2011年12月5日
== 査読中 ==
*[[馴化・脱馴化]]　小倉明彦　（担当編集委員：藤田一郎）原稿受付日：2016年3月8日
*[[放出確率]]　持田澄子　（担当編集委員：柚崎通介）原稿受付日：2016年1月30日
*[[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年8月21日　
*[[扁桃体]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年1月11日

== 編集作業中の項目 ==
*[[企図振戦]]　高田昌彦　（担当編集委員：漆谷真）原稿受付日：2015年6月27日
*[[運動ニューロン]]　大屋知徹、関和彦　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月25日
*[[CA3野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[CA1野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[歯状回]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日

ジストロフィン

2026-05-22T03:23:38Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半に[[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]の原因遺伝子である[[DMD]]遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。ヒト最大級の遺伝子の一つであり、ゲノム上で約2.4 Mbに及ぶ長大な構造を有する<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、[[細胞骨格]]と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　[[骨格筋]]において筋線維膜直下に局在し、[[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]を介して細胞内の[[F-アクチン]]と[[基底板]]を含む[[細胞外マトリックス]]を連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や[[心筋]]だけでなく、[[中枢神経系]]、[[網膜]]、[[末梢神経]]などにも発現し、[[神経細胞]]や[[グリア細胞]]における機能も注目されている。特に中枢神経系では、[[Dp427]]、[[Dp140]]、[[Dp71]]が[[シナプス]]機能、神経発達、[[血液脳関門]]や[[神経血管単位]]の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび[[ベッカー型筋ジストロフィー]]にみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル|'''図1. ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
ジストロフィン・タンパク質の主要ドメインとアイソフォームの構造を示す。ジストロフィン・タンパク質は、アクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（詳細は'''図2'''参照）。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個の[[スペクトリン]]様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（'''図1'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインには[[WWドメイン]]、[[EF-hand]]様モチーフ、[[ZZドメイン]]などが含まれ、[[β-ジストログリカン]]との結合に重要である。C末端ドメインは[[ジストロブレビン]]や[[シントロフィン]]などと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介して[[ラミニン]]などの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、[[サルコグリカン]]、[[サルコスパン]]、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（'''図2'''）<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（'''図3、4'''）<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年の[[クライオ電子顕微鏡]]（[[cryo-electron microscopy]]）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が[[細胞外マトリックス]]と細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。

　全長型Dp427に加えて、内部プロモーターにより[[Dp260]]、Dp140、[[Dp116]]、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現する[[Dp427m]]、脳で発現する[[Dp427c]]、[[小脳]][[プルキンエ細胞]]で発現する[[Dp427p]]に分類される<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に[[網膜]]に発現し、[[視覚]]機能との関連が示唆されている<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や[[腎臓]]などに発現し、[[認知]]機能や[[言語]]発達との関連が注目されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経の[[シュワン細胞]]に発現する<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子として[[ユートロフィン]]がある。ユートロフィンは[[胎生期]]筋、[[神経筋接合部]]、[[血管]]、[[神経系]]などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞の[[シナプス後部]]位に局在し、特に[[抑制性シナプス]]との関係が報告されている<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。

　Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。

　Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、[[カルシウム]]流入、炎症、[[線維化]]が進行する<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、[[神経型一酸化窒素合成酵素]]（[[neuronal nitric oxide synthase]]：[[nNOS]]）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427は[[GABA]]作動性シナプスにおける[[GABAA受容体|GABAA受容体]]の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、[[シナプス可塑性]]や行動表現型に影響する可能性がある<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は[[星状膠細胞]][[足突起]]や血管周囲構造に局在し、[[アクアポリン4]]や[[Kir4.1]]などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には[[神経幹細胞]]や[[放射状グリア細胞]]にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、[[情動]]、[[社会性]]に影響する可能性がある<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、[[ジストロフィノパチー]]と総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、[[呼吸筋]]障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異が[[mRNA]]の読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、[[学習障害]]、[[言語発達]]の遅れ、[[注意欠如・多動症]]、[[自閉スペクトラム症]]様行動、[[強迫性症状]]、[[不安]]、[[てんかん]]などがみられることがある<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png

2026-05-22T02:57:11Z

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Gastrulation brain homeoboxファミリー

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WikiSysop: /* Gastrulation brain homeoboxファミリーとは */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/read0170124 弥益恭] 
''埼玉大学'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年3月24日　原稿完成日:2026年4月7日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形方人]（ハーバード大学・脳科学センター） 
</div>
英：Gastrulation brain homeobox family 
英略語：Gbx family
{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）は、ほぼすべての多細胞動物に保存されている進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーである。脊椎動物においては、初期神経板における中脳後脳境界の決定および峡部オーガナイザーの形成、その後の小脳形成に重要な役割を担う。さらに、終脳、視床、脊髄におけるニューロン分化、神経堤細胞や内耳原基の発生、心臓形成など、多様な発生過程を制御することが知られている。また、細胞の多能性維持への関与や、各種疾患との関連も示唆されている。}}

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==
　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.'''''Personal communication.''</ref>。

　[[縮重プライマー]]を用いた[[PCR]]による新たな[[Hox型ホメオボックス遺伝子|''Hox''型ホメオボックス遺伝子]]の同定検索の過程で同定された。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、''[[Gbx1]]''と''[[Gbx2]]''が知られており、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、特に脳で顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での[[中脳後脳境界]][[midbrain–hindbrain boundary]] ([[MHB]])の決定と[[峡部]]形成、[[中脳]]・[[小脳]]を誘導する[[オーガナイザー]]活性との関わりから注目を浴びたが、[[中枢神経系]]の発生を始めとして多様な局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告されたのは[[ニワトリ]]''Gbx1''であり、当初''[[Chox7]]''<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''[[MMoxB]]''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、''Gbx2''は、同定時には''[[MMoxA]]''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>あるいは''[[Stra7]]''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　これまで、''Gbx1''、''Gbx2''についてはヒトおよび主だった[[モデル動物|モデル脊椎動物]]で初期の研究が行われた（'''表1'''）。さらに、原始的脊椎動物である[[無顎類]]、脊椎動物と同じく[[脊索動物]]に属する[[頭索類]]<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに[[後口動物]]とされる[[半索動物]]<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と[[棘皮動物]]<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、[[前後軸]]を持つ[[多細胞動物]]のもう一つの主要系統である[[前口動物]]でも、[[節足動物]]（[[ショウジョウバエ]]）（[[unplugged]], ''[[unpg]]''）<ref name=Chiang1995></ref>、[[軟体動物]]<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、[[環形動物]]で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、[[左右相称動物]]のみならず、[[放射相称動物]]である[[刺胞動物]]でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への[[遺伝子重複]]は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされ、原始的形質を保持する脊索動物の[[尾索類]]（[[ホヤ]]、''[[Ciona]]''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
{| class="wikitable"
|+ 表1．動物界における''Gbx''遺伝子の分布
! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名）<ref group="脚注1 -">''Gbx''遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いてPCRによる同定のみのものが多い。</ref> !! 出典
|-
| 放射相称動物 || || 刺胞動物 ||''Gbx''|| [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
|-
|rowspan="9"| 左右相称動物 ||rowspan="3"| 前口動物 || 節足動物 ||''Gbx''|| [[キイロショウジョウバエ]]（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
|-
|軟体動物 ||''Gbx''|| 二枚貝類（5種）、[[ヒザラガイ]]（''[[Acanthochitona crinita]]''）、[[サンゴノヒモ]]（''[[Wirenia argentea]]''）、[[カリフォルニアヤリイカ]]（''[[Loligo opalescens]]''）、[[ヨーロッパコウイカ]]（''[[Sepia officinalis]]''）|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
|-
|環形動物 ||''Gbx''|| [[ユムシ]]（''[[Urechis caupo]]''）、[[ツリミミズ]]（''[[Lumbricus sp.]]''）、[[イソツルヒゲゴカイ]]（''[[Platynereis dumerilii]]''） || <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
|rowspan="6" | 後口動物 || [[棘皮動物]] ||''Gbx''|| [[ウニ]]の一種（''[[Holopneustes purpurescens]]''）、[[ヒトデ]]の一種（''[[Asterina minor]]''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
|-
|半索動物 ||''Gbx''|| [[ギボシムシ]]（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
|頭索動物 ||''Gbx''|| [[ナメクジウオ]]（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
|-
|rowspan="3"|脊椎動物||''Gbx''|| [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
|-
|''Gbx1''<ref group="脚注1 -">''Xenopus''の''gbx1''については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。</ref> || [[ヒト]]（''Homo sapiens''）、[[マウス]]（''Mus musculus''）、[[ニワトリ]]（''Gallus gallus''）、[[ゼブラフィッシュ]]（''[[Danio rerio]]''）|| ヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref><ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>
|-
|''Gbx2''|| ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>
|}
<references group="脚注1 -" />
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列''' '''A.'''Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。 '''B.'''脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。 '''C.'''Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。 '''D.'''Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、N-terminal Core RegionについてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==
　脊椎動物Gbx1は313–418アミノ酸からなり、種間では全長で60–73%の一致、Gbx2は340–348アミノ酸からなり、種間では65–72%の一致を示す。Gbx2内には、特に保存性の高い4つの領域（CD1, CD2、[[ホメオドメイン]]、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。Gbxタンパク質のホメオドメインは、[[Antp]]クラスの中で[[EHGbox]]グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>または[[Extended Hoxグループ]]に分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（Unplugged；以下Unpg）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。

　N末側領域に位置するCD1配列についてはその内部のN-terminal Core Region (NCR)配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。N-terminal Core Regionには、[[転写]]抑制活性をもつとされる[[Eh1]]様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるプロリンリッチ（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、Unpgでも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、Unpgのいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での[[強制発現]]実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード''' 主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期で働く''Gbx''は四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed> 11684654 </pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>参照。]]
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物の''Gbx''遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）''' 祖先''Gbx''遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳など''Gbx1''特有の発現を制御する（楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーは''Gbx1''で消失したが、''Gbx2''では保持された。一方、真骨魚系統の''gbx1''および''gbx2''では相補的な形で保持されている。四足類の''Gbx1''がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先での''Gbx''の発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、''Gbx1''、''Gbx2''のいずれかが担うことになり、2種の''Gbx''の間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]]

==発現 ==
===''Gbx1''===
　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

　ニワトリでは、13日胚の脳と[[骨格筋]]で発現が検出された<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。さらに、胚由来の[[表皮]]や[[腸]]の[[粘膜]][[上皮]]については培養系において発現が確認されている<ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、原腸形成期においてマウスとは発現パターンに大きな違いが見られる。この動物の場合、''gbx1''は、''gbx2''の発現がまだ見られない原腸形成中期（75% epiboly）において、[[Orthodenticle homeobox 2]] (''[[otx2]]'')の発現する前方脳領域と接して（相補的に）[[神経板]]の後方で広く発現する<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> （'''図2, 3'''）。こうした発現はマウス''Gbx1''では知られておらず、下述する[[四足類]]での''Gbx2''の発現と一致する。一方、[[体節]]形成期以降での発現は、マウスに類似している。まず、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節（r2-7）、そして脊髄全域で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>（'''図2, 3'''）。[[咽頭胚期]]（30 hpf以降）になると、[[外套]]下部（[[終脳]]腹側）の内側基底核原基領域、そして後脳の[[鰓弓]][[運動ニューロン]]でも発現している<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

===''Gbx2''===
　マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>[[頭褶期]]（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。中枢神経系での発現は、前方で見られる''Otx2''発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。

　ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期に中脳後脳境界周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様''Otx2''が発現しており、''Gbx2''の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sanchez2005><pubmed>16111544</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]''と''[[Gbx2]]''の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で''[[Fgf8]]''の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では[[前腸]]と[[尾芽]]、E9.5において脊髄全域、[[内耳]]原基（[[耳胞]]）、[[咽頭弓]]で発現し、E11.5になると、[[視床]]、[[線条体]]、[[小脳]]、[[延髄]]、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも発現が観察される。成体では視床、[[膝状体]]、[[扁桃体]]で発現し、さらに[[脾臓]]とメス[[生殖管]]で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（[[骨髄]]、[[ファブリキウス嚢]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[胸腺]]）でも発現が観察されている<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュの発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては''gbx1''の場合と同様に大きな違いが見られる。ゼブラフィッシュでも原腸形成期から神経板で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。[[体節形成期]]（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には[[視床原基]]でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降、[[内耳原基]]/[[耳胞]]、移動中の[[神経堤細胞]]、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===
　無脊椎動物についてはこれまで主に中枢神経系での発現が解析されてきた。

　半索動物胚の''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref><ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　一方、前口動物であるショウジョウバエの''unpg''は、st. 8において初めて腹側の神経外胚葉細胞と中胚葉細胞で発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。その後、中枢神経系では後方で発現し、前方脳特異的遺伝子''[[otd]]''（''Otx2''ホモログ）の発現後端と接する<ref name=Hirth2003><pubmed>12702651</pubmed></ref>。環形動物（ゴカイ）および各種軟体動物の幼生でも同様に、''Otx''–''Gbx''について前後に沿った部域特異的発現が報告された<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく''Otx2''–''Gbx''の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg''は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表2. 初期の研究で報告された''Gbx''遺伝子の発現パターン
! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典
|-
| rowspan="4" |''Gbx1''
| マウス
|
E7.5から後方で強く発現する。発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にあり、後方に向けて発現が強くなる。その後、後脳第2–第7菱脳節（r2–r7）、脊髄（[[脳室帯]]）、[[眼胞]]、内側基底核原基、前脳基底部などで発現が見られる。後脳では特にr3とr5で発現が顕著となる。 
尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。
|
<ref name=Rhinn2004></ref> 
<ref name=Waters2003></ref> 
<ref name=John2005></ref>
|-
| ニワトリ
|
13日齢の脳と骨格筋で発現が検出された。 
胚由来の表皮、そして腸の粘膜上皮でも培養系で発現が見られている。
|
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> 
<ref name=Obinata2001></ref>
|-
| アフリカツメガエル
| not known
|
|-
| ゼブラフィッシュ
|
原腸形成中期（75% epiboly）から''otx2''の発現する前方領域とほぼ相補的に神経板の後方で広く発現する。 
体節形成以降、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節及び脊髄で発現が見られる。各菱脳節での発現レベルはダイナミックに変動する。 
咽頭期（30 hpf以降）、外套下部（内側基底核原基）で発現が観察され、後脳運動ニューロンでも発現する。
|
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="4" |''Gbx2''
| マウス
|
頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現し、その後中枢神経系で発現は顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。 
中脳後脳境界周辺以外においても多様な部位で発現する。E8.5胚では前腸と尾芽、E9.5胚では脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓、E11.5では視床、線条体、小脳、延髄の一部、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓で発現が検出される。成体では脳、脾臓、扁桃体で発現する。
|
<ref name=Bouillet1995></ref> 
<ref name=Wassarman1997></ref>
|-
| ニワトリ
|
原腸形成の進行するHH3/HH4より胚盤葉後方で広く発現が見られる。HH6/HH6+より神経管での発現が顕著となり、体節形成が開始する時期に中脳後脳境界を前端として後脳前方（r1–r3）で発現する。その後、後脳や脊髄側部の脳室帯、視床、菱脳節境界、尾芽、内胚葉、体節、耳胞内側部、咽頭弓周辺細胞などで発現する。 
さらに。様々な造血系細胞（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）で発現が検出される。
|
<ref name=Niss1998></ref> 
<ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>
 
<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref>
 
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| アフリカツメガエル
|
''gbx2''遺伝子は2つ同定されており（''gbx2a'', ''gbx2b''）。''gbx2a''はマウスやニワトリと同様、原腸形成初期・中期（st.10.5/11）から後方の背・側外胚葉で広く発現し、st.13/14では中脳後脳境界に対応する鮮明な前方発現境界を示す。その後r1、脊髄、後方後脳、耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓で発現が見られる。''gbx2b''も同様の発現を示すが開始が遅く、発現レベルが低い。一方で[[血島]]での発現が観察される。
|
<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> 
<ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ
|
発現開始時期が遅く、原腸形成終了期（90% epiboly）に後脳前端に出現する。原腸形成終了後も後脳前端で発現が継続する。体節形成期（18–24 hpf）に後脳で一過的に発現が検出される。36 hpf以降は視床原基でも発現が観察される。 
体節形成期以降、耳胞、咽頭弓、尾芽などでも発現する。
|
<ref name=Su2002></ref> 
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="5" |''Gbx''
| 半索動物（ギボシムシ）
|
''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるものの、各々前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。
|
<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
| 頭索類（ナメクジウオ）
|
中枢神経系では前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現は明瞭な境界をつくっている。
|
<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>
|-
| ショウジョウバエ
|
''unpg''は st. 8 において初めて腹側正中線上の神経外胚葉細胞および中胚葉細胞で発現が認められ、その前方境界は頭側溝に存在する。神経外胚葉において''unpg''発現領域は後方で拡大し、その最前縁は中大脳（deutocerebrum）に到達する。この位置は中大脳/後大脳（tritocerebrum）境界領域に対応する。 
''unpg''は第一気管分節内の脳分枝形成細胞においても発現する。
|
<ref name=Chiang1995></ref> 
<ref name=Hirth2003></ref>
|-
| 環形動物（ゴカイ）
|rowspan="2" |
''Otx''と''Gbx''が各々外胚葉の前方、後方で発現する。
|
<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
| 軟体動物
|
<ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref> 
<ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref>
|}

1. 各組織、器官での発現の詳細は本文の「[[#個体機能|個体機能]]」参照 
2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).''' Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).''' The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==
　他のホメオドメイン転写因子と同様に、ATTA/TAATを中心とするDNA塩基配列を認識する（'''表3'''）。Gbx1はTAATTA配列に結合し、結果としてタンパク質高次構造に局所的多型が生じる<ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>。GBX2はChIP-Seqによる結合塩基配列の網羅的解析から、TAATを含む多数のゲノム配列に結合することが確認された<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>。培養細胞系でも、[[myeloid growth factor]] (''[[MGF]]'')<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>、[[interleukin-6]] (''[[IL-6]]'')<ref name=Gao2000><pubmed>10690529</pubmed></ref>、[[eukaryotic translation elongation factor 1α1]] (''[[EEF1A1]]'')<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> 各遺伝子のプロモーター内TAAT類似配列にGbx2が結合し、転写を活性化する。

　一方、初期発生で脳形成を制御する遺伝子に対しては転写抑制性に働く例が多い。Gbx2はゼブラフィッシュにおいて、TAATTAを含む''[[fgf8a]]''の[[中脳・後脳境界]] (midbrain–hindbrain boundary, MHB)[[エンハンサー]]内配列に結合して転写抑制的に作用する<ref name=Inoue2008><pubmed>18280464</pubmed></ref>。マウスでは、''[[Otx2]]''の[[前・中脳エンハンサー]]内にあるTAATTAに結合して転写を抑制すること<ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref>、''[[Lmo3]]''の上流領域にあるCTAATTAGに結合して[[Lhx2]]依存性の転写を抑制することが報告されている<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。実際、少なくとも発生初期の脳形成においては、直接の制御かどうかは不明であるものの、多くの脳形成制御遺伝子に対して発現抑制効果が観察されている。なお、アフリカツメガエルおよびゼブラフィッシュにおいて、''Gbx2''には前・中脳形成抑制活性が見られるが、[[VP16]] の転写活性化領域、あるいは[[Engrailed]]の転写抑制領域を用いたキメラ遺伝子の過剰発現が示す効果から、Gbx2タンパク質が転写抑制因子として働くことが示唆された<ref name=Tour2002><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。

　この様にGbxタンパク質は状況に応じて転写活性化因子、転写抑制因子の両方の活性を示す。実際、''Gbx2''下流遺伝子に関する網羅的解析でも、遺伝子発現の活性化、抑制の両方に関与することが示されている<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref><ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref><ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。Gbxタンパク質で見られる保存領域の役割については、ゼブラフィッシュ胚で欠失導入の効果が検討され<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>、Gbx2の前・中脳の形成抑制活性には[[Eh1配列]]と[[CD3配列]]の双方が寄与することが示された。Gbx2による前方脳抑制活性に Eh1配列が必要であることは[[メダカ]]でも観察されており、この場合、[[Groucho]]/[[Tle4]] との結合が必要とされた<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>。''Gbx2''は[[神経堤]]細胞の形成にも関与するが、これに由来する[[色素細胞]]の分化制御にはGbx2タンパク質のN末領域の関与が報告されている<ref name=Hozumi2018><pubmed>29787751</pubmed></ref>
。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表3. Gbxタンパク質による転写制御
! タンパク質 !! 標的配列 !! コア結合配列 !! アッセイ法 !! 細胞 !! 転写調節機能 !! 出典
|-
| Gbx1
|
| TAATTA
| 物理化学的手法
|
| N/A
| <ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>
|-
| rowspan="7" | Gbx2
| [[ChIP-Seq]]による網羅的検索
| ATWWWH WWWAYW
| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]
| 前立腺癌細胞
| N/A
| <ref name=Roeseler2012></ref>
|-
| ニワトリ''MGF''プロモーター
| ATTAA
| レポーターアッセイ
| 線維芽細胞
| 活性化
| <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| ヒト''IL-6''プロモーター
| ATTA
| レポーターアッセイ
| 前立腺癌細胞
| 活性化
| <ref name=Gao2000></ref>
|-
| ''EEF1A1''プロモーター
| TATATAA
| レポーターアッセイ
| HEK293FT
| 活性化
| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ''fgf8a''中脳後脳境界エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚
| 抑制（活性化）
| <ref name=Inoue2008></ref>
|-
| マウス''Otx2''前中脳エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚、P19細胞
| 抑制
| <ref name=Inoue2012></ref>
|-
| マウス''Lmo3''プロモーター
| CTAATTAG
| レポーターアッセイ
| P19細胞
| Lhx2による活性化を抑制
| <ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>
|}

== 個体機能 ==
=== 中枢神経系の発生 ===
　発生初期において、中枢神経系の前後に沿った[[領域化]]と[[峡部オーガナイザー]]の形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。
==== 中脳後脳境界の形成 ====
　中枢神経系原基である[[神経板]]は発生初期に[[神経誘導]]により背側[[外胚葉]]から生じるが、この領域は[[前後軸]]に沿って[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、そして[[脊髄]]に領域化される。[[中脳後脳境界]]は、峡部オーガナイザー（isthmic organizer）とも呼ばれ、中脳および前部後脳の発生を誘導するシグナルセンターであることが移植実験により示されている<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2022><pubmed>35401126</pubmed></ref>。

　中脳後脳境界/峡部領域の形成を制御する遺伝子カスケードの概略は明らかになっている<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Wassef1997><pubmed>9509514</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Wurst2001><pubmed>11253000</pubmed></ref><ref name=Dworkin2013><pubmed>23307071</pubmed></ref><ref name=Martinez2013><pubmed>23805080</pubmed></ref>（'''図2'''）。脊椎動物において、''Otx2''と''Gbx''が中脳後脳境界近傍で最も早期に発現する。''Otx2''は前方形成に関わる遺伝子であり、脊椎動物では、[[原腸形成]]初期に前方神経外胚葉で広く発現する<ref name=Li1994><pubmed>7893604</pubmed></ref><ref name=Simeone1993><pubmed>8101484</pubmed></ref>。一方''Gbx''は初期原腸期から後方神経板で広く発現し、両者が相互に発現を抑制し合う結果、神経板において明瞭な発現境界が形成される。生じた''Otx2''–''Gbx''境界周辺では原腸形成終期以降、[[Paired box gene 2]] (''[[Pax2]]'')、[[Fibroblast growth factor 8]] (''[[Fgf8]]'')、[[Wingless-type MMTV integration site family, member 1]] (''[[Wnt1]]'')などが独立して発現を開始する結果、中脳後脳境界領域が確立され（確立段階）、さらにこの部位で初期中脳後脳境界遺伝子の相互調節ループが形成される（維持段階）<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref>。続いて、これらの初期中脳後脳境界遺伝子の下流で形成される遺伝子制御ネットワークが峡部を形成するとともに、[[分泌]]シグナルを介して中脳と後脳、特に小脳の発生を誘導する<ref name=Martinez-Barbera2001><pubmed> 11731459 </pubmed></ref><ref name=Mason2000><pubmed>11103948</pubmed></ref>（'''図2'''）。以下、中脳後脳境界・峡部の形成で''Gbx''が果たす役割に関して説明するが、留意すべきは、発現から予想されるように、中脳後脳境界の決定に関わる''Gbx''遺伝子が、四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''とされることである。

===== 四足類（マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルなど） =====
:　''Gbx2''遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において''Gbx2''が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2''を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた''Otx2''の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2''を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2''の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における''Otx2''と''Gbx2''の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に''Gbx2''を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2''は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'',''Wnt1'',''Pax2'',''En''）の発現開始は''Otx2''及び''Gbx2''とは独立して起きるが、その後の発現制御には''Otx2-Gbx2''相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では''[[SOX1]]''が高発現して''GBX2''を活性化すること、''SOX1''の発現は''OTX2''により抑制されることが観察されており、こうした機構も中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　ニワトリ胚の場合も、''in ovo'' electroporation による異所的発現により<ref name=Katahira2000><pubmed>10704829</pubmed></ref>、''Gbx2''が神経板において、中脳後脳境界を前方へシフトさせること、''Otx2''と''Gbx2''が相互抑制関係にあること、さらに''Fgf8''の発現が''Otx2-Gbx2''境界で誘導されることが示された。アフリカツメガエルでも、mRNA 注入による''gbx2''の過剰発現実験や[[アニマルキャップ]]を用いた''in vitro''系の実験により同様の結果が報告された<ref name=King1998><pubmed>9707329</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref><ref name=Glavic2002><pubmed> 11923198 </pubmed></ref><ref name=Tour2002a><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Tour2002b><pubmed>11744364</pubmed></ref>。さらに、これらの動物でも原腸形成期の後方神経板では''Gbx2''が広く発現することから、四足類では共通して、原腸形成期に後方神経板で発現する''Gbx2''と前方神経板で発現する''Otx2''の抑制的相互作用が中脳後脳境界の位置決定と確立に関与すると考えられる。

:　一方、''Gbx1''は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====
:　原腸形成期の後脳前方ではまず''gbx1''が発現し、その後、''gbx2''に置き換わる<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>（'''図3'''）。実際、ゼブラフィッシュ''gbx2''の機能について、[[モルフォリノ]]オリゴによる[[ノックダウン]]実験により検討された結果、原腸形成期での中脳後脳境界の確立には関与せず、その後の中脳後脳境界の維持や峡部構造の形成に寄与することが示唆された<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。つまり、四足類では中脳後脳境界の確立とその後の維持はいずれも''Gbx2''に依存するのに対し、ゼブラフィッシュの場合、2種の''gbx''遺伝子の間で機能的分業があり、中脳後脳境界の位置決定は''otx2-gbx1''、中脳後脳境界の維持やその後の形態形成には''otx2-gbx2''が関与していると考えられている。四足類と[[真骨魚類]]での''Gbx/gbx''遺伝子の発現制御の違いに関しては、脊椎動物の進化過程における[[転写調節シスエレメント]]の重複・変性・相補（Duplication-Degeneration-Complementation, DDC）<ref name=Force1999><pubmed>10101175</pubmed></ref>と、その後の遺伝子機能のシャッフリングに起因すると推定されている<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>（'''図3'''）。

:　なお、''gbx1''と''gbx2''の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において''gbx1''と''gbx2''の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

:　mRNA 注入による[[過剰発現]]実験<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>の結果、''gbx1''、''gbx2''のいずれにも、マウスなどの[[羊膜類]]や[[両生類]]の''Gbx2''と同様に、前・中脳形成を抑制する活性が見られた。ただし、低レベルでの強制発現では異常が峡部に限定されており、中脳後脳境界/峡部が''gbx''に対して高い感受性を有すると考えられる<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。熱ショック誘導性''gbx2''遺伝子（''hsp-gbx2''）を用いた時期特異的な強制発現実験により、中脳後脳境界/峡部の形成において''otx2-gbx''の抑制的相互作用が決定的になるのは原腸形成の終了前後であるとされた。

:　なお、ゼブラフィッシュの場合、中脳後脳境界領域において神経分化が抑制されており、この未分化状態がシグナルセンターとしての機能に重要と考えられている。この神経分化抑制に関わる主要遺伝子として[[basic-helix-loop-helix]] ([[bHLH]])遺伝子の''[[her5]]''が知られており<ref name=Geling2003><pubmed>12620984</pubmed></ref>、同様の峡部オーガナイザーの維持機能はマウス''[[Hes1]]/[[Hes3]]''でも報告されている<ref name=Hirata2001><pubmed>11500373</pubmed></ref>。上記の''hsp-gbx2''の誘導実験により、''gbx2''は''her5''の発現領域を限定することでシグナルセンターの維持に寄与するとされる<ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。

====小脳・後脳前方領域====
　''Gbx2''ノックアウトマウスでは、峡部に由来する[[峡部核]]、小脳、[[青斑核]]、[[三叉神経運動核]]（[[第V運動神経]]）が欠損しており、この遺伝子が小脳と後脳前方領域の発生に不可欠であることが示されていた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。その後、''Gbx2''[[ハイポモルフ変異]]マウスを用いて行われた研究では、後脳前方の異なる領域ごとに必要な''Gbx2''の発現レベルが違うこと、r1 の前方と r2 の発生がもっとも高い''Gbx2''の発現を必要とすることが示されている<ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref>。また、[[コンディショナルノックアウト法]]により E9 以降に後脳 r1 で''Gbx2''を欠損させたマウス胚の解析からは、この時期における''Gbx2''の機能が''Otx2''の発現抑制ではなく、峡部オーガナイザー遺伝子の発現維持であること、''Otx2''の抑制は''Fgf8''によって担われており、''Gbx2''のはたらきは''Fgf8''の発現領域の決定であることが示唆された<ref name=Li2002><pubmed>12367504</pubmed></ref>。同様のコンディショナルノックアウト法により、''Gbx2''は後脳自体の分化にも不可欠とされた<ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。一方、[[誘導性遺伝学的発生運命追跡法]]（[[inducible genetic fate mapping]], [[IGFM]]）により、マウス胚[[小脳原基]]の''Gbx2''発現細胞は、E7.5 から E11.5 までの異なる時期に、[[プルキンエ細胞]]、[[顆粒細胞]]、そして深部[[小脳核]]ニューロンへの分化運命の選択を行うことが明らかにされている<ref name=Hagan2017><pubmed>28785208</pubmed></ref>。

　一方、ゼブラフィッシュ体節形成期胚において、後脳前端の''gbx2''発現細胞を追跡した実験では、''gbx2''細胞は後方に移動し、[[網様体]]脊髄ニューロンなどに分化するとされた<ref name=Tsuda2019><pubmed>30222999</pubmed></ref>。また、''gbx2''のノックダウン実験では、r2、r3、r5 における[[細胞死]]の増加、後脳前方の短縮、r2 および r3 における[[第V脳神経]][[細胞体]]の異常なクラスター形成が認められており、[[真骨魚類]]の''gbx2''も[[哺乳類]]と同様に後脳前方領域のパターン形成に関わると考えられる<ref name=Burroughs-Garcia2011><pubmed>21360792</pubmed></ref>。さらに、ゼブラフィッシュの''gbx1''と''gbx2''はそれぞれ後脳内の[[運動ニューロン]]と[[グリシン]]作動性ニューロンの分化を制御すること、[[Retinoblastoma 1]] タンパク質（[[Rb1]]）が''Gbx/gbx''の発現を抑制することで後脳形成に関与することが示された<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。

====終脳====
　マウス''Gbx1''は、機能は不明ながら内側基底核原基での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも内側基底核原基と[[前脳基底部]]で発現が確認されており、特に[[前脳基底部]]の[[コリン]]作動神経において''[[Lhx7]]''との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。

　マウス''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する''Gbx2''発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする''Gbx2''発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2''が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において''[[Lhx8]]''の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、''gbx1''は咽頭胚期に内側基底核原基領域で発現し<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>、''gbx2''は体節形成後期に終脳両側部の脳室帯で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。実際、体節形成後期でのヒートショック誘導性''gbx2''の一過的発現では、前脳領域での脳形成遺伝子の発現が[[外套]]下部で低下し、逆に''gbx2''の変異体の胚では前脳形成遺伝子の発現が背側終脳（外套）で増強する。したがって、''gbx2''は外套下部の形成に対して抑制的にはたらくことで大脳基底核の形成に関与すると推定される。なお、終脳において、''gbx2''の発現はWntシグナルと[[レチノイン酸]]で抑制される一方、FGFシグナルを必要としており、これらのシグナルは''gbx2''を介して終脳のパターン形成に寄与すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

====視床====
　マウスやニワトリの場合、''Gbx2''は異なる[[視床核]]の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10436162</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、視床の背側および後方の境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では''[[Irx1]]''が発現し、''[[Fez]]''遺伝子とともに視床の前方境界にあたる [[zona limitans intrathalamica]]（[[ZLI]]）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2''は''Irx1''の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2''は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じく[[プロソメア2]]（p2）に由来する[[手綱核]]の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で''[[Id4]]''と''[[Ebf3]]''の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。

　誘導性遺伝学的発生運命追跡法による''Gbx2''発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに''Gbx2''発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。コンディショナルノックアウト実験でも、各視床核群は異なる時期に''Gbx2''を必要とすること、視床核群ごとに''Gbx2''への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体では、視床から大脳皮質へ投射する[[軸索]]数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2''は[[視床皮質投射]]の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で''Gbx2''を欠損させた実験で、''Gbx2''が視床皮質投射の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2''が誘導シグナルに対する視床皮質投射の応答性を制御すること、''Gbx2''が[[LIMドメイン因子]]との相互作用を通して''[[Robo]]''の転写を制御することで[[軸索伸長]]に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2''は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性''gbx2''を用い、視床での''gbx2''の発現開始に先だって''gbx2''の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'', ''[[dbx1a]]'', ''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2''は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

==== 脊髄====
　''Gbx1''は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1''欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1''が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の''[[ISL1]]''陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　''Gbx1''は[[PAX2]]陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1''は E12.5 以降、脊髄後角内のLBX1陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は''Lbx1''の機能に依存している。''Gbx1''はさらに、発生後期以降、[[LHX1]]/[[LHX5|5]]陽性・PAX2陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed> 16193514 </pubmed></ref>。

　''Gbx2''も後角のPAX2陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現[[細胞系譜]]の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも''Gbx2''細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2''細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2''の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1''変異体と''Gbx2''変異体の脊髄ではそれぞれ''Gbx2''と''Gbx1''の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官===
　''Gbx2''は、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は神経堤細胞の移動先の1つである[[咽頭弓]]で発現する<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉での発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2''欠損マウス胚では神経堤細胞の減少（E10.5）、咽頭弓への移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　神経堤細胞は[[心臓]]原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓神経堤細胞）、''Gbx2''欠損マウス胚において、[[第4咽頭弓動脈]]（[[pharyngeal arch arteries]], PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、[[騎乗大動脈]]や[[心室中隔欠損]]が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において''Fgf8''と''Gbx2''が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　なお、第4咽頭弓動脈の発生では[[咽頭]]外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓神経堤細胞が後方第4咽頭弓動脈に移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは''Tbx1''とその下流の''Gbx2''に依存しており、''Gbx2''は特に心臓神経堤細胞の移動に際して起きる[[Slit]]/[[Robo]]シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2''が''[[ニューロピリン1]]''の発現を介して神経堤細胞の移動と[[三叉神経節]]の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエル胚の場合、''gbx2''は神経堤細胞特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2''は Wnt/β-カテニンシグナルで発現が活性化され、''[[zic1]]''との相互作用、''[[six1]]''の抑制、そして神経褶の決定因子''pax3''と''[[msx1]]''の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基===
　マウスでは、E9.5までに[[内耳プラコード]]で''Gbx2'' mRNA が発現する。これより形成される[[耳胞]]では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる[[内リンパ管]]でも発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体胚では内リンパ管の欠損と[[膜迷路]]の腫脹、さらに、[[半規管]]、[[球形嚢]]および[[蝸牛管]]の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における''Gbx2''発現の活性化が重要であり、''Gbx2''は''[[Wnt2b]]''や''[[Dlx5]]''などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''[[Otx2]]''発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ''Otx2''と''Gbx2''に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で''Gbx2''が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では''Gbx2''が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では''Pax2''とともに''Fgf8''と''[[Fgf10]]''が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性''Gbx2''発現は''Otx2''発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2''と''Otx2''の相互作用とこの下流での''Fgf''の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官===

　咽頭内胚葉での''Gbx2''と''[[Pax9]]''の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要である<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは''Gbx2''が''[[Myb]]''の標的遺伝子であり、[[骨髄芽球]]からの[[単球]]の分化を起こす一方、[[avian myeloblastosis virus（AMV）由来]][[v-Myb]]による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg''が中枢神経系に進入する[[気管]]分枝と[[神経節]]分枝の形成に関わること、その発現は''Ubx''などの[[バイソラックス]]複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。

　刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも''Hox''様遺伝子が同定されており、近年''Gbx''がこれら''Hox''様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===
　''Gbx2''に関する初期の研究では、マウス[[ES細胞]]において発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、[[着床]]前の胚において[[内部細胞塊]]で発現していることが示され、[[多能性遺伝子]]の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2''はマウスES細胞を維持する [[LIF]]/[[Stat3]] シグナルの下流で''[[Klf4]]''を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒト[[iPS細胞]]の作製効率向上に''GBX2''が寄与すること、''[[OCT4]]''、''[[SOX2]]''、''[[NANOG]]''、''[[KLF4]]''を含む[[多能性因子]]との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2''は細胞の多能性維持や多能性細胞の自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===
　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''[[otd]]''、''Pax2/[[Pax5|5]]/[[Pax8|8]]''、''unpg''、そして''[[Hox]]''がこの順で発現している。''otd''および''unpg''の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8''および''Hox''遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd''と''unpg''はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する<ref name=Hirth2003></ref>。つまり、各脳領域の形成において、''otd''および''unpg''の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、中枢神経系の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。

==発現制御因子 ==
　''Gbx''の初期後方[[神経板]]での発現制御の詳細は明らかになっていないが、ゼブラフィッシュ''gbx1''の原腸形成期における神経板後方での発現は、[[胚盤]]周縁部（後方）からの[[Wnt8]]シグナルに依存するとされている<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Rhinn2009><pubmed>19341460</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュの''gbx2''の内耳原基での発現もまた後方化シグナルとされる[[レチノイン酸]]で正に制御される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。

　体節形成期以降の後脳前端でのマウス''Gbx2''の発現については、[[ATP依存性ヘリカーゼ]]（[[Chd7]]）が''Otx2''及び''Gbx2''の転写を制御し、小脳の維持に寄与する<ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。また、ヒト''GBX2''の下流にはOTX2結合配列とSOX1結合配列があり、ヒトES細胞から誘導した前方後脳細胞では、これらの配列を介してOTX2とSOX1が''GBX2''の発現をそれぞれ抑制、活性化するとされた<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルでは''gbx2''の発現を''[[xiro1]]''/''[[irx1]]''が後脳において活性化し<ref name=Glavic2002></ref>、一方で後脳前端において[[Znフィンガー転写因子]][[Sall1]]が、[[クロマチン・リモデリング複合体]]（[[NuRD]]）依存的に''gbx2''の転写を抑制する<ref name=Lauberth2007><pubmed>17895244</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

　視床での''Gbx2''の発現については、培養系において、遺伝子上流領域の[[LEF]]/[[TCF]]結合部位を介して[[TCF7L2]]/[[LEF]]/[[β-カテニン]]により活性化されることが示された<ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、ヒトとマウスで保存されている[[長鎖ノンコーディングRNA]]（[[lncRNA]]）の1種（[[Crnde]]）がマウスでの視床の発生において、''Gbx2'' mRNAの発現を正に制御する<ref name=Hu2026><pubmed>41655632</pubmed></ref>。なお、正常個体での意義は不明ながら、喉頭[[扁平上皮癌細胞]]において[[マイクロRNA]]の[[miR-4497]]が''GBX2''の発現抑制により細胞増殖を抑制し、[[アポトーシス]]を引き起こすこと、lncRNAの1種である[[FEZF1-AS1]]がmiR-4497の働きを抑制し、喉頭扁平上皮癌細胞の[[転移]]と[[浸潤]]を促進することが報告された<ref name=Chen2021><pubmed>33550476</pubmed></ref><ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==
　''GBX1''は[[発達遅延]]と[[焦点性てんかん]]（[[focal epilepsy]]）に関連する<ref name=Zhang2025><pubmed>40519143</pubmed></ref>。''GBX2''遺伝子との関連性が知られる疾患としては、[[DiGeorge症候群]]、[[CHARGE症候群]]、[[Opitz-G/BBB症候群]]などがある<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref><ref name=MalaCardsb>MalaCards - 112 diseases matching GBX2</ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。GBX2は発がんにも関わることが示唆されており、[[前立腺癌]]<ref name=Gao1996><pubmed>8977637</pubmed></ref><ref name=Gao1998><pubmed>9537237</pubmed></ref><ref name=Tolkach2015><pubmed>26408707</pubmed></ref>、喉頭扁平上皮癌<ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>、[[膀胱癌]]<ref name=Xiong2022><pubmed>35672622</pubmed></ref>、[[肝細胞癌]]<ref name=Lin2022><pubmed>36222159</pubmed></ref>、[[食道扁平上皮癌]]<ref name=Lin2024><pubmed>39832205</pubmed></ref>などへの関連が報告されている。また、[[肺腺癌]]においては[[AKT]]/[[ERK]]経路の調節を介して[[細胞増殖]]、浸潤、[[遊走]]を促進することが示されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

==参考文献==

Gastrulation brain homeoboxファミリー

2026-05-16T14:31:03Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/read0170124 弥益恭] 
''埼玉大学'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年3月24日　原稿完成日:2026年4月7日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形方人]（ハーバード大学・脳科学センター） 
</div>
英：Gastrulation brain homeobox family 
英略語：Gbx family
{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）は、ほぼすべての多細胞動物に保存されている進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーである。脊椎動物においては、初期神経板における中脳後脳境界の決定および峡部オーガナイザーの形成、その後の小脳形成に重要な役割を担う。さらに、終脳、視床、脊髄におけるニューロン分化、神経堤細胞や内耳原基の発生、心臓形成など、多様な発生過程を制御することが知られている。また、細胞の多能性維持への関与や、各種疾患との関連も示唆されている。}}

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==
　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.'''''Personal communication.''</ref>。

　[[縮重プライマー]]を用いた[[PCR]]による新たな[[Hox型ホメオボックス遺伝子|''Hox''型ホメオボックス遺伝子]]の同定検索の過程で同定された。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、''[[Gbx1]]''と''[[Gbx2]]''が知られており、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、特に脳で顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での[[中脳後脳境界]][[midbrain–hindbrain boundary]] ([[MHB]])の決定と[[峡部]]形成、[[中脳]]・[[小脳]]を誘導する[[オーガナイザー]]活性との関わりから注目を浴びたが、[[中枢神経系]]の発生を始めとして多様な局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告されたのは[[ニワトリ]]''Gbx1''であり、当初''[[Chox7]]''<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''[[MMoxB]]''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、''Gbx2''は、同定時には''[[MMoxA]]''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>あるいは''[[Stra7]]''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　これまで、''Gbx1''、''Gbx2''についてはヒトおよび主だった[[モデル動物|モデル脊椎動物]]で初期の研究が行われた（'''表1'''）。さらに、原始的脊椎動物である[[無顎類]]、脊椎動物と同じく[[脊索動物]]に属する[[頭索類]]<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに[[後口動物]]とされる[[半索動物]]<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と[[棘皮動物]]<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、[[前後軸]]を持つ[[多細胞動物]]のもう一つの主要系統である[[前口動物]]でも、[[節足動物]]（[[ショウジョウバエ]]）（[[unplugged]], ''[[unpg]]''）<ref name=Chiang1995></ref>、[[軟体動物]]<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、[[環形動物]]で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、[[左右相称動物]]のみならず、[[放射相称動物]]である[[刺胞動物]]でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への[[遺伝子重複]]は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされ、原始的形質を保持する脊索動物の[[尾索類]]（[[ホヤ]]、''[[Ciona]]''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
{| class="wikitable"
|+ 表1．動物界における''Gbx''遺伝子の分布
! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名）<ref group="脚注1 -">''Gbx''遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いてPCRによる同定のみのものが多い。</ref> !! 出典
|-
| 放射相称動物 || || 刺胞動物 ||''Gbx''|| [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
|-
|rowspan="9"| 左右相称動物 ||rowspan="3"| 前口動物 || 節足動物 ||''Gbx''|| [[キイロショウジョウバエ]]（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
|-
|軟体動物 ||''Gbx''|| 二枚貝類（5種）、[[ヒザラガイ]]（''[[Acanthochitona crinita]]''）、[[サンゴノヒモ]]（''[[Wirenia argentea]]''）、[[カリフォルニアヤリイカ]]（''[[Loligo opalescens]]''）、[[ヨーロッパコウイカ]]（''[[Sepia officinalis]]''）|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
|-
|環形動物 ||''Gbx''|| [[ユムシ]]（''[[Urechis caupo]]''）、[[ツリミミズ]]（''[[Lumbricus sp.]]''）、[[イソツルヒゲゴカイ]]（''[[Platynereis dumerilii]]''） || <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
|rowspan="6" | 後口動物 || [[棘皮動物]] ||''Gbx''|| [[ウニ]]の一種（''[[Holopneustes purpurescens]]''）、[[ヒトデ]]の一種（''[[Asterina minor]]''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
|-
|半索動物 ||''Gbx''|| [[ギボシムシ]]（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
|頭索動物 ||''Gbx''|| [[ナメクジウオ]]（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
|-
|rowspan="3"|脊椎動物||''Gbx''|| [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
|-
|''Gbx1''<ref group="脚注1 -">''Xenopus''の''gbx1''については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。</ref> || [[ヒト]]（''Homo sapiens''）、[[マウス]]（''Mus musculus''）、[[ニワトリ]]（''Gallus gallus''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''）|| ヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref><ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>
|-
|''Gbx2''|| ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>
|}
<references group="脚注1 -" />
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列''' '''A.'''Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。 '''B.'''脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。 '''C.'''Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。 '''D.'''Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、非保存領域についてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==
　脊椎動物Gbx1は313–418アミノ酸からなり、種間では全長で60–73%の一致、Gbx2は340–348アミノ酸からなり、種間では65–72%の一致を示す。Gbx2内には、特に保存性の高い4つの領域（CD1, CD2、[[ホメオドメイン]]、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。Gbxタンパク質のホメオドメインは、[[Antp]]クラスの中で[[EHGbox]]グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>または[[Extended Hoxグループ]]に分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（Unplugged；以下Unpg）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。

　N末側領域に位置するCD1配列についてはその内部のN-terminal Core Region (NCR)配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。N-terminal Core Regionには、[[転写]]抑制活性をもつとされる[[Eh1]]様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるプロリンリッチ（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、Unpgでも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、Unpgのいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での[[強制発現]]実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード''' 主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期で働く''Gbx''は四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed> 11684654 </pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>参照。]]
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物の''Gbx''遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）''' 祖先''Gbx''遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳など''Gbx1''特有の発現を制御する（楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーは''Gbx1''で消失したが、''Gbx2''では保持された。一方、真骨魚系統の''gbx1''および''gbx2''では相補的な形で保持されている。四足類の''Gbx1''がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先での''Gbx''の発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、''Gbx1''、''Gbx2''のいずれかが担うことになり、2種の''Gbx''の間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]]

==発現 ==
===''Gbx1''===
　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

　ニワトリでは、13日胚の脳と[[骨格筋]]で発現が検出された<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。さらに、胚由来の[[表皮]]や[[腸]]の[[粘膜]][[上皮]]については培養系において発現が確認されている<ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、原腸形成期においてマウスとは発現パターンに大きな違いが見られる。この動物の場合、''gbx1''は、''gbx2''の発現がまだ見られない原腸形成中期（75% epiboly）において、[[Orthodenticle homeobox 2]] (''[[otx2]]'')の発現する前方脳領域と接して（相補的に）[[神経板]]の後方で広く発現する<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> （'''図2, 3'''）。こうした発現はマウス''Gbx1''では知られておらず、下述する[[四足類]]での''Gbx2''の発現と一致する。一方、[[体節]]形成期以降での発現は、マウスに類似している。まず、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節（r2-7）、そして脊髄全域で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>（'''図2, 3'''）。[[咽頭胚期]]（30 hpf以降）になると、[[外套]]下部（[[終脳]]腹側）の内側基底核原基領域、そして後脳の[[鰓弓]][[運動ニューロン]]でも発現している<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

===''Gbx2''===
　マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>[[頭褶期]]（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。中枢神経系での発現は、前方で見られる''Otx2''発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。

　ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期に中脳後脳境界周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様''Otx2''が発現しており、''Gbx2''の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sanchez2005><pubmed>16111544</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]''と''[[Gbx2]]''の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で''[[Fgf8]]''の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では[[前腸]]と[[尾芽]]、E9.5において脊髄全域、[[内耳]]原基（[[耳胞]]）、[[咽頭弓]]で発現し、E11.5になると、[[視床]]、[[線条体]]、[[小脳]]、[[延髄]]、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも発現が観察される。成体では視床、[[膝状体]]、[[扁桃体]]で発現し、さらに[[脾臓]]とメス[[生殖管]]で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（[[骨髄]]、[[ファブリキウス嚢]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[胸腺]]）でも発現が観察されている<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュの発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては''gbx1''の場合と同様に大きな違いが見られる。ゼブラフィッシュでも原腸形成期から神経板で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。[[体節形成期]]（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には[[視床原基]]でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降、[[内耳原基]]/[[耳胞]]、移動中の[[神経堤細胞]]、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===
　無脊椎動物についてはこれまで主に中枢神経系での発現が解析されてきた。

　半索動物胚の''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref><ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　一方、前口動物であるショウジョウバエの''unpg''は、st. 8において初めて腹側の神経外胚葉細胞と中胚葉細胞で発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。その後、中枢神経系では後方で発現し、前方脳特異的遺伝子''[[otd]]''（''Otx2''ホモログ）の発現後端と接する<ref name=Hirth2003><pubmed>12702651</pubmed></ref>。環形動物（ゴカイ）および各種軟体動物の幼生でも同様に、''Otx''–''Gbx''について前後に沿った部域特異的発現が報告された<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく''Otx2''–''Gbx''の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg''は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表2. 初期の研究で報告された''Gbx''遺伝子の発現パターン
! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典
|-
| rowspan="4" |''Gbx1''
| マウス
|
E7.5から後方で強く発現する。発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にあり、後方に向けて発現が強くなる。その後、後脳第2–第7菱脳節（r2–r7）、脊髄（[[脳室帯]]）、[[眼胞]]、内側基底核原基、前脳基底部などで発現が見られる。後脳では特にr3とr5で発現が顕著となる。 
尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。
|
<ref name=Rhinn2004></ref> 
<ref name=Waters2003></ref> 
<ref name=John2005></ref>
|-
| ニワトリ
|
13日齢の脳と骨格筋で発現が検出された。 
胚由来の表皮、そして腸の粘膜上皮でも培養系で発現が見られている。
|
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> 
<ref name=Obinata2001></ref>
|-
| アフリカツメガエル
| not known
|
|-
| ゼブラフィッシュ
|
原腸形成中期（75% epiboly）から''otx2''の発現する前方領域とほぼ相補的に神経板の後方で広く発現する。 
体節形成以降、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節及び脊髄で発現が見られる。各菱脳節での発現レベルはダイナミックに変動する。 
咽頭期（30 hpf以降）、外套下部（内側基底核原基）で発現が観察され、後脳運動ニューロンでも発現する。
|
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="4" |''Gbx2''
| マウス
|
頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現し、その後中枢神経系で発現は顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。 
中脳後脳境界周辺以外においても多様な部位で発現する。E8.5胚では前腸と尾芽、E9.5胚では脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓、E11.5では視床、線条体、小脳、延髄の一部、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓で発現が検出される。成体では脳、脾臓、扁桃体で発現する。
|
<ref name=Bouillet1995></ref> 
<ref name=Wassarman1997></ref>
|-
| ニワトリ
|
原腸形成の進行するHH3/HH4より胚盤葉後方で広く発現が見られる。HH6/HH6+より神経管での発現が顕著となり、体節形成が開始する時期に中脳後脳境界を前端として後脳前方（r1–r3）で発現する。その後、後脳や脊髄側部の脳室帯、視床、菱脳節境界、尾芽、内胚葉、体節、耳胞内側部、咽頭弓周辺細胞などで発現する。 
さらに。様々な造血系細胞（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）で発現が検出される。
|
<ref name=Niss1998></ref> 
<ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>
 
<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref>
 
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| アフリカツメガエル
|
''gbx2''遺伝子は2つ同定されており（''gbx2a'', ''gbx2b''）。''gbx2a''はマウスやニワトリと同様、原腸形成初期・中期（st.10.5/11）から後方の背・側外胚葉で広く発現し、st.13/14では中脳後脳境界に対応する鮮明な前方発現境界を示す。その後r1、脊髄、後方後脳、耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓で発現が見られる。''gbx2b''も同様の発現を示すが開始が遅く、発現レベルが低い。一方で[[血島]]での発現が観察される。
|
<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> 
<ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ
|
発現開始時期が遅く、原腸形成終了期（90% epiboly）に後脳前端に出現する。原腸形成終了後も後脳前端で発現が継続する。体節形成期（18–24 hpf）に後脳で一過的に発現が検出される。36 hpf以降は視床原基でも発現が観察される。 
体節形成期以降、耳胞、咽頭弓、尾芽などでも発現する。
|
<ref name=Su2002></ref> 
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="5" |''Gbx''
| 半索動物（ギボシムシ）
|
''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるものの、各々前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。
|
<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
| 頭索類（ナメクジウオ）
|
中枢神経系では前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現は明瞭な境界をつくっている。
|
<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>
|-
| ショウジョウバエ
|
''unpg''は st. 8 において初めて腹側正中線上の神経外胚葉細胞および中胚葉細胞で発現が認められ、その前方境界は頭側溝に存在する。神経外胚葉において''unpg''発現領域は後方で拡大し、その最前縁は中大脳（deutocerebrum）に到達する。この位置は中大脳/後大脳（tritocerebrum）境界領域に対応する。 
''unpg''は第一気管分節内の脳分枝形成細胞においても発現する。
|
<ref name=Chiang1995></ref> 
<ref name=Hirth2003></ref>
|-
| 環形動物（ゴカイ）
|rowspan="2" |
''Otx''と''Gbx''が各々外胚葉の前方、後方で発現する。
|
<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
| 軟体動物
|
<ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref> 
<ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref>
|}

1. 各組織、器官での発現の詳細は本文の「[[#個体機能|個体機能]]」参照 
2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).''' Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).''' The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==
　他のホメオドメイン転写因子と同様に、ATTA/TAATを中心とするDNA塩基配列を認識する（'''表3'''）。Gbx1はTAATTA配列に結合し、結果としてタンパク質高次構造に局所的多型が生じる<ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>。GBX2はChIP-Seqによる結合塩基配列の網羅的解析から、TAATを含む多数のゲノム配列に結合することが確認された<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>。培養細胞系でも、[[myeloid growth factor]] (''[[MGF]]'')<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>、[[interleukin-6]] (''[[IL-6]]'')<ref name=Gao2000><pubmed>10690529</pubmed></ref>、[[eukaryotic translation elongation factor 1α1]] (''[[EEF1A1]]'')<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> 各遺伝子のプロモーター内TAAT類似配列にGbx2が結合し、転写を活性化する。

　一方、初期発生で脳形成を制御する遺伝子に対しては転写抑制性に働く例が多い。Gbx2はゼブラフィッシュにおいて、TAATTAを含む''[[fgf8a]]''の[[中脳・後脳境界]] (midbrain–hindbrain boundary, MHB)[[エンハンサー]]内配列に結合して転写抑制的に作用する<ref name=Inoue2008><pubmed>18280464</pubmed></ref>。マウスでは、''[[Otx2]]''の[[前・中脳エンハンサー]]内にあるTAATTAに結合して転写を抑制すること<ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref>、''[[Lmo3]]''の上流領域にあるCTAATTAGに結合して[[Lhx2]]依存性の転写を抑制することが報告されている<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。実際、少なくとも発生初期の脳形成においては、直接の制御かどうかは不明であるものの、多くの脳形成制御遺伝子に対して発現抑制効果が観察されている。なお、アフリカツメガエルおよびゼブラフィッシュにおいて、''Gbx2''には前・中脳形成抑制活性が見られるが、[[VP16]] の転写活性化領域、あるいは[[Engrailed]]の転写抑制領域を用いたキメラ遺伝子の過剰発現が示す効果から、Gbx2タンパク質が転写抑制因子として働くことが示唆された<ref name=Tour2002><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。

　この様にGbxタンパク質は状況に応じて転写活性化因子、転写抑制因子の両方の活性を示す。実際、''Gbx2''下流遺伝子に関する網羅的解析でも、遺伝子発現の活性化、抑制の両方に関与することが示されている<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref><ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref><ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。Gbxタンパク質で見られる保存領域の役割については、ゼブラフィッシュ胚で欠失導入の効果が検討され<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>、Gbx2の前・中脳の形成抑制活性には[[Eh1配列]]と[[CD3配列]]の双方が寄与することが示された。Gbx2による前方脳抑制活性に Eh1配列が必要であることは[[メダカ]]でも観察されており、この場合、[[Groucho]]/[[Tle4]] との結合が必要とされた<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>。''Gbx2''は[[神経堤]]細胞の形成にも関与するが、これに由来する[[色素細胞]]の分化制御にはGbx2タンパク質のN末領域の関与が報告されている<ref name=Hozumi2018><pubmed>29787751</pubmed></ref>
。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表3. Gbxタンパク質による転写制御
! タンパク質 !! 標的配列 !! コア結合配列 !! アッセイ法 !! 細胞 !! 転写調節機能 !! 出典
|-
| Gbx1
|
| TAATTA
| 物理化学的手法
|
| N/A
| <ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>
|-
| rowspan="7" | Gbx2
| [[ChIP-Seq]]による網羅的検索
| ATWWWH WWWAYW
| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]
| 前立腺癌細胞
| N/A
| <ref name=Roeseler2012></ref>
|-
| ニワトリ''MGF''プロモーター
| ATTAA
| レポーターアッセイ
| 線維芽細胞
| 活性化
| <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| ヒト''IL-6''プロモーター
| ATTA
| レポーターアッセイ
| 前立腺癌細胞
| 活性化
| <ref name=Gao2000></ref>
|-
| ''EEF1A1''プロモーター
| TATATAA
| レポーターアッセイ
| HEK293FT
| 活性化
| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ''fgf8a''中脳後脳境界エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚
| 抑制（活性化）
| <ref name=Inoue2008></ref>
|-
| マウス''Otx2''前中脳エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚、P19細胞
| 抑制
| <ref name=Inoue2012></ref>
|-
| マウス''Lmo3''プロモーター
| CTAATTAG
| レポーターアッセイ
| P19細胞
| Lhx2による活性化を抑制
| <ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>
|}

== 個体機能 ==
=== 中枢神経系の発生 ===
　発生初期において、中枢神経系の前後に沿った[[領域化]]と[[峡部オーガナイザー]]の形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。
==== 中脳後脳境界の形成 ====
　中枢神経系原基である[[神経板]]は発生初期に[[神経誘導]]により背側[[外胚葉]]から生じるが、この領域は[[前後軸]]に沿って[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、そして[[脊髄]]に領域化される。[[中脳後脳境界]]は、峡部オーガナイザー（isthmic organizer）とも呼ばれ、中脳および前部後脳の発生を誘導するシグナルセンターであることが移植実験により示されている<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2022><pubmed>35401126</pubmed></ref>。

　中脳後脳境界/峡部領域の形成を制御する遺伝子カスケードの概略は明らかになっている<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Wassef1997><pubmed>9509514</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Wurst2001><pubmed>11253000</pubmed></ref><ref name=Dworkin2013><pubmed>23307071</pubmed></ref><ref name=Martinez2013><pubmed>23805080</pubmed></ref>（'''図2'''）。脊椎動物において、''Otx2''と''Gbx''が中脳後脳境界近傍で最も早期に発現する。''Otx2''は前方形成に関わる遺伝子であり、脊椎動物では、[[原腸形成]]初期に前方神経外胚葉で広く発現する<ref name=Li1994><pubmed>7893604</pubmed></ref><ref name=Simeone1993><pubmed>8101484</pubmed></ref>。一方''Gbx''は初期原腸期から後方神経板で広く発現し、両者が相互に発現を抑制し合う結果、神経板において明瞭な発現境界が形成される。生じた''Otx2''–''Gbx''境界周辺では原腸形成終期以降、[[Paired box gene 2]] (''[[Pax2]]'')、[[Fibroblast growth factor 8]] (''[[Fgf8]]'')、[[Wingless-type MMTV integration site family, member 1]] (''[[Wnt1]]'')などが独立して発現を開始する結果、中脳後脳境界領域が確立され（確立段階）、さらにこの部位で初期中脳後脳境界遺伝子の相互調節ループが形成される（維持段階）<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref>。続いて、これらの初期中脳後脳境界遺伝子の下流で形成される遺伝子制御ネットワークが峡部を形成するとともに、[[分泌]]シグナルを介して中脳と後脳、特に小脳の発生を誘導する<ref name=Martinez-Barbera2001><pubmed> 11731459 </pubmed></ref><ref name=Mason2000><pubmed>11103948</pubmed></ref>（'''図2'''）。以下、中脳後脳境界・峡部の形成で''Gbx''が果たす役割に関して説明するが、留意すべきは、発現から予想されるように、中脳後脳境界の決定に関わる''Gbx''遺伝子が、四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''とされることである。

===== 四足類（マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルなど） =====
:　''Gbx2''遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において''Gbx2''が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2''を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた''Otx2''の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2''を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2''の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における''Otx2''と''Gbx2''の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に''Gbx2''を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2''は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'',''Wnt1'',''Pax2'',''En''）の発現開始は''Otx2''及び''Gbx2''とは独立して起きるが、その後の発現制御には''Otx2-Gbx2''相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では''[[SOX1]]''が高発現して''GBX2''を活性化すること、''SOX1''の発現は''OTX2''により抑制されることが観察されており、こうした機構も中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　ニワトリ胚の場合も、''in ovo'' electroporation による異所的発現により<ref name=Katahira2000><pubmed>10704829</pubmed></ref>、''Gbx2''が神経板において、中脳後脳境界を前方へシフトさせること、''Otx2''と''Gbx2''が相互抑制関係にあること、さらに''Fgf8''の発現が''Otx2-Gbx2''境界で誘導されることが示された。アフリカツメガエルでも、mRNA 注入による''gbx2''の過剰発現実験や[[アニマルキャップ]]を用いた''in vitro''系の実験により同様の結果が報告された<ref name=King1998><pubmed>9707329</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref><ref name=Glavic2002><pubmed> 11923198 </pubmed></ref><ref name=Tour2002a><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Tour2002b><pubmed>11744364</pubmed></ref>。さらに、これらの動物でも原腸形成期の後方神経板では''Gbx2''が広く発現することから、四足類では共通して、原腸形成期に後方神経板で発現する''Gbx2''と前方神経板で発現する''Otx2''の抑制的相互作用が中脳後脳境界の位置決定と確立に関与すると考えられる。

:　一方、''Gbx1''は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====
:　原腸形成期の後脳前方ではまず''gbx1''が発現し、その後、''gbx2''に置き換わる<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>（'''図3'''）。実際、ゼブラフィッシュ''gbx2''の機能について、[[モルフォリノ]]オリゴによる[[ノックダウン]]実験により検討された結果、原腸形成期での中脳後脳境界の確立には関与せず、その後の中脳後脳境界の維持や峡部構造の形成に寄与することが示唆された<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。つまり、四足類では中脳後脳境界の確立とその後の維持はいずれも''Gbx2''に依存するのに対し、ゼブラフィッシュの場合、2種の''gbx''遺伝子の間で機能的分業があり、中脳後脳境界の位置決定は''otx2-gbx1''、中脳後脳境界の維持やその後の形態形成には''otx2-gbx2''が関与していると考えられている。四足類と[[真骨魚類]]での''Gbx/gbx''遺伝子の発現制御の違いに関しては、脊椎動物の進化過程における[[転写調節シスエレメント]]の重複・変性・相補（Duplication-Degeneration-Complementation, DDC）<ref name=Force1999><pubmed>10101175</pubmed></ref>と、その後の遺伝子機能のシャッフリングに起因すると推定されている<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>（'''図3'''）。

:　なお、''gbx1''と''gbx2''の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において''gbx1''と''gbx2''の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

:　mRNA 注入による[[過剰発現]]実験<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>の結果、''gbx1''、''gbx2''のいずれにも、マウスなどの[[羊膜類]]や[[両生類]]の''Gbx2''と同様に、前・中脳形成を抑制する活性が見られた。ただし、低レベルでの強制発現では異常が峡部に限定されており、中脳後脳境界/峡部が''gbx''に対して高い感受性を有すると考えられる<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。熱ショック誘導性''gbx2''遺伝子（''hsp-gbx2''）を用いた時期特異的な強制発現実験により、中脳後脳境界/峡部の形成において''otx2-gbx''の抑制的相互作用が決定的になるのは原腸形成の終了前後であるとされた。

:　なお、ゼブラフィッシュの場合、中脳後脳境界領域において神経分化が抑制されており、この未分化状態がシグナルセンターとしての機能に重要と考えられている。この神経分化抑制に関わる主要遺伝子として[[basic-helix-loop-helix]] ([[bHLH]])遺伝子の''[[her5]]''が知られており<ref name=Geling2003><pubmed>12620984</pubmed></ref>、同様の峡部オーガナイザーの維持機能はマウス''[[Hes1]]/[[Hes3]]''でも報告されている<ref name=Hirata2001><pubmed>11500373</pubmed></ref>。上記の''hsp-gbx2''の誘導実験により、''gbx2''は''her5''の発現領域を限定することでシグナルセンターの維持に寄与するとされる<ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。

====小脳・後脳前方領域====
　''Gbx2''ノックアウトマウスでは、峡部に由来する[[峡部核]]、小脳、[[青斑核]]、[[三叉神経運動核]]（[[第V運動神経]]）が欠損しており、この遺伝子が小脳と後脳前方領域の発生に不可欠であることが示されていた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。その後、''Gbx2''[[ハイポモルフ変異]]マウスを用いて行われた研究では、後脳前方の異なる領域ごとに必要な''Gbx2''の発現レベルが違うこと、r1 の前方と r2 の発生がもっとも高い''Gbx2''の発現を必要とすることが示されている<ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref>。また、[[コンディショナルノックアウト法]]により E9 以降に後脳 r1 で''Gbx2''を欠損させたマウス胚の解析からは、この時期における''Gbx2''の機能が''Otx2''の発現抑制ではなく、峡部オーガナイザー遺伝子の発現維持であること、''Otx2''の抑制は''Fgf8''によって担われており、''Gbx2''のはたらきは''Fgf8''の発現領域の決定であることが示唆された<ref name=Li2002><pubmed>12367504</pubmed></ref>。同様のコンディショナルノックアウト法により、''Gbx2''は後脳自体の分化にも不可欠とされた<ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。一方、[[誘導性遺伝学的発生運命追跡法]]（[[inducible genetic fate mapping]], [[IGFM]]）により、マウス胚[[小脳原基]]の''Gbx2''発現細胞は、E7.5 から E11.5 までの異なる時期に、[[プルキンエ細胞]]、[[顆粒細胞]]、そして深部[[小脳核]]ニューロンへの分化運命の選択を行うことが明らかにされている<ref name=Hagan2017><pubmed>28785208</pubmed></ref>。

　一方、ゼブラフィッシュ体節形成期胚において、後脳前端の''gbx2''発現細胞を追跡した実験では、''gbx2''細胞は後方に移動し、[[網様体]]脊髄ニューロンなどに分化するとされた<ref name=Tsuda2019><pubmed>30222999</pubmed></ref>。また、''gbx2''のノックダウン実験では、r2、r3、r5 における[[細胞死]]の増加、後脳前方の短縮、r2 および r3 における[[第V脳神経]][[細胞体]]の異常なクラスター形成が認められており、[[真骨魚類]]の''gbx2''も[[哺乳類]]と同様に後脳前方領域のパターン形成に関わると考えられる<ref name=Burroughs-Garcia2011><pubmed>21360792</pubmed></ref>。さらに、ゼブラフィッシュの''gbx1''と''gbx2''はそれぞれ後脳内の[[運動ニューロン]]と[[グリシン]]作動性ニューロンの分化を制御すること、[[Retinoblastoma 1]] タンパク質（[[Rb1]]）が''Gbx/gbx''の発現を抑制することで後脳形成に関与することが示された<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。

====終脳====
　マウス''Gbx1''は、機能は不明ながら内側基底核原基での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも内側基底核原基と[[前脳基底部]]で発現が確認されており、特に[[前脳基底部]]の[[コリン]]作動神経において''[[Lhx7]]''との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。

　マウス''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する''Gbx2''発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする''Gbx2''発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2''が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において''[[Lhx8]]''の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、''gbx1''は咽頭胚期に内側基底核原基領域で発現し<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>、''gbx2''は体節形成後期に終脳両側部の脳室帯で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。実際、体節形成後期でのヒートショック誘導性''gbx2''の一過的発現では、前脳領域での脳形成遺伝子の発現が[[外套]]下部で低下し、逆に''gbx2''の変異体の胚では前脳形成遺伝子の発現が背側終脳（外套）で増強する。したがって、''gbx2''は外套下部の形成に対して抑制的にはたらくことで大脳基底核の形成に関与すると推定される。なお、終脳において、''gbx2''の発現はWntシグナルと[[レチノイン酸]]で抑制される一方、FGFシグナルを必要としており、これらのシグナルは''gbx2''を介して終脳のパターン形成に寄与すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

====視床====
　マウスやニワトリの場合、''Gbx2''は異なる[[視床核]]の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10436162</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、視床の背側および後方の境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では''[[Irx1]]''が発現し、''[[Fez]]''遺伝子とともに視床の前方境界にあたる [[zona limitans intrathalamica]]（[[ZLI]]）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2''は''Irx1''の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2''は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じく[[プロソメア2]]（p2）に由来する[[手綱核]]の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で''[[Id4]]''と''[[Ebf3]]''の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。

　誘導性遺伝学的発生運命追跡法による''Gbx2''発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに''Gbx2''発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。コンディショナルノックアウト実験でも、各視床核群は異なる時期に''Gbx2''を必要とすること、視床核群ごとに''Gbx2''への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体では、視床から大脳皮質へ投射する[[軸索]]数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2''は[[視床皮質投射]]の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で''Gbx2''を欠損させた実験で、''Gbx2''が視床皮質投射の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2''が誘導シグナルに対する視床皮質投射の応答性を制御すること、''Gbx2''が[[LIMドメイン因子]]との相互作用を通して''[[Robo]]''の転写を制御することで[[軸索伸長]]に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2''は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性''gbx2''を用い、視床での''gbx2''の発現開始に先だって''gbx2''の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'', ''[[dbx1a]]'', ''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2''は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

==== 脊髄====
　''Gbx1''は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1''欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1''が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の''[[ISL1]]''陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　''Gbx1''は[[PAX2]]陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1''は E12.5 以降、脊髄後角内のLBX1陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は''Lbx1''の機能に依存している。''Gbx1''はさらに、発生後期以降、[[LHX1]]/[[LHX5|5]]陽性・PAX2陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed> 16193514 </pubmed></ref>。

　''Gbx2''も後角のPAX2陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現[[細胞系譜]]の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも''Gbx2''細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2''細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2''の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1''変異体と''Gbx2''変異体の脊髄ではそれぞれ''Gbx2''と''Gbx1''の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官===
　''Gbx2''は、アフリカツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は神経堤細胞の移動先の1つである[[咽頭弓]]で発現する<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉での発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2''欠損マウス胚では神経堤細胞の減少（E10.5）、咽頭弓への移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　神経堤細胞は[[心臓]]原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓神経堤細胞）、''Gbx2''欠損マウス胚において、[[第4咽頭弓動脈]]（[[pharyngeal arch arteries]], PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、[[騎乗大動脈]]や[[心室中隔欠損]]が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において''Fgf8''と''Gbx2''が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　なお、第4咽頭弓動脈の発生では[[咽頭]]外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓神経堤細胞が後方第4咽頭弓動脈に移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは''Tbx1''とその下流の''Gbx2''に依存しており、''Gbx2''は特に心臓神経堤細胞の移動に際して起きる[[Slit]]/[[Robo]]シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2''が''[[ニューロピリン1]]''の発現を介して神経堤細胞の移動と[[三叉神経節]]の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエル胚の場合、''gbx2''は神経堤細胞特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2''は Wnt/β-カテニンシグナルで発現が活性化され、''[[zic1]]''との相互作用、''[[six1]]''の抑制、そして神経褶の決定因子''pax3''と''[[msx1]]''の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基===
　マウスでは、E9.5までに[[内耳プラコード]]で''Gbx2'' mRNA が発現する。これより形成される[[耳胞]]では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる[[内リンパ管]]でも発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体胚では内リンパ管の欠損と[[膜迷路]]の腫脹、さらに、[[半規管]]、[[球形嚢]]および[[蝸牛管]]の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における''Gbx2''発現の活性化が重要であり、''Gbx2''は''[[Wnt2b]]''や''[[Dlx5]]''などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''[[Otx2]]''発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ''Otx2''と''Gbx2''に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で''Gbx2''が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では''Gbx2''が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では''Pax2''とともに''Fgf8''と''[[Fgf10]]''が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性''Gbx2''発現は''Otx2''発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2''と''Otx2''の相互作用とこの下流での''Fgf''の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官===

　咽頭内胚葉での''Gbx2''と''[[Pax9]]''の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要である<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは''Gbx2''が''[[Myb]]''の標的遺伝子であり、[[骨髄芽球]]からの[[単球]]の分化を起こす一方、[[avian myeloblastosis virus（AMV）由来]][[v-Myb]]による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg''が中枢神経系に進入する[[気管]]分枝と[[神経節]]分枝の形成に関わること、その発現は''Ubx''などの[[バイソラックス]]複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。

　刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも''Hox''様遺伝子が同定されており、近年''Gbx''がこれら''Hox''様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===
　''Gbx2''に関する初期の研究では、マウス[[ES細胞]]において発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、[[着床]]前の胚において[[内部細胞塊]]で発現していることが示され、[[多能性遺伝子]]の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2''はマウスES細胞を維持する [[LIF]]/[[Stat3]] シグナルの下流で''[[Klf4]]''を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒト[[iPS細胞]]の作製効率向上に''GBX2''が寄与すること、''[[OCT4]]''、''[[SOX2]]''、''[[NANOG]]''、''[[KLF4]]''を含む[[多能性因子]]との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2''は細胞の多能性維持や多能性細胞の自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===
　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''[[otd]]''、''Pax2/[[Pax5|5]]/[[Pax8|8]]''、''unpg''、そして''[[Hox]]''がこの順で発現している。''otd''および''unpg''の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8''および''Hox''遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd''と''unpg''はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する<ref name=Hirth2003></ref>。つまり、各脳領域の形成において、''otd''および''unpg''の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、中枢神経系の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。

==発現制御因子 ==
　''Gbx''の初期後方[[神経板]]での発現制御の詳細は明らかになっていないが、ゼブラフィッシュ''gbx1''の原腸形成期における神経板後方での発現は、[[胚盤]]周縁部（後方）からの[[Wnt8]]シグナルに依存するとされている<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Rhinn2009><pubmed>19341460</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュの''gbx2''の内耳原基での発現もまた後方化シグナルとされる[[レチノイン酸]]で正に制御される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。

　体節形成期以降の後脳前端でのマウス''Gbx2''の発現については、[[ATP依存性ヘリカーゼ]]（[[Chd7]]）が''Otx2''及び''Gbx2''の転写を制御し、小脳の維持に寄与する<ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。また、ヒト''GBX2''の下流にはOTX2結合配列とSOX1結合配列があり、ヒトES細胞から誘導した前方後脳細胞では、これらの配列を介してOTX2とSOX1が''GBX2''の発現をそれぞれ抑制、活性化するとされた<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルでは''gbx2''の発現を''[[xiro1]]''/''[[irx1]]''が後脳において活性化し<ref name=Glavic2002></ref>、一方で後脳前端において[[Znフィンガー転写因子]][[Sall1]]が、[[クロマチン・リモデリング複合体]]（[[NuRD]]）依存的に''gbx2''の転写を抑制する<ref name=Lauberth2007><pubmed>17895244</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

　視床での''Gbx2''の発現については、培養系において、遺伝子上流領域の[[LEF]]/[[TCF]]結合部位を介して[[TCF7L2]]/[[LEF]]/[[β-カテニン]]により活性化されることが示された<ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、ヒトとマウスで保存されている[[長鎖ノンコーディングRNA]]（[[lncRNA]]）の1種（[[Crnde]]）がマウスでの視床の発生において、''Gbx2'' mRNAの発現を正に制御する<ref name=Hu2026><pubmed>41655632</pubmed></ref>。なお、正常個体での意義は不明ながら、喉頭[[扁平上皮癌細胞]]において[[マイクロRNA]]の[[miR-4497]]が''GBX2''の発現抑制により細胞増殖を抑制し、[[アポトーシス]]を引き起こすこと、lncRNAの1種である[[FEZF1-AS1]]がmiR-4497の働きを抑制し、喉頭扁平上皮癌細胞の[[転移]]と[[浸潤]]を促進することが報告された<ref name=Chen2021><pubmed>33550476</pubmed></ref><ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==
　''GBX1''は[[発達遅延]]と[[焦点性てんかん]]（[[focal epilepsy]]）に関連する<ref name=Zhang2025><pubmed>40519143</pubmed></ref>。''GBX2''遺伝子との関連性が知られる疾患としては、[[DiGeorge症候群]]、[[CHARGE症候群]]、[[Opitz-G/BBB症候群]]などがある<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref><ref name=MalaCardsb>MalaCards - 112 diseases matching GBX2</ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。GBX2は発がんにも関わることが示唆されており、[[前立腺癌]]<ref name=Gao1996><pubmed>8977637</pubmed></ref><ref name=Gao1998><pubmed>9537237</pubmed></ref><ref name=Tolkach2015><pubmed>26408707</pubmed></ref>、喉頭扁平上皮癌<ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>、[[膀胱癌]]<ref name=Xiong2022><pubmed>35672622</pubmed></ref>、[[肝細胞癌]]<ref name=Lin2022><pubmed>36222159</pubmed></ref>、[[食道扁平上皮癌]]<ref name=Lin2024><pubmed>39832205</pubmed></ref>などへの関連が報告されている。また、[[肺腺癌]]においては[[AKT]]/[[ERK]]経路の調節を介して[[細胞増殖]]、浸潤、[[遊走]]を促進することが示されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

==参考文献==

ジストロフィン

2026-05-16T03:21:28Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/ono_hiro 小野洋也]、[https://researchmap.jp/634?lang=ja 青木吉嗣] 
''国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年5月15日　原稿完成日：2026年5月16日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/shinsuke.ishigaki 石垣診祐]（滋賀医科大学神経難病研究センター） 
</div>
英：dystrophin 
{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[1]<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるDMD遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である[2-3]<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、細胞骨格と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　骨格筋において、ジストロフィンは筋線維膜直下に局在し、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する[4-7]<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった[8-10]<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や心筋だけでなく、中枢神経系、網膜、末梢神経などにも発現し、神経細胞やグリア細胞における機能も注目されている。特に中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71がシナプス機能、神経発達、血液脳関門や神経血管単位の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である[1,8-11,15-16]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig1.png|サムネイル|'''図1. 全長型ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現する全長型ジストロフィン・タンパク質の主要ドメイン構造を示す。ジストロフィン・タンパク質は、アクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（詳細は'''図2'''参照）。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　ジストロフィンの全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個のスペクトリン様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（図1）[5,9]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインにはWWドメイン、EF-hand様モチーフ、ZZドメインなどが含まれ、β-ジストログリカンとの結合に重要である。C末端ドメインはジストロブレビンやシントロフィンなどと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する[9,12,14]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介してラミニンなどの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、サルコグリカン、サルコスパン、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（図2）[5-7]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（図3・4）[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年のクライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている[12-13]<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　ジストロフィンには、DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。また、構造的に関連するタンパク質としてユートロフィンなどがある[14]<ref name=Blake2002 />。

　ジストロフィンは、DMD遺伝子から産生される複数のアイソフォームからなる。全長型Dp427に加えて、内部プロモーターによりDp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現するDp427m、脳で発現するDp427c、小脳プルキンエ細胞で発現するDp427pに分類される[9-10]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に網膜に発現し、視覚機能との関連が示唆されている[15]<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や腎臓などに発現し、認知機能や言語発達との関連が注目されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経のシュワン細胞に発現する[16]<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子としてユートロフィンがある。ユートロフィンは胎生期筋、神経筋接合部、血管、神経系などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている[14,17-18]<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　ジストロフィンは、骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する[4,19-20]<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞のシナプス後部位に局在し、特に抑制性シナプスとの関係が報告されている[9,21]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する[9-11,22-24]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、カルシウム流入、炎症、線維化が進行する[6-7,25]<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal nitric oxide synthase：nNOS）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる[25-27]<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427はGABA作動性シナプスにおけるGABA_A受容体の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている[28-29]<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、シナプス可塑性や行動表現型に影響する可能性がある[30]<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は星状膠細胞足突起や血管周囲構造に局在し、アクアポリン4やKir4.1などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている[22-24,31]<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には神経幹細胞や放射状グリア細胞にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている[11]<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、情動、社会性に影響する可能性がある[4,34]<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある[35-37]<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、ジストロフィノパチーと総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである[4]<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、呼吸筋障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異がmRNAの読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する[1,4]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、学習障害、言語発達の遅れ、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症様行動、強迫性症状、不安、てんかんなどがみられることがある[34]<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる[35-36]<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある[37]<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

グルタミン酸仮説

2026-05-16T02:18:58Z

WikiSysop: /* 染色体6p */

<div align="right">
[http://researchmap.jp/masanariitokawa 糸川昌成] 
''東京都医学総合研究所'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年1月19日　原稿完成日：2017年1月24日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（国立研究開発法人理化学研究所脳科学総合研究センター） 
</div>
英：glutamate hypothesis of schizophrenia　独：Glutamathypothese der Schizophrenie　仏：hypothèse glutamatergique de la schizophrénie
{{box|text=　統合失調症の「グルタミン酸仮説」は、グルタミン酸作動性神経の機能不全が統合失調症の病態に関与するというものである。1980年にKimらが患者髄液中のグルタミン酸濃度が低いことを報告したのが始まりだが、Kimの髄液所見は再現されなかった。1970年代に解離性麻酔薬フェンサイクリジンの副作用が統合失調症の症状と酷似していること、フェンサイクリジンがNMDA型グルタミン酸受容体の遮断作用を有していたことから、グルタミン酸仮説は再浮上した。1990年代から急速に発展したゲノム研究でも、グルタミン酸関連の候補遺伝子で有意な関連を認めている。近年、辺縁系脳炎と緊張病の関連が議論されていたところ、辺縁系脳炎の一部から抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体が同定され、グルタミン酸ニューロンへの自己抗体と緊張病の関連が示唆された。}}

==歴史、根拠==
　[[統合失調症]]での[[グルタミン酸]][[神経伝達]]の異常を最初に提唱したのは、[[wj:ウルム大学|Ulm大学]]のKimらで1980年のことである<ref name=ref1><pubmed>6108541</pubmed></ref>。Kimらは、20例の統合失調症と44例の対照者を調べ、[[髄液]]のグルタミン酸濃度が患者で対照のおよそ1/2まで減少していることを報告した。彼らは、統合失調症ではグルタミン酸神経系に機能不全があってグルタミン酸の遊出が低下していると考察し、グルタミン酸仮説を提唱した。しかしその後の研究では、同様の髄液所見は再現されなかった<ref name=ref2><pubmed>6123303</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>6121307</pubmed></ref>。

　現在のグルタミン酸仮説の中心的根拠は、[[フェンサイクリジン]]が統合失調症様の精神症状を惹起する点に置かれている。

　フェンサイクリジンは、1958年に[[解離性麻酔薬]]として開発されたが、翌年には副作用として[[幻覚]]、[[妄想]]などの精神症状が報告され<ref name=ref4><pubmed>13626287</pubmed></ref>、臨床応用は断念された。しかし、1970年ごろから[[乱用薬物]]として市中に出回り社会問題化した。フェンサイクリジン精神病の臨床症状は、統合失調症に酷似し[[陽性症状]]と[[陰性症状]]の双方を来たすため、臨床症状だけからは統合失調症と鑑別できないほどと言われる<ref name=ref5><pubmed>2820854</pubmed></ref>。

　1983年に、フェンサイクリジンが[[N-メチル-D-アスパラギン酸|N-メチル-D-アスパラギン酸]] ([[NMDA]])で誘発される[[脱分極]]を遮断することが見出され<ref name=ref6><pubmed>6317114</pubmed></ref>、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[イオンチャンネル]]を[[非競合的]]に阻害することが報告された。

　その後、フェンサイクリジンとグルタミン酸の関連が次々と報告され、1987年にJavittがそれらを「統合失調症のフェンサイクリジンモデル」としてまとめた<ref name=ref5 />。フェンサイクリジンがグルタミン酸受容体のひとつであるNMDA型グルタミン酸受容体を阻害してグルタミン酸神経の機能低下を起こすが、これと類似の病態が統合失調症でおこっているという仮説である。

　グルタミン酸仮説は神経生理学的にも支持されており、その根拠として統合失調症における[[プレパルス・インヒビション]] ([[prepulse inhibition]], [[PPI]])の減弱があげられている。PPIとは、大きな音を聞かせたときの[[驚愕反応]]が、音刺激直前 (50-500 ms) に小さい音を先行させることで抑制される現象のことである。1978年にBraffらが、12例の統合失調症が20例の対照者よりPPIが小さいことを報告し<ref name=ref7><pubmed>693742</pubmed></ref>、統合失調症の情報処理障害・認知障害を反映していると考察した。

　PPIの障害は、その後多くの報告で再現され、[[統合失調型パーソナリティ障害]]<ref name=ref8><pubmed>8238643</pubmed></ref>、患者の第1度近親者<ref name=ref9><pubmed>11007721</pubmed></ref>でも認められることから、脳内の病態が臨床症状として表現される以前の、より原因の近くに位置する神経機能障害を反映すると考えられている。つまり、PPIの減弱は統合失調症における[[エンドフェノタイプ]] ([[endophenotype]])（[[中間表現型]]）とされている。

　PPIは[[動物]]でも観察され、フェンサイクリジン、[[MK801]]などのNMDA型グルタミン酸受容体阻害薬で障害されることから<ref name=ref10><pubmed>1834231</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>2692589</pubmed></ref>、統合失調症におけるPPIの障害もグルタミン酸仮説を支持する根拠と考えられている。

==グルタミン酸関連受容体の遺伝子解析==
　グルタミン酸受容体は大きく2つに分類される。

　1つは、多量体を構成して陽[[イオンチャネル]]を形成する[[イオンチャネル型]]であり、もうひとつはGタンパク質<ref group="注">'''[[Gタンパク質]]'''：[[GTP]]（[[グアノシン3リン酸]]）結合タンパク質のことで、受容体にはGタンパク質と共役するタイプとしないタイプがある。神経伝達物質が[[Gタンパク質共役型受容体]]と結合すると、Gタンパク質と共役してGTPの結合に伴った細胞内シグナル伝達機能が変化する。</ref>と共役する代謝調節型である。

　イオンチャネル型は、さらにアゴニストの種類によって、[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA]]（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid）型、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体|カイニン酸型]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体|NMDA型]]の3つに分けられる。グルタミン酸受容体を候補遺伝子とした関連研究が多数行われ、有意な関連を示す[[SNP]]も報告された。36,989名の統合失調症と113,075名の健常対照を用いたGWAS(Genome-Wide Association Study)では、128カ所の1０8遺伝子に有意な関連が報告された<ref><pubmed>25056061</pubmed></ref>。これらには、グルタミン酸関連遺伝子GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1が含まれていた。

==グルタミン酸神経伝達に影響する可能性のある遺伝子の解析==
　これまでに統合失調症で連鎖が報告された[[染色体]]領域は、10以上の染色体にわたっている。いったん連鎖が示唆された領域が、他施設により否定されることも多い。これは、統合失調症の異種性によるものとも、多重の統計処理を行う全ゲノムスキャンの偶然の偽陽性とも考えられている。したがって、複数の報告で追認された領域は偽陽性の可能性が低いといえる。このような複数の施設が追認した領域から、昨年来相次いで統合失調症と関連する遺伝子が絞り込まれてきた。これらの遺伝子は、それぞれグルタミン酸の神経伝達に関与する可能性が示唆された。

=== 染色体8p ===
　5つの人種にわたって複数のグループから連鎖が報告されてきた<ref name=ref12><pubmed>9731535</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>10486329</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>8942448</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>7573181</pubmed></ref>。

　Stefanssonらは、110例の患者を含む33家系を用いて連鎖解析を行い、8p12-21にLOD値<ref group="注">'''LOD値'''：遺伝子領域が疾患に連鎖している確率の指標で、logarithm of the oddsの略。連鎖解析において、遺伝子間の組み換え推定値を関数として算出される。LOD値が-2より小さいとき、その領域は疾患との連鎖が否定される。3より大きいとき95％の確率で連鎖していると結論づける。</ref>2.53を得た<ref name=ref16><pubmed>12145742</pubmed></ref>)。その領域（5cM）から[[マイクロサテライトマーカー]]を75kb<ref group="注">'''kb, Mb''': ゲノムは塩基の連なりであり、1000塩基対の長さを１Kb（kilo-base），100万塩基対を１Mb (mega-base)と表示する。</ref>間隔で選び、さらに感受性領域を絞り込んだ。その結果、600 kbにわたる2つのハプロタイプが複数の家系で共有されていた。その領域にコードされていた遺伝子が[[ニューレグリン-1]] ([[neuregulin-1]], [[NRG1]]）であった<ref name=ref16 />。彼らはNRG1上に同定された181の一塩基置換（single nucleotide polymorphism: SNP）について、394例の患者と478例の対照をタイピングしたが、いくつかのSNPで弱い有意差がみられたものの、どれもアミノ酸置換を伴わないものやスプライスサイトからはずれたものであった。しかし、ハプロタイプ解析では5’端の12のSNPと4つのマイクロサテライトマーカーからなるハプロタイプに有意差が見られ、これを統合失調症のリスクハプロタイプ（オッズ比2.2）であると報告した。

　NRG1は、中枢神経を含む多くの臓器で発現しており、胎生期には[[神経移動]] (migration) <ref group="注">'''migration''': [[大脳皮質]]の神経細胞は、[[脳室帯]]という[[脳室]]に面した部位で誕生する。最終分裂を終えた神経細胞は、[[胎生期]]11-17日頃に表層へ向かって移動し皮質に6層構造を形成する。この神経細胞の移動がmigrationである。統合失調症では、migrationの障害を示唆する証拠がかねてから報告されており、神経発達障害仮説の根拠の一部とされている。</ref>に影響を与える。成人の神経系では、NMDA型グルタミン酸受容体を含む神経伝達物質受容体の発現や活性化に影響している<ref name=ref17><pubmed>9414162</pubmed></ref>。Stefanssonらは、さらにNRG1と[[NRG1受容体]]遺伝子である[[ErbB4]]の[[ノックアウトマウス]]<ref group="注">'''ErbB4の[[ノックアウトマウス]]'''：[[マウス]]のNRG1受容体遺伝子にあたるErb4を、遺伝子操作によって発現できなくしたのがノックアウトマウスである。遺伝子は両方の親から一つずつ1対持っているが、両方ともノックアウトしたマウス（ホモ接合体）は生存できず死産してしまうため、片親からの遺伝子のみノックアウトしたマウス(ヘテロ接合体)が実験に用いられた。</ref>のヘテロ接合体を調べ、[[自発運動量]]の亢進やPPIの障害を報告した<ref name=ref16 />。さらに、NRG1のヘテロ接合体ではNMDA型グルタミン酸受容体密度が16％低下していることを確認した。

=== 染色体6p ===
　6p25-24<ref name=ref18><pubmed>11096332</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>9774782</pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed>10686556</pubmed></ref>、6p23-22<ref name=ref19 /> <ref name=ref20 /> <ref name=ref21><pubmed>9129723</pubmed></ref>、6p21-24<ref name=ref22><pubmed>11126394</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>12140777</pubmed></ref>と多数の連鎖が報告されてきた。Straubらは、270家系1425名を用いて連鎖解析を行い、6p22.3に連鎖の最大LOD値2.22をみとめた<ref name=ref24><pubmed>12098102</pubmed></ref>。さらに、6p22領域の20のマーカーを用いて[[transmission disequilibrium test]] ([[TDT]])を行ったところ、単独でもハプロタイプ<ref group="注">'''ハプロタイプ'''：遺伝子間の距離が近いか、組み換えの置きにくい領域の遺伝子は、メンデルの独立の法則から外れて、遺伝子型が連動して伝播される。これら、複数の遺伝子座における対立遺伝子の組み合わせをハプロタイプと呼ぶ。</ref>でもこの領域にある[[dystrobrevin-binding protein 1]]（[[dysbindin]], [[DTNBP1]]）上にあるマーカーが有意に統合失調症と関連していた<ref name=ref24 />。DTNBP1は[[ジストロフィン]]<ref group="注">'''ジストロフィン'''：[[筋ジストロフィー|Duchenne/Becker型筋ジストロフィー]]の原因分子として同定されたタンパク質であるが、筋組織だけではなく中枢神経系でも発現していることが確認されている。また、筋ジストロフィー患者の病変は筋組織のみならず、[[認知障害]]や[[注意欠陥障害]]など中枢神経症状も認められた。ジストロフィンは[[シナプス]]形成や[[神経終末]]の伝達調節を行っていることが明らかになっている。</ref>タンパク質複合体の1つで、脳内の[[PSD]] （postsynaptic densities）タンパク質と相互作用してNMDA型グルタミン酸受容体の活性を調節している。

=== 染色体13q22-34 ===
　複数のグループが連鎖を報告している<ref name=ref12 /> <ref name=ref13 /> <ref name=ref25><pubmed>10924404</pubmed></ref>。Chumakovらは、フランス系カナダ人の統合失調症213例と対照241例を用いて、13q34から5 Mbにわたって191個のSNPについて関連地図を作成した<ref name=ref26><pubmed>12364586</pubmed></ref>。この領域に、統合失調症と関連を示したSNPの連続が65 kbと1400 kbにわたる2つの領域Bin A, Bin B<ref group="注">'''BinA, BinB'''：191のSNPの中から、統合失調症とP<0.05の有意水準で関連したSNPがM1-M5と名づけられた5箇所1380kbにわたって分布しており、この領域をBinBと命名した。P<0.01で関連したM12とM22というSNPもBinBより染色体末端方向に65.9kbの間隔で同定され、ここがBinA領域と名づけられた。</ref>として検出された。

　183名ずつのロシア人患者・対照を用いて再検した結果、65 kbのBin Aにおける２つのSNPが再び有意な関連を示した。このBin Aから[[G72遺伝子]]<ref group="注">'''G72遺伝子'''：BinA領域をくまなく[[検索]]した結果、同定された2つの遺伝子がG72とG30と命名された。2つは、ゲノムの相同するストランドに逆向きにコードされており、G72が[[G30]]を包み込むような位置関係にあった。G72は、[[扁桃体]]、[[尾状核]]、[[脊髄]]などで発現していた。</ref>が同定された<ref name=ref26 />。[[Yeast two hybrid法]]により、G72は[[D-アミノ酸化酵素]] ([[D-amino acid oxidase]], [[DAAO]])と相互作用をすることが判明した。

　DAAOはD-セリンの酸化酵素であるが、D-セリンは脳内に内在していて<ref name=ref27><pubmed>1730289</pubmed></ref>、NMDA型グルタミン酸受容体をアロステリック<ref group="注">'''アロステリック'''：活性中心から離れた部位に基質と異なった分子が結合するとタンパクの高次構造などが変化して、酵素活性が調節されることをアロステリックな調節という。NMDA型グルタミン酸受容体では、Mg、グリシン、D-セリンなどがチャネル中心と離れた場所に結合して、チャネルの活性を変化させることから、アロステリックな調節が働いていると考えられている。</ref>に活性化する。かつて、D-セリンの不足が統合失調症で予測され、D-セリンの患者への投与が試みられ、統合失調症の症状が改善したと報告された<ref name=ref28><pubmed>9836012</pubmed></ref>。2003年になって、統合失調症で血清中D-セリンが対照より減少していることも報告された<ref name=ref29><pubmed>12796220</pubmed></ref>)。Chumakovらは、さらにDAAOの4つのSNPも統合失調症と関連していることを報告した<ref name=ref26 />。G72とDAAOのリスクSNPを同時に持った個体のオッズ比（5.02）は、それぞれを単独に持った個体のオッズ比（1.89および1.04）の相加値を上回っていた。これは、12q24にコードされているDAAO遺伝子と、13q34のG72遺伝子が相乗的作用して統合失調症発症に寄与していると解釈され、個別遺伝子の独立した効果だけでなくepistatic<ref group="注">'''epistatic'''：遺伝子の単独の効果がゲノム全体としての相互作用によって影響を受けることを、エピスタシスと呼ぶ。複数の遺伝子の表現型が、個々の遺伝子の相加的効果からはずれ非線形になる現象で、遺伝子座位間で相互作用が働いていると考えられる。</ref>な効果も関与していることが推察された。

=== 染色体22q11 ===
　この領域の欠失が顔面や[[心臓]]の奇形をともなう[[VCFS]] （[[velo-cardio-facial syndrome]]）を来たす。VCFSの20-30％が統合失調症や類縁精神疾患を発症することから、22q11には統合失調症の感受性遺伝子が存在すると考えられていた。また、複数の施設もこの領域に連鎖を報告していた<ref name=ref30><pubmed>7909992</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>7485255</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>8178837</pubmed></ref>。

　Liuらは、VCFSで欠失が共通しやすい22q11の1.5 Mの領域について、18のSNPを用いてTDTと[[HHRR]]（[[haplotype-based haplotype relative risk]]）解析を行った結果、[[プロリン脱水素酵素]] ([[proline dehydrogenase]], [[PRODH]]）のSNPおよびハプロタイプが有意に統合失調症に関連していると報告した<ref name=ref33><pubmed>11891283</pubmed></ref>。22q11の微小欠失は、一般人口でも0.025％の頻度で生じるが、統合失調症では2％と頻度が高い。さらに、統合失調症でも13歳以下に発症する小児発症例では6％と特に頻度が高い。そこでLiuらは、患者を若年発症と成人発症に分けて検討し、PRODHとの関連における統計的有意水準および相対危険率の両方が、若年発症例で上昇することを報告した<ref name=ref33 />。このPRODHは、[[プロリン]]を[[Δ1-ピロリン-5-カルボン酸]]（P5C）に変換し、P5Cはさらに還元されてグルタミン酸になる。

=== カルシニューリン ===
　これまでのポジショナルクローニングによって絞り込まれた遺伝子と異なり、遺伝子改変動物の行動解析から[[カルシニューリン]] ([[calcineurin]], CN）が統合失調症との関連が示唆された。Miyakawaらは、カルシニューリンのノックアウトマウスで、[[自発運動量]]の増大、[[社会性行動]]の減少、PPIの障害など統合失調症関連の行動異常を見出した<ref name=ref34><pubmed>12851457</pubmed></ref>。

　その結果に基づいて、ヒトDNAの遺伝子解析を行って統合失調症との関連が示された<ref name=ref35><pubmed>12851458</pubmed></ref>。興味深いことに、カルシニューリンの4つのサブユニット、カルシニューリン結合タンパク質7つ、機能的にカルシニューリンと共役するタンパク質5つが、これまでに連鎖が示唆された染色体座位にそれぞれ一致して存在しているという<ref name=ref35 />。それらの中で、多施設から連鎖の報告が出ている染色体領域にのっているサブユニット遺伝子[[PPP3R1]]（calcineurin B subunit、染色体2p14）、[[PPP3CA]]（calcineurin A・subunit、染色体4q24）、[[PPP3CC]]（calcineurin A・subunit、染色体8q21.3）と結合タンパク質遺伝子[[FKBP5]]（[[FK506 binding protein 5]]、染色体6p21.31）について12例の患者を解析し、同定したSNPについてアメリカ人の210組のトリオ（罹患者とその両親）を用いてTDTを行った結果、PPP3CCで有意な関連が認められた<ref name=ref35 />。PPP3CCの5つのSNPからなるハプロタイプは、南アフリカの200組のトリオでも関連の傾向が認められた。

　我々もカルシニューリン関連遺伝子を日本人統合失調症で網羅的に調べており、現在までに染色体8p上のカルシニューリン関連遺伝子の関与を確認している（未発表）。カルシニューリンのノックアウトマウスでは、NMDA型グルタミン酸受容体を介した[[海馬]]の[[長期抑圧現象]]が低下しており<ref name=ref36><pubmed>11733061</pubmed></ref>、カルシニューリンもグルタミン酸神経系に機能的関連が示唆されている。

==抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎==
　統合失調症の一型とされている「緊張病」の一部に、高熱、[[wj:チアノーゼ|チアノーゼ]]、[[昏迷]]をともない急速に死に至る場合があることが19世紀から知られていた。

　Stauderは、18歳から26歳の若年者に生じる致死性緊張病として27例を報告している<ref>'''Stauder KH.''' Die tödliche Katatonie. ''Arch Psychiat Nervenkr'' 102: 614 1934 [http://bsd.neuroinf.jp/w/images/a/a1/Stauder_1934.pdf PDF]</ref>。2011年にDalmauは、[[辺縁系脳炎]]でNMDA型グルタミン酸受容体に対する抗体を検出する病態を[[抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎]]と提唱した<ref><pubmed>21163445</pubmed></ref>。脳炎なので様々な精神症状も呈するが、発熱、チアノーゼ、てんかん発作などから死に至る場合もある。

　腫瘍をもった個体が腫瘍を非自己として抗体を産生し、腫瘍を標的とした抗体が中枢神経を抗原と誤認して交叉免疫を生じる神経症状を[[傍腫瘍症候群]]と呼ぶ。当初、抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎も[[wj:卵巣奇形腫|卵巣奇形腫]]を合併する症例で報告されたので[[傍腫瘍性脳炎]]と考えられていた。しかし、腫瘍を伴わない[[wj:自己免疫|自己免疫]]症例も報告された。2013年、Steinerらは統合失調症と診断された12例から抗NMDA型グルタミン酸受容体抗体を検出し注目された<ref><pubmed>23344076</pubmed></ref>。それは、[[急性致死性緊張病]]の一部が抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎だった可能性が浮上したからである。

　このように、抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎が統合失調症と診断されうる状態を引き起こすことは、統合失調症のグルタミン酸仮説を支持する。

==関連項目==
* [[グルタミン酸仮説（アルツハイマー型認知症）]]
* [[グルタミン酸仮説（うつ病）]]
* [[抗NMDA型グルタミン酸受容体脳炎]]
==参考文献==
<references />

== 注釈 ==
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Dystrophin

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アクアポリン4

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ベッカー型筋ジストロフィー

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デュシェンヌ型筋ジストロフィー

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し

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WikiSysop:

[[シータ波]]

[[視蓋]]

[[視覚運動性眼振]]

[[視覚系の順逆変換モデル]]

[[視覚系の発生]]

[[視覚経路]]

[[視覚失認]]

[[視覚性トップダウン型注意とボトムアップ型注意]]

[[視覚前野]]

[[時間割引]]

[[色覚]]

[[磁気共鳴画像法]]

[[子宮内手術法]]

[[軸索]]

[[軸索起始部]]

[[軸索再生]]

[[軸索伸長]]

[[軸索分岐]]

[[軸索輸送]]

[[シグナル伝達]]

[[シグナル伝達兼転写活性化因子3]]

[[刺激選択性]]

[[刺激電極]]

[[刺激等価性]]

[[自己意識]]

[[思考]]

[[視交叉上核]]

[[自己組織化マップ]]

[[自己・他者表象（認知）]]

[[死後脳研究]]

[[視細胞]]

[[視差エネルギーモデル]]

[[自殺]]

[[脂質ラフト]]

[[視床]]

[[視床下核]]

[[視床下部]]

[[視床ゲート機構]]

[[歯状回]]

[[事象関連電位]]

[[視床痛]]

[[視床枕]]

[[ジストロフィン]]

[[姿勢反射]]

[[失行]]

[[実行機能]]

[[実行抑制]]

[[失語症]]

[[失書]]

[[失読症]]

[[失認]]

[[質量分析計]]

[[視点転換]]

[[児童虐待]]

[[シナプシン]]

[[シナプス]]

[[シナプス可塑性]]

[[シナプス形成]]

[[シナプス後肥厚]]

[[シナプス小胞]]

[[シナプス接着因子]]

[[シナプス前終末]]

[[シナプス前抑制]]

[[シナプスタグ仮説]]

[[シナプス刈り込み]]

[[シナプトタグミン]]

[[シナプトブレビン]]

[[自閉スペクトラム症]]

[[脂肪酸結合タンパク質7型]]

[[社会的知性]]

[[社会脳]]

[[社交不安症]]

[[視野地図]]

[[シャルコー・マリー・トゥース病]]

[[ジャンクトフィリン]]

[[自由エネルギー原理‎]]

[[習慣行動]]

[[周期的発火]]

[[周期性四肢麻痺]]

[[重症筋無力症]]

[[囚人のジレンマ]]

[[集団コーディング]]

[[終脳]]

[[周波数地図]]

[[樹状突起]]

[[樹状突起スパイン]]

[[受容体]]

[[受容体型チロシンキナーゼ]]

[[受容野]]

[[手話]]

[[シュワン細胞]]

[[馴化・脱馴化]]

[[瞬目反射条件づけ]]

[[上衣細胞]]

[[上丘]]

[[条件反射]]

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[[情動]]

[[情動系神経回路]]

[[情動系ループ]]

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[[衝動制御障害]]

[[情動的記憶]]

[[小脳]]

[[小脳核]]

[[小脳原基]]

[[小脳による自律神経系調節]]

[[小脳によるタイミング制御]]

[[小脳のモデル]]

[[上皮成長因子]]

[[小胞GABAトランスポーター]]

[[小胞アセチルコリントランスポーター]]

[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]

[[小胞体ストレス]]

[[小胞モノアミントランスポーター]]

[[小胞輸送]]

[[情報量]]

[[ショール解析]]

[[初代培養]]

[[除脳固縮]]

[[自律神経系]]

[[シルドプロット]]

[[シングルセルRNAシーケンシング]]

[[神経・グリア連関]]

[[神経栄養因子]]

[[神経型PASドメインタンパク質]]

[[神経管]]

[[神経幹細胞]]

[[神経筋接合部]]

[[神経経済学]]

[[神経原繊維変化]]

[[神経細胞]]

[[神経細胞移動]]

[[神経細胞極性]]

[[神経症性障害]]

[[神経上皮]]

[[神経心理学]]

[[神経性過食症]]

[[神経政治学]]

[[神経性やせ症]]

[[神経節]]

[[神経前駆細胞]]

[[神経堤]]

[[神経伝達物質]]

[[神経突起自己回避]]

[[神経板]]

[[神経美学]]

[[神経符号化]]

[[神経ペプチド]]

[[神経変性疾患]]

[[神経細胞リプログラミング]]

[[神経誘導]]

[[神経倫理学]]

[[進行性核上性麻痺]]

[[心身二元論]]

[[心身症]]

[[新生児模倣]]

[[振戦]]

[[身体図式]]

[[身体表現性障害]]

[[シンタキシン]]

[[新近性判断]]

[[心的回転]]

[[深部電気刺激（DBS)]]

[[心理検査]]

[[心理療法]]

ジストロフィン

2026-05-16T01:57:03Z

WikiSysop:

{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[1]<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるDMD遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である[2-3]<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、細胞骨格と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　骨格筋において、ジストロフィンは筋線維膜直下に局在し、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する[4-7]<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった[8-10]<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や心筋だけでなく、中枢神経系、網膜、末梢神経などにも発現し、神経細胞やグリア細胞における機能も注目されている。特に中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71がシナプス機能、神経発達、血液脳関門や神経血管単位の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である[1,8-11,15-16]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig1.png|サムネイル|'''図1. 全長型ジストロフィン・タンパク質の構造''' 
骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現する全長型ジストロフィン・タンパク質の主要ドメイン構造を示す。ジストロフィン・タンパク質は、アクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（詳細は'''図2'''参照）。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。文献<ref name=Tetorou2025 />より改変。BioRenderを用いて作成。]]

== 構造 ==
　ジストロフィンの全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個のスペクトリン様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（図1）[5,9]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインにはWWドメイン、EF-hand様モチーフ、ZZドメインなどが含まれ、β-ジストログリカンとの結合に重要である。C末端ドメインはジストロブレビンやシントロフィンなどと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する[9,12,14]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介してラミニンなどの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、サルコグリカン、サルコスパン、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（図2）[5-7]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（図3・4）[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年のクライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている[12-13]<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　ジストロフィンには、DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。また、構造的に関連するタンパク質としてユートロフィンなどがある[14]<ref name=Blake2002 />。

　ジストロフィンは、DMD遺伝子から産生される複数のアイソフォームからなる。全長型Dp427に加えて、内部プロモーターによりDp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現するDp427m、脳で発現するDp427c、小脳プルキンエ細胞で発現するDp427pに分類される[9-10]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に網膜に発現し、視覚機能との関連が示唆されている[15]<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や腎臓などに発現し、認知機能や言語発達との関連が注目されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経のシュワン細胞に発現する[16]<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子としてユートロフィンがある。ユートロフィンは胎生期筋、神経筋接合部、血管、神経系などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている[14,17-18]<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　ジストロフィンは、骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する[4,19-20]<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞のシナプス後部位に局在し、特に抑制性シナプスとの関係が報告されている[9,21]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する[9-11,22-24]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、カルシウム流入、炎症、線維化が進行する[6-7,25]<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal nitric oxide synthase：nNOS）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる[25-27]<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427はGABA作動性シナプスにおけるGABA_A受容体の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている[28-29]<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、シナプス可塑性や行動表現型に影響する可能性がある[30]<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は星状膠細胞足突起や血管周囲構造に局在し、アクアポリン4やKir4.1などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている[22-24,31]<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には神経幹細胞や放射状グリア細胞にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている[11]<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、情動、社会性に影響する可能性がある[4,34]<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある[35-37]<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、ジストロフィノパチーと総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである[4]<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、呼吸筋障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異がmRNAの読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する[1,4]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、学習障害、言語発達の遅れ、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症様行動、強迫性症状、不安、てんかんなどがみられることがある[34]<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる[35-36]<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある[37]<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

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2026-05-16T01:49:29Z

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2026-05-16T01:48:58Z

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ジストロフィン

2026-05-16T01:46:05Z

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{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[1]<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるDMD遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である[2-3]<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、細胞骨格と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　骨格筋において、ジストロフィンは筋線維膜直下に局在し、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する[4-7]<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった[8-10]<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や心筋だけでなく、中枢神経系、網膜、末梢神経などにも発現し、神経細胞やグリア細胞における機能も注目されている。特に中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71がシナプス機能、神経発達、血液脳関門や神経血管単位の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である[1,8-11,15-16]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig1.png|サムネイル|図1. 全長型ジストロフィン・タンパク質の構造
骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現する全長型ジストロフィン・タンパク質の主要ドメイン構造を示す。ジストロフィン・タンパク質は、アクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（詳細は'''図2'''参照）。]]
[[ファイル:Aoki Muscular Dystrophy Fig2.png|サムネイル|'''図2.ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図''' 
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル|'''図3. 神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル|'''図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル''' 
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。]]

図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。

== 構造 ==
　ジストロフィンの全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個のスペクトリン様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（図1）[5,9]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインにはWWドメイン、EF-hand様モチーフ、ZZドメインなどが含まれ、β-ジストログリカンとの結合に重要である。C末端ドメインはジストロブレビンやシントロフィンなどと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する[9,12,14]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介してラミニンなどの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、サルコグリカン、サルコスパン、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（図2）[5-7]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（図3・4）[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年のクライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている[12-13]<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　ジストロフィンには、DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。また、構造的に関連するタンパク質としてユートロフィンなどがある[14]<ref name=Blake2002 />。

　ジストロフィンは、DMD遺伝子から産生される複数のアイソフォームからなる。全長型Dp427に加えて、内部プロモーターによりDp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現するDp427m、脳で発現するDp427c、小脳プルキンエ細胞で発現するDp427pに分類される[9-10]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に網膜に発現し、視覚機能との関連が示唆されている[15]<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や腎臓などに発現し、認知機能や言語発達との関連が注目されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経のシュワン細胞に発現する[16]<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子としてユートロフィンがある。ユートロフィンは胎生期筋、神経筋接合部、血管、神経系などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている[14,17-18]<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　ジストロフィンは、骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する[4,19-20]<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞のシナプス後部位に局在し、特に抑制性シナプスとの関係が報告されている[9,21]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する[9-11,22-24]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、カルシウム流入、炎症、線維化が進行する[6-7,25]<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal nitric oxide synthase：nNOS）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる[25-27]<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427はGABA作動性シナプスにおけるGABA_A受容体の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている[28-29]<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、シナプス可塑性や行動表現型に影響する可能性がある[30]<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は星状膠細胞足突起や血管周囲構造に局在し、アクアポリン4やKir4.1などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている[22-24,31]<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には神経幹細胞や放射状グリア細胞にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている[11]<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、情動、社会性に影響する可能性がある[4,34]<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある[35-37]<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、ジストロフィノパチーと総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである[4]<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、呼吸筋障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異がmRNAの読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する[1,4]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、学習障害、言語発達の遅れ、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症様行動、強迫性症状、不安、てんかんなどがみられることがある[34]<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる[35-36]<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある[37]<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-05-16T01:41:51Z

WikiSysop:

{{box|text=　ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[1]<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。}}

== ジストロフィンとは ==
　1980年代後半にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるDMD遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である[2-3]<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、細胞骨格と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

　骨格筋において、ジストロフィンは筋線維膜直下に局在し、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する[4-7]<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

　その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった[8-10]<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や心筋だけでなく、中枢神経系、網膜、末梢神経などにも発現し、神経細胞やグリア細胞における機能も注目されている。特に中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71がシナプス機能、神経発達、血液脳関門や神経血管単位の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である[1,8-11,15-16]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig1.png|サムネイル図1. 全長型ジストロフィン・タンパク質の構造
骨格筋、心筋、大脳、小脳などで発現する全長型ジストロフィン・タンパク質の主要ドメイン構造を示す。ジストロフィン・タンパク質は、アクチン結合ドメインを介してF-アクチンに、システインリッチドメインを介して筋線維膜貫通タンパク質であるβ-ジストログリカンに結合する（詳細は図2参照）。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig2.png|サムネイル図2. ジストロフィン糖タンパク質複合体の模式図
ジストロフィン糖タンパク質複合体を構成する主要分子と、その筋線維膜近傍での配置を示す。ECD（extracellular domain tower）タワー：細胞外ドメイン群は、膜外に突出した塔状構造を形成する。富成司博士作成図を改変。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig3.png|サムネイル図3：神経細胞におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル
神経細胞では、中枢神経系に発現するDp427cを含むDAPCがシナプス膜周囲に局在し、受容体、イオンチャネル、接着分子を特定の膜領域に安定化させると考えられている。抑制性シナプスでは、GABA_A受容体がゲフィリンを介して細胞骨格と結合し、シナプス機能の維持に関与する。ニューロリギン2（NL-2）とニューレキシンはシナプス接着分子として働き、S-SCAMなどを介してDAPCと関連する可能性がある。ジストログリカンはDp427cと共局在し、細胞外基質やシナプス接着分子とジストロフィン複合体を結びつける分子として機能すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。]]
[[ファイル:Aoki dystrophin Fig4.png|サムネイル図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。]]

図4．血管周囲アストロサイト終足におけるジストロフィン関連タンパク質複合体の想定モデル
アストロサイトでは、Dp71を中心とするDAPCが血管周囲のアストロサイト終足に局在し、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともに膜構造の安定化に関与する。DAPCは水チャネルAQP4やカリウムチャネルKir4.1と近接して分布し、これらのチャネルの局在維持に重要な役割を果たすと考えられている。また、基底膜成分であるラミニンとの相互作用は、アストロサイト終足におけるDAPCの配置やKir4.1の集積に関与する可能性がある。これらの分子間相互作用は、水・カリウム恒常性の維持、および血液脳関門周囲の機能調節に寄与すると考えられる。Tetorou K et al., Brain 2025より改変。BioRenderを用いて作成。

== 構造 ==
　ジストロフィンの全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個のスペクトリン様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（図1）[5,9]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインにはWWドメイン、EF-hand様モチーフ、ZZドメインなどが含まれ、β-ジストログリカンとの結合に重要である。C末端ドメインはジストロブレビンやシントロフィンなどと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する[9,12,14]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

　骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介してラミニンなどの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、サルコグリカン、サルコスパン、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（図2）[5-7]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

　中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（図3・4）[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　近年のクライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている[12-13]<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
　ジストロフィンには、DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。また、構造的に関連するタンパク質としてユートロフィンなどがある[14]<ref name=Blake2002 />。

　ジストロフィンは、DMD遺伝子から産生される複数のアイソフォームからなる。全長型Dp427に加えて、内部プロモーターによりDp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現するDp427m、脳で発現するDp427c、小脳プルキンエ細胞で発現するDp427pに分類される[9-10]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に網膜に発現し、視覚機能との関連が示唆されている[15]<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や腎臓などに発現し、認知機能や言語発達との関連が注目されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経のシュワン細胞に発現する[16]<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

　ジストロフィンと構造的に関連する分子としてユートロフィンがある。ユートロフィンは胎生期筋、神経筋接合部、血管、神経系などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている[14,17-18]<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
　ジストロフィンは、骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する[4,19-20]<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

　中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞のシナプス後部位に局在し、特に抑制性シナプスとの関係が報告されている[9,21]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する[9-11,22-24]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
　ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、カルシウム流入、炎症、線維化が進行する[6-7,25]<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal nitric oxide synthase：nNOS）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる[25-27]<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427はGABA作動性シナプスにおけるGABA_A受容体の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている[28-29]<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、シナプス可塑性や行動表現型に影響する可能性がある[30]<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は星状膠細胞足突起や血管周囲構造に局在し、アクアポリン4やKir4.1などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている[22-24,31]<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には神経幹細胞や放射状グリア細胞にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている[11]<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
　個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

　中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、情動、社会性に影響する可能性がある[4,34]<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある[35-37]<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
　ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、ジストロフィノパチーと総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである[4]<ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、呼吸筋障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異がmRNAの読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する[1,4]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、学習障害、言語発達の遅れ、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症様行動、強迫性症状、不安、てんかんなどがみられることがある[34]<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる[35-36]<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある[37]<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-05-16T01:35:02Z

WikiSysop:

ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[1]<ref name=Muntoni2003><pubmed>14636778</pubmed></ref>。これらは網膜、末梢神経、中枢神経系などに組織特異的に発現する。中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現し、抑制性シナプスの安定化、神経発達、血液脳関門周囲の水・カリウム恒常性に関与すると考えられている。ジストロフィンの欠損または異常は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーの分子基盤であり、脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損は、発達・認知・行動面の症状の一因となりうる。

== イントロダクション ==
ジストロフィンは、1980年代後半にデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるDMD遺伝子の産物として同定された巨大タンパク質である[2-3]<ref name=Koenig1988><pubmed>3282674</pubmed></ref><ref name=Hoffman1987><pubmed>3319190</pubmed></ref>。この発見により、デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単なる筋変性疾患ではなく、細胞骨格と筋線維膜の安定性に関わる分子異常として理解されるようになった。

骨格筋において、ジストロフィンは筋線維膜直下に局在し、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを連結する。この構造は筋収縮時の機械的ストレスから筋線維膜を保護する[4-7]<ref name=Duan2021><pubmed>33589809</pubmed></ref><ref name=Lapidos2004><pubmed>15059951</pubmed></ref><ref name=Rybakova2000><pubmed>10942796</pubmed></ref><ref name=Ervasti1993><pubmed>8349731</pubmed></ref>。

その後の研究により、DMD遺伝子には複数のプロモーターが存在し、全長型Dp427に加えて、Dp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生されることが明らかになった[8-10]<ref name=Doorenweerd2017><pubmed>28963379</pubmed></ref><ref name=Tetorou2025><pubmed>39487911</pubmed></ref><ref name=Catapano2025><pubmed>40254779</pubmed></ref>。これらのアイソフォームは、骨格筋や心筋だけでなく、中枢神経系、網膜、末梢神経などにも発現し、神経細胞やグリア細胞における機能も注目されている。特に中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71がシナプス機能、神経発達、血液脳関門や神経血管単位の維持に関与すると考えられており、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーにみられる認知・行動面の症状を理解するうえでも重要である[1,8-11,15-16]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025><pubmed>39789386</pubmed></ref><ref name=Kameya1997><pubmed>9361032</pubmed></ref><ref name=Matsuo2017><pubmed>28933375</pubmed></ref>。

== 構造 ==
ジストロフィンの全長型であるDp427は、約427 kDaの巨大な細胞骨格関連タンパク質である。基本構造は、N末端アクチン結合ドメイン、24個のスペクトリン様リピートからなるロッドドメイン、システインリッチドメイン、C末端ドメインから構成される（図1）[5,9]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Tetorou2025 />。N末端アクチン結合ドメインはF-アクチンとの結合に関与し、ロッドドメインは分子全体に柔軟性を与える。システインリッチドメインにはWWドメイン、EF-hand様モチーフ、ZZドメインなどが含まれ、β-ジストログリカンとの結合に重要である。C末端ドメインはジストロブレビンやシントロフィンなどと結合し、細胞膜直下の分子複合体形成に関与する[9,12,14]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Liu2025><pubmed>39779974</pubmed></ref><ref name=Blake2002><pubmed>11972042</pubmed></ref>。

骨格筋では、ジストロフィンはF-アクチンとβ-ジストログリカンを結びつける。β-ジストログリカンはα-ジストログリカンを介してラミニンなどの基底板成分と結合するため、ジストロフィンは細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスをつなぐ分子橋として働く。この複合体には、サルコグリカン、サルコスパン、ジストロブレビン、シントロフィンなども含まれる（図2）[5-7]<ref name=Lapidos2004 /><ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 />。

中枢神経系でも、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームは、ジストログリカン、シントロフィン、ジストロブレビンなどとともにジストロフィン関連タンパク質複合体を形成すると考えられている（図3・4）[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

近年のクライオ電子顕微鏡（cryo-electron microscopy）により、ジストロフィン糖タンパク質複合体の立体構造についても理解が進んでいる。サルコグリカン群やサルコスパン、ジストログリカン、ジストロフィンの相互作用が可視化され、この複合体が細胞外マトリックスと細胞骨格を結ぶ分子装置であることが構造的にも示されている[12-13]<ref name=Liu2025 /><ref name=Wan2025><pubmed>39779973</pubmed></ref>。

== アイソフォームと関連タンパク質 ==
ジストロフィンには、DMD遺伝子の複数のプロモーターに由来する全長型および短縮型アイソフォームが存在する。また、構造的に関連するタンパク質としてユートロフィンなどがある[14]<ref name=Blake2002 />。

ジストロフィンは、DMD遺伝子から産生される複数のアイソフォームからなる。全長型Dp427に加えて、内部プロモーターによりDp260、Dp140、Dp116、Dp71などの短縮型アイソフォームが産生される[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp427は骨格筋、心筋、脳に発現する全長型ジストロフィンであり、プロモーターの違いにより、主に筋で発現するDp427m、脳で発現するDp427c、小脳プルキンエ細胞で発現するDp427pに分類される[9-10]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp260は主に網膜に発現し、視覚機能との関連が示唆されている[15]<ref name=Kameya1997 />。Dp140は発達期脳や腎臓などに発現し、認知機能や言語発達との関連が注目されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp116は主に末梢神経のシュワン細胞に発現する[16]<ref name=Matsuo2017 />。Dp71は中枢神経系で最も豊富に発現する短縮型アイソフォームであり、グリア細胞や一部のシナプス構造に局在する[9-11]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 />。

ジストロフィンと構造的に関連する分子としてユートロフィンがある。ユートロフィンは胎生期筋、神経筋接合部、血管、神経系などに発現し、ジストロフィンと類似した構造をもつ関連タンパク質として研究されている[14,17-18]<ref name=Blake2002 /><ref name=Guiraud2019><pubmed>31360464</pubmed></ref><ref name=Falcucci2025><pubmed>40049270</pubmed></ref>。

== 発現 ==
ジストロフィンは、骨格筋、心筋、中枢神経系、網膜、末梢神経などに発現する[4,19-20]<ref name=Duan2021 /><ref name=Mercuri2013><pubmed>23473314</pubmed></ref><ref name=Emery2002><pubmed>11879882</pubmed></ref>。骨格筋と心筋では全長型Dp427が主要なアイソフォームであり、筋線維膜直下に局在して筋線維膜の安定化に中心的な役割を果たす。

中枢神経系では、Dp427、Dp140、Dp71が主に発現する。Dp427は神経細胞のシナプス後部位に局在し、特に抑制性シナプスとの関係が報告されている[9,21]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Lidov1990><pubmed>2244790</pubmed></ref>。Dp140は胎生期から発達期の脳で比較的高く発現し、神経発達や認知機能との関連が示唆されている[8-10]<ref name=Doorenweerd2017 /><ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 />。Dp71は成熟脳に広く発現し、血管周囲アストロサイト終足、グリア限界膜、海馬歯状回の抑制性シナプスなどに局在する[9-11,22-24]<ref name=Tetorou2025 /><ref name=Catapano2025 /><ref name=Fujimoto2025 /><ref name=Yang2024><pubmed>39227468</pubmed></ref><ref name=Belmaati2021><pubmed>33377255</pubmed></ref><ref name=Fujimoto2022><pubmed>35027539</pubmed></ref>。

== 機能 ==
=== タンパク質・細胞レベルでの機能 ===
ジストロフィンの基本的な機能は、細胞内骨格と基底板を含む細胞外マトリックスを連結し、筋線維膜の安定性を保つことである。骨格筋では、ジストロフィンがジストロフィン糖タンパク質複合体を介してF-アクチンと細胞外マトリックスを結びつけ、筋収縮時の機械的負荷を分散させる。ジストロフィンが欠損すると筋線維膜が脆弱となり、微小損傷、カルシウム流入、炎症、線維化が進行する[6-7,25]<ref name=Rybakova2000 /><ref name=Ervasti1993 /><ref name=Allen2016><pubmed>26721609</pubmed></ref>。また、ジストロフィンは単なる構造タンパク質ではなく、シグナル伝達分子の局在にも関与する。たとえば骨格筋では、神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal nitric oxide synthase：nNOS）の筋線維膜局在を制御し、血流調節や筋活動時の代謝応答にも関わる[25-27]<ref name=Allen2016 /><ref name=Brenman1995><pubmed>7544149</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>11087895</pubmed></ref>。

中枢神経系では、ジストロフィンおよび短縮型アイソフォームがシナプスやグリア細胞の機能維持に関与する。Dp427はGABA作動性シナプスにおけるGABA_A受容体の集積や抑制性シナプス伝達の安定化に関与すると考えられている[28-29]<ref name=Knuesel1999><pubmed>10594662</pubmed></ref><ref name=Zarrouki2022><pubmed>36294311</pubmed></ref>。その欠損により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスが変化し、シナプス可塑性や行動表現型に影響する可能性がある[30]<ref name=Stephenson2025><pubmed>40411614</pubmed></ref>。Dp71は星状膠細胞足突起や血管周囲構造に局在し、アクアポリン4やKir4.1などの膜タンパク質の配置、血液脳関門の安定性、水・カリウム恒常性、神経血管単位の維持に関与すると考えられている[22-24,31]<ref name=Yang2024 /><ref name=Belmaati2021 /><ref name=Fujimoto2022 /><ref name=Fujimoto2023><pubmed>36799942</pubmed></ref>。また、発生期には神経幹細胞や放射状グリア細胞にも発現し、神経発生や分化制御への関与が示唆されている[11]<ref name=Fujimoto2025 />。

=== 個体レベルでの機能 ===
個体レベルでは、ジストロフィンは骨格筋と心筋の構造維持に不可欠である[4]<ref name=Duan2021 />。ジストロフィンが欠損すると、骨格筋では筋線維の変性・壊死と再生が繰り返され、進行性の筋力低下をきたす。心筋では、拡張型心筋症や心不全の原因となることがある[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023><pubmed>37469564</pubmed></ref><ref name=Gandhi2024><pubmed>38950808</pubmed></ref>。

中枢神経系では、ジストロフィン・アイソフォームの欠損が認知機能、言語発達、注意、行動、情動、社会性に影響する可能性がある[4,34]<ref name=Duan2021 /><ref name=PascualMorena2022><pubmed>35952818</pubmed></ref>。特に、Dp140やDp71の発現が失われる変異では、神経発達や認知機能への影響がより目立つ可能性がある[35-37]<ref name=PascualMorena2023JND><pubmed>36575893</pubmed></ref><ref name=PascualMorena2023NAN><pubmed>38688459</pubmed></ref><ref name=Vaillend2025><pubmed>39970581</pubmed></ref>。このため、ジストロフィンは筋線維膜を支える構造タンパク質であると同時に、脳内ではシナプス、グリア、神経血管単位の機能に関わる分子として理解される。ただし、症状の程度は変異部位だけでなく、個人差、環境要因、評価方法にも影響されるため、慎重な解釈が必要である。

== 疾患との関わり ==
ジストロフィン異常によって生じる疾患群は、ジストロフィノパチーと総称される。代表的な疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーである[4]<ref name=Duan2021 />。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、DMD遺伝子変異により機能的なジストロフィンがほぼ完全に欠損する。その結果、小児期から進行性の筋力低下を呈し、呼吸筋障害や心筋障害も生じる。ベッカー型筋ジストロフィーでは、短縮型または量的に低下したジストロフィンが発現するため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーより軽症の経過をとることが多い[4,32-33]<ref name=Duan2021 /><ref name=BezBattiAngulski2023 /><ref name=Gandhi2024 />。この違いは、DMD遺伝子変異がmRNAの読み枠を破綻させるか、読み枠を保ったまま短縮型タンパク質を産生しうるかという点と関連する[1,4]<ref name=Muntoni2003 /><ref name=Duan2021 />。

デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーは筋疾患として理解されることが多いが、中枢神経系への影響も重要である。デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者では、認知機能障害、学習障害、言語発達の遅れ、注意欠如・多動症、自閉スペクトラム症様行動、強迫性症状、不安、てんかんなどがみられることがある[34]<ref name=PascualMorena2022 />。これらの症状の背景には、Dp427、Dp140、Dp71などの脳内ジストロフィン・アイソフォームの欠損が関与すると考えられる[35-36]<ref name=PascualMorena2023JND /><ref name=PascualMorena2023NAN />。特に、DMD遺伝子の遠位側に変異があり、Dp140やDp71の発現にも影響する場合には、中枢神経症状がより強く現れる可能性がある[37]<ref name=Vaillend2025 />。このため、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよびベッカー型筋ジストロフィーを理解するうえでは、骨格筋や心筋だけでなく、脳内アイソフォームの発現と機能にも注目する必要がある。

== 関連語 ==
* [[ジストロフィノパチー]]
* [[デュシェンヌ型筋ジストロフィー]]
* [[ベッカー型筋ジストロフィー]]
* [[DMD遺伝子]]
* [[ジストロフィン糖タンパク質複合体]]
* [[ジストロフィン関連タンパク質複合体]]
* [[ジストログリカン]]
* [[サルコグリカン]]
* [[シントロフィン]]
* [[ユートロフィン]]
* [[Dp427]]
* [[Dp140]]
* [[Dp71]]
* [[GABA作動性シナプス]]
* [[血液脳関門]]
* [[神経血管単位]]
* [[アクアポリン4]]
* [[Kir4.1]]
* [[筋線維膜]]
* [[基底板]]

== 参考文献 ==
<references/>

ジストロフィン

2026-05-16T01:26:06Z

WikiSysop: ページの作成:「ジストロフィンはDMD遺伝子にコードされる巨大な細胞骨格関連タンパク質であり、骨格筋、心筋、中枢神経系などに発現する。骨格筋では、細胞内のF-アクチンと基底板を含む細胞外マトリックスを、ジストロフィン糖タンパク質複合体を介して連結し、筋収縮に伴う機械的ストレスから筋線維膜（筋形質膜）を保護する。DMD遺伝子には複数のプロモ…」

Gastrulation brain homeoboxファミリー

2026-05-15T15:46:11Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/read0170124 弥益恭] 
''埼玉大学'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年3月24日　原稿完成日:2026年4月7日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形方人]（ハーバード大学・脳科学センター） 
</div>
英：Gastrulation brain homeobox family 
英略語：Gbx family
{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）は、ほぼすべての多細胞動物に保存されている進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーである。脊椎動物においては、初期神経板における中脳後脳境界の決定および峡部オーガナイザーの形成、その後の小脳形成に重要な役割を担う。さらに、終脳、視床、脊髄におけるニューロン分化、神経堤細胞や内耳原基の発生、心臓形成など、多様な発生過程を制御することが知られている。また、細胞の多能性維持への関与や、各種疾患との関連も示唆されている。}}

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==
　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.'''''Personal communication.''</ref>。

　[[縮重プライマー]]を用いた[[PCR]]により新たな[[Hox型ホメオボックス遺伝子|''Hox''型ホメオボックス遺伝子]]の同定検索の過程で同定された。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、''[[Gbx1]]''と''[[Gbx2]]''が知られており、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、特に脳で顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での[[中脳後脳境界]][[midbrain–hindbrain boundary]] ([[MHB]])の決定と[[峡部]]形成、[[中脳]]・[[小脳]]を誘導する[[オーガナイザー]]活性との関わりから注目を浴びたが、[[中枢神経系]]の発生を始めとして多様な局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告されたのは[[ニワトリ]]''Gbx1''であり、当初''[[Chox7]]''<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''[[MMoxB]]''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、''Gbx2''は、同定時には''[[MMoxA]]''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>あるいは''[[Stra7]]''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　これまで、''Gbx1''、''Gbx2''についてはヒトおよび主だった[[モデル動物|モデル脊椎動物]]で初期の研究が行われた（'''表1'''）。さらに、原始的脊椎動物である[[無顎類]]、脊椎動物と同じく[[脊索動物]]に属する[[頭索類]]<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに[[後口動物]]とされる[[半索動物]]<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と[[棘皮動物]]<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、[[前後軸]]を持つ[[多細胞動物]]のもう一つの主要系統である[[前口動物]]でも、[[節足動物]]（[[ショウジョウバエ]]）（''[[unplugged]]'',''[[unpg]]''）<ref name=Chiang1995></ref>、[[軟体動物]]<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、[[環形動物]]で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、[[左右相称動物]]のみならず、[[放射相称動物]]である[[刺胞動物]]でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への[[遺伝子重複]]は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされ、原始的形質を保持する脊索動物の[[尾索類]]（[[ホヤ]]、''[[Ciona]]''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
{| class="wikitable"
|+ 表1．動物界における''Gbx''遺伝子の分布
! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名）<ref group="脚注1 -">''Gbx''遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いてPCRによる同定のみのものが多い。</ref> !! 出典
|-
| 放射相称動物 || || 刺胞動物 ||''Gbx''|| [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
|-
|rowspan="9"| 左右相称動物 ||rowspan="3"| 前口動物 || 節足動物 ||''Gbx''|| [[キイロショウジョウバエ]]（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
|-
|軟体動物 ||''Gbx''|| 二枚貝類（5種）、[[ヒザラガイ]]（''[[Acanthochitona crinita]]''）、[[サンゴノヒモ]]（''[[Wirenia argentea]]''）、[[カリフォルニアヤリイカ]]（''[[Loligo opalescens]]''）、[[ヨーロッパコウイカ]]（''[[Sepia officinalis]]''）|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
|-
|環形動物 ||''Gbx''|| [[ユムシ]]（''[[Urechis caupo]]''）、[[ツリミミズ]]（''[[Lumbricus sp.]]''）、[[イソツルヒゲゴカイ]]（''[[Platynereis dumerilii]]''） || <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
|rowspan="6" | 後口動物 || [[棘皮動物]] ||''Gbx''|| [[ウニ]]の一種（''[[Holopneustes purpurescens]]''）、[[ヒトデ]]の一種（''[[Asterina minor]]''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
|-
|半索動物 ||''Gbx''|| [[ギボシムシ]]（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
|頭索動物 ||''Gbx''|| [[ナメクジウオ]]（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
|-
|rowspan="3"|脊椎動物||''Gbx''|| [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
|-
|''Gbx1''<ref group="脚注1 -">''Xenopus''の''gbx1''については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。</ref> || [[ヒト]]（''Homo sapiens''）、[[マウス]]（''Mus musculus''）、[[ニワトリ]]（''Gallus gallus''） || ヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref><ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>
|-
|''Gbx2''|| ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>
|}
<references group="脚注1 -" />
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列''' '''A.'''Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。 '''B.'''脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。 '''C.'''Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。 '''D.'''Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、非保存領域についてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==
　脊椎動物Gbx1は313–418アミノ酸からなり、種間では全長で60–73%の一致、Gbx2は340–348アミノ酸からなり、種間では65–72%の一致を示す。Gbx2内には、特に保存性の高い4つの領域（CD1, CD2、[[ホメオドメイン]]、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。Gbxタンパク質のホメオドメインは、[[Antp]]クラスの中で[[EHGbox]]グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>または[[Extended Hoxグループ]]に分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（Unplugged；以下Unpg）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。

　N末側領域に位置するCD1配列についてはその内部のN-terminal Conserved Region (NCR)配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。N-terminal Conserved Regionには、[[転写]]抑制活性をもつとされる[[Eh1]]様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるプロリンリッチ（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、Unpgでも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、Unpgのいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での[[強制発現]]実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード''' 主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期で働く''Gbx''は四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed> 11684654 </pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>参照。]]
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物の''Gbx''遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）''' 祖先''Gbx''遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳など''Gbx1''特有の発現を制御する（楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーは''Gbx1''で消失したが、''Gbx2''では保持された。一方、真骨魚系統の''gbx1''および''gbx2''では相補的な形で保持されている。四足類の''Gbx1''がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先での''Gbx''の発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、''Gbx1''、''Gbx2''のいずれかが担うことになり、2種の''Gbx''の間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]]

==発現 ==
===''Gbx1''===
　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]], [[内側基底核原基]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

　ニワトリでは、13日胚の脳と[[骨格筋]]で発現が検出された<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。さらに、胚由来の[[表皮]]や[[腸]]の[[粘膜]][[上皮]]については培養系においても発現が確認されている<ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、原腸形成期においてマウスとは発現パターンに大きな違いが見られる。この動物の場合、''gbx1''は、''gbx2''の発現がまだ見られない原腸形成中期（75% epiboly）において、[[Orthodenticle homeobox 2]] (''[[otx2]]'')の発現する前方脳領域と接して（相補的に）[[神経板]]の後方で広く発現する<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> （'''図2, 3'''）。こうした発現はマウス''Gbx1''では知られておらず、下述する[[四足類]]での''Gbx2''の発現と一致する。一方、[[体節]]形成期以降での発現は、マウスに類似している。まず、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節（r2-7）、そして脊髄全域で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>（'''図2, 3'''）。[[咽頭胚期]]（30 hpf以降）になると、[[外套]]下部（[[終脳]]腹側）の内側基底核原基領域、そして後脳の[[鰓弓]][[運動ニューロン]]でも発現している<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

===''Gbx2''===
　マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>[[頭褶期]]（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。中枢神経系での発現は、前方で見られる''Otx2''発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。

　ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期に中脳後脳境界周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様''Otx2''が発現しており、''Gbx2''の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sanchez2005><pubmed>16111544</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]''と''[[Gbx2]]''の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で''[[Fgf8]]''の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では[[前腸]]と[[尾芽]]、E9.5において脊髄全域、[[内耳]]原基（[[耳胞]]）、[[咽頭弓]]で発現し、E11.5になると、[[視床]]、[[線条体]]、[[小脳]]、[[延髄]]、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも観察される。成体では視床、[[膝状体]]、[[扁桃体]]で発現し、さらに[[脾臓]]とメス[[生殖管]]で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（[[骨髄]]、[[ファブリキウス嚢]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[胸腺]]）でも発現する<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュの発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては''gbx1''の場合と同様に大きな違いが見られる。ゼブラフィッシュでも原腸形成期から神経板で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。[[体節形成期]]（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には[[視床原基]]でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降になると、[[内耳原基]]/[[耳胞]]、移動中の[[神経堤細胞]]、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===
　無脊椎動物についてはこれまで主に中枢神経系での発現が解析されてきた。

　半索動物胚の''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref><ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　一方、前口動物であるショウジョウバエの''unpg''は、st. 8において初めて腹側の神経外胚葉細胞と中胚葉細胞で発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。その後、中枢神経系では後方で発現し、前方脳特異的遺伝子''[[otd]]''（''Otx2''ホモログ）の発現後端と接する<ref name=Hirth2003><pubmed>12702651</pubmed></ref>。環形動物（ゴカイ）および各種軟体動物の幼生でも同様に、''Otx''–''Gbx''について前後に沿った部域特異的発現が報告された<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく''Otx2''–''Gbx''の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg''は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表2. 初期の研究で報告された''Gbx''遺伝子の発現パターン
! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典
|-
| rowspan="4" |''Gbx1''
| マウス
|
E7.5から後方で強く発現する。発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にあり、後方に向けて発現が強くなる。その後、後脳第2–第7菱脳節（r2–r7）、脊髄（[[脳室帯]]）、[[眼胞]]、内側基底核原基（内側基底核原基）、前脳基底部などで発現が見られる。後脳では特にr3とr5で発現が顕著となる。 
尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。
|
<ref name=Rhinn2004></ref> 
<ref name=Waters2003></ref> 
<ref name=John2005></ref>
|-
| ニワトリ
|
13日齢の脳と骨格筋で発現が検出された。 
胚由来の表皮、そして腸の粘膜上皮でも発現する。
|
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> 
<ref name=Obinata2001></ref>
|-
| アフリカツメガエル
| not known
|
|-
| ゼブラフィッシュ
|
原腸形成中期（75% epiboly）からotx2の発現する前方領域とほぼ相補的に神経板の後方で広く発現する。 
体節形成以降、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節及び脊髄で発現が見られる。各菱脳節での発現レベルはダイナミックに変動する。 
咽頭期（30 hpf以降）、外套下部（内側基底核原基）で発現が観察され、後脳運動ニューロンでも発現する。
|
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="4" |''Gbx2''
| マウス
|
頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現開始し、その後中枢神経系で顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。 
中脳後脳境界周辺以外においても多様な部位で発現する。E8.5胚では前腸と尾芽、E9.5胚では脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓、E11.5では視床、線条体、小脳、延髄の一部、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓で発現が検出される。成体では脳、脾臓、扁桃体で発現する。
|
<ref name=Bouillet1995></ref> 
<ref name=Wassarman1997></ref>
|-
| ニワトリ
|
原腸形成の進行するHH3/HH4より胚盤葉後方で広く発現が見られる。HH6/HH6+より神経管での発現が顕著となり、体節形成が開始する時期に中脳後脳境界を前端として後脳前方（r1–r3）で発現する。その後、後脳や脊髄側部の脳室帯、視床、菱脳節境界、尾芽、内胚葉、体節、耳胞内側部、咽頭弓周辺細胞などで発現する。 
さらに。様々な造血系細胞（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）で発現が検出される。
|
<ref name=Niss1998></ref> 
<ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>
 
<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref>
 
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| アフリカツメガエル
|
''gbx2''遺伝子は2つ同定されており（''gbx2a'',''gbx2b''）。''gbx2a''はマウスやニワトリと同様、原腸形成初期・中期（st.10.5/11）から後方の背・側外胚葉で広く発現し、st.13/14では中脳後脳境界に対応する鮮明な前方発現境界を示す。その後r1、脊髄、後方後脳、耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓で発現が見られる。''gbx2b''も同様の発現を示すが開始が遅く、発現レベルが低い。一方で[[血島]]での発現が観察される。
|
<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> 
<ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ
|
発現開始時期が遅く、原腸形成終了期（90% epiboly）に後脳前端に出現する。原腸形成終了後も後脳前端で発現が継続する。体節形成期（18–24 hpf）に後脳で一過的に発現が検出される。36 hpf以降は視床原基でも発現が観察される。 
体節形成期以降、耳胞、咽頭弓、尾芽などでも発現する。
|
<ref name=Su2002></ref> 
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="5" |''Gbx''
| 半索動物（ギボシムシ）
|
''Otx''と''Gbx''は、重なりはあるものの、各々前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。
|
<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
| 頭索類（ナメクジウオ）
|
中枢神経系では前方の''Otx''発現と後方の''Gbx''発現は明瞭な境界をつくっている。
|
<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>
|-
| ショウジョウバエ
|
''unpg''は st. 8 において初めて腹側正中線上の神経外胚葉細胞および中胚葉細胞で発現が認められ、その前方境界は頭側溝に存在する。神経外胚葉において''unpg''発現領域は後方で拡大し、その最前縁は中大脳（deutocerebrum）に到達する。この位置は中大脳/後大脳（tritocerebrum）境界領域に対応する。 
''unpg''は第一気管分節内の脳分枝形成細胞においても発現する。
|
<ref name=Chiang1995></ref> 
<ref name=Hirth2003></ref>
|-
| 環形動物（ゴカイ）
|rowspan="2" |
''Otx''と''Gbx''が各々外胚葉の前方、後方で発現する。
|
<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
| 軟体動物
|
<ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref> 
<ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref>
|}

1. 各組織、器官での発現の詳細は本文の「[[#個体機能|個体機能]]」参照 
2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).''' Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).''' The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==
　他のホメオドメイン転写因子と同様に、ATTA/TAATを中心とするDNA塩基配列を認識する（'''表3'''）。Gbx1はTAATTA配列に結合し、結果としてタンパク質高次構造に局所的多型が生じる<ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>。GBX2はChIP-Seqによる結合塩基配列の網羅的解析から、TAATを含む多数のゲノム配列に結合することが確認された<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>。培養細胞系でも、[[myeloid growth factor]] (''[[MGF]]'')<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>、[[interleukin-6]] (''[[IL-6]]'')<ref name=Gao2000><pubmed>10690529</pubmed></ref>、[[eukaryotic translation elongation factor 1α1]] (''[[EEF1A1]]'')<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> 各遺伝子のプロモーター内TAAT類似配列にGbx2が結合し、転写を活性化する。

　一方、初期発生で脳形成を制御する遺伝子に対しては転写抑制性に働く例が多い。Gbx2はゼブラフィッシュにおいて、TAATTAを含む''[[fgf8a]]''の[[中脳・後脳境界]] (midbrain–hindbrain boundary, MHB)[[エンハンサー]]内配列に結合して転写抑制的に作用する<ref name=Inoue2008><pubmed>18280464</pubmed></ref>。マウスでは、''[[Otx2]]''の[[前・中脳エンハンサー]]内にあるTAATTAに結合して転写を抑制すること<ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref>、''[[Lmo3]]''の上流領域にあるCTAATTAGに結合して[[Lhx2]]依存性の転写を抑制することが報告されている<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。実際、少なくとも発生初期の脳形成においては、直接の制御かどうかは不明であるものの、多くの脳形成制御遺伝子に対して発現抑制効果が観察されている。なお、アフリカツメガエルおよびゼブラフィッシュにおいて、''Gbx2''には前・中脳形成抑制活性が見られるが、[[VP16]] の転写活性化領域、あるいは[[Engrailed]]の転写抑制領域を用いたキメラ遺伝子の過剰発現が示す効果から、Gbx2タンパク質が転写抑制因子として働くことが示唆された<ref name=Tour2002><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。

　この様に''Gbx''タンパク質は状況に応じて転写活性化因子、転写抑制因子の両方の活性を示す。実際、''Gbx2''下流遺伝子に関する網羅的解析でも、遺伝子発現の活性化、抑制の両方に関与することが示されている<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref><ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref><ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。Gbxタンパク質で見られる保存領域の役割については、ゼブラフィッシュ胚で欠失導入の効果が検討され<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>、''Gbx2''の前・中脳の形成抑制活性には[[Eh1配列]]と[[CD3配列]]の双方が寄与することが示された。''Gbx2''による前方脳抑制活性に Eh1配列が必要であることは[[メダカ]]でも観察されており、この場合、[[Groucho]]/[[Tle4]] との結合が必要とされた<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>。''Gbx2''は[[神経堤]]細胞の形成にも関与するが、これに由来する[[色素細胞]]の分化制御にはGbx2タンパク質のN末領域の関与が報告されている<ref name=Hozumi2018><pubmed>29787751</pubmed></ref>
。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表3. Gbxタンパク質による転写制御
! タンパク質 !! 標的配列 !! コア結合配列 !! アッセイ法 !! 細胞 !! 転写調節機能 !! 出典
|-
| Gbx1
|
| TAATTA
| 物理化学的手法
|
| N/A
| <ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>
|-
| rowspan="7" | Gbx2
| [[ChIP-Seq]]による網羅的検索
| ATWWWH WWWAYW
| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]
| 前立腺癌細胞
| N/A
| <ref name=Roeseler2012></ref>
|-
| ニワトリMGFプロモーター
| ATTAA
| レポーターアッセイ
| 線維芽細胞
| 活性化
| <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| ヒトIL-6プロモーター
| ATTA
| レポーターアッセイ
| 前立腺癌細胞
| 活性化
| <ref name=Gao2000></ref>
|-
| EEF1A1プロモーター
| TATATAA
| レポーターアッセイ
| HEK293FT
| 活性化
| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ''fgf8a''中脳後脳境界エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚
| 抑制（活性化）
| <ref name=Inoue2008></ref>
|-
| マウス''Otx2''前中脳エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚、P19細胞
| 抑制
| <ref name=Inoue2012></ref>
|-
| マウス''Lmo3''プロモーター
| CTAATTAG
| レポーターアッセイ
| P19細胞
| Lhx2による活性化を抑制
| <ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>
|}

== 個体機能 ==
=== 中枢神経系の発生 ===
　発生初期において、中枢神経系の前後に沿った[[領域化]]と[[峡部オーガナイザー]]の形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。
==== 中脳後脳境界の形成 ====
　中枢神経系原基である[[神経板]]は発生初期に[[神経誘導]]により背側[[外胚葉]]から生じるが、この領域は[[前後軸]]に沿って[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、そして[[脊髄]]に領域化される。[[中脳後脳境界]]は、峡部オーガナイザー（isthmic organizer）とも呼ばれ、中脳および前部後脳の発生を誘導するシグナルセンターであることが移植実験により示されている<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2022><pubmed>35401126</pubmed></ref>。

　中脳後脳境界/峡部領域の形成を制御する遺伝子カスケードの概略は明らかになっている<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Wassef1997><pubmed>9509514</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Wurst2001><pubmed>11253000</pubmed></ref><ref name=Dworkin2013><pubmed>23307071</pubmed></ref><ref name=Martinez2013><pubmed>23805080</pubmed></ref>（'''図2'''）。脊椎動物において、''Otx2''と''Gbx''が中脳後脳境界近傍で最も早期に発現する。''Otx2''は前方形成に関わる遺伝子であり、脊椎動物では、[[原腸形成]]初期に前方神経外胚葉で広く発現する<ref name=Li1994><pubmed>7893604</pubmed></ref><ref name=Simeone1993><pubmed>8101484</pubmed></ref>。一方''Gbx''は初期原腸期から後方神経板で広く発現し、両者が相互に発現を抑制し合う結果、神経板において明瞭な発現境界が形成される。生じた''Otx2''–''Gbx''境界周辺では原腸形成終期以降、[[Paired box gene 2]] (''[[Pax2]]'')、[[Fibroblast growth factor 8]] (''[[Fgf8]]'')、[[Wingless-type MMTV integration site family, member 1]] (''[[Wnt1]]'')などが独立して発現を開始する結果、中脳後脳境界領域が確立され（確立段階）、さらにこの部位で初期中脳後脳境界遺伝子の相互調節ループが形成される（維持段階）<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref>。続いて、これらの初期中脳後脳境界遺伝子の下流で形成される遺伝子制御ネットワークが峡部を形成するとともに、[[分泌]]シグナルを介して中脳と後脳、特に小脳の発生を誘導する<ref name=Martinez-Barbera2001><pubmed> 11731459 </pubmed></ref><ref name=Mason2000><pubmed>11103948</pubmed></ref>（'''図2'''）。以下、中脳後脳境界・峡部の形成で''Gbx''が果たす役割に関して説明するが、留意すべきは、発現から予想されるように、中脳後脳境界の決定に関わる''Gbx''遺伝子が、四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''とされることである。

===== 四足類（マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルなど） =====
:　''Gbx2''遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において''Gbx2''が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2''を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた''Otx2''の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2''を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2''の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における''Otx2''と''Gbx2''の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に''Gbx2''を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2''は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'',''Wnt1'',''Pax2'',''En''）の発現開始は''Otx2''及び''Gbx2''とは独立して起きるが、その後の発現制御には''Otx2-Gbx2''相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では''[[SOX1]]''が高発現して''GBX2''を活性化すること、''SOX1''の発現は''OTX2''により抑制されることが観察されており、こうした機構も中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　ニワトリ胚の場合も、''in ovo''electroporation による異所的発現により<ref name=Katahira2000><pubmed>10704829</pubmed></ref>、''Gbx2''が神経板において、中脳後脳境界を前方へシフトさせること、''Otx2''と''Gbx2''が相互抑制関係にあること、さらに''Fgf8''の発現が''Otx2-Gbx2''境界で誘導されることが示された。アフリカツメガエルでも、mRNA 注入による''gbx2''の過剰発現実験や[[アニマルキャップ]]を用いた''in vitro''系の実験により同様の結果が報告された<ref name=King1998><pubmed>9707329</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref><ref name=Glavic2002><pubmed> 11923198 </pubmed></ref><ref name=Tour2002a><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Tour2002b><pubmed>11744364</pubmed></ref>。さらに、これらの動物でも原腸形成期の後方神経板では''Gbx2''が広く発現することから、四足類では共通して、原腸形成期に後方神経板で発現する''Gbx2''と前方神経板で発現する''Otx2''の抑制的相互作用が中脳後脳境界の位置決定と確立に関与すると考えられる。

:　一方、''Gbx1''は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====
:　原腸形成期の後脳前方ではまず''gbx1''が発現し、その後、''gbx2''に置き換わる<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>（'''図3'''）。実際、ゼブラフィッシュ''gbx2''の機能について、[[モルフォリノ]]オリゴによる[[ノックダウン]]実験により検討された結果、原腸形成期での中脳後脳境界の確立には関与せず、その後の中脳後脳境界の維持や峡部構造の形成に寄与することが示唆された<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。つまり、四足類では中脳後脳境界の確立とその後の維持はいずれも''Gbx2''に依存するのに対し、ゼブラフィッシュの場合、2種の''gbx''遺伝子の間で機能的分業があり、中脳後脳境界の位置決定は''otx2-gbx1''、中脳後脳境界の維持やその後の形態形成には''otx2-gbx2''が関与していると考えられている。四足類と[[真骨魚類]]での''Gbx/gbx''遺伝子の発現制御の違いに関しては、脊椎動物の進化過程における[[転写調節シスエレメント]]の重複・変性・相補（Duplication-Degeneration-Complementation, DDC）<ref name=Force1999><pubmed>10101175</pubmed></ref>と、その後の遺伝子機能のシャッフリングに起因すると推定されている<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>（'''図3'''）。

:　なお、''gbx1''と''gbx2''の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において''gbx1''と''gbx2''の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

:　mRNA 注入による[[過剰発現]]実験<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>の結果、''gbx1''、''gbx2''のいずれにも、マウスなどの[[羊膜類]]や[[両生類]]の''Gbx2''と同様に、前・中脳形成を抑制する活性が見られた。ただし、低レベルでの強制発現では異常が峡部に限定されており、中脳後脳境界/峡部が''gbx''に対して高い感受性を有すると考えられる<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。熱ショック誘導性''gbx2''遺伝子（hsp-gbx2）を用いた時期特異的な強制発現実験により、中脳後脳境界/峡部の形成において''otx2-gbx''の抑制的相互作用が決定的になるのは原腸形成の終了前後であるとされた。

:　なお、ゼブラフィッシュの場合、中脳後脳境界領域において神経分化が抑制されており、この未分化状態がシグナルセンターとしての機能に重要と考えられている。この神経分化抑制に関わる主要遺伝子として[[basic-helix-loop-helix]] ([[bHLH]])遺伝子の''[[her5]]''が知られており<ref name=Geling2003><pubmed>12620984</pubmed></ref>、同様の峡部オーガナイザーの維持機能はマウス''[[Hes1]]/[[Hes3]]''でも報告されている<ref name=Hirata2001><pubmed>11500373</pubmed></ref>。上記の''hsp-gbx2''の誘導実験により、''gbx2''は''her5''の発現領域を限定することでシグナルセンターの維持に寄与するとされる<ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。

====小脳・後脳前方領域====
　''Gbx2''KOマウスでは、峡部に由来する[[峡部核]]、小脳、[[青斑核]]、[[三叉神経運動核]]（[[第V運動神経]]）が欠損しており、この遺伝子が小脳と後脳前方領域の発生に不可欠であることが示されていた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。その後、''Gbx2''[[ハイポモルフ変異]]マウスを用いて行われた研究では、後脳前方の異なる領域ごとに必要な''Gbx2''の発現レベルが違うこと、r1 の前方と r2 の発生がもっとも高い''Gbx2''の発現を必要とすることが示されている<ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref>。また、[[コンディショナルノックアウト法]]により E9 以降に後脳 r1 で''Gbx2''を欠損させたマウス胚の解析からは、この時期における''Gbx2''の機能が''Otx2''の発現抑制ではなく、峡部オーガナイザー遺伝子の発現維持であること、''Otx2''の抑制は''Fgf8''によって担われており、''Gbx2''のはたらきは''Fgf8''の発現領域の決定であることが示唆された<ref name=Li2002><pubmed>12367504</pubmed></ref>。同様のコンディショナルノックアウト法により、''Gbx2''は後脳自体の分化にも不可欠とされた<ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。一方、[[誘導性遺伝学的発生運命追跡法]]（[[inducible genetic fate mapping]], [[IGFM]]）により、マウス胚[[小脳原基]]の''Gbx2''発現細胞は、E7.5 から E11.5 までの異なる時期に、[[プルキンエ細胞]]、[[顆粒細胞]]、そして深部[[小脳核]]ニューロンへの分化運命の選択を行うことが明らかにされている<ref name=Hagan2017><pubmed>28785208</pubmed></ref>。

　一方、ゼブラフィッシュ体節形成期胚において、後脳前端の''gbx2''発現細胞を追跡した実験では、''gbx2''細胞は後方に移動し、[[網様体]]脊髄ニューロンなどに分化するとされた<ref name=Tsuda2019><pubmed>30222999</pubmed></ref>。また、''gbx2''のノックダウン実験では、r2、r3、r5 における[[細胞死]]の増加、後脳前方の短縮、r2 および r3 における[[第V脳神経]][[細胞体]]の異常なクラスター形成が認められており、[[真骨魚類]]の''gbx2''も[[哺乳類]]と同様に後脳前方領域のパターン形成に関わると考えられる<ref name=Burroughs-Garcia2011><pubmed>21360792</pubmed></ref>。さらに、ゼブラフィッシュの''gbx1''と''gbx2''はそれぞれ後脳内の[[運動ニューロン]]と[[グリシン]]作動性ニューロンの分化を制御すること、[[Retinoblastoma 1]] タンパク質（[[Rb1]]）が''Gbx/gbx''の発現を抑制することで後脳形成に関与することが示された<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。

====終脳====
　マウス''Gbx1''は、機能は不明ながら内側基底核原基での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも内側基底核原基と[[前脳基底部]]で発現が確認されており、特に[[前脳基底部]]の[[コリン]]作動神経において''[[Lhx7]]''との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。

　マウス''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する''Gbx2''発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする''Gbx2''発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2''が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において''[[Lhx8]]''の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは''gbx1''は咽頭胚期に内側基底核原基領域で発現し<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>、''gbx2''は体節形成後期に終脳両側部の脳室帯で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。実際、体節形成後期でのヒートショック誘導性''gbx2''の一過的発現では、前脳領域での脳形成遺伝子の発現が[[外套]]下部で低下し、逆に''gbx2''の変異体の胚では前脳形成遺伝子の発現が背側終脳（外套）で増強する。したがって、''gbx2''は外套下部の形成に対して抑制的にはたらくことで大脳基底核の形成に関与すると推定される。なお、終脳において、''gbx2''の発現はWntシグナルと[[レチノイン酸]]で抑制される一方、FGFシグナルを必要としており、これらのシグナルは''gbx2''を介して終脳のパターン形成に寄与すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

====視床====
　マウスやニワトリの場合、''Gbx2''は異なる[[視床核]]の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10436162</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、視床の背側および後方の境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では''[[Irx1]]''が発現し、''[[Fez]]''遺伝子とともに視床の前方境界にあたる [[zona limitans intrathalamica]]（[[ZLI]]）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2''は''Irx1''の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2''は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じく[[プロソメア2]]（p2）に由来する[[手綱核]]の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で''[[Id4]]''と''[[Ebf3]]''の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。

　誘導性遺伝学的発生運命追跡法による''Gbx2''発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに''Gbx2''発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。コンディショナルノックアウト実験でも、各視床核群は異なる時期に''Gbx2''を必要とすること、視床核群ごとに''Gbx2''への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体では、視床から大脳皮質へ投射する[[軸索]]数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2''は[[視床皮質投射]]の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で''Gbx2''を欠損させた実験で、''Gbx2''が視床皮質投射の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2''が誘導シグナルに対する視床皮質投射の応答性を制御すること、''Gbx2''が[[LIMドメイン因子]]との相互作用を通して''[[Robo]]''の転写を制御することで[[軸索伸長]]に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2''は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性''gbx2''を用い、視床での''gbx2''の発現開始に先だって''gbx2''の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'',''[[dbx1a]]'',''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2''は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

==== 脊髄====
　''Gbx1''は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1''欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1''が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の''[[ISL1]]''陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　''Gbx1''は[[PAX2]]陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1''は E12.5 以降、脊髄後角内のLBX1陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は''Lbx1''の機能に依存している。''Gbx1''はさらに、発生後期以降、[[LHX1]]/[[LHX5|5]]陽性・PAX2陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed> 16193514 </pubmed></ref>。

　''Gbx2''も後角のPAX2陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現[[細胞系譜]]の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも''Gbx2''細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2''細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2''の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1''変異体と''Gbx2''変異体の脊髄ではそれぞれ''Gbx2''と''Gbx1''の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官===
　''Gbx2''はアフリカツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は神経堤細胞の移動先の1つである[[咽頭弓]]で発現する<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉での発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2''欠損マウス胚では神経堤細胞の減少（E10.5）、咽頭弓への移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　神経堤細胞は[[心臓]]原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓神経堤細胞）、''Gbx2''欠損マウス胚において、[[第4咽頭弓動脈]]（[[pharyngeal arch arteries]], PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、[[騎乗大動脈]]や[[心室中隔欠損]]が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において''Fgf8''と''Gbx2''が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　なお、第4咽頭弓動脈の発生では[[咽頭]]外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓神経堤細胞が後方第4咽頭弓動脈に移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは''Tbx1''とその下流の''Gbx2''に依存しており、''Gbx2''は特に心臓神経堤細胞の移動に際して起きる[[Slit]]/[[Robo]]シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2''が''[[ニューロピリン1]]''の発現を介して神経堤細胞の移動と[[三叉神経節]]の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエル胚の場合、''gbx2''は神経堤細胞特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2''は Wnt/β-カテニンシグナルで発現が活性化され、''[[zic1]]''との相互作用、''[[six1]]''の抑制、そして神経褶の決定因子''pax3''と''[[msx1]]''の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基===
　マウスでは、E9.5までに[[内耳プラコード]]で''Gbx2''mRNA が発現する。これより形成される[[耳胞]]では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる[[内リンパ管]]でも発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2''変異体胚では内リンパ管の欠損と[[膜迷路]]の腫脹、さらに、[[半規管]]、[[球形嚢]]および[[蝸牛管]]の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における''Gbx2''発現の活性化が重要であり、''Gbx2''は''[[Wnt2b]]''や''[[Dlx5]]''などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''[[Otx2]]''発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ''Otx2''と''Gbx2''に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で''Gbx2''が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では''Gbx2''が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では''Pax2''とともに''Fgf8''と''[[Fgf10]]''が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性''Gbx2''発現は''Otx2''発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2''と''Otx2''の相互作用とこの下流での''Fgf''の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官===

　咽頭内胚葉での''Gbx2''と''[[Pax9]]''の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要である<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは''Gbx2''が''[[Myb]]''の標的遺伝子であり、[[骨髄芽球]]からの[[単球]]の分化を起こす一方、[[avian myeloblastosis virus（AMV）由来]][[v-Myb]]による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg''が中枢神経系に進入する[[気管]]分枝と[[神経節]]分枝の形成に関わること、その発現は''Ubx''などの[[バイソラックス]]複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。

　刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも''Hox''様遺伝子が同定されており、近年''Gbx''がこれら''Hox''様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===
　''Gbx2''に関する初期の研究では、マウス[[ES細胞]]において発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、[[着床]]前の胚において[[内部細胞塊]]で発現していることが示され、[[多能性遺伝子]]の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2''はマウスES細胞を維持する [[LIF]]/[[Stat3]] シグナルの下流で''[[Klf4]]''を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒト[[iPS細胞]]の作成効率向上に''GBX2''が寄与すること、''[[OCT4]]''、''[[SOX2]]''、''[[NANOG]]''、''[[KLF4]]''を含む[[多能性因子]]との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2''は細胞の多能性維持や多能性細胞の自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===
　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''[[otd]]''、''Pax2/[[Pax5|5]]/[[Pax8|8]]''、''unpg''、そして''[[Hox]]''がこの順で発現している。''otd''および''unpg''の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8''および''Hox''遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd''と''unpg''はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する<ref name=Hirth2003></ref>。つまり、各脳領域の形成において、''otd''および''unpg''の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、中枢神経系の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。

==発現制御因子 ==
　''Gbx''の初期後方[[神経板]]での発現制御の詳細は明らかになっていないが、ゼブラフィッシュ''gbx1''の原腸形成期における神経板後方での発現は、[[胚盤]]周縁部（後方）からの[[Wnt8]]シグナルに依存するとされている<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Rhinn2009><pubmed>19341460</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュの''gbx2''の内耳原基での発現もまた後方化シグナルとされる[[レチノイン酸]]で正に制御される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。

　体節形成期以降の後脳前端でのマウス''Gbx2''の発現については、[[ATP依存性ヘリカーゼ]]（[[Chd7]]）が''Otx2''及び''Gbx2''の転写を制御し、小脳の維持に寄与する<ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。また、ヒト''GBX2''の下流にはOTX2結合配列とSOX1結合配列があり、ヒトES細胞から誘導した前方後脳細胞では、これらの配列を介してOTX2とSOX1が''GBX2''の発現をそれぞれ抑制、活性化するとされた<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルでは''gbx2''の発現を''[[xiro1]]''/''[[irx1]]''が後脳において活性化し<ref name=Glavic2002></ref>、一方で後脳前端において[[Znフィンガー転写因子]][[Sall1]]が、[[クロマチン・リモデリング複合体]]（[[NuRD]]）依存的に''gbx2''の転写を抑制する<ref name=Lauberth2007><pubmed>17895244</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

　視床での''Gbx2''の発現については、培養系において、遺伝子上流領域の[[LEF]]/[[TCF]]結合部位を介して[[TCF7L2]]/[[LEF]]/[[β-カテニン]]により活性化されることが示された<ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、ヒトとマウスで保存されている[[長鎖ノンコーディングRNA]]（[[lncRNA]]）の1種（[[Crnde]]）がマウスでの視床の発生において、''Gbx2'' mRNAの発現を正に制御する<ref name=Hu2026><pubmed>41655632</pubmed></ref>。なお、正常個体での意義は不明ながら、喉頭[[扁平上皮癌細胞]]において[[マイクロRNA]]の[[miR-4497]]が''GBX2''の発現抑制により細胞増殖を抑制し、[[アポトーシス]]を引き起こすこと、lncRNAの1種である[[FEZF1-AS1]]がmiR-4497の働きを抑制し、喉頭扁平上皮癌細胞の[[転移]]と[[浸潤]]を促進することが報告された<ref name=Chen2021><pubmed>33550476</pubmed></ref><ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==
　''GBX1''は[[発達遅延]]と[[焦点性てんかん]]（[[focal epilepsy]]）に関連する<ref name=Zhang2025><pubmed>40519143</pubmed></ref>。''GBX2''遺伝子との関連性が知られる疾患としては、[[DiGeorge症候群]]、[[CHARGE症候群]]、[[Opitz-G/BBB症候群]]などがある<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref><ref name=MalaCardsb>MalaCards - 112 diseases matching GBX2</ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。GBX2は発がんにも関わることが示唆されており、[[前立腺癌]]<ref name=Gao1996><pubmed>8977637</pubmed></ref><ref name=Gao1998><pubmed>9537237</pubmed></ref><ref name=Tolkach2015><pubmed>26408707</pubmed></ref>、喉頭扁平上皮癌<ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>、[[膀胱癌]]<ref name=Xiong2022><pubmed>35672622</pubmed></ref>、[[肝細胞癌]]<ref name=Lin2022><pubmed>36222159</pubmed></ref>、[[食道扁平上皮癌]]<ref name=Lin2024><pubmed>39832205</pubmed></ref>などへの関連が報告されている。また、[[肺腺癌]]においては[[AKT]]/[[ERK]]経路の調節を介して[[細胞増殖]]、浸潤、[[遊走]]を促進することが示されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

==参考文献==

Gastrulation brain homeoboxファミリー

2026-05-15T15:26:55Z

WikiSysop: /* Gastrulation brain homeoboxファミリーとは */

<div align="right">
[https://researchmap.jp/read0170124 弥益恭] 
''埼玉大学'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年3月24日　原稿完成日:2026年4月7日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形方人]（ハーバード大学・脳科学センター） 
</div>
英：Gastrulation brain homeobox family 
英略語：Gbx family
{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）は、ほぼすべての多細胞動物に保存されている進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーである。脊椎動物においては、初期神経板における中脳後脳境界の決定および峡部オーガナイザーの形成、その後の小脳形成に重要な役割を担う。さらに、終脳、視床、脊髄におけるニューロン分化、神経堤細胞や内耳原基の発生、心臓形成など、多様な発生過程を制御することが知られている。また、細胞の多能性維持への関与や、各種疾患との関連も示唆されている。}}

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==
　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.'''''Personal communication.''</ref>。

　[[縮重プライマー]]を用いた[[PCR]]により新たな[[Hox型ホメオボックス遺伝子|''Hox''型ホメオボックス遺伝子]]の同定検索の過程で同定された。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、''[[Gbx1]]''と''[[Gbx2]]''が知られており、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、特に脳で顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での[[中脳後脳境界]][[midbrain–hindbrain boundary]] ([[MHB]])の決定と[[峡部]]形成、[[中脳]]・[[小脳]]を誘導する[[オーガナイザー]]活性との関わりから注目を浴びたが、[[中枢神経系]]の発生を始めとして多様な局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告されたのは[[ニワトリ]]''Gbx1''であり、当初''[[Chox7]]''<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''[[MMoxB]]''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、''Gbx2''は、同定時には''[[MMoxA]]''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>あるいは''[[Stra7]]''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　これまで、''Gbx1''、''Gbx2''についてはヒトおよび主だった[[モデル動物|モデル脊椎動物]]で初期の研究が行われた（'''表1'''）。さらに、原始的脊椎動物である[[無顎類]]、脊椎動物と同じく[[脊索動物]]に属する[[頭索類]]<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに[[後口動物]]とされる[[半索動物]]<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と[[棘皮動物]]<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、[[前後軸]]を持つ[[多細胞動物]]のもう一つの主要系統である[[前口動物]]でも、[[節足動物]]（[[ショウジョウバエ]]）（''[[unplugged]]'',''[[unpg]]''）<ref name=Chiang1995></ref>、[[軟体動物]]<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、[[環形動物]]で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、[[左右相称動物]]のみならず、[[放射相称動物]]である[[刺胞動物]]でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への[[遺伝子重複]]は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされ、原始的形質を保持する脊索動物の[[尾索類]]（[[ホヤ]]、''[[Ciona]]''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
{| class="wikitable"
|+ 表1．動物界における''Gbx''遺伝子の分布
! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名）<ref group="脚注1 -">''Gbx''遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いてPCRによる同定のみのものが多い。</ref> !! 出典
|-
| 放射相称動物 || || 刺胞動物 ||''Gbx''|| [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
|-
|rowspan="9"| 左右相称動物 ||rowspan="3"| 前口動物 || 節足動物 ||''Gbx''|| [[キイロショウジョウバエ]]（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
|-
|軟体動物 ||''Gbx''|| 二枚貝類（5種）、[[ヒザラガイ]]（''[[Acanthochitona crinita]]''）、[[サンゴノヒモ]]（''[[Wirenia argentea]]''）、[[カリフォルニアヤリイカ]]（''[[Loligo opalescens]]''）、[[ヨーロッパコウイカ]]（''[[Sepia officinalis]]''）|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
|-
|環形動物 ||''Gbx''|| [[ユムシ]]（''[[Urechis caupo]]''）、[[ツリミミズ]]（''[[Lumbricus sp.]]''）、[[イソツルヒゲゴカイ]]（''[[Platynereis dumerilii]]''） || <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
|rowspan="6" | 後口動物 || [[棘皮動物]] ||''Gbx''|| [[ウニ]]の一種（''[[Holopneustes purpurescens]]''）、[[ヒトデ]]の一種（''[[Asterina minor]]''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
|-
|半索動物 ||''Gbx''|| [[ギボシムシ]]（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
|頭索動物 ||''Gbx''|| [[ナメクジウオ]]（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
|-
|rowspan="3"|脊椎動物||''Gbx''|| [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
|-
|''Gbx1''<ref group="脚注1 -">''Xenopus''の''gbx1''については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。</ref> || [[ヒト]]（''Homo sapiens''）、[[マウス]]（''Mus musculus''）、[[ニワトリ]]（''Gallus gallus''） || ヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref><ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>
|-
|''Gbx2''|| ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>
|}
<references group="脚注1 -" />
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列''' '''A.'''Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。 '''B.'''脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。 '''C.'''Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。 '''D.'''Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、非保存領域についてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==
　脊椎動物Gbx1は313–418アミノ酸からなり、種間では全長で60–73%の一致、Gbx2は340–348アミノ酸からなり、種間では65–72%の一致を示す。Gbx2内には、特に保存性の高い4つの領域（CD1, CD2、[[ホメオドメイン]]、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。Gbxタンパク質のホメオドメインは、[[Antp]]クラスの中で[[EHGbox]]グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>または[[Extended Hoxグループ]]に分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（Unplugged；以下Unpg）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。

　N末側領域に位置するCD1配列についてはその内部のN-terminal Conserved Region (NCR)配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。N-terminal Conserved Regionには、[[転写]]抑制活性をもつとされる[[Eh1]]様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるプロリンリッチ（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、Unpgでも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、Unpgのいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での[[強制発現]]実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード''' 主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期で働く''Gbx''は四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed> 11684654 </pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>参照。]]
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物の''Gbx''遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）''' 祖先''Gbx''遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳など''Gbx1''特有の発現を制御する（楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーは''Gbx1''で消失したが、''Gbx2''では保持された。一方、真骨魚系統の''gbx1''および''gbx2''では相補的な形で保持されている。四足類の''Gbx1''がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先でのGbxの発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、''Gbx1''、''Gbx2''のいずれかが担うことになり、2種の''Gbx''の間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]]

==発現 ==
=== ''Gbx1'' ===
　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]], [[内側基底核原基]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

　ニワトリでは、13日胚の脳と[[骨格筋]]で発現が検出された<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。さらに、胚由来の[[表皮]]や[[腸]]の[[粘膜]][[上皮]]については培養系においても発現が確認されている<ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、原腸形成期においてマウスとは発現パターンに大きな違いが見られる。この動物の場合、''gbx1''は、''gbx2''の発現がまだ見られない原腸形成中期（75% epiboly）において、[[Orthodenticle homeobox 2]] (''[[otx2]]'')の発現する前方脳領域と接して（相補的に）[[神経板]]の後方で広く発現する<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> （'''図2, 3'''）。こうした発現はマウス''Gbx1''では知られておらず、下述する[[四足類]]での ''Gbx2'' の発現と一致する。一方、[[体節]]形成期以降での発現は、マウスに類似している。まず、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節（r2-7）、そして脊髄全域で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>（'''図2, 3'''）。[[咽頭胚期]]（30 hpf以降）になると、[[外套]]下部（[[終脳]]腹側）の内側基底核原基領域、そして後脳の[[鰓弓]][[運動ニューロン]]でも発現している<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

=== ''Gbx2'' ===
　マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>[[頭褶期]]（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。中枢神経系での発現は、前方で見られる ''Otx2'' 発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。

　ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期に中脳後脳境界周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様 ''Otx2'' が発現しており、''Gbx2'' の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sanchez2005><pubmed>16111544</pubmed></ref>
<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]'' と ''[[Gbx2]]'' の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で ''[[Fgf8]]'' の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では[[前腸]]と[[尾芽]]、E9.5において脊髄全域、[[内耳]]原基（[[耳胞]]）、[[咽頭弓]]で発現し、E11.5になると、[[視床]]、[[線条体]]、[[小脳]]、[[延髄]]、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも観察される。成体では視床、[[膝状体]]、[[扁桃体]]で発現し、さらに[[脾臓]]とメス[[生殖管]]で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（[[骨髄]]、[[ファブリキウス嚢]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[胸腺]]）でも発現する<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュの発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては''gbx1''の場合と同様に大きな違いが見られる。ゼブラフィッシュでも原腸形成期から神経板で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。[[体節形成期]]（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には[[視床原基]]でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降になると、[[内耳原基]]/[[耳胞]]、移動中の[[神経堤細胞]]、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===
　無脊椎動物についてはこれまで主に中枢神経系での発現が解析されてきた。

　半索動物胚の ''Otx'' と ''Gbx'' は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の ''Otx'' 発現と後方の ''Gbx'' 発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref> <ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　一方、前口動物であるショウジョウバエの ''unpg'' は、st. 8において初めて腹側の神経外胚葉細胞と中胚葉細胞で発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。その後、中枢神経系では後方で発現し、前方脳特異的遺伝子 ''[[otd]]''（''Otx2'' ホモログ）の発現後端と接する<ref name=Hirth2003><pubmed>12702651</pubmed></ref>。環形動物（ゴカイ）および各種軟体動物の幼生でも同様に、''Otx''–''Gbx'' について前後に沿った部域特異的発現が報告された<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref> <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref> <ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく ''Otx2''–''Gbx'' の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg'' は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表2. 初期の研究で報告された ''Gbx'' 遺伝子の発現パターン
! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典
|-
| rowspan="4" | ''Gbx1''
| マウス
|
E7.5から後方で強く発現する。発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にあり、後方に向けて発現が強くなる。その後、後脳第2–第7菱脳節（r2–r7）、脊髄（[[脳室帯]]）、[[眼胞]]、内側基底核原基（内側基底核原基）、前脳基底部などで発現が見られる。後脳では特にr3とr5で発現が顕著となる。 
尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。
|
<ref name=Rhinn2004></ref> 
<ref name=Waters2003></ref> 
<ref name=John2005></ref>
|-
| ニワトリ
|
13日齢の脳と骨格筋で発現が検出された。 
胚由来の表皮、そして腸の粘膜上皮でも発現する。
|
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> 
<ref name=Obinata2001></ref>
|-
| アフリカツメガエル
| not known
|
|-
| ゼブラフィッシュ
|
原腸形成中期（75% epiboly）からotx2の発現する前方領域とほぼ相補的に神経板の後方で広く発現する。 
体節形成以降、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節及び脊髄で発現が見られる。各菱脳節での発現レベルはダイナミックに変動する。 
咽頭期（30 hpf以降）、外套下部（内側基底核原基）で発現が観察され、後脳運動ニューロンでも発現する。
|
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="4" | ''Gbx2''
| マウス
|
頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現開始し、その後中枢神経系で顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。 
中脳後脳境界周辺以外においても多様な部位で発現する。E8.5胚では前腸と尾芽、E9.5胚では脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓、E11.5では視床、線条体、小脳、延髄の一部、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓で発現が検出される。成体では脳、脾臓、扁桃体で発現する。
|
<ref name=Bouillet1995></ref> 
<ref name=Wassarman1997></ref>
|-
| ニワトリ
|
原腸形成の進行するHH3/HH4より胚盤葉後方で広く発現が見られる。HH6/HH6+より神経管での発現が顕著となり、体節形成が開始する時期に中脳後脳境界を前端として後脳前方（r1–r3）で発現する。その後、後脳や脊髄側部の脳室帯、視床、菱脳節境界、尾芽、内胚葉、体節、耳胞内側部、咽頭弓周辺細胞などで発現する。 
さらに。様々な造血系細胞（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）で発現が検出される。
|
<ref name=Niss1998></ref> 
<ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>
 
<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref>
 
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| アフリカツメガエル
|
''gbx2''遺伝子は2つ同定されており（''gbx2a'', ''gbx2b''）。''gbx2a''はマウスやニワトリと同様、原腸形成初期・中期（st.10.5/11）から後方の背・側外胚葉で広く発現し、st.13/14ではMHBに対応する鮮明な前方発現境界を示す。その後r1、脊髄、後方後脳、耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓で発現が見られる。''gbx2b''も同様の発現を示すが開始が遅く、発現レベルが低い。一方で血島での発現が観察される。
|
<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> 
<ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ
|
発現開始時期が遅く、原腸形成終了期（90% epiboly）に後脳前端に出現する。原腸形成終了後も後脳前端で発現が継続する。体節形成期（18–24 hpf）に後脳で一過的に発現が検出される。36 hpf以降は視床原基でも発現が観察される。 
体節形成期以降、耳胞、咽頭弓、尾芽などでも発現する。
|
<ref name=Su2002></ref> 
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="5" | ''Gbx''
| 半索動物（ギボシムシ）
|
''Otx'' と ''Gbx'' は、重なりはあるものの、各々前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。
|
<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
| 頭索類（ナメクジウオ）
|
中枢神経系では前方の ''Otx'' 発現と後方の ''Gbx'' 発現は明瞭な境界をつくっている。
|
<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>
|-
| ショウジョウバエ
|
''unpg'' は st. 8 において初めて腹側正中線上の神経外胚葉細胞および中胚葉細胞で発現が認められ、その前方境界は頭側溝に存在する。神経外胚葉において ''unpg'' 発現領域は後方で拡大し、その最前縁は中大脳（deutocerebrum）に到達する。この位置は中大脳/後大脳（tritocerebrum）境界領域に対応する。 
''unpg'' は第一気管分節内の脳分枝形成細胞においても発現する。
|
<ref name=Chiang1995></ref> 
<ref name=Hirth2003></ref>
|-
| 環形動物（ゴカイ）
|rowspan="2" |
''Otx'' と ''Gbx'' が各々外胚葉の前方、後方で発現する。
|
<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
| 軟体動物
|
<ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref> 
<ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref>
|}

1. 各組織、器官での発現の詳細は本文の「[[#個体機能|個体機能]]」参照 
2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).''' Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).''' The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==
　他のホメオドメイン転写因子と同様に、ATTA/TAAT を中心とする DNA 塩基配列を認識する（'''表3'''）。Gbx1は TAATTA 配列に結合し、結果としてタンパク質高次構造に局所的多型が生じる<ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>。GBX2はChIP-Seqによる結合塩基配列の網羅的解析から、TAAT を含む多数のゲノム配列に結合することが確認された<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>。培養細胞系でも、[[myeloid growth factor]] (''[[MGF]]'')<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>、[[interleukin-6]] (''[[IL-6]]'')<ref name=Gao2000><pubmed>10690529</pubmed></ref>、[[eukaryotic translation elongation factor 1α1]] (''[[EEF1A1]]'')<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> 各遺伝子のプロモーター内TAAT類似配列にGbx2が結合し、転写を活性化する。

　一方、初期発生で脳形成を制御する遺伝子に対しては転写抑制性に働く例が多い。Gbx2はゼブラフィッシュにおいて、TAATTA を含む ''[[fgf8a]]'' の[[中脳・後脳境界]] (midbrain–hindbrain boundary, MHB)[[エンハンサー]]内配列に結合して転写抑制的に作用する<ref name=Inoue2008><pubmed>18280464</pubmed></ref>。マウスでは、''[[Otx2]]'' の[[前・中脳エンハンサー]]内にある TAATTA に結合して転写を抑制すること<ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref>、''[[Lmo3]]'' の上流領域にある CTAATTAG に結合して[[Lhx2]]依存性の転写を抑制することが報告されている<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。実際、少なくとも発生初期の脳形成においては、直接の制御かどうかは不明であるものの、多くの脳形成制御遺伝子に対して発現抑制効果が観察されている。なお、アフリカツメガエルおよびゼブラフィッシュにおいて、''Gbx2'' には前・中脳形成抑制活性が見られるが、[[VP16]] の転写活性化領域、あるいは[[Engrailed]]の転写抑制領域を用いたキメラ遺伝子の過剰発現が示す効果から、Gbx2タンパク質が転写抑制因子として働くことが示唆された<ref name=Tour2002><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。

　この様に''Gbx'' タンパク質は状況に応じて転写活性化因子、転写抑制因子の両方の活性を示す。実際、''Gbx2'' 下流遺伝子に関する網羅的解析でも、遺伝子発現の活性化、抑制の両方に関与することが示されている<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref><ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref><ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。Gbxタンパク質で見られる保存領域の役割については、ゼブラフィッシュ胚で欠失導入の効果が検討され<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>、''Gbx2''の前・中脳の形成抑制活性には[[Eh1配列]]と[[CD3配列]]の双方が寄与することが示された。''Gbx2'' による前方脳抑制活性に Eh1配列が必要であることは[[メダカ]]でも観察されており、この場合、[[Groucho]]/[[Tle4]] との結合が必要とされた<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>。''Gbx2''は[[神経堤]]細胞の形成にも関与するが、これに由来する[[色素細胞]]の分化制御にはGbx2タンパク質のN末領域の関与が報告されている<ref name=Hozumi2018><pubmed>29787751</pubmed></ref>
。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表3. Gbxタンパク質による転写制御
! タンパク質 !! 標的配列 !! コア結合配列 !! アッセイ法 !! 細胞 !! 転写調節機能 !! 出典
|-
| Gbx1
|
| TAATTA
| 物理化学的手法
|
| N/A
| <ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>
|-
| rowspan="7" | Gbx2
| [[ChIP-Seq]]による網羅的検索
| ATWWWH WWWAYW
| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]
| 前立腺癌細胞
| N/A
| <ref name=Roeseler2012></ref>
|-
| ニワトリMGFプロモーター
| ATTAA
| レポーターアッセイ
| 線維芽細胞
| 活性化
| <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| ヒトIL-6プロモーター
| ATTA
| レポーターアッセイ
| 前立腺癌細胞
| 活性化
| <ref name=Gao2000></ref>
|-
| EEF1A1プロモーター
| TATATAA
| レポーターアッセイ
| HEK293FT
| 活性化
| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ ''fgf8a'' MHBエンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚
| 抑制（活性化）
| <ref name=Inoue2008></ref>
|-
| マウス''Otx2''前中脳エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚、P19細胞
| 抑制
| <ref name=Inoue2012></ref>
|-
| マウス''Lmo3''プロモーター
| CTAATTAG
| レポーターアッセイ
| P19細胞
| Lhx2による活性化を抑制
| <ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>
|}

== 個体機能 ==
=== 中枢神経系の発生 ===
　発生初期において、中枢神経系の前後に沿った[[領域化]]と[[峡部オーガナイザー]]の形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。
==== 中脳後脳境界の形成 ====
　中枢神経系原基である[[神経板]]は発生初期に[[神経誘導]]により背側[[外胚葉]]から生じるが、この領域は[[前後軸]]に沿って[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、そして[[脊髄]]に領域化される。[[中脳後脳境界]]は、峡部オーガナイザー（isthmic organizer）とも呼ばれ、中脳および前部後脳の発生を誘導するシグナルセンターであることが移植実験により示されている<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2022><pubmed>35401126</pubmed></ref>。

　中脳後脳境界/峡部領域の形成を制御する遺伝子カスケードの概略は明らかになっている<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Wassef1997><pubmed>9509514</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Wurst2001><pubmed>11253000</pubmed></ref><ref name=Dworkin2013><pubmed>23307071</pubmed></ref><ref name=Martinez2013><pubmed>23805080</pubmed></ref>（'''図2'''）。脊椎動物において、''Otx2'' と ''Gbx'' が中脳後脳境界近傍で最も早期に発現する。''Otx2'' は前方形成に関わる遺伝子であり、脊椎動物では、[[原腸形成]]初期に前方神経外胚葉で広く発現する<ref name=Li1994><pubmed>7893604</pubmed></ref><ref name=Simeone1993><pubmed>8101484</pubmed></ref>。一方''Gbx'' は初期原腸期から後方神経板で広く発現し、両者が相互に発現を抑制し合う結果、神経板において明瞭な発現境界が形成される。生じた ''Otx2''–''Gbx'' 境界周辺では原腸形成終期以降、[[Paired box gene 2]] (''[[Pax2]]'')、[[Fibroblast growth factor 8]] (''[[Fgf8]]'')、[[Wingless-type MMTV integration site family, member 1]] (''[[Wnt1]]'')などが独立して発現を開始する結果、中脳後脳境界領域が確立され（確立段階）、さらにこの部位で初期中脳後脳境界遺伝子の相互調節ループが形成される（維持段階）<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref>。続いて、これらの初期中脳後脳境界遺伝子の下流で形成される遺伝子制御ネットワークが峡部を形成するとともに、[[分泌]]シグナルを介して中脳と後脳、特に小脳の発生を誘導する<ref name=Martinez-Barbera2001><pubmed> 11731459 </pubmed></ref><ref name=Mason2000><pubmed>11103948</pubmed></ref>（'''図2'''）。以下、中脳後脳境界・峡部の形成で ''Gbx'' が果たす役割に関して説明するが、留意すべきは、発現から予想されるように、中脳後脳境界の決定に関わる ''Gbx'' 遺伝子が、四足類では ''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは ''gbx1'' とされることである。

===== 四足類（マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルなど） =====
:　''Gbx2'' 遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において ''Gbx2'' が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2'' を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた ''Otx2'' の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2'' を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2'' の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における ''Otx2'' と ''Gbx2'' の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に ''Gbx2'' を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2'' は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'', ''Wnt1'', ''Pax2'', ''En''）の発現開始は ''Otx2'' 及び ''Gbx2'' とは独立して起きるが、その後の発現制御には ''Otx2-Gbx2'' 相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では ''[[SOX1]]'' が高発現して ''GBX2'' を活性化すること、''SOX1'' の発現は ''OTX2'' により抑制されることが観察されており、こうした機構も中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　ニワトリ胚の場合も、''in ovo'' electroporation による異所的発現により<ref name=Katahira2000><pubmed>10704829</pubmed></ref>、''Gbx2'' が神経板において、中脳後脳境界を前方へシフトさせること、''Otx2'' と ''Gbx2'' が相互抑制関係にあること、さらに ''Fgf8'' の発現が ''Otx2-Gbx2'' 境界で誘導されることが示された。アフリカツメガエルでも、mRNA 注入による ''gbx2'' の過剰発現実験や[[アニマルキャップ]]を用いた ''in vitro'' 系の実験により同様の結果が報告された<ref name=King1998><pubmed>9707329</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref><ref name=Glavic2002><pubmed> 11923198 </pubmed></ref><ref name=Tour2002a><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Tour2002b><pubmed>11744364</pubmed></ref>。さらに、これらの動物でも原腸形成期の後方神経板では ''Gbx2'' が広く発現することから、四足類では共通して、原腸形成期に後方神経板で発現する ''Gbx2'' と前方神経板で発現する ''Otx2'' の抑制的相互作用が中脳後脳境界の位置決定と確立に関与すると考えられる。

:　一方、''Gbx1'' は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====
:　原腸形成期の後脳前方ではまず ''gbx1'' が発現し、その後、''gbx2'' に置き換わる<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>（'''図3'''）。実際、ゼブラフィッシュ ''gbx2'' の機能について、[[モルフォリノ]]オリゴによる[[ノックダウン]]実験により検討された結果、原腸形成期での中脳後脳境界の確立には関与せず、その後の中脳後脳境界の維持や峡部構造の形成に寄与することが示唆された<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。つまり、四足類では中脳後脳境界の確立とその後の維持はいずれも ''Gbx2'' に依存するのに対し、ゼブラフィッシュの場合、2種の ''gbx'' 遺伝子の間で機能的分業があり、中脳後脳境界の位置決定は ''otx2-gbx1''、中脳後脳境界の維持やその後の形態形成には ''otx2-gbx2'' が関与していると考えられている。四足類と[[真骨魚類]]での ''Gbx/gbx'' 遺伝子の発現制御の違いに関しては、脊椎動物の進化過程における[[転写調節シスエレメント]]の重複・変性・相補（Duplication-Degeneration-Complementation, DDC）<ref name=Force1999><pubmed>10101175</pubmed></ref>と、その後の遺伝子機能のシャッフリングに起因すると推定されている<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>（'''図3'''）。

:　なお、''gbx1'' と ''gbx2'' の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において ''gbx1'' と ''gbx2'' の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

:　mRNA 注入による[[過剰発現]]実験<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>の結果、''gbx1''、''gbx2'' のいずれにも、マウスなどの[[羊膜類]]や[[両生類]]の ''Gbx2'' と同様に、前・中脳形成を抑制する活性が見られた。ただし、低レベルでの強制発現では異常が峡部に限定されており、中脳後脳境界/峡部が ''gbx'' に対して高い感受性を有すると考えられる<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。熱ショック誘導性 ''gbx2''遺伝子（hsp-gbx2）を用いた時期特異的な強制発現実験により、中脳後脳境界/峡部の形成において ''otx2-gbx'' の抑制的相互作用が決定的になるのは原腸形成の終了前後であるとされた。

:　なお、ゼブラフィッシュの場合、中脳後脳境界領域において神経分化が抑制されており、この未分化状態がシグナルセンターとしての機能に重要と考えられている。この神経分化抑制に関わる主要遺伝子として[[basic-helix-loop-helix]] ([[bHLH]])遺伝子の ''[[her5]]'' が知られており<ref name=Geling2003><pubmed>12620984</pubmed></ref>、同様の峡部オーガナイザーの維持機能はマウス ''[[Hes1]]/[[Hes3]]'' でも報告されている<ref name=Hirata2001><pubmed>11500373</pubmed></ref>。上記の''hsp-gbx2'' の誘導実験により、''gbx2'' は ''her5'' の発現領域を限定することでシグナルセンターの維持に寄与するとされる<ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。

====小脳・後脳前方領域====
　''Gbx2'' KOマウスでは、峡部に由来する[[峡部核]]、小脳、[[青斑核]]、[[三叉神経運動核]]（[[第V運動神経]]）が欠損しており、この遺伝子が小脳と後脳前方領域の発生に不可欠であることが示されていた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。その後、''Gbx2'' [[ハイポモルフ変異]]マウスを用いて行われた研究では、後脳前方の異なる領域ごとに必要な ''Gbx2'' の発現レベルが違うこと、r1 の前方と r2 の発生がもっとも高い ''Gbx2'' の発現を必要とすることが示されている<ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref>。また、[[コンディショナルノックアウト法]]により E9 以降に後脳 r1 で ''Gbx2'' を欠損させたマウス胚の解析からは、この時期における ''Gbx2'' の機能が ''Otx2'' の発現抑制ではなく、峡部オーガナイザー遺伝子の発現維持であること、''Otx2'' の抑制は ''Fgf8'' によって担われており、''Gbx2'' のはたらきは ''Fgf8'' の発現領域の決定であることが示唆された<ref name=Li2002><pubmed>12367504</pubmed></ref>。同様のコンディショナルノックアウト法により、''Gbx2'' は後脳自体の分化にも不可欠とされた<ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。一方、[[誘導性遺伝学的発生運命追跡法]]（[[inducible genetic fate mapping]], [[IGFM]]）により、マウス胚[[小脳原基]]の ''Gbx2'' 発現細胞は、E7.5 から E11.5 までの異なる時期に、[[プルキンエ細胞]]、[[顆粒細胞]]、そして深部[[小脳核]]ニューロンへの分化運命の選択を行うことが明らかにされている<ref name=Hagan2017><pubmed>28785208</pubmed></ref>。

　一方、ゼブラフィッシュ体節形成期胚において、後脳前端の ''gbx2'' 発現細胞を追跡した実験では、''gbx2'' 細胞は後方に移動し、[[網様体]]脊髄ニューロンなどに分化するとされた<ref name=Tsuda2019><pubmed>30222999</pubmed></ref>。また、''gbx2'' のノックダウン実験では、r2、r3、r5 における[[細胞死]]の増加、後脳前方の短縮、r2 および r3 における[[第V脳神経]][[細胞体]]の異常なクラスター形成が認められており、[[真骨魚類]]の ''gbx2'' も[[哺乳類]]と同様に後脳前方領域のパターン形成に関わると考えられる<ref name=Burroughs-Garcia2011><pubmed>21360792</pubmed></ref>。さらに、ゼブラフィッシュの ''gbx1'' と ''gbx2'' はそれぞれ後脳内の[[運動ニューロン]]と[[グリシン]]作動性ニューロンの分化を制御すること、[[Retinoblastoma 1]] タンパク質（[[Rb1]]）が ''Gbx/gbx'' の発現を抑制することで後脳形成に関与することが示された<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。

====終脳====
　マウス ''Gbx1'' は、機能は不明ながら内側基底核原基での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも内側基底核原基と[[前脳基底部]]で発現が確認されており、特に[[前脳基底部]]の[[コリン]]作動神経において ''[[Lhx7]]'' との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。

　マウス ''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する ''Gbx2'' 発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする ''Gbx2'' 発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2'' が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において ''[[Lhx8]]'' の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは''gbx1'' は咽頭胚期に内側基底核原基領域で発現し<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>、''gbx2''は体節形成後期に終脳両側部の脳室帯で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。実際、体節形成後期でのヒートショック誘導性 ''gbx2'' の一過的発現では、前脳領域での脳形成遺伝子の発現が[[外套]]下部で低下し、逆に''gbx2'' の変異体の胚では前脳形成遺伝子の発現が背側終脳（外套）で増強する。したがって、''gbx2'' は外套下部の形成に対して抑制的にはたらくことで大脳基底核の形成に関与すると推定される。なお、終脳において、''gbx2'' の発現はWntシグナルと[[レチノイン酸]]で抑制される一方、FGFシグナルを必要としており、これらのシグナルは ''gbx2'' を介して終脳のパターン形成に寄与すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

====視床====
　マウスやニワトリの場合、''Gbx2'' は異なる[[視床核]]の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10436162</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、視床の背側および後方の境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では ''[[Irx1]]'' が発現し、''[[Fez]]'' 遺伝子とともに視床の前方境界にあたる [[zona limitans intrathalamica]]（[[ZLI]]）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2'' は ''Irx1'' の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2'' は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じく[[プロソメア2]]（p2）に由来する[[手綱核]]の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で ''[[Id4]]'' と ''[[Ebf3]]'' の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。

　誘導性遺伝学的発生運命追跡法による ''Gbx2'' 発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに ''Gbx2'' 発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。コンディショナルノックアウト実験でも、各視床核群は異なる時期に ''Gbx2'' を必要とすること、視床核群ごとに ''Gbx2'' への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体では、視床から大脳皮質へ投射する[[軸索]]数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2'' は[[視床皮質投射]]の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で ''Gbx2'' を欠損させた実験で、''Gbx2'' が視床皮質投射の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2'' が誘導シグナルに対する視床皮質投射の応答性を制御すること、''Gbx2'' が[[LIMドメイン因子]]との相互作用を通して''[[Robo]]''の転写を制御することで[[軸索伸長]]に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'', ''[[dbx1a]]'', ''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

==== 脊髄====
　''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''[[ISL1]]'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　''Gbx1'' は[[PAX2]]陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1'' は E12.5 以降、脊髄後角内のLBX1陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は ''Lbx1'' の機能に依存している。''Gbx1'' はさらに、発生後期以降、[[LHX1]]/[[LHX5|5]]陽性・PAX2陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed> 16193514 </pubmed></ref>。

　''Gbx2'' も後角のPAX2陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現[[細胞系譜]]の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも ''Gbx2'' 細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2'' 細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官===
　''Gbx2'' はアフリカツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は神経堤細胞の移動先の1つである[[咽頭弓]]で発現する<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉での発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 欠損マウス胚では神経堤細胞の減少（E10.5）、咽頭弓への移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　神経堤細胞は[[心臓]]原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓神経堤細胞）、''Gbx2'' 欠損マウス胚において、[[第4咽頭弓動脈]]（[[pharyngeal arch arteries]], PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、[[騎乗大動脈]]や[[心室中隔欠損]]が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において ''Fgf8'' と ''Gbx2'' が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　なお、第4咽頭弓動脈の発生では[[咽頭]]外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓神経堤細胞が後方第4咽頭弓動脈に移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは ''Tbx1'' とその下流の ''Gbx2'' に依存しており、''Gbx2'' は特に心臓神経堤細胞の移動に際して起きる[[Slit]]/[[Robo]]シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2'' が ''[[ニューロピリン1]]'' の発現を介して神経堤細胞の移動と[[三叉神経節]]の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエル胚の場合、''gbx2'' は神経堤細胞特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2'' は Wnt/β-カテニンシグナルで発現が活性化され、''[[zic1]]'' との相互作用、''[[six1]]'' の抑制、そして神経褶の決定因子 ''pax3'' と ''[[msx1]]'' の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基===
　マウスでは、E9.5までに[[内耳プラコード]]で ''Gbx2'' mRNA が発現する。これより形成される[[耳胞]]では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる[[内リンパ管]]でも発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体胚では内リンパ管の欠損と[[膜迷路]]の腫脹、さらに、[[半規管]]、[[球形嚢]]および[[蝸牛管]]の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における ''Gbx2'' 発現の活性化が重要であり、''Gbx2'' は ''[[Wnt2b]]'' や ''[[Dlx5]]'' などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''[[Otx2]]'' 発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ ''Otx2'' と ''Gbx2'' に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で ''Gbx2'' が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では ''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では ''Gbx2'' が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では ''Pax2'' とともに ''Fgf8'' と ''[[Fgf10]]'' が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性 ''Gbx2'' 発現は ''Otx2'' 発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2'' と ''Otx2'' の相互作用とこの下流での ''Fgf'' の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官===

　咽頭内胚葉での ''Gbx2'' と ''[[Pax9]]'' の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要である<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは ''Gbx2'' が ''[[Myb]]'' の標的遺伝子であり、[[骨髄芽球]]からの[[単球]]の分化を起こす一方、[[avian myeloblastosis virus（AMV）由来]][[v-Myb]]による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg'' が中枢神経系に進入する[[気管]]分枝と[[神経節]]分枝の形成に関わること、その発現は ''Ubx'' などの[[バイソラックス]]複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。

　刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも ''Hox'' 様遺伝子が同定されており、近年 ''Gbx'' がこれら ''Hox'' 様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===
　''Gbx2'' に関する初期の研究では、マウス[[ES細胞]]において発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、[[着床]]前の胚において[[内部細胞塊]]で発現していることが示され、[[多能性遺伝子]]の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2'' はマウスES細胞を維持する [[LIF]]/[[Stat3]] シグナルの下流で ''[[Klf4]]'' を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒト[[iPS細胞]]の作成効率向上に ''GBX2'' が寄与すること、''[[OCT4]]''、''[[SOX2]]''、''[[NANOG]]''、''[[KLF4]]'' を含む[[多能性因子]]との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2'' は細胞の多能性維持や多能性細胞の自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===
　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''[[otd]]''、''Pax2/[[Pax5|5]]/[[Pax8|8]]''、''unpg''、そして ''[[Hox]]'' がこの順で発現している。''otd'' および ''unpg'' の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8'' および ''Hox'' 遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd'' と ''unpg'' はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する<ref name=Hirth2003></ref>。つまり、各脳領域の形成において、''otd'' および ''unpg'' の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、中枢神経系の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。

==発現制御因子 ==
　''Gbx''の初期後方[[神経板]]での発現制御の詳細は明らかになっていないが、ゼブラフィッシュ''gbx1''の原腸形成期における神経板後方での発現は、[[胚盤]]周縁部（後方）からの[[Wnt8]]シグナルに依存するとされている<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Rhinn2009><pubmed>19341460</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュの''gbx2''の内耳原基での発現もまた後方化シグナルとされる[[レチノイン酸]]で正に制御される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。

　体節形成期以降の後脳前端でのマウス''Gbx2''の発現については、[[ATP依存性ヘリカーゼ]]（[[Chd7]]）が''Otx2''及び''Gbx2''の転写を制御し、小脳の維持に寄与する<ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。また、ヒト''GBX2''の下流にはOTX2結合配列とSOX1結合配列があり、ヒトES細胞から誘導した前方後脳細胞では、これらの配列を介してOTX2とSOX1が''GBX2''の発現をそれぞれ抑制、活性化するとされた<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルでは''gbx2''の発現を''[[xiro1]]''/''[[irx1]]''が後脳において活性化し<ref name=Glavic2002></ref>、一方で後脳前端において[[Znフィンガー転写因子]][[Sall1]]が、[[クロマチン・リモデリング複合体]]（[[NuRD]]）依存的に''gbx2''の転写を抑制する<ref name=Lauberth2007><pubmed>17895244</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

　視床での''Gbx2''の発現については、培養系において、遺伝子上流領域の[[LEF]]/[[TCF]]結合部位を介して[[TCF7L2]]/[[LEF]]/[[β-カテニン]]により活性化されることが示された<ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、ヒトとマウスで保存されている[[長鎖ノンコーディングRNA]]（[[lncRNA]]）の1種（[[Crnde]]）がマウスでの視床の発生において、''Gbx2'' mRNAの発現を正に制御する<ref name=Hu2026><pubmed>41655632</pubmed></ref>。なお、正常個体での意義は不明ながら、喉頭[[扁平上皮癌細胞]]において[[マイクロRNA]]の[[miR-4497]]が''GBX2''の発現抑制により細胞増殖を抑制し、[[アポトーシス]]を引き起こすこと、lncRNAの1種である[[FEZF1-AS1]]がmiR-4497の働きを抑制し、喉頭扁平上皮癌細胞の[[転移]]と[[浸潤]]を促進することが報告された<ref name=Chen2021><pubmed>33550476</pubmed></ref><ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==
　''GBX1''は[[発達遅延]]と[[焦点性てんかん]]（[[focal epilepsy]]）に関連する<ref name=Zhang2025><pubmed>40519143</pubmed></ref>。''GBX2''遺伝子との関連性が知られる疾患としては、[[DiGeorge症候群]]、[[CHARGE症候群]]、[[Opitz-G/BBB症候群]]などがある<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref><ref name=MalaCardsb>MalaCards - 112 diseases matching GBX2</ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。GBX2は発がんにも関わることが示唆されており、[[前立腺癌]]<ref name=Gao1996><pubmed>8977637</pubmed></ref> <ref name=Gao1998><pubmed>9537237</pubmed></ref> <ref name=Tolkach2015><pubmed>26408707</pubmed></ref>、喉頭扁平上皮癌<ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>、[[膀胱癌]]<ref name=Xiong2022><pubmed>35672622</pubmed></ref>、[[肝細胞癌]]<ref name=Lin2022><pubmed>36222159</pubmed></ref>、[[食道扁平上皮癌]]<ref name=Lin2024><pubmed>39832205</pubmed></ref>などへの関連が報告されている。また、[[肺腺癌]]においては[[AKT]]/[[ERK]]経路の調節を介して[[細胞増殖]]、浸潤、[[遊走]]を促進することが示されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

==参考文献==

Gastrulation brain homeoboxファミリー

2026-05-15T15:19:44Z

WikiSysop:

<div align="right">
[https://researchmap.jp/read0170124 弥益恭] 
''埼玉大学'' 
DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2026年3月24日　原稿完成日:2026年4月7日 
担当編集委員：[https://researchmap.jp/yamagatm 山形方人]（ハーバード大学・脳科学センター） 
</div>
英：Gastrulation brain homeobox family 
英略語：Gbx family
{{box|text=　''Gastrulation brain homeobox''（''Gbx''）は、ほぼすべての多細胞動物に保存されている進化的に極めて古いホメオボックス遺伝子ファミリーである。脊椎動物においては、初期神経板における中脳後脳境界の決定および峡部オーガナイザーの形成、その後の小脳形成に重要な役割を担う。さらに、終脳、視床、脊髄におけるニューロン分化、神経堤細胞や内耳原基の発生、心臓形成など、多様な発生過程を制御することが知られている。また、細胞の多能性維持への関与や、各種疾患との関連も示唆されている。}}

==Gastrulation brain homeoboxファミリーとは==
　''[[Antp]]''クラスに分類される[[ホメオボックス遺伝子]]群の一つで<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref><ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>、[[無脊椎動物]]、[[脊椎動物]]を問わず[[動物界]]に広く存在する（'''表1'''）。名称は、[[原腸形成]](gastrulation)期の[[アフリカツメガエル]]胚および発生初期の[[マウス]][[脳]]に発現が認められたことに由来する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Frohman>'''Frohman, M.A.''' ''Personal communication.''</ref>。

　[[縮重プライマー]]を用いた[[PCR]]により新たな''Hox''型ホメオボックス遺伝子の同定検索の過程で同定された。脊椎動物では二つのパラログ遺伝子、''[[Gbx1]]''と''[[Gbx2]]''が知られており、多くの種で原腸形成以降様々な領域で発現するが、特に脳で顕著である。研究の初期では、脊椎動物胚での[[中脳後脳境界]][[midbrain–hindbrain boundary]] ([[MHB]])の決定と[[峡部]]形成、[[中脳]]・[[小脳]]を誘導する[[オーガナイザー]]活性との関わりから注目を浴びたが、[[中枢神経系]]の発生を始めとして多様な局面で役割が明らかになりつつある。

　なお、最初に報告されたのは[[ニワトリ]]''Gbx1''であり、当初''[[Chox7]]''<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref>と呼ばれ、引き続いてマウスでは''[[MMoxB]]''と命名された<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>。一方、''Gbx2''は、同定時には''[[MMoxA]]''<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>あるいは''[[Stra7]]''<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>と呼ばれていた。

　これまで、''Gbx1''、''Gbx2''についてはヒトおよび主だったモデル脊椎動物で初期の研究が行われた（'''表1'''）。さらに、原始的脊椎動物である[[無顎類]]、脊椎動物と同じく[[脊索動物]]に属する[[頭索類]]<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>、そして脊索動物とともに[[後口動物]]とされる[[半索動物]]<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>と[[棘皮動物]]<ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>でも見出された。また、[[前後軸]]を持つ[[多細胞動物]]のもう一つの主要系統である[[前口動物]]でも、[[節足動物]]（[[ショウジョウバエ]]）（''[[unplugged]]'', ''[[unpg]]''）<ref name=Chiang1995></ref>、[[軟体動物]]<ref name=Mesías-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>、[[環形動物]]で同定された<ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>。さらに近年、[[左右相称動物]]のみならず、[[放射相称動物]]である[[刺胞動物]]でも存在が知られるようになった<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。なお、これら無脊椎動物では''Gbx1''と''Gbx2''への[[遺伝子重複]]は確認されていない（'''表1'''）。意外なことに、脊椎動物に最も近縁とされ、原始的形質を保持する脊索動物の[[尾索類]]（[[ホヤ]]、''[[Ciona]]''）のゲノムでは見出されておらず<ref name=Wada2003><pubmed>12736825</pubmed></ref>、この系統では二次的に喪失したと考えられる。
{| class="wikitable"
|+ 表1．動物界における ''Gbx'' 遺伝子の分布
! 対称性 !! 大グループ !! 門 !! 遺伝子 !! 種名（一般名と学名）<ref group="1">''Gbx''遺伝子の存在と配列が記載された主要動物群。ただし、モデル動物を除いてPCRによる同定のみのものが多い。</ref> !! 出典
|-
| 放射相称動物 || || 刺胞動物 || ''Gbx'' || [[イソギンチャクモドキ]]（''Nematostella vectensis''） || <ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>
|-
|rowspan="9"| 左右相称動物 ||rowspan="3"| 前口動物 || 節足動物 || ''Gbx'' || [[キイロショウジョウバエ]]（''Drosophila melanogaster''） || <ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>
|-
|軟体動物 || ''Gbx'' || 二枚貝類（5種）、[[ヒザラガイ]]（''[[Acanthochitona crinita]]''）、[[サンゴノヒモ]]（''[[Wirenia argentea]]''）、[[カリフォルニアヤリイカ]]（''[[Loligo opalescens]]''）、[[ヨーロッパコウイカ]]（''[[Sepia officinalis]]''）|| <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref><ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Mesias-Gansbiller2012><pubmed>22245384</pubmed></ref><ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>
|-
|環形動物 || ''Gbx'' || [[ユムシ]]（''[[Urechis caupo]]''）、[[ツリミミズ]]（''[[Lumbricus sp.]]''）、[[イソツルヒゲゴカイ]]（''[[Platynereis dumerilii]]''） || <ref name=Lee2003><pubmed>12718333</pubmed></ref><ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
|rowspan="6" | 後口動物 || [[棘皮動物]] || ''Gbx'' || [[ウニ]]の一種（''[[Holopneustes purpurescens]]''）、[[ヒトデ]]の一種（''[[Asterina minor]]''） || <ref name=Mito1997><pubmed>9299226</pubmed></ref><ref name=Morris1997><pubmed>9409777</pubmed></ref>
|-
|半索動物 || ''Gbx'' || [[ギボシムシ]]（''Saccoglossus kowalevskii''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
|頭索動物 || ''Gbx'' || [[ナメクジウオ]]（''Branchiostoma floridae''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>
|-
|rowspan="3"|脊椎動物|| ''Gbx'' || [[ヤツメウナギ]]（''Petromyzon marinus''） || <ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>
|-
|''Gbx1''<ref group="1">''Xenopus'' の ''gbx1'' については現時点ではゲノム配列からの予測に留まっている（2026年3月時点）。</ref> || [[ヒト]]（''Homo sapiens''）、[[マウス]]（''Mus musculus''）、[[ニワトリ]]（''Gallus gallus''） || ヒト<ref name=Matsui1993a><pubmed>8097731</pubmed></ref>、マウス<ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Fainsod1989><pubmed>2473919</pubmed></ref><ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>
|-
|''Gbx2'' || ヒト、マウス、ニワトリ、[[アフリカツメガエル]]（''Xenopus laevis''）、ゼブラフィッシュ（''Danio rerio''） ||ヒト<ref name=Chapman1995><pubmed>7758585</pubmed></ref><ref name=Lin1996><pubmed>8838315</pubmed></ref><ref name=Matsui1993b><pubmed> 7903253 </pubmed></ref>、マウス<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Murtha1991><pubmed>1720547</pubmed></ref>、ニワトリ<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref>、アフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>、ゼブラフィッシュ<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002></ref>
|}
<references group="1" />
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig1.jpg|サムネイル|'''図1. Gbxタンパク質の構造と保存配列''' '''A.''' Gbxタンパク質の構造の模式図。代表としてヒトGBX1とＧBX2について、アミノ酸の位置を下に示す。CD1配列と非保存領域配列の範囲はＧBX2についてのみ上に直線で示されている。 '''B.''' 脊椎動物のGbx2とGbx1、ショウジョウバエのUnpgとAntp各々のホメオドメインのアラインメント。 '''C.''' Gbx2とGbx1のNCR配列のアラインメント。典型的なPro-rich配列はGbx2のみだが、Pro-rich様配列（下線部）がGbx2とGbx1の両者で見られる。 '''D.''' Gbx2とGbx1のCD3配列のアラインメント。 h, m, z；各々ヒト、マウス、ゼブラフィッシュを示す。右に最上段の配列との一致度（%）を示す。ただし、非保存領域についてはGbx2で見られるN末側のPro-rich配列を考慮していない。]]

== 構造==
　脊椎動物Gbx1は313–418アミノ酸からなり、種間では全長で60–73%の一致、Gbx2は340–348アミノ酸からなり、種間では65–72%の一致を示す。Gbx2内には、特に保存性の高い4つの領域（CD1, CD2、[[ホメオドメイン]]、CD3）が存在する（'''図1A'''）<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。Gbxタンパク質のホメオドメインは、[[Antp]]クラスの中で[[EHGbox]]グループ<ref name=Pollard2000><pubmed>10996074</pubmed></ref>または[[Extended Hoxグループ]]に分類される<ref name=Holland2005><pubmed>16144637</pubmed></ref>。Gbx2およびGbx1のホメオドメインは、それぞれ脊椎動物種間でほぼ完全に保存されており、両者の間でも96%が一致する。さらにGbx2のホメオドメインとショウジョウバエGbx（Unplugged；以下Unpg）の間でもやはり高い相同性が見られる（92%）（'''図1B'''）。

　N末側領域に位置するCD1配列についてはその内部のN-terminal Conserved Region (NCR)配列がGbx1でも保存されている<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>（'''図1C'''）。N-terminal Conserved Regionには、[[転写]]抑制活性をもつとされる[[Eh1]]様配列<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>に加え、Gbx2においては転写活性化能を持つとされるプロリンリッチ（Pro-rich）配列<ref name=Mermod1989><pubmed>2504497</pubmed></ref>が含まれており<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>、さらにPro-rich様配列がGbx1とGbx2の両者で認められる。明確なCD2相同配列はGbx1では見られないが、CD3配列はGbx1のC末端領域と比較的高い相同性を示し、Unpgでも部分的に保存されている（'''図1D'''）。以上より、Gbx1、Unpgのいずれも分子的機能についてGbx2とは共通性があるとともに違いも予想される。なお、ゼブラフィッシュ胚での[[強制発現]]実験では、Gbx1とGbx2は同等の前方脳形成抑制効果を示しており<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>、両者の機能は少なくとも初期脊椎動物胚では類似していると考えられる。

[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig2.jpg|サムネイル|'''図2．峡部オーガナイザーの形成に関わる遺伝子カスケード''' 主としてマウス、ニワトリ、ゼブラフィッシュでの研究から推定された。原腸形成期で働く''Gbx''は四足類では''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは''gbx1''と考えられる。出典は本文参照。ただし、1–3のゼブラフィッシュ遺伝子については文献<ref name=Belting2001><pubmed> 11684654 </pubmed></ref><ref name=Burgess2002><pubmed>11861474</pubmed></ref><ref name=Tallafuß2001><pubmed>11641225</pubmed></ref><ref name=Dworkin2012><pubmed>22223680</pubmed></ref>参照。]]
[[ファイル:Yamasu Gbx family Fig3.jpg|サムネイル|'''図3．DDCモデルによって説明される脊椎動物の''Gbx''遺伝子の転写制御機構の分子進化（仮説）''' 祖先''Gbx''遺伝子は、少なくとも3種の独立したエンハンサーによって制御されている。第1のエンハンサーは原腸形成期において後方神経板での転写を活性化し（長方形）、第2のエンハンサーは原腸形成終了後において後脳前端での発現を誘導し（円）、第3のエンハンサーはr1を除く後脳など''Gbx1''特有の発現を制御する（楕円）。推定エンハンサーの位置は任意に示している。脊椎動物の進化初期での遺伝子重複後、四足類の場合、初期神経板後方エンハンサーと後期後脳エンハンサーは''Gbx1''で消失したが、''Gbx2''では保持された。一方、真骨魚系統の''gbx1''および''gbx2''では相補的な形で保持されている。四足類の''Gbx1''がゲノムから排除されなかったのは、第3エンハンサーによって発現が駆動される領域において、この遺伝子が不可欠な役割を果たしているためと考えられる。結果的に、共通祖先でのGbxの発現は、無脊椎動物、脊椎動物各々について、''Gbx1''、''Gbx2''のいずれかが担うことになり、2種の''Gbx''の間で機能的なシャッフリングが起きたと推定される。]]

==発現 ==
=== ''Gbx1'' ===
　マウスの場合、E7.5から胚体の後方領域で後端ほど強く発現しており、発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にある。その後、[[後脳]]第2-第7[[菱脳]]節（r2-7）、[[脊髄]]、[[眼胞]]、[[内側基底核原基]]（[[medial ganglionic eminence]], [[内側基底核原基]]）、[[前脳基底部]]などで発現が見られる<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。神経系以外では、[[原条]]、[[尿嚢]]、[[側板中胚葉]]でも発現する<ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。

　ニワトリでは、13日胚の脳と[[骨格筋]]で発現が検出された<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。さらに、胚由来の[[表皮]]や[[腸]]の[[粘膜]][[上皮]]については培養系においても発現が確認されている<ref name=Obinata2001><pubmed>11162634</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、原腸形成期においてマウスとは発現パターンに大きな違いが見られる。この動物の場合、''gbx1''は、''gbx2''の発現がまだ見られない原腸形成中期（75% epiboly）において、[[Orthodenticle homeobox 2]] (''[[otx2]]'')の発現する前方脳領域と接して（相補的に）[[神経板]]の後方で広く発現する<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref> <ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> （'''図2, 3'''）。こうした発現はマウス''Gbx1''では知られておらず、下述する[[四足類]]での ''Gbx2'' の発現と一致する。一方、[[体節]]形成期以降での発現は、マウスに類似している。まず、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節（r2-7）、そして脊髄全域で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>（'''図2, 3'''）。[[咽頭胚期]]（30 hpf以降）になると、[[外套]]下部（[[終脳]]腹側）の内側基底核原基領域、そして後脳の[[鰓弓]][[運動ニューロン]]でも発現している<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

=== ''Gbx2'' ===
　マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>[[頭褶期]]（E7.5–7.75）に胚後方の3胚葉すべてで発現が開始する。中枢神経系での発現は、前方で見られる ''Otx2'' 発現領域と接するように後方神経領域で広く認められるが、E10.5では後脳前端に収束する（'''図2, 3'''）。

　ニワトリ、アフリカツメガエルでも、原腸形成中期に中脳後脳境界周辺を前端として後方神経板で広範囲に発現が観察され、徐々に後脳前端へと限局する<ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>。なお、これらの動物種においても、神経板前方ではマウス同様 ''Otx2'' が発現しており、''Gbx2'' の発現はこれに接している<ref name=Hidalgo-Sanchez2005><pubmed>16111544</pubmed></ref>
<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Simeone2002><pubmed>12100885</pubmed></ref>。

　マウスおよびニワトリでは、''[[Otx2]]'' と ''[[Gbx2]]'' の発現は原腸形成期に独立して始まり、重なりがみられるが、原腸形成後に両遺伝子の発現は排他的になり、明確な境界を形成する。なお、この時期に後脳前端で ''[[Fgf8]]'' の発現が始まり、峡部オーガナイザーが形成される<ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref>（'''図2'''）。

　原腸形成以降は様々な領域で発現する。マウスでは<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref> <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>、E8.5では[[前腸]]と[[尾芽]]、E9.5において脊髄全域、[[内耳]]原基（[[耳胞]]）、[[咽頭弓]]で発現し、E11.5になると、[[視床]]、[[線条体]]、[[小脳]]、[[延髄]]、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓でも観察される。成体では視床、[[膝状体]]、[[扁桃体]]で発現し、さらに[[脾臓]]とメス[[生殖管]]で発現が認められている<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref>。ニワトリ<ref name=Martínez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref><ref name=Niss1998><pubmed>9767154</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>とアフリカツメガエル<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>でもマウスと類似する（詳細は'''表2'''参照）。なお、ニワトリでは、様々な造血系組織（[[骨髄]]、[[ファブリキウス嚢]]、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[胸腺]]）でも発現する<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュの発現パターンも、原腸形成終了後になると四足類のものと共通性が高いが<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、発生初期（原腸形成期）においては''gbx1''の場合と同様に大きな違いが見られる。ゼブラフィッシュでも原腸形成期から神経板で発現するが<ref name=Mori1994><pubmed>7898305</pubmed></ref>、発現開始時期が遅く、原腸形成終期（90% epiboly）に後脳前端（r1）で初めて発現が検出され<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>、原腸形成終了後も維持される（'''図2, 3'''）。[[体節形成期]]（18–24 hpf）では終脳で一過的な発現が認められ、36 hpf以降には[[視床原基]]でも発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Su2002><pubmed>11900984</pubmed></ref>。体節形成期以降になると、[[内耳原基]]/[[耳胞]]、移動中の[[神経堤細胞]]、咽頭弓、尾芽などでも発現が認められる。

=== 無脊椎動物の''Gbx''===
　無脊椎動物についてはこれまで主に中枢神経系での発現が解析されてきた。

　半索動物胚の ''Otx'' と ''Gbx'' は、重なりはあるもののそれぞれ前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。頭索類胚の中枢神経系では、前方の ''Otx'' 発現と後方の ''Gbx'' 発現が明瞭な境界をつくる<ref name=Holland2008><pubmed>18836256</pubmed></ref> <ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref> <ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>。

　一方、前口動物であるショウジョウバエの ''unpg'' は、st. 8において初めて腹側の神経外胚葉細胞と中胚葉細胞で発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。その後、中枢神経系では後方で発現し、前方脳特異的遺伝子 ''[[otd]]''（''Otx2'' ホモログ）の発現後端と接する<ref name=Hirth2003><pubmed>12702651</pubmed></ref>。環形動物（ゴカイ）および各種軟体動物の幼生でも同様に、''Otx''–''Gbx'' について前後に沿った部域特異的発現が報告された<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref> <ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref> <ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref>。

　以上の観察は、中枢神経系のパターニングではたらく ''Otx2''–''Gbx'' の制御系が進化的に保存されてきたことを示唆する。なお、''unpg'' は、後述する変異体の表現型からも予想されるように第一[[気管]]分節内の脳分枝形成細胞でも発現する<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表2. 初期の研究で報告された ''Gbx'' 遺伝子の発現パターン
! 遺伝子 !! 動物種 !! 発現 !! 出典
|-
| rowspan="4" | ''Gbx1''
| マウス
|
E7.5から後方で強く発現する。発現前端は''Gbx2''のものよりやや後方にあり、後方に向けて発現が強くなる。その後、後脳第2–第7菱脳節（r2–r7）、脊髄（[[脳室帯]]）、[[眼胞]]、内側基底核原基（内側基底核原基）、前脳基底部などで発現が見られる。後脳では特にr3とr5で発現が顕著となる。 
尿素、尿嚢、側板中胚葉でも発現が見られる。
|
<ref name=Rhinn2004></ref> 
<ref name=Waters2003></ref> 
<ref name=John2005></ref>
|-
| ニワトリ
|
13日齢の脳と骨格筋で発現が検出された。 
胚由来の表皮、そして腸の粘膜上皮でも発現する。
|
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref> 
<ref name=Obinata2001></ref>
|-
| アフリカツメガエル
| not known
|
|-
| ゼブラフィッシュ
|
原腸形成中期（75% epiboly）からotx2の発現する前方領域とほぼ相補的に神経板の後方で広く発現する。 
体節形成以降、後脳では前端（r1）で発現が消失する一方、より後方の菱脳節及び脊髄で発現が見られる。各菱脳節での発現レベルはダイナミックに変動する。 
咽頭期（30 hpf以降）、外套下部（内側基底核原基）で発現が観察され、後脳運動ニューロンでも発現する。
|
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="4" | ''Gbx2''
| マウス
|
頭尾軸（E7.5–7.75）に後方の3胚葉全てで発現開始し、その後中枢神経系で顕著となる。E7.75には中脳後脳境界周辺を前端として後方中枢神経系で広く認められるが、徐々に前方に限定され、E10.5では後脳前端に収束する。 
中脳後脳境界周辺以外においても多様な部位で発現する。E8.5胚では前腸と尾芽、E9.5胚では脊髄全域、内耳原基（耳胞）、咽頭弓、E11.5では視床、線条体、小脳、延髄の一部、脊髄背側、内耳上皮、咽頭弓で発現が検出される。成体では脳、脾臓、扁桃体で発現する。
|
<ref name=Bouillet1995></ref> 
<ref name=Wassarman1997></ref>
|-
| ニワトリ
|
原腸形成の進行するHH3/HH4より胚盤葉後方で広く発現が見られる。HH6/HH6+より神経管での発現が顕著となり、体節形成が開始する時期に中脳後脳境界を前端として後脳前方（r1–r3）で発現する。その後、後脳や脊髄側部の脳室帯、視床、菱脳節境界、尾芽、内胚葉、体節、耳胞内側部、咽頭弓周辺細胞などで発現する。 
さらに。様々な造血系細胞（骨髄、ファブリキウス嚢、肝臓、脾臓、胸腺）で発現が検出される。
|
<ref name=Niss1998></ref> 
<ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>
 
<ref name=Martinez-de-la-Torre2002><pubmed>11923005</pubmed></ref>
 
<ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| アフリカツメガエル
|
''gbx2''遺伝子は2つ同定されており（''gbx2a'', ''gbx2b''）。''gbx2a''はマウスやニワトリと同様、原腸形成初期・中期（st.10.5/11）から後方の背・側外胚葉で広く発現し、st.13/14ではMHBに対応する鮮明な前方発現境界を示す。その後r1、脊髄、後方後脳、耳胞、移動中の神経堤細胞、咽頭弓で発現が見られる。''gbx2b''も同様の発現を示すが開始が遅く、発現レベルが低い。一方で血島での発現が観察される。
|
<ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref> 
<ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ
|
発現開始時期が遅く、原腸形成終了期（90% epiboly）に後脳前端に出現する。原腸形成終了後も後脳前端で発現が継続する。体節形成期（18–24 hpf）に後脳で一過的に発現が検出される。36 hpf以降は視床原基でも発現が観察される。 
体節形成期以降、耳胞、咽頭弓、尾芽などでも発現する。
|
<ref name=Su2002></ref> 
<ref name=Kikuta2003></ref> 
<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref> 
<ref name=Wang2018></ref>
|-
| rowspan="5" | ''Gbx''
| 半索動物（ギボシムシ）
|
''Otx'' と ''Gbx'' は、重なりはあるものの、各々前方外胚葉と後方外胚葉で発現する。
|
<ref name=Lowe2003><pubmed>12837244</pubmed></ref>
|-
| 頭索類（ナメクジウオ）
|
中枢神経系では前方の ''Otx'' 発現と後方の ''Gbx'' 発現は明瞭な境界をつくっている。
|
<ref name=Castro2006><pubmed>16687133</pubmed></ref>
|-
| ショウジョウバエ
|
''unpg'' は st. 8 において初めて腹側正中線上の神経外胚葉細胞および中胚葉細胞で発現が認められ、その前方境界は頭側溝に存在する。神経外胚葉において ''unpg'' 発現領域は後方で拡大し、その最前縁は中大脳（deutocerebrum）に到達する。この位置は中大脳/後大脳（tritocerebrum）境界領域に対応する。 
''unpg'' は第一気管分節内の脳分枝形成細胞においても発現する。
|
<ref name=Chiang1995></ref> 
<ref name=Hirth2003></ref>
|-
| 環形動物（ゴカイ）
|rowspan="2" |
''Otx'' と ''Gbx'' が各々外胚葉の前方、後方で発現する。
|
<ref name=Steinmetz2011><pubmed>21210944</pubmed></ref>
|-
| 軟体動物
|
<ref name=Wollesen2017><pubmed>28710480</pubmed></ref> 
<ref name=Focareta2014><pubmed>25286399</pubmed></ref>
|}

1. 各組織、器官での発現の詳細は本文の「[[#個体機能|個体機能]]」参照 
2. 発生段階：マウスは受精後の日数で示し（E）、ニワトリはHamburger and Hamiltonに従う（HH）。なお、中間段階は+、–で示す<ref name=Hamburger1951><pubmed>24539719</pubmed></ref>。ツメガエルはNiewukoop とFaberに従う（st.）<ref name=Nieuwkoop1967>'''P. D. Nieuwkoop & J. Faber, (1967).''' Normal Table of Xenopus laevis (Daudin) North Holland, Amsterdam</ref>。ゼブラフィッシュは受精後の時間数で示す（hpf）<ref name=Kimmel1995><pubmed>8589427</pubmed></ref>。ショウジョウバエはHartensein and Campos-Ortegaに従う（st.）<ref name=Campos-Ortega1985>'''J. A. Campos-Ortega & V. Hartenstein (1985).''' The Embryonic Development of Drosophila melanogaster, Springer-Verlag</ref>。

==タンパク質機能==
　他のホメオドメイン転写因子と同様に、ATTA/TAAT を中心とする DNA 塩基配列を認識する（'''表3'''）。Gbx1は TAATTA 配列に結合し、結果としてタンパク質高次構造に局所的多型が生じる<ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>。GBX2はChIP-Seqによる結合塩基配列の網羅的解析から、TAAT を含む多数のゲノム配列に結合することが確認された<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>。培養細胞系でも、[[myeloid growth factor]] (''[[MGF]]'')<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>、[[interleukin-6]] (''[[IL-6]]'')<ref name=Gao2000><pubmed>10690529</pubmed></ref>、[[eukaryotic translation elongation factor 1α1]] (''[[EEF1A1]]'')<ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref> 各遺伝子のプロモーター内TAAT類似配列にGbx2が結合し、転写を活性化する。

　一方、初期発生で脳形成を制御する遺伝子に対しては転写抑制性に働く例が多い。Gbx2はゼブラフィッシュにおいて、TAATTA を含む ''[[fgf8a]]'' の[[中脳・後脳境界]] (midbrain–hindbrain boundary, MHB)[[エンハンサー]]内配列に結合して転写抑制的に作用する<ref name=Inoue2008><pubmed>18280464</pubmed></ref>。マウスでは、''[[Otx2]]'' の[[前・中脳エンハンサー]]内にある TAATTA に結合して転写を抑制すること<ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref>、''[[Lmo3]]'' の上流領域にある CTAATTAG に結合して[[Lhx2]]依存性の転写を抑制することが報告されている<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。実際、少なくとも発生初期の脳形成においては、直接の制御かどうかは不明であるものの、多くの脳形成制御遺伝子に対して発現抑制効果が観察されている。なお、アフリカツメガエルおよびゼブラフィッシュにおいて、''Gbx2'' には前・中脳形成抑制活性が見られるが、[[VP16]] の転写活性化領域、あるいは[[Engrailed]]の転写抑制領域を用いたキメラ遺伝子の過剰発現が示す効果から、Gbx2タンパク質が転写抑制因子として働くことが示唆された<ref name=Tour2002><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。

　この様に''Gbx'' タンパク質は状況に応じて転写活性化因子、転写抑制因子の両方の活性を示す。実際、''Gbx2'' 下流遺伝子に関する網羅的解析でも、遺伝子発現の活性化、抑制の両方に関与することが示されている<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref><ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref><ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。Gbxタンパク質で見られる保存領域の役割については、ゼブラフィッシュ胚で欠失導入の効果が検討され<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>、''Gbx2''の前・中脳の形成抑制活性には[[Eh1配列]]と[[CD3配列]]の双方が寄与することが示された。''Gbx2'' による前方脳抑制活性に Eh1配列が必要であることは[[メダカ]]でも観察されており、この場合、[[Groucho]]/[[Tle4]] との結合が必要とされた<ref name=Heimbucher2007><pubmed>17060451</pubmed></ref>。''Gbx2''は[[神経堤]]細胞の形成にも関与するが、これに由来する[[色素細胞]]の分化制御にはGbx2タンパク質のN末領域の関与が報告されている<ref name=Hozumi2018><pubmed>29787751</pubmed></ref>
。

{| class="wikitable" style="font-size:90%;"
|+ 表3. Gbxタンパク質による転写制御
! タンパク質 !! 標的配列 !! コア結合配列 !! アッセイ法 !! 細胞 !! 転写調節機能 !! 出典
|-
| Gbx1
|
| TAATTA
| 物理化学的手法
|
| N/A
| <ref name=Proudfoot2016><pubmed>27396829</pubmed></ref>
|-
| rowspan="7" | Gbx2
| [[ChIP-Seq]]による網羅的検索
| ATWWWH WWWAYW
| ChIP-Seq, [[Motif Sampler]]
| 前立腺癌細胞
| N/A
| <ref name=Roeseler2012></ref>
|-
| ニワトリMGFプロモーター
| ATTAA
| レポーターアッセイ
| 線維芽細胞
| 活性化
| <ref name=Kowenz-Leutz1997></ref>
|-
| ヒトIL-6プロモーター
| ATTA
| レポーターアッセイ
| 前立腺癌細胞
| 活性化
| <ref name=Gao2000></ref>
|-
| EEF1A1プロモーター
| TATATAA
| レポーターアッセイ
| HEK293FT
| 活性化
| <ref name=Roeseler2012><pubmed>23144817</pubmed></ref>
|-
| ゼブラフィッシュ ''fgf8a'' MHBエンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚
| 抑制（活性化）
| <ref name=Inoue2008></ref>
|-
| マウス''Otx2''前中脳エンハンサー
| TAATTA
| レポーターアッセイ
| 胚、P19細胞
| 抑制
| <ref name=Inoue2012></ref>
|-
| マウス''Lmo3''プロモーター
| CTAATTAG
| レポーターアッセイ
| P19細胞
| Lhx2による活性化を抑制
| <ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>
|}

== 個体機能 ==
=== 中枢神経系の発生 ===
　発生初期において、中枢神経系の前後に沿った[[領域化]]と[[峡部オーガナイザー]]の形成で重要な役割を担い、その後は特定脳領域の神経細胞系列の分化を制御する。
==== 中脳後脳境界の形成 ====
　中枢神経系原基である[[神経板]]は発生初期に[[神経誘導]]により背側[[外胚葉]]から生じるが、この領域は[[前後軸]]に沿って[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、そして[[脊髄]]に領域化される。[[中脳後脳境界]]は、峡部オーガナイザー（isthmic organizer）とも呼ばれ、中脳および前部後脳の発生を誘導するシグナルセンターであることが移植実験により示されている<ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2022><pubmed>35401126</pubmed></ref>。

　中脳後脳境界/峡部領域の形成を制御する遺伝子カスケードの概略は明らかになっている<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref><ref name=Wassef1997><pubmed>9509514</pubmed></ref><ref name=Nakamura2001><pubmed>11163885</pubmed></ref><ref name=Wurst2001><pubmed>11253000</pubmed></ref><ref name=Dworkin2013><pubmed>23307071</pubmed></ref><ref name=Martinez2013><pubmed>23805080</pubmed></ref>（'''図2'''）。脊椎動物において、''Otx2'' と ''Gbx'' が中脳後脳境界近傍で最も早期に発現する。''Otx2'' は前方形成に関わる遺伝子であり、脊椎動物では、[[原腸形成]]初期に前方神経外胚葉で広く発現する<ref name=Li1994><pubmed>7893604</pubmed></ref><ref name=Simeone1993><pubmed>8101484</pubmed></ref>。一方''Gbx'' は初期原腸期から後方神経板で広く発現し、両者が相互に発現を抑制し合う結果、神経板において明瞭な発現境界が形成される。生じた ''Otx2''–''Gbx'' 境界周辺では原腸形成終期以降、[[Paired box gene 2]] (''[[Pax2]]'')、[[Fibroblast growth factor 8]] (''[[Fgf8]]'')、[[Wingless-type MMTV integration site family, member 1]] (''[[Wnt1]]'')などが独立して発現を開始する結果、中脳後脳境界領域が確立され（確立段階）、さらにこの部位で初期中脳後脳境界遺伝子の相互調節ループが形成される（維持段階）<ref name=Rhinn2001><pubmed>11179870</pubmed></ref>。続いて、これらの初期中脳後脳境界遺伝子の下流で形成される遺伝子制御ネットワークが峡部を形成するとともに、[[分泌]]シグナルを介して中脳と後脳、特に小脳の発生を誘導する<ref name=Martinez-Barbera2001><pubmed> 11731459 </pubmed></ref><ref name=Mason2000><pubmed>11103948</pubmed></ref>（'''図2'''）。以下、中脳後脳境界・峡部の形成で ''Gbx'' が果たす役割に関して説明するが、留意すべきは、発現から予想されるように、中脳後脳境界の決定に関わる ''Gbx'' 遺伝子が、四足類では ''Gbx2''、ゼブラフィッシュでは ''gbx1'' とされることである。

===== 四足類（マウス、ニワトリ、アフリカツメガエルなど） =====
:　''Gbx2'' 遺伝子破壊（KO）マウス胚では、峡部、小脳、そして r1-3 が欠損する一方で、中脳は尾側に拡大していた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。この実験は、峡部発生、そして結果的には小脳と中脳の発生において ''Gbx2'' が不可欠であることを初めて示したものである。一方、''Otx2'' を後脳前方に異所的に発現させた[[ノックイン]]マウスでは、新たに生じた ''Otx2'' の発現後端に従って中脳後脳境界遺伝子の発現領域も後方へシフトしていた<ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref>。これに対し、''Gbx2'' を中脳後方に異所的に発現させたノックインマウスでは、''Gbx2'' の発現前端とともに中脳後脳境界遺伝子の発現について前方へのシフトが見られた<ref name=Millet1999><pubmed>10490024</pubmed></ref>。以上より、原腸形成時における ''Otx2'' と ''Gbx2'' の発現境界が中脳後脳境界の位置を決定すると考えられる<ref name=Simeone2000><pubmed>10827447</pubmed></ref><ref name=Joyner2000><pubmed>11063941</pubmed></ref>。また、中脳-r1 領域に ''Gbx2'' を異所的に発現させると、中脳、小脳が欠損することから<ref name=Sunmonu2009><pubmed>19603509</pubmed></ref>、''Gbx2'' は前方脳の形成には抑制的であると考えられる。中脳後脳境界遺伝子（''Fgf8'', ''Wnt1'', ''Pax2'', ''En''）の発現開始は ''Otx2'' 及び ''Gbx2'' とは独立して起きるが、その後の発現制御には ''Otx2-Gbx2'' 相互作用が必要である<ref name=Li2001><pubmed>11748135</pubmed></ref><ref name=Li2005><pubmed>15790971</pubmed></ref><ref name=Liu2001><pubmed>11124114</pubmed></ref><ref name=Garda2001><pubmed>11231064</pubmed></ref><ref name=Hidalgo-Sanchez2002><pubmed>11803577</pubmed></ref><ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。近年、ヒト[[ES細胞]]から誘導された前方後脳細胞では ''[[SOX1]]'' が高発現して ''GBX2'' を活性化すること、''SOX1'' の発現は ''OTX2'' により抑制されることが観察されており、こうした機構も中脳後脳境界の維持と後脳前方の発生に寄与すると考えられている<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

:　ニワトリ胚の場合も、''in ovo'' electroporation による異所的発現により<ref name=Katahira2000><pubmed>10704829</pubmed></ref>、''Gbx2'' が神経板において、中脳後脳境界を前方へシフトさせること、''Otx2'' と ''Gbx2'' が相互抑制関係にあること、さらに ''Fgf8'' の発現が ''Otx2-Gbx2'' 境界で誘導されることが示された。アフリカツメガエルでも、mRNA 注入による ''gbx2'' の過剰発現実験や[[アニマルキャップ]]を用いた ''in vitro'' 系の実験により同様の結果が報告された<ref name=King1998><pubmed>9707329</pubmed></ref><ref name=Tour2001><pubmed>11684099</pubmed></ref><ref name=Glavic2002><pubmed> 11923198 </pubmed></ref><ref name=Tour2002a><pubmed>11850185</pubmed></ref><ref name=Tour2002b><pubmed>11744364</pubmed></ref>。さらに、これらの動物でも原腸形成期の後方神経板では ''Gbx2'' が広く発現することから、四足類では共通して、原腸形成期に後方神経板で発現する ''Gbx2'' と前方神経板で発現する ''Otx2'' の抑制的相互作用が中脳後脳境界の位置決定と確立に関与すると考えられる。

:　一方、''Gbx1'' は、少なくともマウス胚では中脳後脳境界領域の決定時期には中脳後脳境界より後方で発現することから、峡部形成には関与しないと考えられる。

===== ゼブラフィッシュ =====
:　原腸形成期の後脳前方ではまず ''gbx1'' が発現し、その後、''gbx2'' に置き換わる<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref>（'''図3'''）。実際、ゼブラフィッシュ ''gbx2'' の機能について、[[モルフォリノ]]オリゴによる[[ノックダウン]]実験により検討された結果、原腸形成期での中脳後脳境界の確立には関与せず、その後の中脳後脳境界の維持や峡部構造の形成に寄与することが示唆された<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。つまり、四足類では中脳後脳境界の確立とその後の維持はいずれも ''Gbx2'' に依存するのに対し、ゼブラフィッシュの場合、2種の ''gbx'' 遺伝子の間で機能的分業があり、中脳後脳境界の位置決定は ''otx2-gbx1''、中脳後脳境界の維持やその後の形態形成には ''otx2-gbx2'' が関与していると考えられている。四足類と[[真骨魚類]]での ''Gbx/gbx'' 遺伝子の発現制御の違いに関しては、脊椎動物の進化過程における[[転写調節シスエレメント]]の重複・変性・相補（Duplication-Degeneration-Complementation, DDC）<ref name=Force1999><pubmed>10101175</pubmed></ref>と、その後の遺伝子機能のシャッフリングに起因すると推定されている<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>（'''図3'''）。

:　なお、''gbx1'' と ''gbx2'' の二重変異胚では峡部形成の異常が明瞭に観察された。単独変異での異常は軽微とされたが、原腸形成終了前後では後脳前端において ''gbx1'' と ''gbx2'' の発現が重複しており、このことが原因と考えられる。

:　mRNA 注入による[[過剰発現]]実験<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>の結果、''gbx1''、''gbx2'' のいずれにも、マウスなどの[[羊膜類]]や[[両生類]]の ''Gbx2'' と同様に、前・中脳形成を抑制する活性が見られた。ただし、低レベルでの強制発現では異常が峡部に限定されており、中脳後脳境界/峡部が ''gbx'' に対して高い感受性を有すると考えられる<ref name=Nakayama2013><pubmed>23933069</pubmed></ref>。熱ショック誘導性 ''gbx2''遺伝子（hsp-gbx2）を用いた時期特異的な強制発現実験により、中脳後脳境界/峡部の形成において ''otx2-gbx'' の抑制的相互作用が決定的になるのは原腸形成の終了前後であるとされた。

:　なお、ゼブラフィッシュの場合、中脳後脳境界領域において神経分化が抑制されており、この未分化状態がシグナルセンターとしての機能に重要と考えられている。この神経分化抑制に関わる主要遺伝子として[[basic-helix-loop-helix]] ([[bHLH]])遺伝子の ''[[her5]]'' が知られており<ref name=Geling2003><pubmed>12620984</pubmed></ref>、同様の峡部オーガナイザーの維持機能はマウス ''[[Hes1]]/[[Hes3]]'' でも報告されている<ref name=Hirata2001><pubmed>11500373</pubmed></ref>。上記の''hsp-gbx2'' の誘導実験により、''gbx2'' は ''her5'' の発現領域を限定することでシグナルセンターの維持に寄与するとされる<ref name=Nakayama2017><pubmed>28756106</pubmed></ref>。

====小脳・後脳前方領域====
　''Gbx2'' KOマウスでは、峡部に由来する[[峡部核]]、小脳、[[青斑核]]、[[三叉神経運動核]]（[[第V運動神経]]）が欠損しており、この遺伝子が小脳と後脳前方領域の発生に不可欠であることが示されていた<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref>。その後、''Gbx2'' [[ハイポモルフ変異]]マウスを用いて行われた研究では、後脳前方の異なる領域ごとに必要な ''Gbx2'' の発現レベルが違うこと、r1 の前方と r2 の発生がもっとも高い ''Gbx2'' の発現を必要とすることが示されている<ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref>。また、[[コンディショナルノックアウト法]]により E9 以降に後脳 r1 で ''Gbx2'' を欠損させたマウス胚の解析からは、この時期における ''Gbx2'' の機能が ''Otx2'' の発現抑制ではなく、峡部オーガナイザー遺伝子の発現維持であること、''Otx2'' の抑制は ''Fgf8'' によって担われており、''Gbx2'' のはたらきは ''Fgf8'' の発現領域の決定であることが示唆された<ref name=Li2002><pubmed>12367504</pubmed></ref>。同様のコンディショナルノックアウト法により、''Gbx2'' は後脳自体の分化にも不可欠とされた<ref name=Sunmonu2011><pubmed>21266408</pubmed></ref>。一方、[[誘導性遺伝学的発生運命追跡法]]（[[inducible genetic fate mapping]], [[IGFM]]）により、マウス胚[[小脳原基]]の ''Gbx2'' 発現細胞は、E7.5 から E11.5 までの異なる時期に、[[プルキンエ細胞]]、[[顆粒細胞]]、そして深部[[小脳核]]ニューロンへの分化運命の選択を行うことが明らかにされている<ref name=Hagan2017><pubmed>28785208</pubmed></ref>。

　一方、ゼブラフィッシュ体節形成期胚において、後脳前端の ''gbx2'' 発現細胞を追跡した実験では、''gbx2'' 細胞は後方に移動し、[[網様体]]脊髄ニューロンなどに分化するとされた<ref name=Tsuda2019><pubmed>30222999</pubmed></ref>。また、''gbx2'' のノックダウン実験では、r2、r3、r5 における[[細胞死]]の増加、後脳前方の短縮、r2 および r3 における[[第V脳神経]][[細胞体]]の異常なクラスター形成が認められており、[[真骨魚類]]の ''gbx2'' も[[哺乳類]]と同様に後脳前方領域のパターン形成に関わると考えられる<ref name=Burroughs-Garcia2011><pubmed>21360792</pubmed></ref>。さらに、ゼブラフィッシュの ''gbx1'' と ''gbx2'' はそれぞれ後脳内の[[運動ニューロン]]と[[グリシン]]作動性ニューロンの分化を制御すること、[[Retinoblastoma 1]] タンパク質（[[Rb1]]）が ''Gbx/gbx'' の発現を抑制することで後脳形成に関与することが示された<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。

====終脳====
　マウス ''Gbx1'' は、機能は不明ながら内側基底核原基での発現が知られている<ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref><ref name=Waters2003><pubmed>12799077</pubmed></ref>。ラットでも内側基底核原基と[[前脳基底部]]で発現が確認されており、特に[[前脳基底部]]の[[コリン]]作動神経において ''[[Lhx7]]'' との共発現が観察された<ref name=Asbreuk2002><pubmed>11801365</pubmed></ref>。

　マウス ''Gbx2''は、E12.5 の時期に[[大脳基底核]]、特に内側基底核原基で発現する<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Rhinn2004><pubmed>14745958</pubmed></ref>。誘導性遺伝学的発生運命追跡法により、内側基底核原基で生じて接線方向に移動する ''Gbx2'' 発現細胞からは[[線条体]]の[[コリン]]作動性[[介在ニューロン]]が生じるのに対し、放射状移動をする ''Gbx2'' 発現細胞は主に前脳基底部において [[GABA]]作動性ニューロンや他の非コリン作動性ニューロンに分化するとされた。変異マウス解析では、''Gbx2'' が、線条体のコリン作動性ニューロンの移動に必要であること、内側基底核原基でのコリン作動性ニューロンの分化において ''[[Lhx8]]'' の下流で機能することも確認された<ref name=Chen2010><pubmed>21048141</pubmed></ref><ref name=Zhao2003><pubmed>12855770</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは''gbx1'' は咽頭胚期に内側基底核原基領域で発現し<ref name=Rhinn2003><pubmed>12963112</pubmed></ref><ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>、''gbx2''は体節形成後期に終脳両側部の脳室帯で発現する<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。実際、体節形成後期でのヒートショック誘導性 ''gbx2'' の一過的発現では、前脳領域での脳形成遺伝子の発現が[[外套]]下部で低下し、逆に''gbx2'' の変異体の胚では前脳形成遺伝子の発現が背側終脳（外套）で増強する。したがって、''gbx2'' は外套下部の形成に対して抑制的にはたらくことで大脳基底核の形成に関与すると推定される。なお、終脳において、''gbx2'' の発現はWntシグナルと[[レチノイン酸]]で抑制される一方、FGFシグナルを必要としており、これらのシグナルは ''gbx2'' を介して終脳のパターン形成に寄与すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

====視床====
　マウスやニワトリの場合、''Gbx2'' は異なる[[視床核]]の神経前駆細胞において特定の発生段階で発現し、各前駆細胞の分化を制御すると考えられている<ref name=Bulfone1993><pubmed>7687285</pubmed></ref><ref name=Miyashita-Lin1999><pubmed>10436162</pubmed></ref><ref name=Larsen2001><pubmed>11425897</pubmed></ref><ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、視床の背側および後方の境界形成に必要であり、この作用は分泌因子を介する<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。予定視床領域では ''[[Irx1]]'' が発現し、''[[Fez]]'' 遺伝子とともに視床の前方境界にあたる [[zona limitans intrathalamica]]（[[ZLI]]）の位置を決定するが<ref name=Scholpp2010><pubmed>20541814</pubmed></ref>、この際、''Gbx2'' は ''Irx1'' の発現を抑制することで視床領域の確立に関与する<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。また、''Gbx2'' は、分裂終了ニューロンからのフィードバック機構を介して視床と同じく[[プロソメア2]]（p2）に由来する[[手綱核]]の分化を抑制し、視床形成に寄与すること、一方で ''[[Id4]]'' と ''[[Ebf3]]'' の制御を介して視床での神経発生自体を抑制することが示唆された<ref name=Mallika2015><pubmed>26297811</pubmed></ref>。

　誘導性遺伝学的発生運命追跡法による ''Gbx2'' 発現細胞の追跡では、異なる視床核群の神経前駆細胞ごとに ''Gbx2'' 発現の時期が異なるとされた<ref name=Chen2009><pubmed>19279136</pubmed></ref>。コンディショナルノックアウト実験でも、各視床核群は異なる時期に ''Gbx2'' を必要とすること、視床核群ごとに ''Gbx2'' への依存度が著しく異なること、などが示されている<ref name=Li2012><pubmed>23056596</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体では、視床から大脳皮質へ投射する[[軸索]]数の減少と伸長異常が見られており<ref name=Hevner2002><pubmed>11967891</pubmed></ref>、''Gbx2'' は[[視床皮質投射]]の発達に必須といえる。実際、異なる胚発生段階で ''Gbx2'' を欠損させた実験で、''Gbx2'' が視床皮質投射の経路選択と標的決定で継続的に必要とされた。さらに、''Gbx2'' が誘導シグナルに対する視床皮質投射の応答性を制御すること、''Gbx2'' が[[LIMドメイン因子]]との相互作用を通して''[[Robo]]''の転写を制御することで[[軸索伸長]]に関与することも判明している<ref name=Chatterjee2012><pubmed>23136391</pubmed></ref>。

　先に述べたように、ゼブラフィッシュでも原腸形成以降、''gbx2'' は視床で発現が観察される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。ヒートショック誘導性 ''gbx2'' を用い、視床での ''gbx2'' の発現開始に先だって ''gbx2'' の過剰発現を行ったところ、視床形成への関与が予想される遺伝子（''[[irx1b]]'', ''[[dbx1a]]'', ''[[olig2]]''）の発現が抑制されており、''gbx2'' は視床の形成において抑制的に作用すると考えられる<ref name=Wang2018><pubmed>29289755</pubmed></ref>。

==== 脊髄====
　''Gbx1'' は脊髄前駆細胞プールでダイナミックな発現変動を示すが、マウスではE12.5 までにその発現は背側の外套層に限局する。実際、''Gbx1'' 欠損マウスでは顕著な運動機能障害、特に後肢の動きの異常が観察されており、この変異体の解析より、''Gbx1'' が脊髄内の固有受容感覚回路の発生、背根内の GABA 作動性介在ニューロン及び腹側の ''[[ISL1]]'' 陽性運動ニューロンの発生や維持に関わるとされた<ref name=Buckley2013><pubmed>23418536</pubmed></ref><ref name=Meziane2013><pubmed>24010020</pubmed></ref>。

　''Gbx1'' は[[PAX2]]陽性背側介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの発生と生存にも関与する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。''Gbx1'' は E12.5 以降、脊髄後角内のLBX1陽性ニューロンの一部でも発現するが、この発現は ''Lbx1'' の機能に依存している。''Gbx1'' はさらに、発生後期以降、[[LHX1]]/[[LHX5|5]]陽性・PAX2陽性ニューロン、そして脊髄後角における特定の GABA 作動性ニューロンの発生を制御するとされる<ref name=John2005><pubmed> 16193514 </pubmed></ref>。

　''Gbx2'' も後角のPAX2陽性介在ニューロンおよび腹側運動ニューロンの前駆細胞で発現する<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref>。発現[[細胞系譜]]の検討により、マウス胚の脊髄においてこれらのニューロンがいずれも ''Gbx2'' 細胞系譜に由来することが示された<ref name=Luu2011><pubmed>21698205</pubmed></ref>。''Gbx2'' 細胞由来の脊髄ニューロンは成体でも維持されるが、脊髄の背側領域に限定され、この細胞系譜が抑制性介在ニューロンを生成する。

　長期的な細胞系譜解析では、''Gbx2'' の発現とそのタイミングが、成体脊髄での介在ニューロンのサブタイプの決定に寄与することも明らかになった。なお、''Gbx1'' 変異体と ''Gbx2'' 変異体の脊髄ではそれぞれ ''Gbx2'' と ''Gbx1'' の発現上昇が報告されており、これらの変異体の解析においては相互補償の可能性に注意が必要である<ref name=Buckley2020><pubmed>32244588</pubmed></ref><ref name=Villalon2014><pubmed>24318815</pubmed></ref>。

===神経堤細胞とそれに由来する器官===
　''Gbx2'' はアフリカツメガエルやゼブラフィッシュ胚では移動中の神経堤細胞<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref><ref name=von_Bubnoff1996><pubmed>8652408</pubmed></ref>、マウスやニワトリの場合は神経堤細胞の移動先の1つである[[咽頭弓]]で発現する<ref name=Bouillet1995><pubmed>8601031</pubmed></ref><ref name=Shamim1998><pubmed>9767156</pubmed></ref>。マウス胚では特に咽頭弓表層外胚葉での発現が報告されている<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。実際、''Gbx2'' 欠損マウス胚では神経堤細胞の減少（E10.5）、咽頭弓への移動ルートの異常（E10.5）、そして咽頭弓由来構造（頭蓋顔面骨格など）の異常が観察された<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　神経堤細胞は[[心臓]]原基にも移動して心臓形成に寄与するが（心臓神経堤細胞）、''Gbx2'' 欠損マウス胚において、[[第4咽頭弓動脈]]（[[pharyngeal arch arteries]], PAA）の異常発達に伴う心血管奇形、[[騎乗大動脈]]や[[心室中隔欠損]]が見られる。関連して、発生中の咽頭弓領域において ''Fgf8'' と ''Gbx2'' が共発現し、咽頭弓および心血管発生過程で両者が遺伝的に相互作用することが明らかになった<ref name=Byrd2005><pubmed>15996652</pubmed></ref>。

　なお、第4咽頭弓動脈の発生では[[咽頭]]外胚葉がシグナル分泌センターとして必要であり、この領域は、心臓神経堤細胞が後方第4咽頭弓動脈に移動するための分泌シグナルを放出する。このはたらきは ''Tbx1'' とその下流の ''Gbx2'' に依存しており、''Gbx2'' は特に心臓神経堤細胞の移動に際して起きる[[Slit]]/[[Robo]]シグナル伝達経路の活性化に関与する<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref>。さらに、''Gbx2'' が ''[[ニューロピリン1]]'' の発現を介して神経堤細胞の移動と[[三叉神経節]]の形成に関わることも明らかとなっている<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエル胚の場合、''gbx2'' は神経堤細胞特異化の最初期ではたらく遺伝子である。この場合、''gbx2'' は Wnt/β-カテニンシグナルで発現が活性化され、''[[zic1]]'' との相互作用、''[[six1]]'' の抑制、そして神経褶の決定因子 ''pax3'' と ''[[msx1]]'' の発現制御を通して神経堤の分化誘導を行う<ref name=Li2009><pubmed>19736322</pubmed></ref>。

===内耳原基===
　マウスでは、E9.5までに[[内耳プラコード]]で ''Gbx2'' mRNA が発現する。これより形成される[[耳胞]]では背内側領域全体に発現し、E10.5になるとこの発現は耳胞の赤道域まで拡大するとともに、内部に生じる[[内リンパ管]]でも発現が見られる<ref name=Wright2003><pubmed>12810586</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。''Gbx2'' 変異体胚では内リンパ管の欠損と[[膜迷路]]の腫脹、さらに、[[半規管]]、[[球形嚢]]および[[蝸牛管]]の異常が見られる<ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref><ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。内耳の発生は後脳からのシグナルに依存するが、この際、内耳原基における ''Gbx2'' 発現の活性化が重要であり、''Gbx2'' は ''[[Wnt2b]]'' や ''[[Dlx5]]'' などを正に調節することで内リンパ管や半規管などの背側構造を発生させる一方、''[[Otx2]]'' 発現を制限することで球形嚢や蝸牛管などの腹側構造の発生を促進すると考えられている<ref name=Lin2005><pubmed>15829521</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルやニワトリの胚では、[[感覚性プラコード領域]]の前方領域と後方領域はそれぞれ ''Otx2'' と ''Gbx2'' に依存し、後方領域から耳胞領域が生じる<ref name=Steventon2012><pubmed>22564795</pubmed></ref>。ニワトリ胚の場合、初期（HH10）では予定耳胞全域で ''Gbx2'' が発現するが、HH14になると、耳胞の側方領域（予定前庭領域）では ''Otx2''、内側領域（予定蝸牛領域）では ''Gbx2'' が発現する。これら2領域に夾まれた境界領域では ''Pax2'' とともに ''Fgf8'' と ''[[Fgf10]]'' が発現し、この領域近傍で[[聴覚前庭神経節]]が出現する<ref name=Hidalgo-Sanchez2000><pubmed>10906468</pubmed></ref><ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref><ref name=Sanchez-Calderon2002><pubmed>11922981</pubmed></ref>。この状況は中脳後脳境界での遺伝子相互作用を思わせるが、実際、異所性 ''Gbx2'' 発現は ''Otx2'' 発現を抑制し、その逆も同様であった。これらの結果は、内耳発生が、''Gbx2'' と ''Otx2'' の相互作用とこの下流での ''Fgf'' の発現により制御されていることを示唆する<ref name=Miyazaki2006><pubmed>16961590</pubmed></ref>。

===その他の組織・器官===

　咽頭内胚葉での ''Gbx2'' と ''[[Pax9]]'' の遺伝学的相互作用が心血管系の発生で重要である<ref name=Stothard2020><pubmed>32466118</pubmed></ref>。ニワトリでは ''Gbx2'' が ''[[Myb]]'' の標的遺伝子であり、[[骨髄芽球]]からの[[単球]]の分化を起こす一方、[[avian myeloblastosis virus（AMV）由来]][[v-Myb]]による細胞の悪性化に関わるとされた<ref name=Kowenz-Leutz1997><pubmed>9346236</pubmed></ref>。ショウジョウバエにおいては<ref name=Chiang1995><pubmed>8582298</pubmed></ref>、''unpg'' が中枢神経系に進入する[[気管]]分枝と[[神経節]]分枝の形成に関わること、その発現は ''Ubx'' などの[[バイソラックス]]複合遺伝子（BX-C）の制御下にあることが示されている。

　刺胞動物は一般には放射相称とされ、前後パターンが明確には見られないが、この動物群でも ''Hox'' 様遺伝子が同定されており、近年 ''Gbx'' がこれら ''Hox'' 様遺伝子とともに内中胚葉の分節構造形成に関わるとされた<ref name=He2023><pubmed>37315559</pubmed></ref>。

===細胞の多能性との係わり===
　''Gbx2'' に関する初期の研究では、マウス[[ES細胞]]において発現が見られること、この発現が分化誘導に伴って消失すること、[[着床]]前の胚において[[内部細胞塊]]で発現していることが示され、[[多能性遺伝子]]の可能性が示唆されていたが<ref name=Chapman1997><pubmed>9417909</pubmed></ref><ref name=Palmqvist2005><pubmed>15849174</pubmed></ref>、近年これを支持する結果が報告されている。''Gbx2'' はマウスES細胞を維持する [[LIF]]/[[Stat3]] シグナルの下流で ''[[Klf4]]'' を制御し、多能性幹細胞の誘導と維持に作用する<ref name=Tai2013><pubmed>23345404</pubmed></ref><ref name=Wang2017><pubmed>28848051</pubmed></ref>。また、ヒト[[iPS細胞]]の作成効率向上に ''GBX2'' が寄与すること、''[[OCT4]]''、''[[SOX2]]''、''[[NANOG]]''、''[[KLF4]]'' を含む[[多能性因子]]との間で相互作用を行うことが示された。このように、''GBX2'' は細胞の多能性維持や多能性細胞の自己新生に寄与すると考えられる<ref name=Swaidan2020><pubmed>33319795</pubmed></ref>。

=== 無脊椎動物（ショウジョウバエ） ===
　ショウジョウバエ胚の脳では、前方から後方にかけて、''[[otd]]''、''Pax2/[[Pax5|5]]/[[Pax8|8]]''、''unpg''、そして ''[[Hox]]'' がこの順で発現している。''otd'' および ''unpg'' の変異による遺伝子の不活化は、''Pax2/5/8'' および ''Hox'' 遺伝子の脳特異的発現領域の喪失または位置異常を引き起こす。さらに、''otd'' と ''unpg'' はそれぞれの脳特異的発現領域の境界において相互に発現を抑制する<ref name=Hirth2003></ref>。つまり、各脳領域の形成において、''otd'' および ''unpg'' の相互抑制が必要であり、前口動物と後口動物の共通祖先において、中枢神経系の前後軸に沿った領域化機構の基本が既に確立されていた可能性が高い。

==発現制御因子 ==
　''Gbx''の初期後方[[神経板]]での発現制御の詳細は明らかになっていないが、ゼブラフィッシュ''gbx1''の原腸形成期における神経板後方での発現は、[[胚盤]]周縁部（後方）からの[[Wnt8]]シグナルに依存するとされている<ref name=Rhinn2005><pubmed>15703279</pubmed></ref><ref name=Rhinn2009><pubmed>19341460</pubmed></ref>。ゼブラフィッシュの''gbx2''の内耳原基での発現もまた後方化シグナルとされる[[レチノイン酸]]で正に制御される<ref name=Kikuta2003><pubmed>14579382</pubmed></ref>。

　体節形成期以降の後脳前端でのマウス''Gbx2''の発現については、[[ATP依存性ヘリカーゼ]]（[[Chd7]]）が''Otx2''及び''Gbx2''の転写を制御し、小脳の維持に寄与する<ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。また、ヒト''GBX2''の下流にはOTX2結合配列とSOX1結合配列があり、ヒトES細胞から誘導した前方後脳細胞では、これらの配列を介してOTX2とSOX1が''GBX2''の発現をそれぞれ抑制、活性化するとされた<ref name=Liu2020><pubmed>32905879</pubmed></ref>。

　アフリカツメガエルでは''gbx2''の発現を''[[xiro1]]''/''[[irx1]]''が後脳において活性化し<ref name=Glavic2002></ref>、一方で後脳前端において[[Znフィンガー転写因子]][[Sall1]]が、[[クロマチン・リモデリング複合体]]（[[NuRD]]）依存的に''gbx2''の転写を抑制する<ref name=Lauberth2007><pubmed>17895244</pubmed></ref>。

　ゼブラフィッシュでは、後脳発生において、''gbx1''と''gbx2''の発現が各々[[E2F]]ファミリー[[転写因子]][[E2F3]]と[[ヒストン脱アセチル化酵素]][[HDAC1]]を介し、[[Rb1]]により[[エピジェネティクス]]レベルで抑制される<ref name=Zhao2024><pubmed>38570112</pubmed></ref>。また、ゼブラフィッシュ''gbx2''については、体節形成中期以降において[[後脳前端]]（[[anterior-most hindbrain]], AMH）と[[視床下部]]での発現を再現する転写調節cis領域（[[AMHエンハンサー]]）が、胚を用いたレポーター解析により計3か所同定されている。これらは機能的に冗長であり、[[シャドウエンハンサー]]といえる。その一つであるAMH1にはPax2の結合部位があり、この配列へのPax2の結合が転写制御に必要とされた<ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref>。

　視床での''Gbx2''の発現については、培養系において、遺伝子上流領域の[[LEF]]/[[TCF]]結合部位を介して[[TCF7L2]]/[[LEF]]/[[β-カテニン]]により活性化されることが示された<ref name=Nagalski2016><pubmed>25963709</pubmed></ref>。また、ヒトとマウスで保存されている[[長鎖ノンコーディングRNA]]（[[lncRNA]]）の1種（[[Crnde]]）がマウスでの視床の発生において、''Gbx2'' mRNAの発現を正に制御する<ref name=Hu2026><pubmed>41655632</pubmed></ref>。なお、正常個体での意義は不明ながら、喉頭[[扁平上皮癌細胞]]において[[マイクロRNA]]の[[miR-4497]]が''GBX2''の発現抑制により細胞増殖を抑制し、[[アポトーシス]]を引き起こすこと、lncRNAの1種である[[FEZF1-AS1]]がmiR-4497の働きを抑制し、喉頭扁平上皮癌細胞の[[転移]]と[[浸潤]]を促進することが報告された<ref name=Chen2021><pubmed>33550476</pubmed></ref><ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>。

== 疾患との係わり ==
　''GBX1''は[[発達遅延]]と[[焦点性てんかん]]（[[focal epilepsy]]）に関連する<ref name=Zhang2025><pubmed>40519143</pubmed></ref>。''GBX2''遺伝子との関連性が知られる疾患としては、[[DiGeorge症候群]]、[[CHARGE症候群]]、[[Opitz-G/BBB症候群]]などがある<ref name=Calmont2009><pubmed>19700621</pubmed></ref><ref name=MalaCardsb>MalaCards - 112 diseases matching GBX2</ref><ref name=Yu2013><pubmed>24368733</pubmed></ref>。GBX2は発がんにも関わることが示唆されており、[[前立腺癌]]<ref name=Gao1996><pubmed>8977637</pubmed></ref> <ref name=Gao1998><pubmed>9537237</pubmed></ref> <ref name=Tolkach2015><pubmed>26408707</pubmed></ref>、喉頭扁平上皮癌<ref name=Chen2019><pubmed>29843929</pubmed></ref>、[[膀胱癌]]<ref name=Xiong2022><pubmed>35672622</pubmed></ref>、[[肝細胞癌]]<ref name=Lin2022><pubmed>36222159</pubmed></ref>、[[食道扁平上皮癌]]<ref name=Lin2024><pubmed>39832205</pubmed></ref>などへの関連が報告されている。また、[[肺腺癌]]においては[[AKT]]/[[ERK]]経路の調節を介して[[細胞増殖]]、浸潤、[[遊走]]を促進することが示されている<ref name=Wang2020><pubmed>31758726</pubmed></ref>。

==参考文献==

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毛様体神経栄養因子

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WikiSysop: /* シグナル伝達 */

<div align="right">
[http://researchmap.jp/read0191450 若松義雄] 
''東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター脳神経科学コアセンター発生発達神経科学分野'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年4月17日　原稿完成日：2012年7月5日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅典子]（東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター脳神経科学コアセンター発生発達神経科学分野） 
</div>

{{PBB|geneid=1270}}

英語名：ciliary neurotrophic factor　英語略称名：CNTF　独：Ciliären Neurotrophen Faktor　仏： facteur neurotrophique ciliaire

{{box|text=
　毛様体神経栄養因子（[[wikipedia:ciliary_neurotrophic_factor|CNTF]]）はニワトリ胚抽出物に含まれる、毛様体ニューロンの生存を維持する栄養因子として発見された<ref><pubmed> 451576 </pubmed></ref>。その後、様々なニューロンに対して栄養因子活性を持つ分子として知られるようになった。また、[[神経幹細胞]]に対して増殖促進活性が認められる。CNTFは障害によって活性化される因子として知られ、様々な病態で分泌されることがわかっている。

　アミノ末端に分泌やグリコシル化のコンセンサス配列を持っておらず、どのような機構で細胞外に分泌されるのか正確なところはわかっていない。[[wikipedia:ciliary_neurotrophic_factor_receptor|CNTFα受容体]]（CNTFRα）、[[wikipedia:leukaemia_inhibitory_factor_receptor|白血球遊走阻止因子β受容体]]（LIFRβ）と[[wikipedia:glycoprotein_130|gp130]]の複合体を介して[[wikipedia:ja:ヤーヌスキナーゼ|ヤーヌスキナーゼ]] ／[[STAT3|signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）]]経路を活性化する。
}}

== シグナル伝達==

　CNTFはlong-chain α-helix-bundle[[サイトカイン]]に分類され、gp130を共通の受容体複合体サブユニットとして使う[[インターロイキン-6]]（IL-6）、IL-11、[[白血球遊走阻止因子]]（LIF）、[[oncostatin M]]と同じサブファミリーに属する。細胞膜上のCNTFRαに結合する<ref><pubmed> 9716487 </pubmed></ref>。CNTFRαは[[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]] ([[GPIアンカー]])によって細胞膜上に分布し、IL-6 、LIF、 oncostatin M等のサイトカインの受容体とともにクラスI型サイトカイン受容体に分類される。CNTF受容体複合体のサブユニットであるCNTFRとCNTFが結合すると、膜貫通型のシグナル伝達サブユニットであるLIFRβとgp130をリクルートして活性化し、シグナルを細胞内に伝える。受容体複合体の形成により、細胞質内に分布する[[リン酸化酵素]]である[[Janus kinase 1|Jak1]]/[[Janus kinase 2|2]]/[[Janus kinase 3|3]]や[[Tyrosine kinase 2|Tyk2]]が活性化され、gp130の細胞内領域がリン酸化される。すると、[[転写制御因子]]であるSTAT3がこのリン酸化部位に結合してリン酸化を受け、2量体形成と[[核]]移行がおきてターゲット遺伝子の[[転写]]活性化をおこなう。gp130やJak、STATといった分子はCNTF以外のIL-6やLIF等のサイトカインによるシグナル伝達にも共通して用いられるため、各種細胞のサイトカインに対する反応特異性は主に受容体の発現によって決められると考えられている。一方、CNTFRαは[[ホスホリパーゼC]]を介してGPIアンカーを切断されて分泌型受容体になるため、LIFRβとgp130を発現している細胞ではCNTFと分泌型CNTFRαが供給されればシグナル伝達がおきることも報告されている。CNTFや分泌型CNTFRαは血清中や[[脳脊髄液]]中に検出される。

== 栄養因子としての活性 ==

　CNTFは[[シュワン細胞]]や[[オリゴデンドロサイト]]に発現がみられ、神経障害などの際に発現が上昇する。一方、CNTFRαは神経系に広範囲に発現している。CNTFは過度な光刺激などで障害された[[網膜]][[桿体]]細胞や[[錐体]]細胞の再生を促す活性がある<ref><pubmed> 22182585 </pubmed></ref> 。また網膜[[神経節細胞]]に対しても、栄養因子活性を持ち、視神経の断裂によって生じる[[細胞死]]を抑制し、軸索の再生と伸長を助ける。CNTFがこのような活性を持つことから、その医療への応用が模索されている。しかし、CNTFの投与は網膜桿体細胞の分化を抑制する、もしくは[[ロドプシン]]の発現を抑制し、[[wikipedia:electroretinography|網膜電位]]の低下がおきる。したがって、CNTF遺伝子を持つ[[ウイルスベクター]]感染による遺伝子導入やCNTF発現細胞の移植などによる継続的なCNTFの供給は視力の回復を妨げるため、一時的かつ比較的低い濃度での供給方法の確立が必要である。また、リン酸化STAT3に対する抗体を使った免疫染色の結果から、このようなCNTFの活性はおもに[[ミュラーグリア]]に作用しておきる間接的なものと考えられている。

== 神経新生の促進とドーパミン産生ニューロン ==

　[[ニューロスフェア]]の培養実験によって、CNTFやLIFが[[神経幹細胞]]の維持と増殖の促進をおこなう活性があることが示されている。このうち、CNTFのノックアウトマウスでは、[[海馬]]（hippocampus）の[[歯状回]]（dentate gyrus）や[[大脳]][[側脳室]]といった生後脳で[[神経新生]]がおきる場所において神経幹細胞や中間増殖細胞の数の減少が見られる<ref name=ref4><pubmed> 19023034 </pubmed></ref>。一方LIFのノックアウトでは生後脳の神経新生に影響は認められない。上にも述べたようにCNTFはCNTFRα−LIFRβ−gp130という受容体複合体を通してシグナルを伝達するが、LIFもLIFRβ−gp130という共通の受容体を用いるため、培養実験ではCNTFとLIFが同様の活性を持つものの、実際にin vivoで働いているのはCNTFであると思われる。一方CNTFノックアウトマウスの脳の発生は正常であるため、CNTFとLIF両方が胎生期の神経幹細胞の維持と増殖に関わっていると思われる。また、STAT3のコンディショナルノックアウトマウスで歯状回における神経幹細胞／中間増殖細胞の数が減少する<ref name=ref4 />ことから、STAT遺伝子の中でもSTAT3がCNTFシグナルのエフェクターとして中心的な役割を果たしていると考えられる。

　[[黒質]][[線条体]]の[[ドーパミン]]産生ニューロンが大脳側脳室の[[神経前駆細胞]]の増殖を制御しており、ドーパミンの欠乏や神経切断によって増殖が低下する。このことは[[パーキンソン病]]患者でも確認されており、ドーパミンと神経新生の関連が示唆されている。ドーパミン[[D2受容体|D2受容体]]の選択的アゴニストである[[キンピロール]]は側脳室や歯状回における[[細胞増殖]]を促進するが、この効果がCNTFのノックアウトマウスでは認められない<ref name=ref5><pubmed> 18305256 </pubmed></ref>。黒質（substantia nigra）ドーパミン産生ニューロンの投射を失わせたマウスではキンピロールによる増殖の回復が見られるが、CNTFノックアウトマウスでは効果が無い<ref name=ref5 />。これらのことから、ドーパミンによるD2受容体の活性化がCNTFの産生を促進することで、間接的に神経幹細胞／中間増殖細胞の増殖を活性化しているのではないかと考えられている。

== 参考文献 ==

<references/>

く

2026-05-10T02:48:44Z

WikiSysop:

[[空間記憶]]

[[空間知覚]]

[[空間的注意]]

[[クオリア]]

[[くも膜]]

[[くも膜下出血]]

[[グリア細胞]]

[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]

[[グリア芽細胞]]

[[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]

[[グリシン]]

[[グリシン受容体]]

[[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質]]

[[グルココルチコイド]]

[[グルコーストランスポーター]]

[[グルタミン酸]]

[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]

[[グルタミン酸受容体]]

[[グルタミン酸トランスポーター]]

[[グレリン]]

[[クロイツフェルト・ヤコブ病]]

脳科学辞典:最近完成した項目

2026-05-10T02:00:53Z

WikiSysop: /* 完成した項目 */

== 完成した項目 ==
* [[グルタミン酸受容体相互作用タンパク質]] 緑川良介、髙宮考悟（担当編集委員：和田圭司）2026年5月9日
* [[筋ジストロフィー]] 小野洋也、青木吉嗣（担当編集委員：石垣診祐）2026年4月15日
* [[ノーダル]] 目野主税（担当編集委員：河崎洋志）2026年4月8日
* [[Gastrulation brain homeoboxファミリー]] 弥益恭（担当編集委員：山形方人）2026年4月7日
* [[グルコーストランスポーター]] 大槻純男（担当編集委員：古屋敷智之）2026年3月30日
* [[Forebrain embryonic zinc fingerファミリー]] 日比正彦（担当編集委員：河崎洋志）2026年3月20日
* [[軸索起始部]] 久場博司（担当編集委員：柚崎通介）2026年2月18日
* [[CREB制御転写コアクチベーター]] 平野恭敬（担当編集委員：古屋敷智之）2026年1月6日
* [[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質]] 平井秀一（担当編集委員：和田圭司）2026年1月3日
* [[メチル化CpG結合タンパク質2]] 辻村啓太（担当編集委員：加藤忠史）2026年1月1日
* [[ミトコンドリア]] 壷井將史、杜羽丹、平林祐介（担当編集委員：古屋敷智之）2025年12月14日
* [[Intercellular adhesion molecule-5]] 松野(鈴木）仁美、吉原良浩（担当編集委員：古屋敷智之）2025年10月20日
* [[グレリン]] 佐藤貴弘、椎村祐樹、児島将康（担当編集委員：和田圭司）2025年10月1日
* [[Engrailed]] 荒木功人（担当編集委員：山形方人）2025年9月26日
* [[セクエストソーム-1]] 坂巻純一、小松雅明（担当編集委員：山中宏二）2025年9月6日
* [[膵臓転写因子1A]] 藤山知之、星野幹雄（担当編集委員：山形方人）2025年9月5日
* [[ERMタンパク質]] 川口高徳、浅野真司（担当編集委員：和田圭司）2025年8月29日
* [[Adenomatous polyposis coli]] 千田隆夫（担当編集委員：河崎洋志）2025年8月24日
* [[MAGUKS with Inverted domain structureファミリー]] 田畑秀典、永田浩一（担当編集委員：林康紀）2025年8月17日
* [[アデノシン]] 大石陽（担当編集委員：和田圭司）2025年8月16日
* [[D-セリン|D-セリン]] 西川徹（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月15日
* [[内因性オピオイド]] 根山広行、植田弘師（担当編集委員：和田圭司）2025年8月14日
* [[アポトーシスプロテアーゼ活性化因子-1]] 三浦正幸、篠田夏樹（担当編集委員：林康紀）2025年8月13日
* [[神経型PASドメインタンパク質]] 坪井昭夫（担当編集委員：柚崎通介）2025年8月13日
* [[カルシトニン遺伝子関連ペプチド]] 橋川成美（担当編集委員：林康紀）2025年8月6日
* [[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]] 木下タロウ（担当編集委員:山形方人）2025年8月4日
* [[カルモジュリン調節スペクトリン関連タンパク質]] 劉涵今、吉川知志、今崎剛、仁田亮（担当編集委員：古屋敷智之）2025年7月22日
* [[ヒアルロン酸]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月13日
* [[ブレビカン]] 大橋俊孝（担当編集委員：和田圭司）2025年7月1日
* [[LIMドメイン含有キナーゼ]] 大橋一正、水野健作 (担当編集委員：古屋敷智之) 2025年6月24日
* [[スリングショット]] 大橋一正、水野健作 (担当編集委員：古屋敷智之) 2025年6月23日
* [[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：林（高木）朗子）2025年6月9日
* [[オピオイド受容体]] 藤田和歌子、植田弘師（担当編集委員：林康紀）2025年6月3日
* [[セラミド]] 高橋耕太、小林俊秀（担当編集委員：和田圭司）2025年5月18日
* [[オキシトシン]] 丸山崇、上田陽一（担当編集委員：加藤忠史）2025年5月8日
* [[Mediator of cell motility 1]] 中川直樹（担当編集委員：和田圭司）2025年5月8日
* [[スフィンゴミエリン]] 冨重斉生、小林俊秀（担当編集委員：古屋敷智之）2025年5月3日
* [[ADPリボシル化因子]] 阪上洋行（担当編集委員：和田圭司）2025年4月27日
* [[温度受容体]] 岩瀬麻里、内田邦敏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月25日
* [[Aキナーゼアンカータンパク質]] 星直人（担当編集委員：林康紀）2025年4月22日
* [[サイクリックGMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] 江口工学（担当編集委員：柚崎通介）2025年4月20日
* [[エンドサイトーシス]] 吉田知史、河野洋幸、高森茂雄（担当編集委員：林康紀）2025年4月15日
* [[Nk2ホメオボックスファミリー]] 後藤仁志（担当編集委員：河崎洋志）2025年4月15日
* [[セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬]] 永安一樹（担当編集委員：加藤忠史）2025年4月13日
* [[Ras homolog enriched in brain]] 島田忠之、山形要人（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月11日
* [[モノアシルグリセロールリパーゼ]] 少作隆子、橋本谷祐輝（担当編集委員：古屋敷智之）2025年4月8日
* [[フォリスタチン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[アクチビン]] 上田洋司、土田邦博（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[トランスフォーミング増殖因子β]] 中島崇行（担当編集委員：山形方人）2025年4月4日
* [[エストロゲン]] 中根達人、石原康宏（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月27日
* [[液-液相分離]] 白木賢太郎（担当編集委員：和田圭司）2025年3月19日
* [[14-3-3タンパク質]] 市村徹、田岡万悟（担当編集委員：和田圭司）2025年3月10日
* [[Ras関連核タンパク質]] 吉村成弘（担当編集委員：古屋敷智之）2025年3月10日
* [[シータ波]] 藤澤茂義（担当編集委員：北城圭一）2024年10月23日
* [[分離脳]] 山下光（担当編集委員：定藤規弘）2024年9月25日
* [[長期増強]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2024年1月30日
* [[Bienenstock-Cooper-Munro理論]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：北城圭一）2023年11月29日
* [[嗅覚受容体]] 伊原さよ子、東原和成（担当編集委員：古屋敷智之）2023年11月21日
* [[ミュラーグリア]] 須賀晶子、高橋政代（担当編集委員：上口裕之）2023年10月6日
* [[網膜]] 松本彰弘、米原圭祐（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年10月6日
* [[両眼立体視]] 藤田一郎（担当編集委員：田中啓治）2023年10月1日
* [[脳スライス標本]] 小林静香、真鍋俊也（担当編集委員：林康紀）2023年9月29日
* [[こだま定位]] 長谷一磨、飛龍志津子（担当編集委員：藤田一郎）2023年9月8日
* [[認知的構え]] 赤石れい（担当編集委員：定藤規弘）2023年9月5日
* [[ホスホリパーゼA2]] 村上誠（担当編集委員：和田圭司）2023年8月10日
* [[外側膝状核]] 津本忠治（担当編集委員：田中啓治）2023年8月6日
* [[ワーキングメモリー]] 平林敏行（担当編集委員：田中啓治) 2023年7月21日
* [[Activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] 比嘉なつみ、奥野浩行（担当編集委員：柚崎通介）2023年7月19日
* [[アカシジア]] 稲田俊也（担当編集委員：加藤忠史）2023年7月5日
* [[Developing brain homeoboxファミリー‎]]　江角重行（担当編集委員：河崎洋志）2023年5月31日
* [[ヒストン脱アセチル化酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[ヒストンアセチル基転移酵素]]　内田周作（担当編集委員：和田圭司）2023年5月31日
* [[眼球運動]]　齋藤康彦、上田壮志（担当編集委員：藤田一郎）2023年5月25日
* [[習慣行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月22日
* [[ヒストンメチル基転移酵素]]　久能修、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月21日
* [[目的指向行動]]　浅岡希美（担当編集委員：定藤規弘）2023年5月12日
* [[ヒストン脱メチル化酵素]]　中川拓海、中島欽一（担当編集委員：古屋敷智之）2023年5月9日
* [[時計遺伝子]]　金尚宏、小野大輔（担当編集委員：柚崎通介）2023年5月1日
* [[Na-K-2Cl共輸送体]]　井上浩一（担当編集委員：和田圭司）2023年4月23日
* [[アルゴノート]]　塩見美喜子（担当編集委員：古屋敷智之）2023年4月23日
* [[下垂体]]　西真弓　（担当編集委員：渡辺雅彦）2023年4月17日
* [[エンハンサーRNA]]　小西理予、河岡慎平（担当編集委員：柚崎通介）2023年3月29日
* [[視蓋]]　大島登志男（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2023年3月15日
* [[脊髄性筋萎縮症]]　綾木孝（担当編集委員：山中宏二）2022年12月1日
* [[滑面小胞体]]　大久保洋平（担当編集委員：和田圭司）2022年10月12日
* [[むずむず脚症候群]] 井上雄一（担当編集委員：漆谷真）原稿完成日：2022年9月1日
* [[伝令RNA]] 朝光世煌、王丹（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2022年8月16日
* [[自由エネルギー原理]] 磯村拓哉（担当編集委員：北城圭一）原稿完成日：2022年4月3日
* [[内側視索前野]]　佐久間康夫　（担当編集委員：藤田一郎）原稿完成日：2022年3月30日
* [[Forkhead box protein P2]] 杉山拓、大隅典子（担当編集委員：山形方人）2022年3月26日
* [[イノシトール1,4,5-三リン酸]] 古市貞一（担当編集委員：柚崎通介）2022年3月17日
* [[マイクロニューログラム]] 大木紫（担当編集委員：渡辺雅彦）2022年3月13日
* [[視交叉上核]] 山口賀章、岡村均（担当編集委員：林康紀) 2022年3月13日
* [[筋紡錘]] 山田洋、関和彦（担当編集委員：林康紀) 2022年3月12日
* [[中脳]]　高田昌彦（担当編集委員：一戸紀孝) 2022年3月12日
* [[自己組織化マップ]]　古川徹生（担当編集委員：我妻広明）2022年1月7日
* [[位相コーディング]]　佐藤直行（担当編集委員：我妻広明）2022年1月6日
* [[恐れ]]　尾仲達史（担当編集委員：藤田一郎）2022年1月2日
* [[脊髄下行路]]　武井智彦、関和彦（担当編集委員：一戸紀孝、田中啓治）2021年12月27日
* [[手と眼の協調運動]]　安部川直稔（担当編集委員：我妻広明）2021年12月9日
* [[動眼神経副交感核]]　坂東武彦　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2021年12月7日
* [[事象関連電位]]　松本敦（担当編集委員：定藤規弘、田中啓治）2021年12月7日
* [[機能的結合]]　福嶋誠（担当編集委員：北城圭一）2021年10月29日
* [[注意のモデル]]　横澤一彦、河原純一郎（担当編集委員：北城圭一）2021年10月12日
* [[性行動の神経回路]]　岡良隆（担当編集委員：宮川剛）2021年10月11日
* [[積分発火モデル]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月2日
* [[ネットワーク結合推定]]　小林亮太、北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年10月1日
* [[ニューロンモデル]]　北野勝則（担当編集委員：五味裕章）2021年9月29日
* [[模倣学習]]　浅田稔、内部英治（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[計算論的精神医学]]　山下祐一（担当編集委員：五味裕章）2021年9月27日
* [[視覚前野]]　伊藤南（担当編集委員：田中啓治）2021年9月22日
* [[ドリフト拡散モデル]]　片平健太郎、国里愛彦（担当編集委員：北城圭一）2021年8月26日
* [[神経符号化]]　島崎秀昭（担当編集委員：北城圭一）2021年8月24日
* [[放射状グリア細胞]]　吉川貴子、大隅典子（担当編集委員：河崎洋志）2021年8月4日
* [[大脳皮質]]　蔵田潔、渡辺雅彦（担当編集委員：田中啓治）2021年8月2日
* [[視覚系の順逆変換モデル]]　乾敏郎（担当編集委員：五味裕章）2021年7月21日
* [[くも膜下出血]]　辻篤司（担当編集委員：漆谷真）2021年7月5日
* [[マーの視覚計算理論]]　乾敏郎（担当編集委員：北城圭一）2021年7月1日
* [[軸索]]　寺田純雄、川岸将彦（担当編集委員：林康紀）2021年6月15日
* [[幻覚]]　福田正人（担当編集委員：加藤忠史）2021年5月5日
* [[銅・亜鉛-スーパーオキシドディスムターゼ]]　藤原範子（担当編集委員：漆谷真）2021年3月11日
* [[脳死]]　永山正雄（担当編集委員：漆谷真）2021年2月27日
* [[脊髄小脳変性症]]　横関明男、他田正義、小野寺理（担当編集委員：漆谷真）2021年2月18日
* [[ユビキチン]]　伏屋康寛、岩井一宏（担当編集委員：古屋敷智之）2021年2月18日
* [[ミオクローヌス]]　人見健文（担当編集委員：山中宏二）2021年1月29日
* [[筋強直性ジストロフィー]]　高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[周期性四肢麻痺]]　久保田智哉、高橋正紀（担当編集委員：山中宏二）2021年1月24日
* [[限局性恐怖症]]　平野好幸、清水栄司（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月19日
* [[Fused in sarcoma]]　石垣診祐（担当編集委員：山中宏二）2021年1月18日
* [[精神疾患の診断・統計マニュアル (DSM)]]　保谷智史、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2021年1月10日
* [[TAR DNA-binding protein of 43 kDa]]　野中隆（担当編集委員：山中宏二）2021年1月8日
* [[意味性認知症]]　横田修、小森憲治郎（担当編集委員：漆谷真）2021年1月5日
* [[進行性核上性麻痺]]　饗場郁子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月30日
* [[シャルコー・マリー・トゥース病]]　橋口昭大、高嶋博（担当編集委員：山中宏二）2020年12月26日
* [[シングルセルRNAシーケンシング]]　山形方人（担当編集委員：柚崎通介）2020年12月23日
* [[ニカストリン]]　西村正樹（担当編集委員：山中宏二）2020年12月22日
* [[嚥下障害]]　野﨑園子（担当編集委員：漆谷真）2020年12月21日
* [[慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー]]　小池春樹（担当編集委員：漆谷真）2020年12月19日
* [[重症筋無力症]]　今井富裕 (担当編集委員：漆谷真) 2020年12月4日
* [[脆弱X症候群]]　岡崎哲也、中山祐二、足立香織、難波栄二（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年12月2日
* [[インフラマソーム]]　七田　崇、森田林平（担当編集委員：和田圭司）2020年11月27日
* [[三叉神経痛]] 濱野忠則 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月23日
* [[αシヌクレイン]] 長谷川隆文 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月20日
* [[レビー小体型認知症]] 長濱康弘 (担当編集委員：漆谷真) 2020年11月13日
* [[Parkin]]　今居　譲（担当編集委員：山中宏二）2020年11月5日
* [[レム睡眠行動異常症]]　波田野琢、服部信孝（担当編集委員：加藤忠史）2020年10月28日
* [[シナプス形成]]　山形方人（担当編集委員：河崎洋志）2020年10月24日
* [[CAST]]　大塚稔久（担当編集委員：古屋敷智之）2020年10月13日
* [[抗NMDA受容体脳炎]]　高橋幸利（担当編集委員：漆谷真）2020年10月3日
* [[大脳皮質介在ニューロンの発生]]　三好悟一（担当編集委員：山形方人）2020年9月20日
* [[脳回と脳溝]]　河崎洋志（担当編集委員：山形方人）2020年9月19日
* [[脳の領域化]]　笹井紀明（担当編集委員：河崎洋志）2020年9月14日
* [[正常圧水頭症]]　山田茂樹（担当編集委員：山中宏二）2020年9月7日
* [[多系統萎縮症]]　西澤正豊（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[ジストニア]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月27日
* [[神経栄養因子]]　小原圭吾（担当編集委員：河崎洋志）2020年8月26日
* [[ケタミン]]　橋本謙二（担当編集委員：加藤忠史）2020年8月25日
* [[眼瞼痙攣]]　目崎高広（担当編集委員：漆谷真）2020年8月24日
* [[軸索分岐]]　山本亘彦（担当編集委員：山形方人）2020年8月24日
* [[機能的磁気共鳴画像法]]　林拓也、麻生俊彦、藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年8月24日
* [[高親和性ニューロトロフィン受容体]]　武井延之（担当編集委員：山形方人）2020年8月12日
* [[コーディン]]　笹井紀明　（担当編集委員：河崎洋志）　2020年7月29日
* [[神経突起自己回避]]　桑子賢一郎（担当編集委員：山形方人）2020年7月19日
* [[神経細胞リプログラミング‎‎]]　山下徹、阿部康二（担当編集委員：河崎洋志）2020年7月1日
* [[抗てんかん薬]]　武山博文、宇佐美清英、松本理器（担当編集委員：漆谷真）2020年4月2日
* [[磁気共鳴画像法]]　藤本晃司、花川隆（担当編集委員：定藤規弘）2020年3月31日
* [[樹状突起スパイン]]　野口潤（担当編集委員：和田圭司）2020年3月6日
* [[細胞時計]]　鳥居雅樹、深田吉孝（担当編集委員：河西春郎）2020年1月31日
* [[2光子顕微鏡]]　野口潤（担当編集委員：柚崎通介）2020年1月24日
* [[カルシウム指示薬]]　中井淳一（担当編集委員：河西春郎）2020年1月23日
* [[嗅覚経路]]　松尾朋彦（担当編集委員：田中啓治）2020年1月21日
* [[うつ病]]　加藤忠史（担当編集委員：林（高木）朗子）2020年1月21日
* [[拮抗薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[作動薬]]　金子周司（担当編集委員：河西春郎）2020年1月12日
* [[マルチノッチ細胞]]　宮本大祐、村山正宜（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年11月16日
* [[SYNGAP1関連知的障害]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：加藤忠史）2019年10月25日
* [[SYNGAP1]]　荒木陽一、Richard L. Huganir（担当編集委員：林康紀）2019年10月22日
* [[蛍光スペックル顕微鏡]]　山城佐和子　（担当編集委員：上口裕之）2019年10月10日
* [[腹側線条体]]　中村加枝　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月26日
* [[視細胞]]　橘木修志　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年9月6日
* [[ガイドポスト細胞]]　川崎能彦　（担当編集委員：村上富士夫）2019年8月26日
* [[遺伝子多型]]　鎌谷洋一郎　（担当編集委員：加藤忠史）　2019年7月31日
* [[到達運動]]　村田哲、望月圭（担当編集委員：田中啓治）2019年7月15日
* [[運動視]]　熊野弘紀、宇賀貴紀　（担当編集委員：藤田一郎）2019年5月20日
* [[嗅皮質]]　眞部寛之、家城直、森憲作　（担当編集委員：田中啓治）2019年5月16日
* [[視覚経路]]　稲垣未来男　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月23日
* [[色覚]]　栗木一郎　（担当編集委員：藤田一郎）　2019年4月22日
* [[前障]]　安島綾子、吉原良浩　（担当編集委員：田中啓治）2019年4月5日
* [[髄芽腫]]　木嶋教行、川内大輔　（担当編集委員：上口裕之）2019年2月19日
* [[マイネルト基底核]]　高田則雄　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月19日
* [[固視]]　岩本義規　（担当編集委員：田中啓治）2019年2月18日
* [[視床下部]]　犬束歩、山中章弘　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年2月4日
* [[脊髄反射]]　戸松彩花、関和彦　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月31日
* [[視床下核]]　南部篤　（担当編集委員：一戸紀孝）2019年1月31日
* [[脊髄介在ニューロン]]　東島眞一（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月30日
* [[Transient receptor potentialチャネル]]　黒川竜紀、森泰生（担当編集委員：林康紀）2019年1月28日
* [[脊髄神経]]　端川勉　（担当編集委員：渡辺雅彦）2019年1月26日
* [[デルタ型グルタミン酸受容体]]　掛川渉、幸田和久　（担当編集委員：林康紀）2018年11月17日
* [[アダプタータンパク質複合体]]　松田信爾　（担当編集委員：和田圭司） 2018年11月17日
* [[Jeffressモデル]]　芦田剛　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年11月9日
* [[アラキドン酸]]　聶翔、永井裕崇、北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：和田圭司）　2018年10月25日
* [[音源定位]]　山田玲　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年10月24日
* [[サブプレート]]　山本亘彦　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年10月19日
* [[マイクロカラム]]　細谷俊彦（担当編集委員：渡辺雅彦）　2018年10月15日
* [[シナプスタグ仮説]]　岡田大助（担当編集委員：林康紀）　2018年10月14日
* [[間脳の発生]]　村上安則　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月21日
* [[プレプレート]]　石井一裕、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）　2018年8月20日
* [[マイクロサッケード]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）　2018年8月18日
* [[フェロモン受容体]]　板倉拓海、東原和成　（担当編集委員：林康紀）　2018年8月11日
* [[ウイルスベクター]]　平井宏和　（担当編集委員：柚崎通介）　2018年7月30日
* [[カルシウムキレート剤]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：河西春郎）　2018年7月30日
* [[ゲノム編集]]　田中光一　（担当編集委員：林康紀）　2018年7月23日
* [[一次体性感覚野]]　田岡三希　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[前頭眼野]]　二宮太平、植松明子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）　2018年7月23日
* [[遺伝子導入]]　平井宏和　（担当編集委員：上口裕之）2018年6月28日
* [[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]]　奥野浩行　（担当編集委員：和田圭司）　2018年6月25日
* [[小脳原基]]　川内大輔　（担当編集委員：村上富士夫）2018年6月23日
* [[ケーブル理論]]　山崎良彦、藤井聡　（担当編集委員：河西春郎）　2018年6月11日
* [[視床ゲート機構]]　尾崎弘展　（担当編集委員：田中啓治）　2018年5月21日
* [[バレル皮質]]　下郡智美　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年5月11日
* [[味蕾]]　吉田竜介　（担当編集委員：藤田一郎）　2018年4月26日
* [[攻撃性]]　黒田公美、高橋阿貴　（担当編集委員：加藤忠史）　2018年4月12日
* [[ゴルジ染色]]　内⽥克哉　（担当編集委員：渡辺雅彦）　20018年4月4日
* [[位置情報]]　笹井紀明　（担当編集委員：大隅典子）　2018年3月31日
* [[ヒスタミン]]　堀尾修平　（担当編集委員：林康紀）　2018年3月25日
* [[ネトリン]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[DCC]]　桝正幸、桝和子　（担当編集委員：村上富士夫）　2018年3月13日
* [[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）2018年2月21日
* [[報酬予測]]　望月泰博、陳冲、福田玄明、中原裕之　（担当編集委員：田中啓治）　2018年3月9日
* [[外国語学習]]　横川博一　（担当編集委員：定藤規弘）2018年1月18日
* [[Notch]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2018年1月10日
* [[認知症]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2018年1月5日
* [[抑制性神経細胞]]　加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[Hodgkin-Huxley方程式]]　井本敬二　（担当編集委員：柚崎通介）2018年1月4日
* [[空間記憶]]　上北朋子　（担当編集委員：宮川剛）2018年1月2日
* [[両手間協調運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[鏡像運動]]　笹田周作　（担当編集委員：田中啓治）2018年1月2日
* [[グルタミン酸]]　林康紀　（担当編集委員：和田圭司）2018年1月2日
* [[CI療法]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[くも膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2018年1月1日
* [[双方向性シナプス]]　岩田遼、今井猛　（担当編集委員：河西春郎）2017年6月12日
* [[言語起源]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月9日
* [[ソニック・ヘッジホッグ]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年5月8日
* [[記憶固定化]]　大川宜昭、野本真順、井ノ口馨　（担当編集委員：定藤規弘）2017年5月3日
* [[神経誘導]]　笹井紀明　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月23日
*[[神経幹細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2017年4月17日
*[[神経前駆細胞]]　水谷健一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年4月17日
*[[言語進化]]　岡ノ谷一夫　（担当編集委員：定藤規弘）2017年3月26日
*[[神経症性障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2017年3月23日
*[[電気けいれん療法]]　岡本長久、野田隆政　（担当編集委員：加藤忠史）2017年2月16日
*[[視点転換]]　間野陽子、米田英嗣　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月14日
*[[気づき]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月15日
*[[行動分析学]]　山崎由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2017年2月7日
*[[盲視]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[サリエンシー]]　吉田正俊　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月7日
*[[視覚性トップダウン型注意とボトムアップ型注意]]　小川正　（担当編集委員：田中啓治）2017年2月6日
*[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]]　糸川昌成　（担当編集委員：加藤忠史）2017年1月24日
*[[性腺刺激ホルモン]]　岡良隆　（担当編集委員：河西春郎）2017年1月9日
*[[半側空間無視]]　石合純夫　（担当編集委員：漆谷真）2016年12月31日
*[[見つめ合い]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年12月29日
*[[失認]]　高山吉弘　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月9日
*[[脳幹網様体賦活系]]　本村啓介　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月8日改訂
*[[22q11.2欠失症候群および22q11.2重複症候群]]　廣井昇、吉川武男　（担当編集委員：漆谷真）2016年11月4日改訂
*[[眼優位性]]　畠義郎　（担当編集委員：藤田一郎）2016年10月5日
*[[Held萼状シナプス]]　中村行宏、高橋智幸　（担当編集委員：柚崎通介）2016年10月1日
*[[NeuN]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[NCAM]]　石龍徳　（担当編集委員：大隅典子）2016年9月13日
*[[電気魚]]　川崎雅司　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年8月27日
*[[内側膝状体]]　塚野浩明、澁木克栄　（担当編集委員：一戸紀孝) 2016年8月27日
*[[ドレブリン]]　小金澤紀子、白尾智明　（担当編集委員：和田圭司）2016年8月20日
*[[パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年8月3日
*[[SNARE複合体]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月29日
*[[DARPP-32]]　首藤隆秀、西昭徳（担当編集委員：柚崎通介）2016年7月28日
*[[底板]]　原聡史、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[スリット]]　金山武司、白崎竜一　（担当編集委員：大隅典子）2016年7月24日
*[[腸管神経系]]　桑原厚和　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月18日
*[[前帯状皮質]]　岩田潤一、嶋啓節、虫明元　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年7月12日
*[[コネクトーム]]　山形方人　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ショウジョウバエ]]　能瀬聡直　（担当編集委員：宮川剛）2016年6月29日
*[[ROCK]]　篠原亮太、出口雄一、古屋敷智之（担当編集委員：柚崎通介）2016年6月22日
*[[細胞内カルシウムストア]]　三上義礼、大久保洋平　（担当編集委員：河西春郎）2016年6月15日
*[[島]]　設楽宗孝、水挽貴至　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年6月15日
*[[ニューロブラスト]]　小曽戸陽一　（担当編集委員：村上富士夫）2016年6月12日
*[[水道周囲灰白質]]　小山純正　（担当編集委員：田中啓治）2016年6月11日
*[[クオリア]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[意識]]　土谷尚嗣　（担当編集委員：定籐規弘）2016年6月9日
*[[TAG-1]]　増田知之　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[シナプス刈り込み]]　上阪直史、狩野方伸　（担当編集委員：大隅典子）2016年6月4日
*[[刺激電極]]　真鍋俊也、小林静香（担当編集委員：河西春郎原稿）2016年6月3日
*[[情動的記憶]]　間野陽子、米田英嗣、月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2016年5月30日
*[[機能局在]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月28日
*[[追従眼球運動]]　三浦健一郎、河野憲二　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[優位半球・劣位半球]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月25日
*[[ノンコーディングRNA]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月25日
*[[境界性パーソナリティ障害]]　林直樹　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月24日
*[[中枢パターン生成器]]　西丸広史　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[アロディニア]]　津田誠、井上和秀　（担当編集委員：田中啓治）2016年5月23日
*[[視覚運動性眼振]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2016年5月10日
*[[解離症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[変換症]]　柴山雅俊　（担当編集委員：加藤忠史）2016年5月9日
*[[瞬目反射条件づけ]]　岸本泰司　（担当編集委員：宮川剛）2016年5月5日
*[[機能欠失実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[機能獲得実験]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：上口裕之）2016年5月2日
*[[ZOファミリー]]　岩下美里、小曽戸陽一　（担当編集委員：大隅典子）2016年4月14日
*[[手続き記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[エピソード記憶]]　川﨑伊織、藤井俊勝　（担当編集委員：田中啓治）2016年4月13日
*[[アルコール依存症]]　湯本洋介、樋口進　（担当編集委員：加藤忠史）2016年4月12日
*[[介在ニューロン]]　日置寛之　（担当編集委員：一戸紀孝）2016年3月29日
*[[Zic]]　有賀純　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月29日
*[[てんかん]]　兼子直　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月12日
*[[神経細胞極性]]　勝野弘子、稲垣直之　（担当編集委員：上口裕之）2016年3月17日
*[[ミクログリア]]　津田誠、齊藤秀俊、山下智大、松田烈士　（担当編集委員：村上富士夫）2016年3月15日
*[[心の理論]]　大神田麻子、板倉昭二　（担当編集委員：定藤規弘）2016年3月3日
*[[統合失調症]]　福田正人　（担当編集委員：加藤忠史）2016年3月7日
*[[脳梗塞]]　細見直永、松本昌泰　（担当編集委員：漆谷真）2016年3月4日
*[[コーニション]]　山崎世和　（担当編集委員：柚崎通介）2016年3月4日
*[[夢]]　寒重之、宮内哲　（担当編集委員：定籐規弘）2016年2月29日
*[[向精神薬]]　稲田健、石郷岡純　（担当編集委員：加藤忠史）2016年2月29日
*[[軽度認知障害]]　松村晃寛、川又純、下濱俊（担当編集委員：漆谷真）2016年2月26日
*[[膜貫通AMPA受容体調節性タンパク質]]　富田進　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月25日
*[[微小透析法]]　尾仲達史　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月16日
*[[グルタミン酸トランスポーター]]　田中光一（担当編集委員：和田圭司）2016年2月12日
*[[刺激等価性]]　山﨑由美子　（担当編集委員：定藤規弘）2016年2月10日
*[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[Gタンパク質共役型受容体]]　足立直子、齋藤尚亮　（担当編集委員：河西春郎）2016年2月7日
*[[陽電子断層撮像法]]　水間広、尾上浩隆　（担当編集委員：田中啓治）2016年2月5日
*[[シンタキシン]]　西木禎一　（担当編集委員：林康紀）2016年2月4日
*[[投射ニューロン]]　植田禎史、畠中由美子、川口泰雄　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[SNAP-25]]　高橋正身　（担当編集委員：柚崎通介）2016年2月2日
*[[RNA結合タンパク質]]　矢野真人　（担当編集委員：上口裕之）2016年2月2日
*[[筋萎縮性側索硬化症]]　渡邊征爾、山中宏二　（担当編集委員：漆谷真）2016年2月2日
*[[学習障害]]　横山浩之　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月25日
*[[色の恒常性]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月22日
*[[誘発電位および誘発脳磁界]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2016年1月20日
*[[先天性大脳白質形成不全症]]　井上健　（担当編集委員：漆谷真）2016年1月19日
*[[モデル動物]]　青山曜、高橋英機　（担当編集委員：宮川剛）2016年1月15日
*[[随意運動と不随意運動]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[ワイルダー・グレイヴス・ペンフィールド]]　蔵田潔　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月12日
*[[頭頂葉]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月7日
*[[前脳基底部]]　渡邊正孝　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月6日
*[[高次運動野]]　虫明元、松坂義哉、中島敏　（担当編集委員：田中啓治）2016年1月5日
*[[既知感]]　兼本浩祐　（担当編集委員：加藤忠史）2016年1月1日
*[[PDZドメインタンパク質]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
*[[PSD-95]]　坪山幸太郎、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：柚崎通介）2015年12月30日
* [[アドヘレンスジャンクション]]　丸尾知彦、高井義美（編集担当委員：和田圭司）2015年12月30日
*[[前庭動眼反射]]　永雄総一　（編集担当委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[補足眼野]]　磯田昌岐、吉田今日子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月22日
*[[頭痛]]　竹島多賀夫　（担当編集委員：漆谷真）2015年12月22日
*[[平衡覚]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月17日
*[[前庭神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[前庭脊髄路]]　杉内友理子　（担当編集委員：田中啓治）2015年12月16日
*[[プリン受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P1受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2X受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[P2Y受容体]]　津田誠　（担当編集委員：林康紀）2015年12月7日
*[[神経ペプチド]]　加藤昌克　（担当編集委員：河西春郎）原稿完成日：2015年11月24日
*[[共焦点レーザー走査型顕微鏡]]　田島鉄也　（担当編集委員：河西春郎）2015年11月15日
*[[脳室下帯]]　金子奈穂子、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[臨界期]]　杉山清佳　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[酸化ストレス]]　株田智弘、和田圭司　（担当編集委員：大隅典子）2015年11月3日
*[[道具使用]]　今水寛　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[利他的な罰]]　鄭志誠、高橋英彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[不平等嫌悪]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[損失回避]]　大竹文雄　（担当編集委員：定藤規弘）2015年11月3日
*[[アクアポリン]]　三須建郎、青木正志　（担当編集委員：村上富士夫）2015年10月28日
*[[カルパイン]]　佐藤亘、西道隆臣　（担当編集委員：和田圭司）2015年10月5日
*[[カルモジュリン]]　藤井哉　（担当編集委員：和田圭司）2015年9月30日
*[[ノイズ解析]]　大森治紀　（担当編集委員：河西春郎）2015年9月30日
*[[有毛細胞]]　大森治紀　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月29日
*[[セルアセンブリ]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2015年9月28日
*[[長期抑圧]]　松田信爾　（担当編集委員：柚崎通介）2015年9月17日
*[[後悔回避]]　楠見孝、小宮あすか　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月15日
*[[一次運動野]]　石田裕昭、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月10日
*[[脳磁法]]　岡本秀彦　（担当編集委員：定藤規弘）2015年9月9日
*[[コモンマーモセット]]　井上貴史、佐々木えりか　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年9月3日
*[[サブスタンスP]]　鈴木秀典　（担当編集委員：和田圭司）2015年8月28日
*[[快・不快]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月24日
*[[色選択性細胞]]　小松英彦　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月18日
*[[フェロモン]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月17日
*[[脊髄損傷]]　金子慎二郎、中村雅也　（担当編集委員：漆谷真）2015年8月5日
*[[脳弓下器官]]　野田昌晴　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月4日
*[[副嗅覚系]]　市川眞澄　（担当編集委員：藤田一郎）2015年8月1日
*[[ミラー・ニューロン]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月21日
*[[共感]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[ソマティック・マーカー仮説]]　佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2015年7月20日
*[[細胞死]]　山口良文、三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年7月17日
*[[帯状皮質運動野]]　吉田今日子、磯田昌岐　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月13日
*[[硬膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：上口裕之）2015年7月11日
*[[軟膜]]　鎌田恭輔　（担当編集委員：藤田一郎）2015年7月8日
*[[前補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月7日
*[[補足運動野]]　松坂義哉　（担当編集委員：田中啓治）2015年7月5日
*[[神経節]]　大石高生、高田昌彦（担当編集委員：上口裕之）2015年6月30日
*[[前頭葉]]　星英司　（担当編集委員：田中啓治）2015年6月27日
*[[語用論]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　
*[[連想・比喩]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘）2015年6月21日　　
*[[言語]]　中村太戯留、松井智子　（担当編集委員：定藤規弘) 2015年6月17日
*[[ノザンブロット]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月16日
*[[アンチセンス法]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之) 2015年6月15日
*[[注意欠如・多動性障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：加藤忠史）2015年6月5日
*[[運動前野]]　中山義久、星英司　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿完成日：2015年6月3日
*[[カスパーゼ]]　三浦正幸　（担当編集委員：村上富士夫）2015年6月2日
*[[モルフォリノ]]　千原崇裕、三浦正幸　（担当編集委員：上口裕之）2015年5月15日
*[[MPTP]]　南部篤　（担当編集委員：漆谷真）2015年5月2日
*[[脚橋被蓋核]]　小林康　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月24日
*[[パッチ・マトリクス構造]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月22日
*[[内言語機能]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月20日
*[[体温調節の神経回路]]　中村和弘　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[痛覚]]　柿木隆介　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年4月17日
*[[小脳]]　廣野守俊、永雄総一　（編集担当委員：一戸紀孝）2015年4月15日
*[[小脳によるタイミング制御]]　山崎匡、永雄総一　（担当編集委員: 一戸紀孝）2015年4月15日
*[[抑制性シナプス]]　中畑義久、稲田浩之、加藤剛、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年4月13日
*[[分節化]]　皆川泰代　（担当編集委員：定藤規弘）2015年4月13日
*[[細胞系譜]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2015年3月29日
*[[ゲフィリン]]　中畑義久、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2015年3月20日
*[[情動系神経回路]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年3月16日
*[[衝動制御障害]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2015年3月9日
*[[嗅球]]　今井猛　（担当編集委員：一戸紀孝）2015年2月27日
*[[輻輳開散運動]]　竹村文、河野憲二　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月26日
*[[血液脳関門]]　立川正憲、内田康雄、寺崎哲也　（担当編集委員：河西春郎）2015年2月16日
*[[二分頭蓋]]　佐々木奈都、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年2月5日
*[[体部位再現]]　田岡三希　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月4日
*[[遠心性コピー]]　三浦健一郎、小川正　（担当編集委員：藤田一郎）2015年2月3日
*[[座標系]]　前田和孝、村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月27日
*[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]　石川広幸、名黒功、一條秀憲　（担当編集委員：柚崎通介）2015年1月27日
*[[視野地図]]　岡本剛　（担当編集委員：藤田一郎）2014年1月21日
*[[小胞GABAトランスポーター]]　高森茂雄　（担当編集委員：河西春郎）2015年1月16日
*[[ミエリン関連糖タンパク質]]　櫻井武　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月16日
*[[胚性幹細胞]]　塩澤誠司　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[エンハンサー]]　佐藤達也、斎藤哲一郎　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月15日
*[[神経細胞移動]]　田畑秀典、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2015年1月14日
*[[脳神経倫理学]]　礒部太一、佐倉統　（担当編集委員：入來篤史）2015年1月13日
*[[RNA干渉]]　塩見美喜子　（担当編集委員：上口裕之）原稿完成日：2015年1月9日
*[[二分脊椎]]　馬場庸平、金村米博　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月9日
*[[プルキンエ細胞]]　田中進介、平野丈夫　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月6日
*[[バーグマングリア]]　藤島和人、見学美根子　（担当編集委員：上口裕之）2015年1月5日
*[[共同運動]]　宮井一郎　（担当編集委員：上口裕之）2014年12月26日
*[[自己意識]]　守田知代　（担当編集委員：定藤規弘）2014年12月24日
*[[バスケット細胞]]　大塚岳、川口泰雄　（担当編集委員：上口裕之）2014年11月2日
*[[縫線核]]　中村加枝　（担当編集委員：上口裕之）2012年12月13日
*[[チャネル病]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2014年12月19日
*[[前脳]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）2014年11月13日
*[[脳胞]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子） 2014年11月13日
*[[Dab1]]　本田岳夫、仲嶋一範　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[脳梁の発生]]　勝山裕　（担当編集委員：大隅典子）原稿完成日：2014年11月9日
*[[一酸化窒素]]　澁木克栄　（担当編集委員：林康紀）原稿完成日：2014年11月2日
*[[自殺]]　柳雅也、辻井農亜、白川治　（担当編集委員：加藤忠史）2014年10月21日
*[[カルシウムドメイン]]　高橋智幸　（担当編集委員：林康紀）2014年10月7日
*[[シナプシン]]　山肩葉子　（担当編集委員：林康紀）2014年10月3日
*[[免疫組織化学法]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年7月24日
*[[高親和性コリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年7月11日
*[[社交不安症]]　貝谷久宣　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月24日
*[[精神病性障害]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月18日
*[[カプグラ症候群]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月11日
*[[妄想]]　福島貴子、針間博彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年6月10日
*[[空間知覚]]　村田哲　（担当編集委員：入來篤史）2014年5月29日
*[[グリア細胞]]　工藤佳久　（担当編集委員：林康紀）2014年5月22日
*[[光遺伝学]]　常松友美、山中章弘　（担当編集委員：柚崎通介）2014年5月20日
*[[ボツリヌス毒素]]　幸田知子、小崎俊司　（担当編集委員：林康紀）2014年5月9日
*[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ]]　竹本−木村さやか（担当編集委員：林康紀）2014年5月3日
*[[恐怖条件づけ]]　喜田聡、福島穂高、稲葉洋芳　（担当編集委員：加藤忠史）2014年5月3日
*[[微小管]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[MAP2]]　佐藤啓介、寺田純雄　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月28日
*[[シナプス小胞]]　高森茂雄、熊丸絵美（担当編集委員：林康紀）2014年4月25日
*[[言語中枢]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[手話]]　犬伏知生、酒井邦嘉　（担当編集委員：入來篤史）2014年4月21日
*[[テタヌス毒素]]　相川義勝、高森茂雄　（担当編集委員：林康紀）2014年4月20日
*[[記憶痕跡]]　鈴木章円、大川宜昭、井ノ口馨　（担当編集委員：河西春郎）2014年4月10日
*[[白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[Förster共鳴エネルギー移動]]　上田善文、林康紀　（担当編集委員：柚崎通介）2014年4月7日
*[[DISC1]]　久保健一郎、神谷篤　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月3日
*[[性同一性障害]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年4月2日
*[[パラフィリア]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）2014年3月31日
*[[ホメオボックス]]　古川貴久　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月25日
*[[PAX遺伝子群]]　櫻井勝康、吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月24日
*[[小胞アセチルコリントランスポーター]]　奥田隆志　（担当編集委員：河西春郎）2014年3月24日
*[[カテニン]]　林華子、米村重信　（担当編集委員：林康紀）2014年3月20日
*[[グリシン]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[GABA]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介） 2014年3月13日
*[[抑制性アミノ酸]]　江藤圭、石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2014年3月13日
*[[低親和性神経成長因子受容体]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2014年3月13日
*[[プロテアソーム]]　田中啓二、佐伯泰　（担当編集委員：林康紀） 2014年3月6日
*[[多発性硬化症]]　吉良潤一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[アパシー]]　山下英尚　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[意識障害]]　松田和郎、野崎和彦　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月21日
*[[錐体外路症状]]　松本英之、宇川義一　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[小胞体ストレス]]　浅田梨絵、今泉和則　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[前頭側頭型認知症]]　山田正仁　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プリオン]]　鈴木元治郎、田中元雅　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[閉じ込め症候群]]　中野今治、鎌田恭輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年2月20日
*[[プロモーター]]　喜田聡　（担当編集委員：林康紀）2014年2月8日
*[[抗不安薬]]　渡邊衡一郎　（担当編集委員：加藤忠史）2014年2月3日
*[[行動嗜癖]]　谷渕由布子、松本俊彦　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月31日
*[[脊髄の発生]]　高橋将文　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳室帯]]　岸本憲人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[転写制御因子]]　室山優子、斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2014年1月20日
*[[脳屈]]　仲村春和　（担当編集委員：大隅典子） 2014年1月18日
*[[大脳皮質の局所神経回路]]　窪田芳之、川口泰雄　（担当編集委員：田中啓治）2014年1月14日
*[[症状評価尺度]]　稲田俊也　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月14日
*[[オーガナイザー]]　仲村春和　（担当編集委員：村上富士夫）原稿完成日：2014年1月9日
*[[カフェイン]]　島添隆雄　（担当編集委員：加藤忠史）2014年1月5日
*[[アミロイドβタンパク質]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[アミロイドーシス]]　富田泰輔　（担当編集委員：漆谷真）2014年1月4日
*[[グリシン受容体]]　赤木宏行　（担当編集委員：林康紀）2013年12月28日
*[[セマフォリン]]　五嶋良郎　（担当編集委員：林康紀）2013年12月26日
*[[髄鞘]]　吉村武、池中一裕　（担当編集委員：河西春郎） 2013年12月7日
*[[ウィリアムス症候群]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：漆谷真）2013年11月30日
*[[探索眼球運動]]　小島卓也、松島英介、高橋栄、安藤克巳　（担当編集委員：加藤忠史）2013年11月21日
*[[足場タンパク質]]　清水夕貴、田中慎二、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月20日
*[[シナプス]]　田宗秀隆、岩崎広英、岡部繁男　（担当編集委員：林康紀）2013年11月21日
*[[共同注意]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年11月19日
*[[ランヴィエ絞輪]]　筒井秀和、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）（2013年11月18日）
*[[ダウン症]]　山川和弘　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月18日）
*[[逆行性健忘]]　木下彩栄　（担当編集委員：漆谷真）（2013年11月12日）
*[[ハンチントン病]]　井原涼子、岩田淳　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月22日
*[[アルツハイマー病]]　井原涼子、井原康夫　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月19日
*[[健忘症候群]]　佐藤正之、冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月18日
*[[灰白質]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニッスル染色]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[ニューロピル]]　渡辺雅彦　（担当編集委員：林康紀）2013年10月16日
*[[血管性認知症]]　冨本秀和　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月4日
*[[興奮性シナプス]]　酒井誠一郎、八尾寛　（担当編集委員：河西春郎）2013年10月3日
*[[トゥレット障害]]　金生由紀子　（担当編集委員：漆谷真）2013年10月3日
*[[光周性]]　吉村崇　（担当編集委員：加藤忠史）2013年9月20日
*[[シナプス前終末]]　山下愛美、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2013年9月10日
*[[情動]]　野村理朗　（担当編集委員：定藤規弘）2013年9月5日
*[[リーリン]]　河野孝夫、服部光治　（担当編集委員：村上富士夫）2013年9月5日
*[[鏡像認知]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[新生児模倣]]　森口佑介、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月4日
*[[陳述記憶・非陳述記憶]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[記憶の分類]]　鈴木麻希、藤井俊勝　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[蓋板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[翼板]]　猪口徳一、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[辺縁帯]]　尾身実、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[皮質板]]　岡雄一郎、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[トランスポゾン]]　西原秀典、岡田典弘　（担当編集委員：大隅典子）2013年9月2日
*[[三項関係]]　浅田晃佑、板倉昭二　（担当編集委員：入來篤史）2013年9月2日
*[[シナプス接着因子]]　田渕克彦　（担当編集委員：林康紀）2013年9月2日
*[[エクソサイトーシス]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：尾藤晴彦）2013年8月28日
*[[アドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月28日
*[[シナプトタグミン]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年8月21日
*[[開口確率]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[カリウムチャネル]]　古谷和春、倉智嘉久　（担当編集委員：林康紀）2013年8月20日
*[[パッチクランプ法]]　渡辺拓也、二井健介　（担当編集委員：林康紀）2013年8月17日
*[[行動テストバッテリー]]　高雄啓三、小清水久嗣、宮川剛　（担当編集委員：加藤忠史）2013年8月14日
*[[放出可能プール]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月13日
*[[ゲート]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオン選択性フィルター]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[イオンチャネル]]　中條浩一、久保義弘　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カルシウム]]　大久保洋平　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カテコールアミン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[エンドカンナビノイド]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[電位依存性カルシウムチャネル]]　澤村晴志朗、中尾章人、森泰生　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[コフィリン]]　大橋一正　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[サイクリックAMP]]　戸島拓郎、上口裕之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ケージド試薬]]　松崎政紀　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[アクチン]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[オレキシン]]　櫻井武　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[ネプリライシン]]　岩田修永、城谷圭朗、浅井将　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]　鈴木江津子、神谷温之　（担当編集委員：林康紀）2013年8月12日
*[[FM1-43]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年8月12日
*[[ニューロリギン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年8月9日
*[[ニューレキシン]]　渡辺拓也、二井健介（担当編集委員：林康紀）2013年7月29日
*[[オートファジー]]　西村多喜、水島昇（担当編集委員：林康紀）2013年7月23日
*[[アセチルコリン]]　三澤日出巳　（編集担当委員：林康紀）2013年7月22日
*[[グルココルチコイド]]　西真弓　（担当編集委員：林康紀）2013年7月17日
*[[結合定数]]　香月博志　（担当編集委員：河西春郎）2013年7月16日
*[[めまい]]　武田篤　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[トリプレット病]]　渡瀬啓、水澤英洋　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月7日
*[[前向性健忘]]　玉岡晃　（担当編集委員：高橋良輔）2013年7月4日
*[[無意識]]　渡邊克巳　（担当編集委員：定藤規弘）2013年7月4日
*[[物体探索]]　上北朋子、イラスト：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2013年7月2日
*[[ドーパミン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2013年6月21日
*[[レット症候群]]　三宅邦夫、久保田健夫　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日
*[[傍腫瘍性神経症候群]]　田中惠子　（担当編集委員：高橋良輔）2013年6月16日　
*[[頭頂連合野]]　田岡三希　（担当編集委員：入來篤史）2013年6月14日
*[[身体表現性障害]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[心身症]]　守口善也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月10日
*[[αアクチニン]]　丸山敬、太田安隆　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[サイクリン依存性タンパク質キナーゼ5]]　大島登志男　（担当編集委員：林康紀）2013年6月6日
*[[エピジェネティクス]]　村田唯、文東美紀、岩本和也　（担当編集委員：加藤忠史）2013年6月4日
*[[シュワン細胞]]　村松里衣子、山下俊英　（担当編集委員：林康紀）2013年6月4日
*[[カルシニューリン]]　野中美応　（担当編集委員：林康紀）2013年6月1日
*[[気分安定薬]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年5月28日
*[[エンドソーム]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：林康紀）2013年5月25日
*[[器質性精神障害]]　上田敬太、村井俊哉　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月24日
*[[サザンブロット]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：岡野栄之）2013年5月21日
*[[GABA受容体]]　石橋仁、鍋倉淳一　（担当編集委員：柚崎通介）2013年5月16日
*[[精神科遺伝学]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[ドーパミン仮説（統合失調症）]]　有波忠雄　（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月14日
*[[Hesファミリー]]　小林妙子、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[終脳]]　黒田一樹、佐藤真　（担当編集委員：大隅典子）2013年5月7日
*[[精神疾患]]　北村秀明、染矢俊幸（担当編集委員：加藤忠史）2013年5月6日
*[[強迫症]]　松永寿人　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[麻薬]]　酒井寛泰、成田年　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月30日
*[[膜容量測定法]]　高橋倫子、河西春郎　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月26日
*[[Myocyte enhancer factor-2]]　奥野浩行　（担当編集委員：柚崎通介）2013年4月19日
*[[ジャンクトフィリン]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2013年4月18日
*[[チロシンリン酸化]]　林崇　（担当編集委員：林康紀）2013年4月13日
*[[双極性障害]]　加藤忠史　（担当編集委員：高橋良輔）2013年4月9日
*[[自閉スペクトラム症]]　本田秀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2013年4月5日
*[[塩素チャネル]]　秋田天平、熊田竜郎、福田敦夫　（担当編集委員：林康紀）2013年4月5日
*[[知覚]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2013年4月1日
*[[Voxel Based Morphometry]]　山末英典　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月28日
*[[初代培養]]　後藤仁志、小野勝彦、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[子宮内手術法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[視覚系の発生]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[神経板]]　尾松憩、野村真　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月28日
*[[メラトニン]]　鳥居雅樹，深田吉孝　（担当編集委員：林康紀）2013年3月27日
*[[心理療法]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月27日
*[[スライス培養]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[タイムラプス解析]]　宮田卓樹　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月26日
*[[前後軸]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年3月25日
*[[BHLH因子]]　大塚俊之　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[脂肪酸結合タンパク質7型]]　徳田信子、大和田祐二　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[トポグラフィックマッピング]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[In situハイブリダイゼーション法]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[Wnt]]　太田訓正、河野利恵　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[ROBO]]　權田裕子、花嶋かりな　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[GSK-3β]]　河野利恵、太田訓正　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月25日
*[[上衣細胞]]　澤田雅人、澤本和延　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[細胞接着分子]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月24日
*[[シグナル伝達兼転写活性化因子3]]　赤土正一、中島欽一　（担当編集委員：大隅典子）2013年3月20日
*[[トランスジェニック動物]]　林悠　（担当編集委員：林康紀）2013年3月18日
*[[顔表情認知]]　澤田玲子、佐藤弥　（担当編集委員：定藤規弘）2013年3月18日
*[[せん妄]]　宇高不可思　（担当編集委員：高橋良輔）2013年3月15日
*[[防衛機制]]　袴田優子、下山晴彦　（担当編集委員：加藤忠史）2013年3月15日
*[[ロドプシン]]　松山オジョス武、七田芳則　（担当編集委員：林康紀）2013年3月4日
*[[脂質ラフト]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[細胞膜]]　高鳥翔、藤本豊士　（担当編集委員：河西春郎）2013年2月21日
*[[摂食障害]]　切池信夫、岩﨑進一　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月15日
*[[マッチング法則]]　酒井裕　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月15日
*[[模倣]]　幕内充　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月7日
*[[ゲノムワイド関連解析]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[統合失調症関連遺伝子]]　池田匡志　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[近赤外線スペクトロスコピー]]　星詳子　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[反応時間]]　新美亮輔、横澤一彦　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月4日
*[[神経管]]　高橋将文　（担当編集委員：村上富士夫）2013年2月4日
*[[抗うつ薬]]　上田幹人、下田和孝　（担当編集委員：加藤忠史）2013年2月4日
*[[前頭前野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[語彙]]　岩渕俊樹、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月3日
*[[符号化]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[想起・誤想起(記憶)]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2013年2月3日
*[[検索]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年2月1日
*[[確信度]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[新近性判断]]　橋本照男　（担当編集委員：入來篤史）2013年1月31日
*[[局所タンパク質合成]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[最初期遺伝子]]　奥野浩行　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月30日
*[[大脳皮質の発生]]　廣田ゆき、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2013年1月30日
*[[神経筋接合部]]　森本高子　（担当編集委員：河西春郎）2013年1月28日
*[[Caenorhabditis elegans|''Caenorhabditis elegans'']]　塚田祐基、森郁恵　（編集委員：村上富士夫）2013年1月25日
*[[海馬]]　石塚典生　（担当編集委員：藤田一郎）2013年1月23日
*[[パニック症]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[操作的診断基準（精神疾患の）]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2013年1月17日
*[[追跡眼球運動]]　稲場直子、河野憲二　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[動眼神経核]]　杉内友理子　（担当編集委員：伊佐正）2012年12月28日
*[[体性感覚]]　橋本照男、入來篤史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月27日
*[[不安症]]　貝谷久宣（担当編集委員：加藤忠史）2012年12月27日　
*[[聴覚野]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[周波数地図]]　宋文杰　（担当編集委員：藤田一郎）2012年12月25日
*[[空間的注意]]　松嶋藻乃、田中真樹　（担当編集委員：定藤規弘）2012年12月25日
*[[細胞株]]　中村幸夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年12月12日
*[[ステロイド]]　堀井謹子、西真弓　（担当編集委員：林康紀）2012年12月10日
*[[膜電位センサー]]　藤原祐一郎、岡村康司　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月29日
*[[有髄線維]]　清水崇弘、池中一裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月20日
*[[外傷後ストレス障害]]　筒井卓実、飛鳥井望　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月17日
*[[モノアミン]]　井上猛、徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月16日
*[[発達障害]]　高橋秀俊、神尾陽子　（担当編集委員：定藤規弘）2012年11月16日
*[[ヒストン]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[アセチル化]]　村尾直哉、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年11月16日
*[[適応障害]]　塩入俊樹　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[エンドフェノタイプ]]　橋本亮太　（担当編集委員：加藤忠史）2012年11月15日
*[[Nogo]]　藤谷昌司、山下俊英　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[IPS細胞]]　今村公紀、中島龍介　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[ニューロスフェア]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[POU転写因子]]　島崎琢也　（担当編集委員：岡野栄之）2012年11月14日
*[[迷路]]　上北朋子　イラスト作成：奥村紗音美　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月8日
*[[メタ認知]]　中山遼平、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[ソース・モニタリング]]　佐藤弘美、四本裕子　（担当編集委員：入來篤史）2012年11月7日
*[[Rhoファミリー低分子量Gタンパク質]]　篠原亮太、古屋敷智之　（担当編集委員：柚崎通介) 2012年11月5日
*[[グリア芽細胞]]　臼井紀好、杉尾翔太、池中一裕　（担当編集委員：村上富士夫) 2012年11月6日
*[[概念形成]]‎　和田真、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘) 2012年11月6日
*[[遅いシナプス後電位]]　石川太郎、籾山俊彦　（担当編集委員：柚崎通介）2012年11月3日
*[[プロスタグランジン]]　北岡志保、古屋敷智之　（担当編集委員：林康紀）2012年11月2日
*[[大脳基底核原基]]　金谷繁明、仲嶋一範　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[エレベーター運動]]　宮田卓樹　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月30日
*[[核内受容体]]　大内淑代　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月29日
*[[CRMP]]　久保祐亮、稲垣直之　（担当編集委員：大隅典子）2012年10月26日
*[[全胚培養]]　吉川貴子、大隅典子　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月25日
*[[リアノジン受容体]]　柿澤昌　（担当編集委員：林康紀）2012年10月23日
*[[脳神経]]　端川勉　（担当編集委員：藤田一郎）2012年10月18日
*[[ナルコレプシー]]　本多真　（担当編集委員：加藤忠史）2012年10月16日
*[[量子仮説]]　川口真也、坂場武史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月3日
*[[細胞分化]]　中嶋秀行、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年10月2日
*[[ノルアドレナリン]]　徳岡宏文、一瀬宏　（担当編集委員：林康紀）2012年10月1日
*[[Depolarization-induced suppression of inhibition]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：柚崎通介）2012年10月1日
*[[逆行性伝達物質]]　橋本谷祐輝、狩野方伸　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月26日
*[[免疫グロブリンスーパーファミリー]]　古谷裕、吉原良浩　（担当編集委員：柚崎通介）2012年9月26日
*[[細胞増殖]]　石川寛、中島欽一　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月24日
*[[生物学的精神医学]]　倉知正佳　（担当編集委員：加藤忠史）2012年9月23日
*[[基底膜]]　吉川大和、門谷裕一、野水基義　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月22日
*[[脳脊髄液]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳室]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[脳弓]]　藤山文乃　執筆協力：赤沢年一　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月20日
*[[ゾーン構造]]　柏谷英樹　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月19日
*[[低分子量Gタンパク質]]　力武良行、高井義美　（担当編集委員：河西春郎）2012年9月18日
*[[カドヘリン]]　川内健史　（担当編集委員：村上富士夫）2012年9月14日
*[[ミカエリス・メンテンの式]]　石田敦彦　（担当編集委員：林康紀）2012年9月10日
*[[半規管と耳石器]]　杉内友理子　（担当編集委員：藤田一郎）2012年9月3日
*[[数・量の概念]]　大良宏樹、神作憲司　（担当編集委員：定藤規弘）2012年8月31日
*[[おばあさん細胞仮説]]　伊藤浩之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月27日
*[[幻肢痛]]　住谷昌彦　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[神経政治学]]　高野弘二、神作憲司　（担当編集委員：入來篤史）2012年8月27日
*[[錐体細胞]]　牛丸弥香、苅部冬紀、川口泰雄　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月27日
*[[相互相関解析]]　塩崎博史　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[蝸牛]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[下丘]]　久場博司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[情報量]]　中原裕之　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月16日
*[[電流源密度推定法]]　伊藤淳司　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月15日
*[[両眼視野闘争]]　竹村浩昌、土谷尚嗣　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[受容野]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[オペラント条件づけ]]　櫻井芳雄、高橋晋　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[視差エネルギーモデル]]　田中宏喜　（担当編集委員：藤田一郎）2012年8月13日
*[[細胞外プロテアーゼ]]　鈴木春満　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月11日
*[[質量分析計]]　脇紀彦、早坂孝宏、瀬藤光利　（担当編集委員：河西春郎）2012年8月6日
*[[標的認識]]　櫻井武　（担当編集委員：大隅典子）2012年8月4日
*[[Cre/loxPシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[Tet on/offシステム]]　平林敬浩、八木健　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月24日
*[[覚せい剤]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月24日
*[[前頭眼窩野]]　渡邊正孝　（担当編集委員：入來篤史）2012年7月23日
*[[電気穿孔法]]　斎藤哲一郎　（担当編集委員：村上富士夫）2012年7月23日
*[[中心体]]　梅嶋宏樹、見学美根子　（担当編集委員：村上冨士夫）2012年7月20日
*[[全反射顕微鏡]]　畠山裕康　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月18日
*[[音韻ループ]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[実行機能]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[中央実行系]]　松吉大輔　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月17日
*[[細胞骨格]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[中間径フィラメント]]　中田隆夫　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月17日
*[[非言語脳]]　伊藤文人、藤井俊勝　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月13日
*[[細胞外マトリックス]]　金河大　（担当編集委員：河西春郎）2012年7月10日
*[[味覚受容体]]　田中暢明　（担当編集委員：柚崎通介）2012年7月9日
*[[利他的行動]]　出馬圭世　（担当編集委員：定藤規弘）2012年7月9日
*[[リソソーム]]　森下英晃、水島昇　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[マイクロフィラメント]]　上口裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月9日
*[[モノアミン仮説]]　井上猛　（担当編集委員：加藤忠史）2012年7月9日
*[[Eph受容体]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[カハールレチウス細胞]]　野村真　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月8日
*[[アフリカツメガエル]]　上野直人　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[グリア細胞株由来神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[毛様体神経栄養因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[上皮成長因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[Numb]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[骨形成因子]]　若松義雄　（担当編集委員：大隅典子）2012年7月5日
*[[青斑核]]　西池季隆、中村彰治　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月28日
*[[コンドロイチン硫酸プロテオグリカン]]　一條裕之　（担当編集委員：大隅典子）2012年6月25日
*[[神経堤]]　鈴木淳、大隅典子　（担当編集委員: 村上富士夫）2012年6月17日
*[[寛解]]　木下晃秀、里村嘉弘、滝沢龍　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月16日
*[[ニューロン新生]]　金子順、久恒辰博　（担当編集委員：村上富士夫）2012年6月15日
*[[嗅周野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[嗅内野]]　納家勇治　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月14日
*[[摂食制御の神経回路]]　船戸弘正　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[場所細胞]]　高橋晋、櫻井芳雄　（担当編集委員：藤田一郎）2012年6月13日
*[[養育行動の神経回路]]　黒田公美　（担当編集委員：岡本仁）2012年6月13日
*[[産褥期精神障害]]　國本正子、中村由嘉子、久保田智香、尾崎紀夫　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月12日
*[[ナトリウムチャネル]]　坂田宗平、岡村康司　（担当編集委員：林康紀）2012年6月11日
*[[身体図式]]　石田裕昭　（担当編集委員：定藤規弘）2012年6月8日
*[[小胞輸送]]　森靖典、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年6月8日
*[[ストレス]]　内田周作、渡辺義文　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月6日
*[[小胞モノアミントランスポーター]]　榊原泰史、曽良一郎　（担当編集委員：河西春郎）2012年6月6日
*[[高速液体クロマトグラフィー]]　森下泰全、大月香、俣賀宣子　（担当編集委員：河西春郎）2012年6月6日
*[[Shank]]　林真理子　（担当編集委員：柚崎通介）2012年6月6日
*[[児童虐待]]　田中康雄　（担当編集委員：加藤忠史）2012年6月1日
*[[細胞外記録]]　齊木愛希子、礒村宜和　（担当編集委員：河西春郎）2012年5月30日
*[[行動の抑制]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月30日
*[[生命倫理]]　浅見昇吾　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月28日
*[[社会脳]]　高橋英彦　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月27日
*[[忘却]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月26日
*[[睡眠障害]]　髙江洲義和、井上雄一　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月24日
*[[知的障害関連遺伝子]]　近藤有希子、松本直通　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月23日
*[[S100タンパク質]]　平瀬肇　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月23日
*[[抗精神病薬]]　宮本聖也　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月19日
*[[プライミング効果]]　月浦崇　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月17日
*[[Rabファミリー低分子量Gタンパク質]]　小林穂高、福田光則　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月17日
*[[成長円錐]]　森達也、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月17日
*[[ラメリポディア]]　秋山博紀、上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月16日
*[[コピー数変化]]　深井綾子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月14日
*[[血清応答因子]]　田渕明子　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月12日
*[[膜融合]]　末次志郎、坂本恵香　（担当編集委員：柚崎通介）2012年5月11日
*[[内部モデル]]　今水寛　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月10日
*[[セルフコントロール]]　森口佑介　（担当編集委員：定藤規弘）2012年5月7日
*[[心的回転]]　笹岡貴史、乾敏郎　（担当編集委員：入來篤史）2012年5月6日
*[[知的障害]]　船曳康子　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]　小野勝彦　（担当編集委員：村上富士夫）2012年5月6日
*[[依存症]]　菅谷渚、池田和隆　（担当編集委員：加藤忠史）2012年5月2日
*[[軸索輸送]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[キネシン]]　近藤誠、廣川信隆　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[L1]]　上口裕之　（担当編集委員：村上富士夫）2012年4月28日
*[[アスペルガー症候群]]　桑原斉　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月27日
*[[プレパルス・インヒビション]]　高橋秀俊　（担当編集委員：加藤忠史）2012年4月26日
*[[セリンラセミ化酵素]]　井上蘭、森寿　（担当編集委員：林康紀）2012年4月13日
*[[閾値]]　長崎信博、平野丈夫　（担当編集委員：林康紀）2012年4月7日
*[[CAPS]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[有芯小胞]]　定方哲史　（担当編集委員：柚崎通介）2012年3月30日
*[[音声学習]]　小島哲　（担当編集委員：入來篤史）（2012年3月1日）　
*[[セプチン]]　上田(石原)奈津実、木下専　（担当編集委員：林康紀）2012年2月25日
*[[軸索再生]]　藤田幸、山下俊英　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月24日
*[[エフリン]]　野田昌晴　（担当編集委員：村上富士夫）2012年2月22日
*[[Discs, large homolog-associated protein]]　畑裕　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月19日
*[[セロトニン神経系]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月19日
*[[セロトニン]]　小林克典　（担当編集委員：林康紀）2012年2月15日
*[[ヘブ則]]　高橋直矢、池谷裕二、松木則夫　（担当編集委員：林康紀）2012年2月10日
*[[病識]]　池淵恵美　（担当編集委員：加藤忠史）2012年2月2日
*[[熱ショックタンパク質]]　石井宏史、山下俊英　（担当編集委員：柚崎通介）2012年2月2日
*[[ホスファチジルイノシトール]]　伊集院壮、竹縄忠臣　（担当編集委員：林康紀）2012年2月2日
*[[ホスホリパーゼC]]　少作隆子　（担当編集委員：林康紀）2012年1月27日
*[[シルドプロット]]　香月博志　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[パルミトイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ミリストイル化]]　関谷敦志、深田優子、深田正紀　（担当編集委員：林康紀）2012年1月25日
*[[ディファレンシャルディスプレイ]]　岸本泰司、中矢正、桐野豊　（担当編集委員：林康紀）2012年1月23日
*[[シナプス後肥厚]]　林康紀　（担当編集委員：尾藤晴彦）2012年1月8日
*[[フグ毒]]　楢橋敏夫　（担当編集委員：林康紀）2011年12月10日

== 著者改訂待ち ==
*[[Notchリガンド]]　下條博美、影山龍一郎　（担当編集委員：大隅典子）原稿受付日：2016年5月6日
*[[恒常性可塑性]]　井端啓二　（担当編集委員：河西春郎）原稿受付日：2016年3月28日
*[[アストロサイト]]　稲村直子、池中一裕（担当編集委員：村上富士夫）原稿受付日：2016年2月12日
*[[ミュラーグリア]]　須賀晶子、高橋政代　（担当編集委員：上口裕之）原稿受付日：2012年10月25日
*[[カタトニア]]　鈴木一正　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2014年4月22日
*[[性機能不全]]　針間克己　（担当編集委員：加藤忠史）原稿受付日：2013年12月15日
*[[ゴルジ体]]　中田隆夫　（担当編集委員：林康紀）原稿受付日：2012年5月10日
*[[ニューレグリン]]　那波宏之　（担当編集委員：林康紀）2011年12月5日
== 査読中 ==
*[[馴化・脱馴化]]　小倉明彦　（担当編集委員：藤田一郎）原稿受付日：2016年3月8日
*[[放出確率]]　持田澄子　（担当編集委員：柚崎通介）原稿受付日：2016年1月30日
*[[Aδ線維とC線維]]　水村和枝　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年8月21日　
*[[扁桃体]]　田積徹、西条寿夫　（担当編集委員：一戸紀孝）原稿受付日：2013年1月11日

== 編集作業中の項目 ==
*[[企図振戦]]　高田昌彦　（担当編集委員：漆谷真）原稿受付日：2015年6月27日
*[[運動ニューロン]]　大屋知徹、関和彦　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月25日
*[[CA3野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[CA1野]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日
*[[歯状回]]　池谷裕二、松本信圭　（担当編集委員：岡本仁）原稿受付日：2013年12月10日

GluA3

2026-05-10T01:32:59Z

WikiSysop: AMPA型グルタミン酸受容体への転送ページ

#転送 [[AMPA型グルタミン酸受容体]]

脳科学辞典:各学会編集のオンライン用語辞典

2026-05-10T01:19:07Z

WikiSysop:

*[https://www.pharm.or.jp 日本薬学会]　[https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi 薬学用語辞典]
*[https://www.biophys.jp 日本生物物理学会]　[https://www.biophys.jp/highschool/introduction.html 生物物理のテーマ]
*[https://ipsj-is.jp 情報処理学会，情報システムと社会環境研究会編]　[https://ipsj-is.jp/isdic/item-index/ ISディジタル辞典－重要用語の基礎知識－第二版]
*[https://photosyn.jp 日本光合成学会]　[https://photosyn.jp/pwiki/index.php?cmd=list 光合成事典]
*[http://www.asj.or.jp 日本天文学会]　[https://astro-dic.jp 天文学辞典]
*[https://www.jaam.jp/index.html 日本救急医学会]　[https://www.jaam.jp/dictionary/dictionary/index.html 医学用語解説集]
*[https://www.kansensho.or.jp 日本感染症学会]　[https://www.kansensho.or.jp/ref/each.html 感染症クイック・レファレンス]
*[http://jspt.japanpt.or.jp 日本理学療法士学会]　[http://jspt.japanpt.or.jp/ebpt_glossary/ EBPT用語集]
*[http://www.jscb.gr.jp/glossary/ 日本細胞生物学会]　[http://www.jscb.gr.jp/glossary/ 細胞生物学用語集]
*[https://www.jspe.or.jp/ 精密工学会]　[http://precipedia.jspe.or.jp/wiki/index.php?title=%E3%82%AB%E3%83%86%E3%82%B4%E3%83%AA:%E7%B7%8F%E7%9B%AE%E6%AC%A1 Precipedia]
*[https://www.spsj.or.jp/ 高分子学会]　[https://www.spsj.or.jp/equipment/index.html 高分子分析・計算科学の原理・技術と装置メーカーリスト]

エフリン

2026-05-10T01:15:36Z

WikiSysop: /* 構造 */

<div align="right">
[http://researchmap.jp/masaharunoda 野田昌晴] 
''基礎生物学研究所神経生物学領域統合神経生物学研究部門'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年2月15日　原稿完成日：2012年2月22日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科） 
</div>

{{Infobox protein family
| Symbol = Ephrin
| Name = Ephrin
| image = PDB 2hle EBI.jpg
| width =
| caption = structural and biophysical characterization of the ephb4-ephrinb2 protein protein interaction and receptor specificity.
| Pfam = PF00812
| Pfam_clan = CL0026
| InterPro = IPR001799
| SMART =
| PROSITE = PDOC01003
| MEROPS =
| SCOP = 1kgy
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD = cd02675
}}

英語名：Ephrin

{{box|text=
　[[受容体型チロシンキナーゼ]]ファミリーの一つである[[Eph受容体]]群(Eph receptors)の[[リガンド]]分子群の総称。1994年にEph受容体のリガンド分子であることが明らかにされたが、’Eph family receptor interacting proteins’ということから、1997年に様々な名称を統一してエフリン(ephrin)と命名された<ref><pubmed>9267020</pubmed></ref>。
}}

== サブタイプ ==

　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では8種類のエフリンが存在しており、これらは構造上の違いから、エフリンA1～A5より構成されるA型エフリン(class A [[ephrins]])と、エフリンB1～B3より構成されるB型エフリン(class B ephrins)に分類される<ref name=ref2><pubmed> 15928710 </pubmed></ref>。

== 構造 ==

　A型エフリンは分子量が25～30 kDaであり、[[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]([[glycosylphosphatidyl inositol anchor]])を介して[[細胞膜]]に結合しており、主に[[脂質ラフト]]に分布する。B型エフリンは分子量が30～45 kDaであり、細胞外領域、膜貫通領域、そしてC末端に[[PDZ]]結合配列を有する細胞内領域、によって構成される一型膜タンパク質である<ref name=ref2 />。

== 受容体とシグナル伝達==

　エフリンの受容体である[[Eph]]受容体も、構造上A型とB型に分類され、一般にA型エフリンは広くA型のEph受容体に結合し、B型エフリンは広くB型のEph受容体に結合する<ref name=ref2 /><ref><pubmed> 8755474 </pubmed></ref>。ただし、エフリンA5はB型Eph受容体であるEphB2にも結合し、エフリンB1～B3はA型Eph受容体であるEphA4にも結合するという例外が知られている。また、EphB4のリガンド分子はエフリンB2のみである<ref name=ref2 />。

　エフリンがEph受容体に結合すると、Eph受容体は二量体化し、お互いに相手の細胞内領域の特定の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]残基を[[リン酸化]]することによって活性化する<ref name=ref2 />。エフリンは細胞膜に結合した状態でのみリガンド分子としての活性を有しており、遊離したエフリンはEph受容体には結合するが受容体の活性化を誘導しない。Eph受容体はエフリンに対して逆にリガンド分子としても働くことが知られており、エフリンを発現する細胞とEph受容体を発現する細胞が接触すると、両細胞に双方向性の情報伝達が生じる<ref name=ref4><pubmed> 17420126 </pubmed></ref>。Eph受容体を発現する細胞内への[[シグナル]]を順行性シグナル(forward signal)と呼び、エフリンを発現する細胞内へのシグナルを逆行性シグナル(reverse signal)と呼ぶ。このエフリンを受容体とする逆行性シグナルの伝達には、[[チロシンリン酸化#.E9.9D.9E.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93.E5.9E.8B.E3.83.81.E3.83.AD.E3.82.B7.E3.83.B3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC|Srcファミリーチロシンキナーゼ]]の活性化が関与している<ref name=ref4 />。A型エフリンは[[インテグリン]]や[[神経栄養因子]]の受容体等と複合体を形成することにより<ref name=ref4 /><ref><pubmed> 19036963 </pubmed></ref>、一方、B型エフリンは[[アダプタータンパク質]]の[[Grb4]]や、[[PDZドメイン]]タンパク質の[[シンテニン]]等と複合体を形成することにより<ref name=ref4 /><ref><pubmed> 11557983 </pubmed></ref>、それぞれ特異的な逆行性シグナルを伝達すると考えられている。

== 生理機能 ==

　エフリンを発現する細胞とEph受容体を発現する細胞が接触すると、一般に両細胞間に反発反応が生じ両者は乖離する。この反応は、両細胞内における[[細胞骨格]]系、特に[[アクチン]]骨格系の再編成によって生じるが、エフリンとEph受容体の複合体が、[[プロテアーゼ]]による分解や[[エンドサイトーシス]]によって接触面から除去されることが必要であると考えられている<ref><pubmed> 10958785 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21078817 </pubmed></ref>。神経系の発生過程において、エフリンとEph受容体はしばしば異なる領域の細胞群に発現しており、両細胞群の接触によるエフリンとEph受容体の相互作用は、神経細胞の移動や神経[[軸索ガイダンス]]<ref name=ref4 />、不必要な[[軸索の刈り込み]]<ref><pubmed> 10097165 </pubmed></ref>、[[シナプス]]形成<ref name=ref10><pubmed> 19029886 </pubmed></ref>などにおいて重要な役割を果たしている。また、成体の神経系においても、[[シナプス可塑性]]の調節<ref name=ref10 />などに機能していることが明らかになっている。

==関連項目==
*[[Eph受容体]]
*[[受容体型チロシンキナーゼ]]
*[[チロシンリン酸化]]

==参考文献==
<references/>

Glycosylphosphatidyl inositol anchor

2026-05-10T01:15:13Z

WikiSysop: WikiSysop がページ「Glycosylphosphatidyl inositol linker」を「Glycosylphosphatidyl inositol anchor」に移動しました

#転送 [[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]

Glycosylphosphatidyl inositol anchor

2026-05-10T01:14:02Z

WikiSysop: グリコシルホスファチジルイノシトールアンカーへの転送ページ

#転送 [[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]

エフリン

2026-05-10T01:13:39Z

WikiSysop: /* 構造 */

<div align="right">
[http://researchmap.jp/masaharunoda 野田昌晴] 
''基礎生物学研究所神経生物学領域統合神経生物学研究部門'' 
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年2月15日　原稿完成日：2012年2月22日 
担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科） 
</div>

{{Infobox protein family
| Symbol = Ephrin
| Name = Ephrin
| image = PDB 2hle EBI.jpg
| width =
| caption = structural and biophysical characterization of the ephb4-ephrinb2 protein protein interaction and receptor specificity.
| Pfam = PF00812
| Pfam_clan = CL0026
| InterPro = IPR001799
| SMART =
| PROSITE = PDOC01003
| MEROPS =
| SCOP = 1kgy
| TCDB =
| OPM family =
| OPM protein =
| CAZy =
| CDD = cd02675
}}

英語名：Ephrin

{{box|text=
　[[受容体型チロシンキナーゼ]]ファミリーの一つである[[Eph受容体]]群(Eph receptors)の[[リガンド]]分子群の総称。1994年にEph受容体のリガンド分子であることが明らかにされたが、’Eph family receptor interacting proteins’ということから、1997年に様々な名称を統一してエフリン(ephrin)と命名された<ref><pubmed>9267020</pubmed></ref>。
}}

== サブタイプ ==

　[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では8種類のエフリンが存在しており、これらは構造上の違いから、エフリンA1～A5より構成されるA型エフリン(class A [[ephrins]])と、エフリンB1～B3より構成されるB型エフリン(class B ephrins)に分類される<ref name=ref2><pubmed> 15928710 </pubmed></ref>。

== 構造 ==

　A型エフリンは分子量が25～30 kDaであり、[[グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー]]([[glycosylphosphatidyl inositol linker]])を介して[[細胞膜]]に結合しており、主に[[脂質ラフト]]に分布する。B型エフリンは分子量が30～45 kDaであり、細胞外領域、膜貫通領域、そしてC末端に[[PDZ]]結合配列を有する細胞内領域、によって構成される一型膜タンパク質である<ref name=ref2 />。

== 受容体とシグナル伝達==

　エフリンの受容体である[[Eph]]受容体も、構造上A型とB型に分類され、一般にA型エフリンは広くA型のEph受容体に結合し、B型エフリンは広くB型のEph受容体に結合する<ref name=ref2 /><ref><pubmed> 8755474 </pubmed></ref>。ただし、エフリンA5はB型Eph受容体であるEphB2にも結合し、エフリンB1～B3はA型Eph受容体であるEphA4にも結合するという例外が知られている。また、EphB4のリガンド分子はエフリンB2のみである<ref name=ref2 />。

　エフリンがEph受容体に結合すると、Eph受容体は二量体化し、お互いに相手の細胞内領域の特定の[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]残基を[[リン酸化]]することによって活性化する<ref name=ref2 />。エフリンは細胞膜に結合した状態でのみリガンド分子としての活性を有しており、遊離したエフリンはEph受容体には結合するが受容体の活性化を誘導しない。Eph受容体はエフリンに対して逆にリガンド分子としても働くことが知られており、エフリンを発現する細胞とEph受容体を発現する細胞が接触すると、両細胞に双方向性の情報伝達が生じる<ref name=ref4><pubmed> 17420126 </pubmed></ref>。Eph受容体を発現する細胞内への[[シグナル]]を順行性シグナル(forward signal)と呼び、エフリンを発現する細胞内へのシグナルを逆行性シグナル(reverse signal)と呼ぶ。このエフリンを受容体とする逆行性シグナルの伝達には、[[チロシンリン酸化#.E9.9D.9E.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93.E5.9E.8B.E3.83.81.E3.83.AD.E3.82.B7.E3.83.B3.E3.82.AD.E3.83.8A.E3.83.BC.E3.82.BC|Srcファミリーチロシンキナーゼ]]の活性化が関与している<ref name=ref4 />。A型エフリンは[[インテグリン]]や[[神経栄養因子]]の受容体等と複合体を形成することにより<ref name=ref4 /><ref><pubmed> 19036963 </pubmed></ref>、一方、B型エフリンは[[アダプタータンパク質]]の[[Grb4]]や、[[PDZドメイン]]タンパク質の[[シンテニン]]等と複合体を形成することにより<ref name=ref4 /><ref><pubmed> 11557983 </pubmed></ref>、それぞれ特異的な逆行性シグナルを伝達すると考えられている。

== 生理機能 ==

　エフリンを発現する細胞とEph受容体を発現する細胞が接触すると、一般に両細胞間に反発反応が生じ両者は乖離する。この反応は、両細胞内における[[細胞骨格]]系、特に[[アクチン]]骨格系の再編成によって生じるが、エフリンとEph受容体の複合体が、[[プロテアーゼ]]による分解や[[エンドサイトーシス]]によって接触面から除去されることが必要であると考えられている<ref><pubmed> 10958785 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21078817 </pubmed></ref>。神経系の発生過程において、エフリンとEph受容体はしばしば異なる領域の細胞群に発現しており、両細胞群の接触によるエフリンとEph受容体の相互作用は、神経細胞の移動や神経[[軸索ガイダンス]]<ref name=ref4 />、不必要な[[軸索の刈り込み]]<ref><pubmed> 10097165 </pubmed></ref>、[[シナプス]]形成<ref name=ref10><pubmed> 19029886 </pubmed></ref>などにおいて重要な役割を果たしている。また、成体の神経系においても、[[シナプス可塑性]]の調節<ref name=ref10 />などに機能していることが明らかになっている。

==関連項目==
*[[Eph受容体]]
*[[受容体型チロシンキナーゼ]]
*[[チロシンリン酸化]]

==参考文献==
<references/>