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脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]
2026-04-11T02:51:56Z
利用者の投稿記録
MediaWiki 1.43.8
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22793
シナプトタグミン
2013-08-27T05:59:51Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：2013年8月21日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref9><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref12><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref14><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。<br />
<br />
アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。<br />
<br />
シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref11><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1015 シナプトタグミン 1] <br />
|[[大脳]]、[[嗅球]]などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、[[成長円錐]]小胞<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71152527 シナプトタグミン 2]<br />
|[[小脳]]、[[脳幹]]などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/2652 シナプトタグミン 4]<br />
|脳組織全般の神経細胞、[[アストロサイト]]（[[グリア細胞]]）<br />
|[[ゴルジ体]]、[[有芯小胞]]<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1036 シナプトタグミン 7]<br />
|脳組織全般、[[交感神経]]細胞<br />
|[[シナプス前膜]]、[[リソソーム]]<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69887529 シナプトタグミン 9]<br />
|[[大脳辺縁系]]、[[線条体]]の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/79394156 シナプトタグミン 10]<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/79544874 シナプトタグミン 12]<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
タンパク質名はAllen Brain Atlasヘリンクしている。<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref14><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22666
シナプトタグミン
2013-08-21T12:04:30Z
<p>Yasunorimori: /* 神経伝達物質放出 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref9><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref11><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref12><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref14><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref14><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22665
シナプトタグミン
2013-08-21T10:42:10Z
<p>Yasunorimori: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref9><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref11><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref12><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref14><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22664
シナプトタグミン
2013-08-21T10:37:53Z
<p>Yasunorimori: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref9><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref11><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22663
シナプトタグミン
2013-08-21T10:20:55Z
<p>Yasunorimori: /* シナプトタグミンとは */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref9><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22662
シナプトタグミン
2013-08-21T10:13:53Z
<p>Yasunorimori: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref16><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22661
シナプトタグミン
2013-08-21T10:04:29Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：XXXX年X月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22659
シナプトタグミン
2013-08-21T10:00:39Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP<SUB>4</SUB>）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22658
シナプトタグミン
2013-08-21T09:56:48Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエクソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22647
シナプトタグミン
2013-08-21T08:40:21Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻 細胞機能構築統御学講座 膜輸送機構解析分野''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年5月9日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：Synaptotagmin 独：Synaptotagmine<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22646
シナプトタグミン
2013-08-21T08:37:11Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻 細胞機能構築統御学講座 膜輸送機構解析分野''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年X月XX日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22645
シナプトタグミン
2013-08-21T08:35:27Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻 細胞機能構築統御学講座 膜輸送機構解析分野''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年X月XX日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin 独：synaptotagmine <br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22644
シナプトタグミン
2013-08-21T08:30:43Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/mori1221 森 靖典]</font><br><br />
''University of Bristol, UK''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0210534 福田 光則]</font><br><br />
''東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻 細胞機能構築統御学講座 膜輸送機構解析分野''<br><br />
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2012年X月XX日 原稿完成日：2013年8月X日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br><br />
</div><br />
<br />
{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
{{box<br />
|text= シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。}}<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /></div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22643
シナプトタグミン
2013-08-21T08:23:32Z
<p>Yasunorimori: /* 関連項目 */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22642
シナプトタグミン
2013-08-21T08:08:33Z
<p>Yasunorimori: /* シナプス小胞輸送以外 */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref45><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref46><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref47><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref49><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref50><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref44><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref51><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref52><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref53><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref54><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22641
シナプトタグミン
2013-08-21T08:05:26Z
<p>Yasunorimori: /* シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能 */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref39><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref41><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref42><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref40><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref43><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22640
シナプトタグミン
2013-08-21T08:04:08Z
<p>Yasunorimori: /* 神経伝達物質放出 */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref19><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref18><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref20><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref21><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref22><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref23><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref24><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref25><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref26><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref28><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref29><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref30><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref31><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref32><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref34><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref35><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref37><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref38><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref38><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref41><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref42><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22639
シナプトタグミン
2013-08-21T07:57:47Z
<p>Yasunorimori: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref18><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref17><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref19><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref21><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref22><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref23><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref24><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref25><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref26><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref27><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref29><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref30><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref12><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref31><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref33><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref34><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref35><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref36><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref37><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref38><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref41><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref42><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22638
シナプトタグミン
2013-08-21T07:50:25Z
<p>Yasunorimori: /* 発現 */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref14><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
神経系においてこれまで解析がなされている主なシナプトタグミンアイソフォームの脳組織における分布および細胞内局在を以下にまとめた（表1）<br />
<br />
{| class="wikitable" <br />
|+ 表1．主なシナプトタグミンアイソフォームの組織分布および細胞内局在<br />
|-<br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |アイソフォーム <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |組織分布 <br />
|style="background-color:#d3d3d3; text-align:center" |細胞内局在<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 1 <br />
|大脳、嗅球などの神経細胞<br />
|シナプス小胞、成長円錐小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 2<br />
|小脳、脳幹などの神経細胞<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 4<br />
|脳組織全般の神経細胞、アストロサイト（グリア細胞）<br />
|ゴルジ体、有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 7<br />
|脳組織全般、交感神経細胞<br />
|前シナプス膜、リソソーム<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 9<br />
|大脳辺縁系、線条体の神経細胞<br />
|シナプス小胞、有芯小胞<br />
|- <br />
|シナプトタグミン 10<br />
|嗅球の神経細胞<br />
|有芯小胞<br />
|-<br />
|シナプトタグミン 12<br />
|脳組織全般<br />
|シナプス小胞<br />
|-<br />
|}<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref18><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref17><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref19><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref21><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref22><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref23><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref24><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref25><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref26><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref27><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref29><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref30><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref12><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref31><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref33><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref34><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref35><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref36><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref37><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref38><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref41><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref42><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=22637
シナプトタグミン
2013-08-21T07:46:45Z
<p>Yasunorimori: /* ファミリー */</p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。N末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。この[[カルシウムイオン]]の結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
==シナプトタグミンとは==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞の[[シナプス前]]部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、[[プライミング]]と呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からの[[カルシウム]]イオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内[[分泌]]細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
==ファミリー==<br />
[[image:シナプトタグミン図3.jpg|thumb|300px|'''図３ シナプトタグミンファミリーの系統樹'''<br>CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。カルシウム結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。]]<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9、シナプトタグミン4/11、シナプトタグミン3/5/6/10、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>（図3）。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。アミノ酸の相同性とは別に、カルシウム結合能の有無で機能的にカルシウム結合型とカルシウム非結合型に分類されることもある（図3）。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン3/5/6/10はN末端側の内腔領域に保存されたシステイン残基を持ち、ジスルフィド結合を介してオリゴマーを形成する<ref name=ref10><pubmed>10531343</pubmed></ref>。シナプトタグミン1の二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref11><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref13><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref14><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
==発現==<br />
シナプトタグミン1は[[大脳]]、[[海馬]]などの脳組織に強く発現している。<br />
（組織分布、細胞内分布について御記述下さい）<br />
<br />
==機能==<br />
===神経伝達物質放出===<br />
シナプトタグミン1[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref18><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref17><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref19><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref21><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref22><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref23><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref24><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref25><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref26><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref27><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref29><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref30><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref12><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref31><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref33><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref34><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref35><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref36><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref37><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞上での他のシナプトタグミンファミリーの機能===<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref38><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref41><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref42><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス小胞輸送以外===<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3%E5%9B%B33.jpg&diff=22636
ファイル:シナプトタグミン図3.jpg
2013-08-21T07:34:59Z
<p>Yasunorimori: CLUSTALWプログラムにより作成したシナプトタグミン1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/...</p>
<hr />
<div>CLUSTALWプログラムにより作成した[[シナプトタグミン]]1から15までの系統樹を示す。シナプトタグミンファミリーはアミノ酸配列の相同性からシナプトタグミン1/2/9（赤）、シナプトタグミン4/11（緑）、シナプトタグミン3/5/6/10（青）、およびそれ以外のシナプトタグミンに分類される。[[カルシウム]]結合能を持つアイソフォームを青色の四角で囲った。なお、シナプトタグミン4はカルシウム非結合型に分類されることが多いが、アストロサイトなど一部の細胞でカルシウムセンサーとして機能することが報告されている（点線の四角）。</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%83%88%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%9F%E3%83%B3&diff=21252
シナプトタグミン
2013-06-18T12:20:37Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div>{{Pfam_box<br />
| Symbol = C2<br />
| Name = Human Synaptotagmin 1 C2 domains. <br />
| image = Synaptotagmin_C2_domain.png<br />
| width = 200<br />
| caption = Human Synaptotagmin 1 C2A and C2B domains. Based on 2R83.<br />
| Pfam = PF00168<br />
| InterPro = IPR000008<br />
| SMART= C2<br />
| PROSITE = PDOC00380<br />
| SCOP = 1qas<br />
| TCDB =<br />
| OPM family = 47<br />
| OPM protein = 1ugk<br />
| CDD = cd00030<br />
| PDB = {{PDB3|1a25}}B:173-260 {{PDB3|1bci}}A:20-106 {{PDB3|1byn}}A:158-244 {{PDB3|1cjy}}A:20-106 {{PDB3|1djg}}B:631-720 {{PDB3|1djh}}B:631-720 {{PDB3|1dji}}B:631-720 {{PDB3|1djw}}B:631-720 {{PDB3|1djx}}A:631-720 {{PDB3|1djy}}A:631-720 {{PDB3|1djz}}B:631-720 {{PDB3|1dqv}}A:314-400 {{PDB3|1dsy}}A:173-260 {{PDB3|1gmi}}A:8-99 {{PDB3|1k5w}}A:289-377 {{PDB3|1qas}}B:631-720 {{PDB3|1qat}}B:631-720 {{PDB3|1rh8}}A:4654-4752 {{PDB3|1rlw}}A:20-106 {{PDB3|1tjm}}A:289-377 {{PDB3|1tjx}}A:289-377 {{PDB3|1ugk}}A:170-258 {{PDB3|1uov}}A:289-377 {{PDB3|1uow}}A:289-377 {{PDB3|1v27}}A:822-913 {{PDB3|1w15}}A:304-392 {{PDB3|1w16}}A:304-392 {{PDB3|1wfj}}A:6-87 {{PDB3|1wfm}}A:189-259 {{PDB3|2b3r}}A:1574-1662 {{PDB3|2bwq}}A:760-851 {{PDB3|2isd}}B:631-720 {{PDB3|3rpb}}A:557-645 <br />
}}<br />
英語名：synaptotagmin<br />
<br />
シナプトタグミンは[[シナプス小胞]]上に豊富に存在する[[カルシウム]]・[[リン脂質]]結合分子として1990年に同定された[[wikipedia:ja:膜タンパク質|膜タンパク質]]である<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミンは[[wikipedia:ja:植物|植物]]・[[wikipedia:ja:動物|動物]]を含め様々な生物種に存在することが現在では知られており、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]や[[マウス]]では17種類のアイソフォームの存在が報告されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリーはN末端側に[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]を１カ所持ち、C末端側の[[wikipedia:ja:細胞質|細胞質]]領域に存在する二つのC2領域でカルシウムイオンやリン脂質を結合することが知られている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。このカルシウムイオンの結合能を利用して、シナプトタグミンファミリーはシナプス小胞からの[[神経伝達物質]]放出をはじめ、[[開口放出]]（[[エクソサイトーシス]]：exocytosis）の際の主要な「[[カルシウムセンサー]]」として機能するものと考えられている。<br />
<br />
== 神経伝達物質放出を司るカルシウムセンサー ==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図1.jpg|thumb|300px|'''図１ 神経伝達物質の放出を司るカルシウムセンサー'''<br>神経伝達物質の放出は、シナプス小胞が細胞膜の近傍まで運ばれるトランスロケーションのステップ、標的となる膜に結合するドッキングのステップ、準備期間としてのプライミングのステップ、そして、融合のステップより構成されている（これらのステップを総称してエキソサイトーシスと呼ぶ）。融合した小胞はエンドサイトーシスにより細胞内に回収され、再利用される（リサイクリングのステップ）。融合のステップは細胞内カルシウム濃度の上昇に伴って起こることから、何らかのカルシウムセンサーの存在が提唱されている。]]<br />
<br />
[[神経細胞]]間の情報伝達は、主に[[シナプス]]部における神経伝達物質のやり取りによって行われている。神経伝達物質は[[シナプス前部]]に存在するシナプス小胞に貯蔵されており、開口放出によって[[シナプス間隙]]へと放出される。この開口放出機構は、小胞のシナプス前部膜付近への移動（トランスロケーション：translocation）、[[細胞膜]]との繋留/接着（テザリング/ドッキング：tethering/docking）、プライミングと呼ばれる融合可能な状態への準備（priming）を経て、小胞膜と細胞膜の融合（fusion）に至る一連の過程から構成されている（図1）。開口放出によって細胞膜に移行した小胞のタンパク質は、その後エンドサイトーシスによって選択的に回収（[[リサイクリング]]：recycling）される。<br />
<br />
これらの過程の中で、特にシナプス小胞と細胞膜の融合は細胞外からのカルシウムイオン流入によって厳密に制御されていることから、シナプス小胞上にはカルシウムイオン上昇を感知するカルシウムセンサー（カルシウムイオンを結合し膜融合を促進する分子で、膜融合の装置そのものではない）の存在が提唱されてきた<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。遺伝学、生化学などを駆使した近年の目覚ましい研究成果により、現在ではシナプス小胞上に存在するシナプトタグミン1分子が主要なカルシウムセンサー（唯一ではなく、主に低親和性カルシウムセンサーとして機能）であると考えられている<ref name=ref4><pubmed>15217342</pubmed></ref><ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of Exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref><ref name=ref6><pubmed>16698267</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>18275379</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプス小胞以外のカルシウム依存的な小胞輸送過程に他のシナプトタグミンアイソフォームの関与も相次いで報告され、シナプトタグミンファミリーがかなり普遍的なカルシウムセンサーではないかという概念が定着しつつある。<br />
<br />
==構造==<br />
<br />
[[image:シナプトタグミン図2.jpg|thumb|300px|'''図２ シナプトタグミンの構造'''<br>シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれるタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）。]]<br />
<br />
シナプトタグミンはN末端側に膜貫通領域を持つ1回膜貫通型の膜タンパク質で、C末端側の細胞質領域にはC2領域と呼ばれる[[プロテインキナーゼC]]のC2調節領域に由来するタンパク質モチーフを2つ持っている（N末端側から、内腔領域、膜貫通領域、スペーサー領域、C2A領域、C2B領域と命名）（図２）。<br />
<br />
ほ乳類には少なくとも17種類のアイソフォームが存在し、このうち[[シナプトタグミン1]], [[シナプトタグミン4|4]], [[シナプトタグミン7|7]], [[シナプトタグミン12|12]], [[シナプトタグミン14|14]]は[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:ほ乳類|ほ乳類]]に至るまで進化的に保存されている<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref><ref name=ref3><pubmed>20078875</pubmed></ref>。なお、[[シナプトタグミン16]]（元々の名称はStrep14）および[[シナプトタグミン17]]（元々の名称はB/K）は膜貫通領域が欠損しているため、厳密にはシナプトタグミンファミリーの範疇には属さない<ref name=ref2><pubmed>12801916</pubmed></ref>。シナプトタグミンファミリー間で機能領域と考えられているC2A領域およびC2B領域は高度に保存されているが、他の領域（内腔領域、膜貫通領域およびスペーサー領域）ではほとんど相同性を示さない。シナプトタグミン1, [[シナプトタグミン2|2]]では、細胞外に位置する内腔領域で[[N結合型糖鎖]]および[[O結合型糖鎖]]の修飾を受けている。また、多くのアイソフォームで膜貫通領域の近傍で[[アシル化]]による修飾（[[システイン]]残基への[[脂肪酸]]の付加）を受け、オリゴマー形成が促進される<ref name=ref9><pubmed>11514560</pubmed></ref>。<br />
<br />
二つのC2領域はアミノ酸レベルで40%以上の相同性を示すため、基本的には同様な立体構造を取り（8本の[[wikipedia:ja:βストランド|βストランド]]と3本のカルシウム結合ループにより構成）共にカルシウム結合能を示すが<ref name=ref10><pubmed>7697723</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>11754837</pubmed></ref>、互いに異なる生化学的性質も示す。一例を挙げると、C2B領域にはカルシウム非依存的に[[イノシトールポリリン酸]]、[[アダプター複合体]]AP-2、[[ニューレキシン]]（neurexin）などが結合し、またカルシウム依存的にC2B領域同士が結合し多量体を形成するが<ref name=ref12><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>、これらの性質はC2A領域には見られない（図２）。カルシウム依存的にC2領域に結合する分子とシナプトタグミン1の結合に必要なカルシウム濃度は5-100μMであり、この濃度は神経細胞で開口放出に必要とされるカルシウムイオン濃度とほぼ一致している<ref name=ref8><pubmed>11399430</pubmed></ref>。<br />
<br />
なお、シナプトタグミンファミリーと同様にC末端側に2つのC2領域を持つタンパク質ファミリーとして[[Doc2]]/[[rabphilin]]ファミリーやシナプトタグミン様タンパク質（synaptotagmin-like protein, Slp）ファミリーが知られており、一部のものではシナプトタグミンとは異なるタイプのカルシウムセンサー（神経伝達物質放出の際の高親和性カルシウムセンサーなど）としての機能が提唱されている<ref name=ref14><pubmed>18726178</pubmed></ref><ref name=ref15><pubmed>20150444</pubmed></ref>。<br />
<br />
== シナプトタグミン1の神経伝達物質放出における機能 ==<br />
<br />
シナプトタグミン1は1981年にシナプス小胞や内分泌細胞の[[有芯小胞]]上に豊富に存在する分子量65,000のシナプス小胞抗原タンパク質（p65）として報告され<ref name=ref16><pubmed>7298720</pubmed></ref>、1990年にその構造が明らかにされた<ref name=ref1><pubmed>2333096</pubmed></ref>。シナプトタグミン1は[[大脳]]、[[海馬]]などの脳組織に強く発現しており、[[ノックアウトマウス]]を用いた解析の結果、海馬神経細胞における開口放出のうちカルシウム依存的な活動電位と同調した速い放出（synchronous release）に重要であることが明らかとなった<ref name=ref18><pubmed>8104705</pubmed></ref>。同様な[[活動電位]]と同調した速い放出成分の減少は、ショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体でも観察されたことから<ref name=ref17><pubmed>7954835</pubmed></ref>、シナプトタグミン1は活動電位と同調した低親和性のカルシウムセンサーとして機能すると一般的に考えられている。一方で、[[線虫]]やショウジョウバエのシナプトタグミン1変異体では開口放出の過程だけではなく、シナプス小胞の[[リサイクリング]]の過程にも異常があることが報告されており<ref name=ref19><pubmed>7477324</pubmed></ref><ref name=ref20><pubmed>14634669</pubmed></ref>、シナプトタグミン1が単なるカルシウムセンサーではなく、シナプス小胞輸送の様々なステップの制御にも関与する可能性が示唆されている。<br />
<br />
このようなシナプトタグミン1の機能の多様性は、それぞれのC2領域の固有の機能と密接な関連があるものと考えられている。例えば、C2A領域のリン脂質結合能が減少している変異型シナプトタグミン1（R233Q）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が抑制されるが<ref name=ref21><pubmed>11242035</pubmed></ref>、逆にC2A領域のカルシウム依存的なシンタキシンへの結合が増加している優勢変異型シナプトタグミン1（D232N）をノックインしたマウス由来の神経細胞では神経伝達物質の放出が増加する<ref name=ref22><pubmed>17135417</pubmed></ref>。一方で、C2A領域へのカルシウムイオン結合能は神経伝達物質放出に必須ではないという報告もあり混沌としているが<ref name=ref23><pubmed>12110845</pubmed></ref>、シナプトタグミン1のC2A領域に対する機能阻害[[wikipedia:ja:抗体|抗体]]によりシナプス小胞の融合過程が著しく阻害されることから<ref name=ref24><pubmed>7479868</pubmed></ref>、C2A領域の機能はやはりシナプス小胞の融合促進に重要と考えられている。<br />
<br />
これに対して、C2B領域はシナプス小胞の融合促進だけではなく<ref name=ref25><pubmed>12110842</pubmed></ref><ref name=ref26><pubmed>15456828</pubmed></ref>、シナプス小胞の[[エンドサイトーシス]]やドッキングなどの過程<ref name=ref27><pubmed>11114192</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>19716167</pubmed></ref>にも関与するものと考えられている。例えば、[[wikipedia:ja:ヤリイカ|ヤリイカ]]巨大[[軸索]]ではC2B領域に対する機能阻害抗体の導入により、シナプス小胞の融合過程には全く影響がなく、シナプス小胞のリサイクリングの過程が特異的に阻害される（恐らくはAP-2との結合を阻害）<ref name=ref29><pubmed>15591349</pubmed></ref>。一方、C2Bドメインに特異的に結合するイノシトールポリリン酸（[[イノシトール1,3,4,5-四リン酸]]（IP4）など）をシナプス前部に導入すると、C2B領域に結合することによりシナプス小胞の融合過程が顕著に阻害される<ref name=ref30><pubmed>7809161</pubmed></ref>。<br />
<br />
さらに、C2B領域（特にC2Bエフェクタードメインと呼ばれるβ4ストランド上の塩基性クラスター<ref name=ref12><pubmed>7961887</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>9830048</pubmed></ref>）はカルシウム刺激がないときには融合を抑制するようなクランプ的な機能を併せ持つと想定されており<ref name=ref31><pubmed>8990201</pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed>21338883</pubmed></ref>、ショウジョウバエなどのシナプトタグミン1変異体では自発的な神経伝達物質放出が増大することが知られている<ref name=ref33><pubmed>12467593</pubmed></ref>。このようなC2B領域の機能の多様性は、C2B領域に複数のエフェクター結合領域が存在することに起因するものと考えられている<ref name=ref5>'''Fukuda, M.'''<br>Molecular mechanism of exocytosis.<br>Landes Bioscience, Austin, TX, (2006) 42-61</ref>。また、C2B領域は必ずしも単独で機能するのではなく、一部C2A領域と協調して小胞の融合を促進するモデルも提唱されている<ref name=ref34><pubmed>10811903</pubmed></ref><ref name=ref35><pubmed>15046725</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミンによるカルシウム依存的な小胞融合の促進メカニズムとして現在最も有力な仮説は、膜の融合装置と考えられる[[SNAREタンパク質]]とシナプトタグミンとのカルシウム依存的な相互作用により小胞膜と細胞膜の融合が促進されるというモデルである。実際、精製したSNAREタンパク質を組み込んだ2種類のリポソーム（[[v-SNARE]][[シナプトブレビン]]を組み込んだリポソームおよび[[t-SNARE]][[シンタキシン]]と[[SNAP-25]]を組み込んだリポソーム）にカルシウムイオンとシナプトタグミン1の細胞質領域を加えることにより2種類のリポソームの膜融合が顕著に促進される<ref name=ref36><pubmed>15044754</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミンのC2領域のカルシウム依存的なリン脂質の結合が小胞の融合を促進するという仮説や、C2B領域同士のカルシウム依存的なオリゴマー化がシナプス小胞と細胞膜の融合により生じた孔を拡大させるという仮説も提唱されている<ref name=ref37><pubmed>12931189</pubmed></ref>。<br />
<br />
== シナプス小胞上で機能する他のシナプトタグミンファミリー ==<br />
<br />
シナプトタグミン1以外にシナプス小胞上に存在するシナプトタグミンとしてはシナプトタグミン2, [[シナプトタグミン9|9]], 12などが報告されている<ref name=ref38><pubmed>17110340</pubmed></ref>。このうちシナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は、シナプトタグミン1とは脳内において異なる発現パターンを示す<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン2は[[小脳]]や[[脳幹]]部での発現が高く、そのノックアウトマウスにおいては例えば[[神経筋接合部]]における[[活動電位]]に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref40><pubmed>17192432</pubmed></ref>。一方、シナプトタグミン9の神経系における発現パターンは[[大脳辺縁系]]や[[線条体]]などに限られており、そのノックアウトマウスにおいては線条体由来の神経細胞における活動電位に依存した放出過程に異常が生じる<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン2およびシナプトタグミン9は系統樹上シナプトタグミン1に最も近縁で同等の機能を有すると考えられており<ref name=ref41><pubmed>11751925</pubmed></ref>、実際これらのシナプトタグミンの発現によりシナプトタグミン1を欠損する[[海馬]]神経細胞からの活動電位に依存した放出が回復することが示されている（ただし、シナプトタグミン1, 2, 9の間では放出速度に違いがある）<ref name=ref39><pubmed>17521570</pubmed></ref>。シナプトタグミン12（元々の名称はSrg1）は脳組織に広範囲に発現しているが、カルシウムイオンの結合能力がなく、活動電位に依存した放出過程ではなく[[自発的放出]]（spontaneous release）の促進に関与することが報告されている<ref name=ref42><pubmed>17190793</pubmed></ref>。<br />
<br />
== シナプス小胞輸送以外の機能==<br />
<br />
シナプス小胞の輸送以外の神経機能に関わるシナプトタグミンファミリーとしては、[[シナプトタグミン4]]、[[シナプトタグミン7|7]]、[[シナプトタグミン10|10]]、14などが挙げられる。シナプトタグミン4の局在や機能に関してはこれまで様々な報告があるが、最近の知見ではシナプス小胞ではなく[[ペプチド性分泌因子]]などの放出に関与する有芯小胞（LDCV: large dense-core vesicle）への局在が有力視されている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。例えば、[[視床下部]]における[[オキシトシン]]や[[バソプレシン]]の分泌<ref name=ref44><pubmed>19136969</pubmed></ref><ref name=ref45><pubmed>21315262</pubmed></ref>や海馬神経細胞における[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）の放出制御に関与することが明らかになっている<ref name=ref46><pubmed>19448629</pubmed></ref>。<br />
<br />
また、シナプトタグミン4は神経細胞以外に[[アストロサイト]]にも発現しており、アストロサイトからの[[グルタミン酸]]や[[ATP]]の放出に関与することが報告されている<ref name=ref47><pubmed>15197251</pubmed></ref>。さらに、ショウジョウバエにおいては、シナプトタグミン4はシナプス前部ではなく[[シナプス後部]]におけるカルシウムセンサーとして機能することが報告されている<ref name=ref48><pubmed>16272123</pubmed></ref><ref name=ref49><pubmed>19822673</pubmed></ref>。なお、シナプトタグミン4は動物種、細胞種やカルシウム濃度の条件によって開口放出を正に制御する場合と負に制御する場合があることから、その機能については今後さらなる解析が必要と考えられている<ref name=ref43><pubmed>21153436</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプトタグミン10も[[嗅球]]の神経細胞において有芯小胞に局在し、[[インスリン様成長因子1]]（IGF-1）の放出を制御することで嗅球の神経発生に関与することが最近明らかになっている<ref name=ref50><pubmed>21496647</pubmed></ref>。シナプトタグミン7は海馬神経細胞におけるシナプス小胞の開口放出には関与しないが、[[交感神経]]細胞の[[神経突起]]の伸長過程を制御することが報告されている<ref name=ref51><pubmed>16641243</pubmed></ref>。また、シナプトタグミン14のC2B領域のアミノ酸変異により遺伝性の[[脊髄小脳変性症]]が発症することから<ref name=ref52><pubmed>21835308</pubmed></ref>、このアイソフォームの小脳発達過程での重要性が示唆されているが、詳細な機能は明らかになっていない。<br />
<br />
他のシナプトタグミンアイソフォームの神経細胞における局在や機能に関しては現時点では不明であるが、海馬神経細胞に[[蛍光タンパク質]]を融合したシナプトタグミンアイソフォームを１つずつ発現させ、その機能部位の同定が現在試みられている<ref name=ref53><pubmed>22398727</pubmed></ref>。それぞれのシナプトタグミンアイソフォームが神経系において独自の機能を果たしている可能性が高く、今後のさらなる機能解析が期待されている。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[カルシウム]]<br />
*[[シナプス顆粒]]<br />
*[[シナプス前終末]]<br />
*[[小胞輸送]]<br />
*[[放出可能プール]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /><br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則 担当編集委員：尾藤晴彦）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%B0%8F%E8%83%9E%E8%BC%B8%E9%80%81&diff=10285
小胞輸送
2012-06-08T01:36:05Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div>[[Image:図1 メンブレントラフィックの基本原理.jpg|thumb|right|<b>小胞輸送の基本原理</b><br />小胞輸送の基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。]] <br />
<br />
英語名： vesicular transport<br />
<br />
同義語：膜トラフィッキング（membrane trafficking） 、メンブレントラフィック（membrane traffic）、細胞内膜輸送（intracellular membrane traffic）、細胞内ロジスティクス（cellular logistics）<br />
<br />
小胞輸送とは、膜の分裂や融合により[[wikipedia:JA:オルガネラ|オルガネラ]]同士あるいは[[細胞膜]]とオルガネラの間で、[[小胞]]（膜）を介して[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]や[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]などの輸送や、細胞外へ[[wikipedia:JA:分泌|分泌]]性因子の放出を行う機構である。この機構は全ての[[wikipedia:JA:真核細胞|真核細胞]]に保存されており、[[神経細胞]]においては[[wikipedia:JA:膜タンパク質|膜タンパク質]]の[[軸索]]・[[樹状突起]]への[[極性輸送]]、[[神経突起]]の伸長や分岐、[[神経伝達物質]]の[[放出]]、さらには細胞内物質の品質管理（[[神経変性疾患]]の原因となるタンパク質凝集塊の除去）など様々な現象に利用されている。 <br />
<br />
==概要 ==<br />
<br />
真核細胞の細胞内には様々な細胞内小器官（オルガネラ：organelle）が存在しており、これらのオルガネラが機能するためには、それぞれのオルガネラで働く分子が固有のオルガネラへと正しく輸送される必要がある。特に、[[小胞体]]（ER, endoplasmic reticulum）、[[ゴルジ体]]（Golgi apparatus/body）、[[エンドソーム]]（endosome）、[[リソソーム]]（lysosome）などのオルガネラ間および細胞表面からの[[エンドサイトーシス]]によって細胞内に取り込まれた[[受容体]]タンパク質などの輸送は、脂質二重膜からなる小胞（膜）によって制御されており、小胞輸送（膜トラフィッキング、メンブレントラフィック、細胞内膜輸送など）と総称される。なお、日本語で単に「[[膜輸送]]」と表記されることもあるが、膜輸送にはmembrane trafficとmembrane transportの二つの意味があり、後者のmembrane transportは[[チャネル]]や[[トランスポーター]]による[[生体膜]]を貫通した物質輸送を指しmembrane trafficとは全く異なる機構であることから、ここでは混乱を避けるために小胞輸送という言葉を使用する。また最近では、小胞輸送は細胞内における「原材料の調達から製品消費までのものの流れの総合的なマネジメント」に携わるということで、経済用語にちなんで細胞内ロジスティクス（cellular logistics）と呼ばれることもある。 <br />
<br />
小胞輸送は非常に多様性に富む現象であるが、基本的には図１に示す一連のプロセスにより成り立っている。まず、送り手のオルガネラの膜の一部が[[出芽]]（budding）して、根本で切り取られて[[輸送小胞]]（transport vesicle）となる。その際、輸送小胞に入る内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は[[細胞骨格]]に沿って特定の受け手オルガネラ（あるいは細胞膜）まで運ばれ、受け手のオルガネラと選択的に結合して膜融合が起こり内腔成分と膜成分の輸送が完了する（図1）<ref><pubmed>7969419</pubmed></ref>。従って、小胞輸送は膜融合型輸送とみなすこともできる。 <br />
<br />
小胞輸送は様々なオルガネラを経由し、かつ多様なタンパク質が関与する複雑な過程だが、生体膜を透過する輸送形態と異なり輸送分子のコンフォメーション変化を必要とせず、膜の成分である膜タンパク質や脂質をも輸送することが可能で、しかも一度に他種類の分子を大量に運べるという利点を持つ。例えば、小胞体で合成された膜タンパク質が細胞膜へと輸送される過程を例に挙げると、新たに合成された膜タンパク質は小胞体膜へと挿入され、ゴルジ体を経て[[トランスゴルジ網]]（TGN, trans-Golgi network）へと輸送される。多くの膜タンパク質の場合、ここまでの過程で正しい[[wikipedia:JA:高次構造|高次構造]]へと折りたたまれ、[[wikipedia:JA:糖鎖|糖鎖]]などの[[wikipedia:JA:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受ける。トランスゴルジ網へと輸送された膜タンパク質は、その後、細胞膜、エンドソーム、リソソームあるいは分泌小胞などターゲットされるべき場所へと選別される。一方、細胞外から細胞膜を経てエンドサイトーシスされたタンパク質は[[エンドソーム#初期エンドソーム|初期エンドソーム]]を経た後に、リサイクルされて再び細胞膜へと戻るか、もしくは[[エンドソーム#後期エンドソーム|後期エンドソーム]]／[[エンドソーム#後期エンドソーム|多胞体]]（MVB, multivesicular body）を経てリソソームへと運ばれ分解される<ref><pubmed>19696797</pubmed></ref><ref><pubmed>18502633</pubmed></ref>。このように細胞は個々の輸送経路に対して個別の輸送小胞を用意することにより、複雑な輸送経路網の発達を可能にしてきたと考えられる。<br />
<br />
== 神経細胞における役割 ==<br />
<br />
小胞輸送は[[wikipedia:JA:酵母|酵母]]から[[wikipedia:JA:ほ乳類|ほ乳類]]まで全ての真核細胞に保存された基本的な仕組みで、タンパク質や脂質を必要に応じて選択し特定の場所に正しく送り届ける役割を担っている<ref><pubmed>8028665</pubmed></ref>。小胞輸送には細胞が生きるためのhousekeeping的な役割を担うもの以外に、神経細胞のように高度に特殊化した細胞の機能を支えているものが数多く知られている。<br />
<br />
特に神経細胞における[[シナプス小胞]]の輸送の仕組みは非常に良く解析されており、シナプス小胞の[[エクソサイトーシス]]に関わる[[SNARE]]分子の発見<ref><pubmed>8402889</pubmed></ref><ref><pubmed>8221884</pubmed></ref>や[[ショウジョウバエ]]の[[shibire]]変異体の解析により明らかになった[[ダイナミン]]分子によるシナプス小胞のエンドサイトーシス制御機構<ref><pubmed>8580706</pubmed></ref>などが良く知られている。これらの発見により普遍的な小胞輸送制御の基本的概念が生まれたと言っても過言ではない。 <br />
<br />
この他にも神経細胞においては、軸索あるいは樹状突起への極性輸送、神経突起が伸長・分岐する際の膜の供給、[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）などのペプチド性分泌因子の放出、[[記憶]]や[[学習]]に応じた[[神経伝達物質]][[受容体]]の取り込みおよびリサイクリング、[[神経変性疾患]]の原因となるタンパク質凝集塊のリソソーム/[[オートファジー]]経路による分解（すなわち細胞内物質の品質管理）など様々な現象に小胞輸送が関与している。ここではその一例として、[[神経突起]]の伸長における膜の供給および軸索/樹状突起への極性輸送における小胞輸送の役割について概説する。 <br />
<br />
=== 神経突起の伸長と小胞輸送 ===<br />
<br />
神経回路網を形成し情報伝達を行うためには、個々の神経細胞が軸索および樹状突起を正しく形成（伸長および分岐）することが不可欠であり、この過程にも小胞輸送が重要な役割を果たしている。例えば、軸索が形成され伸長する際には、細胞内の膜成分が軸索に輸送される現象（vectorial flow）が起こり、軸索の先端にある[[成長円錐]]に新たな膜成分が付加される<ref><pubmed>8658598</pubmed></ref><ref><pubmed>9427242</pubmed></ref>。また、TGNからの輸送過程に関与している[[プロテインキナーゼD]]（PKD, protein kinase D）の機能を阻害すると、樹状突起の伸長に異常が生じる<ref><pubmed>16337914</pubmed></ref>。<br />
<br />
軸索の突起伸長過程はシナプス小胞からの放出過程とは別の制御によるものと考えられており、例えば膜融合に関わる[[エクソシスト]]複合体の１つである[[Sec5]]のショウジョウバエ変異株では、軸索の伸長に異常が生じるがシナプス活動には影響がない<ref><pubmed>12575951</pubmed></ref>。なお、電子顕微鏡による観察から、神経突起の伸長に関わる直径150 nm前後の小胞（plasmalemmal precursor vesicles, PPVs）の存在が明らかになっている。軸索に関してはタンパク質組成の異なる少なくとも3種類のPPVsが存在すると予想されており、これらの小胞は細胞体から軸索に存在する微小管に沿って先端部にある成長円錐へと運ばれている<ref><pubmed>19259102</pubmed></ref>。さらに、神経突起伸長シグナルにより突起の先端部へと小胞輸送が誘導される分子機構として、プロトルーディンが刺激依存的にリン酸化されることにより低分子量Gタンパク質Rab11と結合して小胞輸送を促進することが報告されている<ref><pubmed>17082457</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経細胞における極性輸送 ===<br />
<br />
神経細胞では軸索あるいは樹状突起にのみ選択的に物質輸送を行ういわゆる「極性輸送」の機構が存在している。例えば、軸索の先端に存在する[[シナプス前部]]にはシナプス小胞の構成因子やその輸送に関わる分子などが選択的に運ばれ、樹状突起上に存在する[[シナプス後部]]には多くの神経伝達物質の受容体分子（[[AMPA型グルタミン酸受容体など]]や[[NMDA型グルタミン酸受容体]]）などが選択的に輸送される<ref><pubmed>14556709</pubmed></ref>。神経突起の先端で機能する分子の多くは膜タンパク質であることから、これらの極性輸送にも小胞輸送は重要な役割を果たしている。 <br />
<br />
神経細胞における極性輸送の機構は、[[wikipedia:JA:上皮細胞|上皮細胞]]の[[wikipedia:JA:頂端面|頂端面]]（apical）や[[wikipedia:JA:側底面|側底面]]（basolateral）への極性輸送機構とある程度共通している。実際、上皮細胞で頂端面へと選択的に輸送される膜タンパク質は神経細胞でも軸索に選択的に運ばれる傾向にあり、反対に側底面へと選択的に運ばれる膜タンパク質は樹状突起に選択的に運ばれる傾向にある<ref><pubmed>9620691</pubmed></ref>。ただし、上皮細胞と神経細胞の極性輸送機構は全てにおいて共通している訳ではなく、例えば神経細胞の樹状突起に特異的に局在する[[テレンセファリン]]の樹状突起ターゲティングシグナルは、上皮細胞においては側底面への輸送シグナルとしては機能しない<ref><pubmed>15689548</pubmed></ref>。 <br />
<br />
神経細胞における極性輸送の分子機構に関する詳細は未解明の部分も多いが、近年その一端が解明されつつある。一例を挙げると、輸送小胞の[[微小管]]上の移動を司る[[モータータンパク質]]・[[キネシン]]ファミリー分子のうち、軸索特異的な輸送に関与する[[KIF1A]]は[[シナプトタグミン]]1、[[Rab|Rab3]]、[[シナプトフィジン]]といったシナプス小胞の構成因子を輸送する<ref><pubmed>7539720 </pubmed></ref>。一方、[[KIF17]]はNMDA型グルタミン酸受容体のサブユニットである[[NR2B]]を樹状突起へと輸送する<ref><pubmed>10846156</pubmed></ref>。<br />
<br />
細胞体との境界に位置する軸索の根元には[[アクチン]]線維が高密度に存在している[[初節]]（axon initial segment, AIS）と呼ばれる領域があり、ここでキネシン分子依存的に軸索に輸送される分子と樹状突起へ輸送される分子の選択が行われるという説が提唱されている<ref><pubmed>19268344 </pubmed></ref>。また、[[クラスリン]]被覆小胞形成の[[アダプタータンパク質]]であるAP複合体ファミリーの1つ[[AP-4]]が、AMPA型グルタミン酸受容体のサブユニットであるGluA1（GluR1）およびGluA2（GluR2）の樹状突起への選択的輸送に関与することが明らかになっている<ref><pubmed>18341993 </pubmed></ref>。さらに、小胞輸送の普遍的制御因子である[[低分子量Gタンパク質]][[Rab]]ファミリーの幾つかが、軸索あるいは樹状突起特異的に局在することが最近報告され、これらの分子の極性輸送への関与が示唆されている<ref><pubmed>22291024 </pubmed></ref>。<br />
<br />
==関連項目==<br />
*[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<br />
*[[Rab]]<br />
*[[SNAP-25]]<br />
*[[SNARE複合体]]<br />
*[[エンドサイトーシス]]<br />
*[[エンドソーム]]<br />
*[[エクソサイトーシス]]<br />
*[[オートファジー]]<br />
*[[キネシン]]<br />
*[[ゴルジ体]]<br />
*[[軸索輸送]]<br />
*[[シナプス小胞]]<br />
*[[シナプトタグミン]]<br />
*[[シナプトブレビン]]<br />
*[[ダイナミン]]<br />
*[[分泌小胞]]<br />
*[[膜融合]]<br />
*[[有芯小胞]]<br />
*[[リソソーム]]<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /> <br />
<br />
<br />
（執筆者：森 靖典、福田光則 担当編集委員：柚崎通介）</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E5%9B%B31_%E3%83%A1%E3%83%B3%E3%83%96%E3%83%AC%E3%83%B3%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%83%E3%82%AF%E3%81%AE%E5%9F%BA%E6%9C%AC%E5%8E%9F%E7%90%86.jpg&diff=10084
ファイル:図1 メンブレントラフィックの基本原理.jpg
2012-06-05T14:17:35Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div>小胞輸送の基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%B0%8F%E8%83%9E%E8%BC%B8%E9%80%81&diff=8024
小胞輸送
2012-05-13T10:08:06Z
<p>Yasunorimori: </p>
<hr />
<div>英語名：membrane traffic <br />
<br />
== 要約 ==<br />
<br />
膜トラフィッキング（メンブレントラフィック：membrane traffic）とは、膜の分裂や融合によりオルガネラ同士あるいは細胞膜とオルガネラの間で、小胞（膜）を介してタンパク質や脂質などの輸送や、細胞外へ分泌性因子の放出を行う機構である。この機構は全ての真核細胞に保存されており、神経細胞においては膜タンパク質の軸索・樹状突起への極性輸送、神経突起の伸長や分岐、神経伝達物質の放出、さらには細胞内物質の品質管理（神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊の除去）など様々な現象に利用されている。 <br />
<br />
[[Image:図1 メンブレントラフィックの基本原理.jpg|thumb|right|<b>メンブレントラフィックの基本原理</b><br />メンブレントラフィックの基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。]] <br />
<br />
== メンブレントラフィック機構の概要 ==<br />
<br />
真核細胞の細胞内には様々な細胞内小器官（オルガネラ：organelle）が存在しており、これらのオルガネラが機能するためには、それぞれのオルガネラで働く分子が固有のオルガネラへと正しく輸送される必要がある。特に、小胞体（ER, endoplasmic reticulum）、ゴルジ体（Golgi apparatus/body）、エンドソーム（endosome）、リソソーム（lysosome）などのオルガネラ間および細胞表面からのエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた受容体タンパク質などの輸送は、脂質二重膜からなる小胞（膜）によって制御されており、膜トラフィッキング（メンブレントラフィック、小胞輸送、細胞内膜輸送など）と総称される。なお、日本語で単に「膜輸送」と表記されることもあるが、膜輸送にはmembrane trafficとmembrane transportの二つの意味があり、後者のmembrane transportはチャネルやトランスポーターによる生体膜を貫通した物質輸送を指しmembrane trafficとは全く異なる機構であることから、ここでは混乱を避けるためにメンブレントラフィックという言葉を使用する。また最近では、メンブレントラフィックは細胞内における「原材料の調達から製品消費までのものの流れの総合的なマネジメント」に携わるということで、経済用語にちなんで細胞内ロジスティクス（cellular logistics）と呼ばれることもある。 <br />
<br />
メンブレントラフィックは非常に多様性に富む現象であるが、基本的には図１に示す一連のプロセスにより成り立っている。まず、送り手のオルガネラの膜の一部が出芽（budding）して、根本で切り取られて輸送小胞（transport vesicle）となる。その際、輸送小胞に入る内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞骨格に沿って特定の受け手オルガネラ（あるいは細胞膜）まで運ばれ、受け手のオルガネラと選択的に結合して膜融合が起こり内腔成分と膜成分の輸送が完了する（図１）<ref><pubmed>7969419</pubmed></ref>。従って、メンブレントラフィックは膜融合型輸送とみなすこともできる。 <br />
<br />
メンブレントラフィックは様々なオルガネラを経由し、かつ多様なタンパク質が関与する複雑な過程だが、生体膜を透過する輸送形態と異なり輸送分子のコンフォメーション変化を必要とせず、膜の成分である膜タンパク質や脂質をも輸送することが可能で、しかも一度に他種類の分子を大量に運べるという利点を持つ。例えば、小胞体で合成された膜タンパク質が細胞膜へと輸送される過程を例に挙げると、新たに合成された膜タンパク質は小胞体膜へと挿入され、ゴルジ体を経てトランスゴルジ網（TGN, trans-Golgi network）へと輸送される。多くの膜タンパク質の場合、ここまでの過程で正しい高次構造へと折りたたまれ、糖鎖などの翻訳後修飾を受ける。トランスゴルジ網へと輸送された膜タンパク質は、その後、細胞膜、エンドソーム、リソソームあるいは分泌小胞などターゲットされるべき場所へと選別される。一方、細胞外から細胞膜を経てエンドサイトーシスされたタンパク質は初期エンドソームを経た後に、リサイクルされて再び細胞膜へと戻るか、もしくは後期エンドソーム／多胞体（MVB, multivesicular body）を経てリソソームへと運ばれ分解される<ref><pubmed>19696797</pubmed></ref><ref><pubmed>18502633</pubmed></ref>。このように細胞は個々の輸送経路に対して個別の輸送小胞を用意することにより、複雑な輸送経路網の発達を可能にしてきたと考えられる。 <br />
<br />
== 神経細胞におけるメンブレントラフィックの役割 ==<br />
<br />
メンブレントラフィックは酵母からほ乳類まで全ての真核細胞に保存された基本的な仕組みで、タンパク質や脂質を必要に応じて選択し特定の場所に正しく送り届ける役割を担っている<ref><pubmed>8028665</pubmed></ref>。メンブレントラフィックには細胞が生きるためのhousekeeping的な役割を担うもの以外に、神経細胞のように高度に特殊化した細胞の機能を支えているものが数多く知られている。特に神経細胞におけるシナプス小胞の輸送の仕組みは非常に良く解析されており、シナプス小胞のエクソサイトーシスに関わるSNARE分子の発見<ref><pubmed>8402889</pubmed></ref><ref><pubmed>8221884</pubmed></ref>やショウジョウバエのshibire変異体の解析により明らかになったダイナミン分子によるシナプス小胞のエンドサイトーシス制御機構<ref><pubmed>8580706</pubmed></ref>などが良く知られている。これらの発見により普遍的なメンブレントラフィック制御の基本的概念が生まれたと言っても過言ではない。 <br />
<br />
この他にも神経細胞においては、軸索あるいは樹状突起への極性輸送、神経突起が伸長・分岐する際の膜の供給、脳由来神経栄養因子（BDNF）などのペプチド性分泌因子の放出、記憶や学習に応じた神経伝達物質受容体の取り込みおよびリサイクリング、神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊のリソソーム/オートファジー経路による分解（すなわち細胞内物質の品質管理）など様々な現象にメンブレントラフィックが関与している。ここではその一例として、神経突起の伸長における膜の供給および軸索/樹状突起への極性輸送におけるメンブレントラフィックの役割について概説する。 <br />
<br />
== 神経突起の伸長とメンブレントラフィック ==<br />
<br />
神経回路網を形成し情報伝達を行うためには、個々の神経細胞が軸索および樹状突起を正しく形成（伸長および分岐）することが不可欠であり、この過程にもメンブレントラフィックが重要な役割を果たしている。例えば、軸索が形成され伸長する際には、細胞内の膜成分が軸索に輸送される現象（vectorial flow）が起こり、軸索の先端にある成長円錐に新たな膜成分が付加される<ref><pubmed>8658598</pubmed></ref><ref><pubmed>9427242</pubmed></ref>。また、TGNからの輸送過程に関与しているプロテインキナーゼD（PKD, protein kinase D）の機能を阻害すると、樹状突起の伸長に異常が生じる<ref><pubmed>16337914</pubmed></ref>。 軸索の突起伸長過程はシナプス小胞からの放出過程とは別の制御によるものと考えられており、例えば膜融合に関わるエクソシスト複合体の１つであるSec5のショウジョウバエ変異株では、軸索の伸長に異常が生じるがシナプス活動には影響がない<ref><pubmed>12575951</pubmed></ref>。なお、電子顕微鏡による観察から、神経突起の伸長に関わる直径150 nm前後の小胞（PPVs, plasmalemmal precursor vesicles）の存在が明らかになっている。軸索に関してはタンパク質組成の異なる少なくとも3種類のPPVsが存在すると予想されており、これらの小胞は細胞体から軸索に存在する微小管に沿って先端部にある成長円錐へと運ばれている<ref><pubmed>19259102</pubmed></ref>。 <br />
<br />
== 神経細胞における極性輸送 ==<br />
<br />
神経細胞では軸索あるいは樹状突起にのみ選択的に物質輸送を行ういわゆる「極性輸送」の機構が存在している。例えば、軸索の先端に存在するプレシナプスにはシナプス小胞の構成因子やその輸送に関わる分子などが選択的に運ばれ、樹状突起上に存在するポストシナプスには神経伝達物質の受容体分子（AMPA受容体やNMDA受容体）などが選択的に輸送される<ref><pubmed>14556709</pubmed></ref>。神経突起の先端で機能する分子の多くは膜タンパク質であることから、これらの極性輸送にもメンブレントラフィックは重要な役割を果たしている。 神経細胞における極性輸送の機構は、上皮細胞の頂端面（apical）や側底面（basolateral）への極性輸送機構とある程度共通している。実際、上皮細胞で頂端面へと選択的に輸送される膜タンパク質は神経細胞でも軸索に選択的に運ばれる傾向にあり、反対に側底面へと選択的に運ばれる膜タンパク質は樹状突起に選択的に運ばれる傾向にある<ref><pubmed>9620691</pubmed></ref>。ただし、上皮細胞と神経細胞の極性輸送機構は全てにおいて共通している訳ではなく、例えば神経細胞の樹状突起に特異的に局在するテレンセファリンの樹状突起ターゲティングシグナルは、上皮細胞においては側底面への輸送シグナルとしては機能しない<ref><pubmed>15689548</pubmed></ref>。 <br />
<br />
神経細胞における極性輸送の分子機構に関する詳細は未解明の部分も多いが、近年その一端が解明されつつある。一例を挙げると、輸送小胞の微小管上の移動を司るモータータンパク質・キネシンファミリー分子のうち、軸索特異的な輸送に関与するKIF1Aはシナプトタグミン1、Rab3、シナプトフフィジンといったシナプス小胞の構成因子を輸送する<ref><pubmed>7539720 </pubmed></ref>。一方、KIF17はNMDA受容体のサブユニットであるNR2Bを樹状突起へと輸送する<ref><pubmed>10846156</pubmed></ref>。細胞体との境界に位置する軸索の根元にはアクチン繊維が高密度に存在している軸索小丘（AIS, axon initial segment）と呼ばれる領域があり、ここでキネシン分子依存的に軸索に輸送される分子と樹状突起へ輸送される分子の選択が行われるという説が提唱されている<ref><pubmed>19268344 </pubmed></ref>。また、クラスリン被覆小胞形成のアダプタータンパク質であるAP複合体ファミリーの１つAP-4が、AMPA受容体のサブユニットであるGluR1およびGluR2の樹状突起への選択的輸送に関与することが明らかになっている<ref><pubmed>18341993 </pubmed></ref>。さらに、メンブレントラフィックの普遍的制御因子である低分子量Gタンパク質Rabファミリーの幾つかが、軸索あるいは樹状突起特異的に局在することが最近報告され、これらの分子の極性輸送への関与が示唆されている<ref><pubmed>22291024 </pubmed></ref>。 <br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<br />
<references /> <br />
<br />
（執筆者：森靖典、福田光則（東北大学大学院 生命科学研究科））</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%B0%8F%E8%83%9E%E8%BC%B8%E9%80%81&diff=8023
小胞輸送
2012-05-13T10:07:06Z
<p>Yasunorimori: /* 神経細胞におけるメンブレントラフィックの役割 */</p>
<hr />
<div>英語名：membrane traffic<br />
<br />
==要約==<br />
膜トラフィッキング（メンブレントラフィック：membrane traffic）とは、膜の分裂や融合によりオルガネラ同士あるいは細胞膜とオルガネラの間で、小胞（膜）を介してタンパク質や脂質などの輸送や、細胞外へ分泌性因子の放出を行う機構である。この機構は全ての真核細胞に保存されており、神経細胞においては膜タンパク質の軸索・樹状突起への極性輸送、神経突起の伸長や分岐、神経伝達物質の放出、さらには細胞内物質の品質管理（神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊の除去）など様々な現象に利用されている。<br />
<br />
[[ファイル:図1_メンブレントラフィックの基本原理.jpg|thumb|right|'''メンブレントラフィックの基本原理'''<br>メンブレントラフィックの基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。]]<br />
<br />
==メンブレントラフィック機構の概要==<br />
真核細胞の細胞内には様々な細胞内小器官（オルガネラ：organelle）が存在しており、これらのオルガネラが機能するためには、それぞれのオルガネラで働く分子が固有のオルガネラへと正しく輸送される必要がある。特に、小胞体（ER, endoplasmic reticulum）、ゴルジ体（Golgi apparatus/body）、エンドソーム（endosome）、リソソーム（lysosome）などのオルガネラ間および細胞表面からのエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた受容体タンパク質などの輸送は、脂質二重膜からなる小胞（膜）によって制御されており、膜トラフィッキング（メンブレントラフィック、小胞輸送、細胞内膜輸送など）と総称される。なお、日本語で単に「膜輸送」と表記されることもあるが、膜輸送にはmembrane trafficとmembrane transportの二つの意味があり、後者のmembrane transportはチャネルやトランスポーターによる生体膜を貫通した物質輸送を指しmembrane trafficとは全く異なる機構であることから、ここでは混乱を避けるためにメンブレントラフィックという言葉を使用する。また最近では、メンブレントラフィックは細胞内における「原材料の調達から製品消費までのものの流れの総合的なマネジメント」に携わるということで、経済用語にちなんで細胞内ロジスティクス（cellular logistics）と呼ばれることもある。<br />
<br />
メンブレントラフィックは非常に多様性に富む現象であるが、基本的には図１に示す一連のプロセスにより成り立っている。まず、送り手のオルガネラの膜の一部が出芽（budding）して、根本で切り取られて輸送小胞（transport vesicle）となる。その際、輸送小胞に入る内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞骨格に沿って特定の受け手オルガネラ（あるいは細胞膜）まで運ばれ、受け手のオルガネラと選択的に結合して膜融合が起こり内腔成分と膜成分の輸送が完了する（図１）<ref><pubmed>7969419</pubmed></ref>。従って、メンブレントラフィックは膜融合型輸送とみなすこともできる。<br />
<br />
メンブレントラフィックは様々なオルガネラを経由し、かつ多様なタンパク質が関与する複雑な過程だが、生体膜を透過する輸送形態と異なり輸送分子のコンフォメーション変化を必要とせず、膜の成分である膜タンパク質や脂質をも輸送することが可能で、しかも一度に他種類の分子を大量に運べるという利点を持つ。例えば、小胞体で合成された膜タンパク質が細胞膜へと輸送される過程を例に挙げると、新たに合成された膜タンパク質は小胞体膜へと挿入され、ゴルジ体を経てトランスゴルジ網（TGN, trans-Golgi network）へと輸送される。多くの膜タンパク質の場合、ここまでの過程で正しい高次構造へと折りたたまれ、糖鎖などの翻訳後修飾を受ける。トランスゴルジ網へと輸送された膜タンパク質は、その後、細胞膜、エンドソーム、リソソームあるいは分泌小胞などターゲットされるべき場所へと選別される。一方、細胞外から細胞膜を経てエンドサイトーシスされたタンパク質は初期エンドソームを経た後に、リサイクルされて再び細胞膜へと戻るか、もしくは後期エンドソーム／多胞体（MVB, multivesicular body）を経てリソソームへと運ばれ分解される<ref><pubmed>19696797</pubmed></ref><ref><pubmed>18502633</pubmed></ref>。このように細胞は個々の輸送経路に対して個別の輸送小胞を用意することにより、複雑な輸送経路網の発達を可能にしてきたと考えられる。<br />
<br />
== 神経細胞におけるメンブレントラフィックの役割 ==<br />
<br />
メンブレントラフィックは酵母からほ乳類まで全ての真核細胞に保存された基本的な仕組みで、タンパク質や脂質を必要に応じて選択し特定の場所に正しく送り届ける役割を担っている<ref><pubmed>8028665</pubmed></ref>。メンブレントラフィックには細胞が生きるためのhousekeeping的な役割を担うもの以外に、神経細胞のように高度に特殊化した細胞の機能を支えているものが数多く知られている。特に神経細胞におけるシナプス小胞の輸送の仕組みは非常に良く解析されており、シナプス小胞のエクソサイトーシスに関わるSNARE分子の発見<ref><pubmed>8402889</pubmed></ref><ref><pubmed>8221884</pubmed></ref>やショウジョウバエのshibire変異体の解析により明らかになったダイナミン分子によるシナプス小胞のエンドサイトーシス制御機構<ref><pubmed>8580706</pubmed></ref>などが良く知られている。これらの発見により普遍的なメンブレントラフィック制御の基本的概念が生まれたと言っても過言ではない。<br />
<br />
この他にも神経細胞においては、軸索あるいは樹状突起への極性輸送、神経突起が伸長・分岐する際の膜の供給、脳由来神経栄養因子（BDNF）などのペプチド性分泌因子の放出、記憶や学習に応じた神経伝達物質受容体の取り込みおよびリサイクリング、神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊のリソソーム/オートファジー経路による分解（すなわち細胞内物質の品質管理）など様々な現象にメンブレントラフィックが関与している。ここではその一例として、神経突起の伸長における膜の供給および軸索/樹状突起への極性輸送におけるメンブレントラフィックの役割について概説する。<br />
<br />
==神経突起の伸長とメンブレントラフィック==<br />
神経回路網を形成し情報伝達を行うためには、個々の神経細胞が軸索および樹状突起を正しく形成（伸長および分岐）することが不可欠であり、この過程にもメンブレントラフィックが重要な役割を果たしている。例えば、軸索が形成され伸長する際には、細胞内の膜成分が軸索に輸送される現象（vectorial flow）が起こり、軸索の先端にある成長円錐に新たな膜成分が付加される<ref><pubmed>8658598</pubmed></ref><ref><pubmed>9427242</pubmed></ref>。また、TGNからの輸送過程に関与しているプロテインキナーゼD（PKD, protein kinase D）の機能を阻害すると、樹状突起の伸長に異常が生じる<ref><pubmed>16337914</pubmed></ref>。<br />
軸索の突起伸長過程はシナプス小胞からの放出過程とは別の制御によるものと考えられており、例えば膜融合に関わるエクソシスト複合体の１つであるSec5のショウジョウバエ変異株では、軸索の伸長に異常が生じるがシナプス活動には影響がない<ref><pubmed>12575951</pubmed></ref>。なお、電子顕微鏡による観察から、神経突起の伸長に関わる直径150 nm前後の小胞（PPVs, plasmalemmal precursor vesicles）の存在が明らかになっている。軸索に関してはタンパク質組成の異なる少なくとも3種類のPPVsが存在すると予想されており、これらの小胞は細胞体から軸索に存在する微小管に沿って先端部にある成長円錐へと運ばれている<ref><pubmed>19259102</pubmed></ref>。<br />
<br />
==神経細胞における極性輸送==<br />
神経細胞では軸索あるいは樹状突起にのみ選択的に物質輸送を行ういわゆる「極性輸送」の機構が存在している。例えば、軸索の先端に存在するプレシナプスにはシナプス小胞の構成因子やその輸送に関わる分子などが選択的に運ばれ、樹状突起上に存在するポストシナプスには神経伝達物質の受容体分子（AMPA受容体やNMDA受容体）などが選択的に輸送される<ref><pubmed>14556709</pubmed></ref>。神経突起の先端で機能する分子の多くは膜タンパク質であることから、これらの極性輸送にもメンブレントラフィックは重要な役割を果たしている。<br />
<br />
神経細胞における極性輸送の機構は、上皮細胞の頂端面（apical）や側底面（basolateral）への極性輸送機構とある程度共通している。実際、上皮細胞で頂端面へと選択的に輸送される膜タンパク質は神経細胞でも軸索に選択的に運ばれる傾向にあり、反対に側底面へと選択的に運ばれる膜タンパク質は樹状突起に選択的に運ばれる傾向にある<ref><pubmed>9620691</pubmed></ref>。ただし、上皮細胞と神経細胞の極性輸送機構は全てにおいて共通している訳ではなく、例えば神経細胞の樹状突起に特異的に局在するテレンセファリンの樹状突起ターゲティングシグナルは、上皮細胞においては側底面への輸送シグナルとしては機能しない<ref><pubmed>15689548</pubmed></ref>。<br />
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神経細胞における極性輸送の分子機構に関する詳細は未解明の部分も多いが、近年その一端が解明されつつある。一例を挙げると、輸送小胞の微小管上の移動を司るモータータンパク質・キネシンファミリー分子のうち、軸索特異的な輸送に関与するKIF1Aはシナプトタグミン1、Rab3、シナプトフフィジンといったシナプス小胞の構成因子を輸送する<ref><pubmed>7539720 </pubmed></ref>。一方、KIF17はNMDA受容体のサブユニットであるNR2Bを樹状突起へと輸送する<ref><pubmed>10846156</pubmed></ref>。細胞体との境界に位置する軸索の根元にはアクチン繊維が高密度に存在している軸索小丘（AIS, axon initial segment）と呼ばれる領域があり、ここでキネシン分子依存的に軸索に輸送される分子と樹状突起へ輸送される分子の選択が行われるという説が提唱されている<ref><pubmed>19268344 </pubmed></ref>。また、クラスリン被覆小胞形成のアダプタータンパク質であるAP複合体ファミリーの１つAP-4が、AMPA受容体のサブユニットであるGluR1およびGluR2の樹状突起への選択的輸送に関与することが明らかになっている<ref><pubmed>18341993 </pubmed></ref>。さらに、メンブレントラフィックの普遍的制御因子である低分子量Gタンパク質Rabファミリーの幾つかが、軸索あるいは樹状突起特異的に局在することが最近報告され、これらの分子の極性輸送への関与が示唆されている<ref><pubmed>22291024 </pubmed></ref>。<br />
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==参考文献==<br />
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<references/><br />
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（執筆者：森靖典、福田光則（東北大学大学院 生命科学研究科））</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E5%B0%8F%E8%83%9E%E8%BC%B8%E9%80%81&diff=8022
小胞輸送
2012-05-13T10:05:34Z
<p>Yasunorimori: ページの作成：「英語名：membrane traffic ==要約== 膜トラフィッキング（メンブレントラフィック：membrane traffic）とは、膜の分裂や融合によりオ...」</p>
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<div>英語名：membrane traffic<br />
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==要約==<br />
膜トラフィッキング（メンブレントラフィック：membrane traffic）とは、膜の分裂や融合によりオルガネラ同士あるいは細胞膜とオルガネラの間で、小胞（膜）を介してタンパク質や脂質などの輸送や、細胞外へ分泌性因子の放出を行う機構である。この機構は全ての真核細胞に保存されており、神経細胞においては膜タンパク質の軸索・樹状突起への極性輸送、神経突起の伸長や分岐、神経伝達物質の放出、さらには細胞内物質の品質管理（神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊の除去）など様々な現象に利用されている。<br />
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[[ファイル:図1_メンブレントラフィックの基本原理.jpg|thumb|right|'''メンブレントラフィックの基本原理'''<br>メンブレントラフィックの基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。]]<br />
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==メンブレントラフィック機構の概要==<br />
真核細胞の細胞内には様々な細胞内小器官（オルガネラ：organelle）が存在しており、これらのオルガネラが機能するためには、それぞれのオルガネラで働く分子が固有のオルガネラへと正しく輸送される必要がある。特に、小胞体（ER, endoplasmic reticulum）、ゴルジ体（Golgi apparatus/body）、エンドソーム（endosome）、リソソーム（lysosome）などのオルガネラ間および細胞表面からのエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた受容体タンパク質などの輸送は、脂質二重膜からなる小胞（膜）によって制御されており、膜トラフィッキング（メンブレントラフィック、小胞輸送、細胞内膜輸送など）と総称される。なお、日本語で単に「膜輸送」と表記されることもあるが、膜輸送にはmembrane trafficとmembrane transportの二つの意味があり、後者のmembrane transportはチャネルやトランスポーターによる生体膜を貫通した物質輸送を指しmembrane trafficとは全く異なる機構であることから、ここでは混乱を避けるためにメンブレントラフィックという言葉を使用する。また最近では、メンブレントラフィックは細胞内における「原材料の調達から製品消費までのものの流れの総合的なマネジメント」に携わるということで、経済用語にちなんで細胞内ロジスティクス（cellular logistics）と呼ばれることもある。<br />
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メンブレントラフィックは非常に多様性に富む現象であるが、基本的には図１に示す一連のプロセスにより成り立っている。まず、送り手のオルガネラの膜の一部が出芽（budding）して、根本で切り取られて輸送小胞（transport vesicle）となる。その際、輸送小胞に入る内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞骨格に沿って特定の受け手オルガネラ（あるいは細胞膜）まで運ばれ、受け手のオルガネラと選択的に結合して膜融合が起こり内腔成分と膜成分の輸送が完了する（図１）<ref><pubmed>7969419</pubmed></ref>。従って、メンブレントラフィックは膜融合型輸送とみなすこともできる。<br />
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メンブレントラフィックは様々なオルガネラを経由し、かつ多様なタンパク質が関与する複雑な過程だが、生体膜を透過する輸送形態と異なり輸送分子のコンフォメーション変化を必要とせず、膜の成分である膜タンパク質や脂質をも輸送することが可能で、しかも一度に他種類の分子を大量に運べるという利点を持つ。例えば、小胞体で合成された膜タンパク質が細胞膜へと輸送される過程を例に挙げると、新たに合成された膜タンパク質は小胞体膜へと挿入され、ゴルジ体を経てトランスゴルジ網（TGN, trans-Golgi network）へと輸送される。多くの膜タンパク質の場合、ここまでの過程で正しい高次構造へと折りたたまれ、糖鎖などの翻訳後修飾を受ける。トランスゴルジ網へと輸送された膜タンパク質は、その後、細胞膜、エンドソーム、リソソームあるいは分泌小胞などターゲットされるべき場所へと選別される。一方、細胞外から細胞膜を経てエンドサイトーシスされたタンパク質は初期エンドソームを経た後に、リサイクルされて再び細胞膜へと戻るか、もしくは後期エンドソーム／多胞体（MVB, multivesicular body）を経てリソソームへと運ばれ分解される<ref><pubmed>19696797</pubmed></ref><ref><pubmed>18502633</pubmed></ref>。このように細胞は個々の輸送経路に対して個別の輸送小胞を用意することにより、複雑な輸送経路網の発達を可能にしてきたと考えられる。<br />
<br />
==神経細胞におけるメンブレントラフィックの役割==<br />
メンブレントラフィックは酵母からほ乳類まで全ての真核細胞に保存された基本的な仕組みで、タンパク質や脂質を必要に応じて選択し特定の場所に正しく送り届ける役割を担っている<ref><pubmed>8028665</pubmed></ref>。メンブレントラフィックには細胞が生きるためのhousekeeping的な役割を担うもの以外に、神経細胞のように高度に特殊化した細胞の機能を支えているものが数多く知られている。特に神経細胞におけるシナプス小胞の輸送の仕組みは非常に良く解析されており、シナプス小胞のエクソサイトーシスに関わるSNARE分子の発見<ref><pubmed>8402889</pubmed></ref><ref><pubmed>8221884</pubmed></ref>やショウジョウバエのshibire変異体の解析により明らかになったダイナミン分子によるシナプス小胞のエンドサイトーシス制御機構<ref><pubmed>8580706</pubmed></ref>などが良く知られている。これらの発見により普遍的なメンブレントラフィック制御の基本的概念が生まれたと言っても過言ではない。<br />
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この他にも神経細胞においては、軸索あるいは樹状突起への極性輸送、神経突起が伸長・分岐する際の膜の供給、脳由来神経栄養因子（BDNF）などのペプチド性分泌因子の放出、記憶や学習に応じた神経伝達物質受容体の取り込みおよびリサイクリング、神経変性疾患の原因となるタンパク質凝集塊のリソソーム/オートファジー経路による分解（すなわち細胞内物質の品質管理）など様々な現象にメンブレントラフィックが関与している。ここではその一例として、神経突起の伸長における膜の供給および軸索/樹状突起への極性輸送におけるメンブレントラフィックの役割について概説する。<br />
<br />
==神経突起の伸長とメンブレントラフィック==<br />
神経回路網を形成し情報伝達を行うためには、個々の神経細胞が軸索および樹状突起を正しく形成（伸長および分岐）することが不可欠であり、この過程にもメンブレントラフィックが重要な役割を果たしている。例えば、軸索が形成され伸長する際には、細胞内の膜成分が軸索に輸送される現象（vectorial flow）が起こり、軸索の先端にある成長円錐に新たな膜成分が付加される<ref><pubmed>8658598</pubmed></ref><ref><pubmed>9427242</pubmed></ref>。また、TGNからの輸送過程に関与しているプロテインキナーゼD（PKD, protein kinase D）の機能を阻害すると、樹状突起の伸長に異常が生じる<ref><pubmed>16337914</pubmed></ref>。<br />
軸索の突起伸長過程はシナプス小胞からの放出過程とは別の制御によるものと考えられており、例えば膜融合に関わるエクソシスト複合体の１つであるSec5のショウジョウバエ変異株では、軸索の伸長に異常が生じるがシナプス活動には影響がない<ref><pubmed>12575951</pubmed></ref>。なお、電子顕微鏡による観察から、神経突起の伸長に関わる直径150 nm前後の小胞（PPVs, plasmalemmal precursor vesicles）の存在が明らかになっている。軸索に関してはタンパク質組成の異なる少なくとも3種類のPPVsが存在すると予想されており、これらの小胞は細胞体から軸索に存在する微小管に沿って先端部にある成長円錐へと運ばれている<ref><pubmed>19259102</pubmed></ref>。<br />
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==神経細胞における極性輸送==<br />
神経細胞では軸索あるいは樹状突起にのみ選択的に物質輸送を行ういわゆる「極性輸送」の機構が存在している。例えば、軸索の先端に存在するプレシナプスにはシナプス小胞の構成因子やその輸送に関わる分子などが選択的に運ばれ、樹状突起上に存在するポストシナプスには神経伝達物質の受容体分子（AMPA受容体やNMDA受容体）などが選択的に輸送される<ref><pubmed>14556709</pubmed></ref>。神経突起の先端で機能する分子の多くは膜タンパク質であることから、これらの極性輸送にもメンブレントラフィックは重要な役割を果たしている。<br />
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神経細胞における極性輸送の機構は、上皮細胞の頂端面（apical）や側底面（basolateral）への極性輸送機構とある程度共通している。実際、上皮細胞で頂端面へと選択的に輸送される膜タンパク質は神経細胞でも軸索に選択的に運ばれる傾向にあり、反対に側底面へと選択的に運ばれる膜タンパク質は樹状突起に選択的に運ばれる傾向にある<ref><pubmed>9620691</pubmed></ref>。ただし、上皮細胞と神経細胞の極性輸送機構は全てにおいて共通している訳ではなく、例えば神経細胞の樹状突起に特異的に局在するテレンセファリンの樹状突起ターゲティングシグナルは、上皮細胞においては側底面への輸送シグナルとしては機能しない<ref><pubmed>15689548</pubmed></ref>。<br />
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神経細胞における極性輸送の分子機構に関する詳細は未解明の部分も多いが、近年その一端が解明されつつある。一例を挙げると、輸送小胞の微小管上の移動を司るモータータンパク質・キネシンファミリー分子のうち、軸索特異的な輸送に関与するKIF1Aはシナプトタグミン1、Rab3、シナプトフフィジンといったシナプス小胞の構成因子を輸送する<ref><pubmed>7539720 </pubmed></ref>。一方、KIF17はNMDA受容体のサブユニットであるNR2Bを樹状突起へと輸送する<ref><pubmed>10846156</pubmed></ref>。細胞体との境界に位置する軸索の根元にはアクチン繊維が高密度に存在している軸索小丘（AIS, axon initial segment）と呼ばれる領域があり、ここでキネシン分子依存的に軸索に輸送される分子と樹状突起へ輸送される分子の選択が行われるという説が提唱されている<ref><pubmed>19268344 </pubmed></ref>。また、クラスリン被覆小胞形成のアダプタータンパク質であるAP複合体ファミリーの１つAP-4が、AMPA受容体のサブユニットであるGluR1およびGluR2の樹状突起への選択的輸送に関与することが明らかになっている<ref><pubmed>18341993 </pubmed></ref>。さらに、メンブレントラフィックの普遍的制御因子である低分子量Gタンパク質Rabファミリーの幾つかが、軸索あるいは樹状突起特異的に局在することが最近報告され、これらの分子の極性輸送への関与が示唆されている<ref><pubmed>22291024 </pubmed></ref>。<br />
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==参考文献==<br />
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<references/><br />
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（執筆者：森靖典、福田光則（東北大学大学院 生命科学研究科））</div>
Yasunorimori
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E5%9B%B31_%E3%83%A1%E3%83%B3%E3%83%96%E3%83%AC%E3%83%B3%E3%83%88%E3%83%A9%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%83%E3%82%AF%E3%81%AE%E5%9F%BA%E6%9C%AC%E5%8E%9F%E7%90%86.jpg&diff=8021
ファイル:図1 メンブレントラフィックの基本原理.jpg
2012-05-13T09:19:58Z
<p>Yasunorimori: メンブレントラフィックの基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が</p>
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<div>メンブレントラフィックの基本は、まず供給側のオルガネラの膜の一部が出芽して、その根本の部分で切り取られて輸送小胞が形成する。その際、小胞に入るべき内腔成分と膜成分の選別が行われる。輸送小胞は細胞内骨格などに沿って特定の受容側のオルガネラに向かって移動し、受容側のオルガネラ膜と接着し、その後膜融合することで内腔成分および膜成分の輸送が完了する。受容側が細胞膜の場合には、内腔成分（分泌因子）が細胞外へと放出される（特に開口放出あるいはエクソサイトーシスと呼ばれる）。</div>
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ファイル:図2-Syt.jpg
2012-05-09T14:29:56Z
<p>Yasunorimori: </p>
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Yasunorimori
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ファイル:図1-Syt.jpg
2012-05-09T14:28:23Z
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ファイル:図1-Syt.jpg
2012-05-09T13:49:39Z
<p>Yasunorimori: </p>
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<div></div>
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