脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]

メラトニン

2013-03-21T07:56:16Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは生理活性アミンの誘導体であり，別名''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンである<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>が，実は[[概日リズム]]や光周性に重要な機能をもつことが分かった。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の主に視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，活動量の高い時間帯に分泌量が高いコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図）のうち，律速段階はAA-NATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aa-nat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AA-NAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が急上昇する<ref name=ho><pubmed>19860854</pubmed></ref>。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある<ref name=iuvone><pubmed>15845344</pubmed></ref>。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが，このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AA-NATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている<ref name=iuvone />。松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し，リン酸化されたAA-NATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAA-NATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し，細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし，睡眠誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

細胞時計

2013-03-21T07:55:48Z

Yfukada:

英語名：cellular clock

一日サイクルで変化する生命現象は多いが，この日内変動が一定の環境条件においても継続する時，その生命現象は生体内の計時機構によって支配されていることが分かる。このような計時機構は「概ね一日」を刻む時計という意味で概日時計（circadian clock）と呼ばれ，この時計が制御している変動を[[概日リズム]] （circadian rhythm）と呼ぶ。

動物の[[概日リズム]]を生み出す概日時計システムは，脳に存在する中枢時計と，末梢組織に存在する末梢時計とが階層構造をなして構成されている。哺乳類においては，個体の行動リズム形成には視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus; SCN）が重要な役割を果たしている。例えば，SCNを破壊したり，SCNと他の脳部位との神経連絡を切断すると，行動の概日リズムが消失する。SCNのように，個体の概日リズム形成に決定的な役割を果たす振動体を主時計（master clock）もしくは中枢時計（central clock）という。哺乳類の中枢時計が存在するSCNは，視交叉の直上に存在する左右一対の神経核である。SCNに存在する左右合わせて約20,000個のニューロンは，個々の細胞内に強力な振動体を有しており，実際，個体から単離して分散培養したSCNニューロンは，神経発火の頻度リズムや時計遺伝子の発現リズムが何十日間にもわたって観察される。

一方，哺乳類の多くの組織の細胞は，生体から取り出して培養しても時計遺伝子の発現リズムが自由継続する。したがって，SCN以外の全身の多くの細胞にも自律発振する時計が存在している事になる。このような末梢組織の概日時計は，SCNの中枢時計と対比させて末梢時計（peripheral clock）または細胞時計と呼ばれ，各組織において固有の位相の概日リズムを生み出す。

== 関連項目 ==

* [[概日リズム]]
* [[メラトニン]]

同義語：末梢時計（peripheral clock）

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：河西春郎）

メラトニン

2013-03-21T07:52:24Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは生理活性アミンの誘導体であり，別名''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンである<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>が，実は[[概日リズム]]や光周性に重要な機能をもつことが分かった。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，活動量の高い時間帯に分泌量が高いコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図）のうち，律速段階はAA-NATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aa-nat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AA-NAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が急上昇する<ref name=ho><pubmed>19860854</pubmed></ref>。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある<ref name=iuvone><pubmed>15845344</pubmed></ref>。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが，このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AA-NATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている<ref name=iuvone />。松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し，リン酸化されたAA-NATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAA-NATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し，細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし，睡眠誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

ファイル:Yfukada fig 01.png

2013-03-21T07:49:23Z

Yfukada: 「ファイル:Yfukada fig 01.png」の新しい版をアップロードしました

メラトニンの生合成経路。

メラトニン

2013-03-21T07:43:28Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは生理活性アミンの誘導体であり，別名''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンである<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>が，実は[[概日リズム]]や光周性に重要な機能をもつことが分かった。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，活動量の高い時間帯に分泌量が高いコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図）のうち，律速段階はAA-NATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aa-nat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AA-NAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が急上昇する<ref name=ho><pubmed>19860854</pubmed></ref>。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある<ref name=iuvone><pubmed>15845344</pubmed></ref>。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが，このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AA-NATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている<ref reme=iuvone/>。松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し，リン酸化されたAA-NATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAA-NATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し，細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし，睡眠誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

メラトニン

2013-03-21T07:34:27Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは生理活性アミンの誘導体であり，別名''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンである<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>が，実は[[概日リズム]]や光周性に重要な機能をもつことが分かった。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，活動量の高い時間帯に分泌量が高いコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図）のうち，律速段階はAA-NATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aa-nat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AA-NAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が急上昇する<ref name=ho><pubmed>19860854</pubmed></ref>。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある<ref name=iuvone><pubmed>15845344</pubmed></ref>。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが，このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AA-NATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し，リン酸化されたAA-NATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAA-NATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し，細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし，睡眠誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

細胞時計

2013-03-21T04:32:24Z

Yfukada:

英語名：cellular clock

一日サイクルで変化する生命現象は多いが，この日内変動が一定の環境条件においても継続する時，その生命現象は生体内の計時機構によって支配されていることが分かる。このような計時機構は「概ね一日」を刻む時計という意味で概日時計（circadian clock）と呼ばれ，この時計が制御している変動を[[概日リズム]] （circadian rhythm）と呼ぶ。

動物の[[概日リズム]]を生み出す概日時計システムは，脳に存在する中枢時計と，末梢組織に存在する末梢時計とが階層構造をなして構成されている。哺乳類においては，個体の行動リズム形成には視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus; SCN）が重要な役割を果たしている。例えば，SCNを破壊したり，SCNと他の脳部位との神経連絡を切断すると，行動の概日リズムが消失する。SCNのように，個体の概日リズム形成に決定的な役割を果たす振動体を主時計（master clock）もしくは中枢時計（central clock）という。哺乳類の中枢時計が存在するSCNは，視交叉の直上に存在する左右一対の神経核である。SCNに存在する左右合わせて約20,000個のニューロンは，個々の細胞内に強力な振動体を有しており，実際，個体から単離して分散培養したSCNニューロンは，神経発火の頻度リズムや時計遺伝子の発現リズムが何十日間にもわたって観察される。

一方，哺乳類の多くの組織の細胞は，生体から取り出して培養しても時計遺伝子の発現リズムが自由継続する。したがって，SCN以外の全身の多くの細胞にも自律発振する時計が存在している事になる。このような末梢組織の概日時計は，SCNの中枢時計と対比させて末梢時計（peripheral clock）と呼ばれ，各組織において固有の位相の概日リズムを生み出す。

== 関連項目 ==

* [[概日リズム]]
* [[メラトニン]]

同義語：末梢時計（peripheral clock）

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：河西春郎）

メラトニン

2013-03-21T03:36:44Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは生理活性アミンの誘導体であり，別名''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンである<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所（網膜内）ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは一日の中で光条件を一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかにかかわらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図）のうち，律速段階はAA-NATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AA-NATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が一日の中で変動する。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動体を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。この終末から放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aa-nat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aa-nat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AA-NAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が急上昇する。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aa-nat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス配列が存在するが，このE-boxに時計遺伝子の産物であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aa-nat''遺伝子のリズミックな発現が誘導される。前述のように''Aa-nat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aa-nat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AA-NATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAA-NATをリン酸化し，リン酸化されたAA-NATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAA-NAT はプロテアソームにより短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAA-NATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AA-NAT/14-3-3複合体は遊離のAA-NATに比べてアセチル化する酵素活性が高いことが生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAA-NAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期は約3.5分）。これは松果体におけるAA-NAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAA-NATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiを活性化してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し，細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の組織に伝達する役割を果たし，睡眠誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が強く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺が発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を識別する重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

メラトニン

2013-03-19T11:56:06Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは光条件を一日の間で一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかに関わらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図1　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図1）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図1）のうち，律速段階はAANATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AANATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が変動する。松果体におけるメラトニンの合成・分泌の量には，昼に低く夜に高い概日リズムが顕著に観察される。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動子を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aanat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aanat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aanat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AANAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が上昇する。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aanat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス領域が存在するが，この領域に時計遺伝子であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aanat''遺伝子の周期的な発現が誘導される。前述のように''Aanat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aanat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AANATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAANATをリン酸化することが知られており，リン酸化されたAANATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAANAT はプロテアソーム系により短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAANATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AANAT/14-3-3複合体は遊離のAANATに比べてセロトニンのアセチル化活性が高い事が生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAANAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期が約3.5分）。これは松果体におけるAANAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAANATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちらの受容体もメラトニンと結合するとGiが活性化してAC活性が低下し，2次メッセンジャーである細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の脳領域や末梢組織に伝達する役割を果たし，睡眠の誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラトニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が高く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺の発達する。このようにメラトニンは哺乳類において日長を知る為の重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

細胞内在時計

2013-03-18T09:28:26Z

Yfukada: ページの白紙化

細胞時計

2013-03-18T09:24:55Z

Yfukada: ページの作成：「英語名：cell clock 動物の概日リズムを生み出す概日時計システムは，脳に存在する中枢時計と，末梢組織に存在する末梢時...」

英語名：cell clock

動物の[[概日リズム]]を生み出す概日時計システムは，脳に存在する中枢時計と，末梢組織に存在する末梢時計とが階層構造をなして構成されている。

== 哺乳類の概日時計システムにおける階層構造 ==

一日サイクルで変化する生命現象は多いが，このような日内変動が一定の環境条件においても継続する時，その生命現象は生体内の計時機構によって支配されていることが分かる。このような計時機構は「概ね一日」という意味で概日時計（circadian clock）と呼ばれ，この時計が制御している変動を[[概日リズム]] （circadian rhythm）と呼ぶ。

哺乳類においては，個体の概日リズム形成には間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus; SCN）が重要な役割を果たしている。例えば，SCNを破壊したり，SCNと他の脳部位との神経連絡を切断したりすると，行動の概日リズムが消失することが知られている。SCNのように，個体の概日リズム形成に決定的な役割を果たす振動体を主時計（master clock）もしくは中枢時計（central clock）と呼ぶ。

哺乳類の中枢時計が存在するSCNは，視交叉の直上に存在する左右一対の神経核である。SCNに存在する左右合わせて約20,000個のニューロンは，個々の細胞内に強力な振動体を有しており，実際，個体から単離して分散培養したSCNニューロンは，神経発火の頻度リズムや時計遺伝子の発現リズムが何日間にもわたって観察される。

一方，哺乳類の多くの組織の細胞は，生体から取り出して培養しても時計遺伝子の発現リズムが自由継続する。したがって，SCN以外の全身の多くの細胞にも自律発振する時計が存在している事になる。このような末梢組織の概日時計は，SCNの中枢時計と対比させて末梢時計（peripheral clock）と呼ばれ，各組織において固有の位相の概日リズムを生み出す。

== 関連項目 ==

* [[概日リズム]]
* [[メラトニン]]

同義語：末梢時計（peripheral clock）

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：河西春郎）

メラトニン

2013-03-18T09:16:30Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは光条件を一日の間で一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかに関わらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

[[Image:Yfukada fig 01.png|right|300px|図1　メラトニンの生合成経路。]]メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図1）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図1）のうち，律速段階はAANATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AANATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が変動する。松果体におけるメラトニンの合成・分泌の量には，昼に低く夜に高い概日リズムが顕著に観察される。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動子を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aanat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aanat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aanat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AANAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が上昇する。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aanat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス領域が存在するが，この領域に時計遺伝子であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aanat''遺伝子の周期的な発現が誘導される。前述のように''Aanat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aanat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AANATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAANATをリン酸化することが知られており，リン酸化されたAANATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAANAT はプロテアソーム系により短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAANATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AANAT/14-3-3複合体は遊離のAANATに比べてセロトニンのアセチル化活性が高い事が生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAANAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期が約3.5分）。これは松果体におけるAANAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAANATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちら受容体もメラトニンと結合するとGiが活性化してAC活性が低下し，2次メッセンジャーである細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の脳領域や末梢組織に伝達する役割を果たし，睡眠の誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が高く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺の発達する。このにようにメラトニンは哺乳類において日長を知る為の重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

 

== 関連項目 ==

*[[セロトニン]]
*[[概日リズム]]
*[[細胞時計]]

 

== 参考文献 ==

<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

ファイル:Yfukada fig 01.png

2013-03-18T09:10:40Z

Yfukada: メラトニンの生合成経路。

メラトニンの生合成経路。

細胞内在時計

2013-03-18T08:54:33Z

英語名：cell clock

動物の[[概日リズム]]を生み出す概日時計システムは，脳に存在する中枢時計と，末梢組織に存在する末梢時計とが階層構造をなして構成されている。本項では，まず哺乳類の末梢時計を代表的に解説し，続けてその他の脊椎動物や昆虫の末梢時計について解説する。

== 哺乳類の概日時計システムにおける階層構造 ==

一日サイクルで変化する生命現象は多いが，このような日内変動が一定の環境条件においても継続する時，その生命現象は生体内の計時機構によって支配されていることが分かる。このような計時機構は「概ね一日」という意味で概日時計（circadian clock）と呼ばれ，この時計が制御している変動を[[概日リズム]] （circadian rhythm）と呼ぶ。

哺乳類においては，個体の概日リズム形成には間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus; SCN）が重要な役割を果たしている。例えば，SCNを破壊したり，SCNと他の脳部位との神経連絡を切断したりすると，行動の概日リズムが消失することが知られている。SCNのように，個体の概日リズム形成に決定的な役割を果たす振動体を主時計（master clock）もしくは中枢時計（central clock）と呼ぶ。

哺乳類の中枢時計が存在するSCNは，視交叉の直上に存在する左右一対の神経核である。SCNに存在する左右合わせて約20,000個のニューロンは，個々の細胞内に強力な振動体を有しており，実際，個体から単離して分散培養したSCNニューロンは，神経発火の頻度リズムや時計遺伝子の発現リズムが何日間にもわたって観察される。

一方，哺乳類の多くの組織の細胞は，生体から取り出して培養しても時計遺伝子の発現リズムが自由継続する。したがって，SCN以外の全身の多くの細胞にも自律発振する時計が存在している事になる。このような末梢組織の概日時計は，SCNの中枢時計と対比させて末梢時計（peripheral clock）と呼ばれ，各組織において固有の位相の概日リズムを生み出す。

== 関連項目 ==

* [[概日リズム]]
* [[メラトニン]]

同義語：末梢時計（peripheral clock）

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：河西春郎）

メラトニン

2013-03-18T08:48:24Z

Yfukada:

英語名： melatonin

メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは光条件を一日の間で一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかに関わらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図1）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図1）のうち，律速段階はAANATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AANATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が変動する。松果体におけるメラトニンの合成・分泌の量には，昼に低く夜に高い概日リズムが顕著に観察される。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動子を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aanat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aanat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aanat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AANAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が上昇する。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aanat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス領域が存在するが，この領域に時計遺伝子であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aanat''遺伝子の周期的な発現が誘導される。前述のように''Aanat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aanat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AANATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAANATをリン酸化することが知られており，リン酸化されたAANATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAANAT はプロテアソーム系により短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAANATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AANAT/14-3-3複合体は遊離のAANATに比べてセロトニンのアセチル化活性が高い事が生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAANAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期が約3.5分）。これは松果体におけるAANAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAANATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちら受容体もメラトニンと結合するとGiが活性化してAC活性が低下し，2次メッセンジャーである細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の脳領域や末梢組織に伝達する役割を果たし，睡眠の誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が高く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺の発達する。このにようにメラトニンは哺乳類において日長を知る為の重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

== 関連項目 ==

* [[セロトニン]]
* [[概日リズム]]
* [[細胞時計]]

== 参考文献 ==
<references />

（執筆者：鳥居雅樹，深田吉孝　担当編集委員：林康紀）

メラトニン

2013-03-18T08:20:20Z

Yfukada: ページの作成：「英語名: melatonin メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ...」

英語名: melatonin

メラトニンは，''N''-アセチル-5-メトキシトリプタミンの構造をもつ生理活性アミン誘導体である<ref> A. B. Lerner ''et al.'' (1959) Structure of melatonin. '' J. Am. Chem. Soc.'' 81, 6084</ref> 。カエル皮膚の黒色素胞を退色（白色化）させる物質として，ウシの松果体から単離された<ref>A. B. Lerner ''et al.'' (1958) Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. ''J. Am. Chem. Soc.'' 80, 2587</ref>。脊椎動物においては，主に松果体において合成・分泌されて血中ホルモンとして機能するほか，網膜の視細胞（桿体と錐体）において合成されて網膜の生理機能を調節する局所ホルモンとして機能する事が知られている。多くの動物において，メラトニンの合成と分泌の量は夜間に高く昼間に低い日内リズムを示す。このリズムは光条件を一日の間で一定にしても持続する事から，個体内の計時機構である概日時計の制御下にある事が分かる。動物の行動パターンが昼行性であるか夜行性であるかに関わらず夜間に分泌量が多い事から「夜のホルモン」とも呼ばれている。メラトニンのこのような分泌リズムは，昼行性であるか夜行性であるかに応じて分泌量の多い時間帯が異なるコルチゾールの分泌リズムと対照的である。

== 合成と分泌 ==

メラトニンはアミノ酸の1つであるトリプトファンから，4段階の酵素反応を経て生合成される（図1）。生合成されたメラトニンは細胞内で貯蔵されず速やかに細胞外へと分泌されるため，合成量がそのまま分泌量と相関する。

=== 制御 ===

メラトニンの生合成経路（図1）のうち，律速段階はAANATによる[[セロトニン]]のアセチル化反応である。AANATは遺伝子発現の量的な制御と翻訳後修飾による質的な制御の両方により活性が調節され，メラトニンの合成量が変動する。松果体におけるメラトニンの合成・分泌の量には，昼に低く夜に高い概日リズムが顕著に観察される。また，メラトニン合成は概日時計による制御の他に，光環境による制御も受ける。すなわち，メラトニン合成が活性化する夜間に光を照射すると，メラトニン合成が急速に抑制される。このような概日リズムや光による制御を生み出す仕組みは動物種により異なる。

哺乳類の松果体の場合，概日時計の中枢は間脳視床下部の視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）に存在する。SCNは約1日周期の強力な振動子を持っており，松果体は複数のシナプス連絡を介してSCNからの時刻情報を受け取る。夜間におけるメラトニン合成の上昇は，松果体に入力する交感神経終末からのノルアドレナリンの放出が引き金となり開始する。放出されたノルアドレナリンは，松果体に存在するβアドレナリン受容体を介して細胞内cAMP濃度を上昇させ，活性化したPKAがCREBをリン酸化する。リン酸化されて活性したCREBは''Aanat''遺伝子のプロモーター領域に存在するCREに結合して，''Aanat''遺伝子の転写を活性する。この結果，松果体における''Aanat'' mRNA量が夜（暗期）の開始から2時間以内に100倍以上に増加し，AANAT蛋白質の急激な増加を引き起こし，メラトニンの合成量が上昇する。

一方，網膜視細胞におけるメラトニン合成の場合，SCN由来の時刻情報は用いられず，視細胞内で自律的に振動する概日時計の支配下にある。''Aanat''遺伝子のプロモーター領域にはE-boxと呼ばれるシス領域が存在するが，この領域に時計遺伝子であるBMAL1/CLOCK（もしくはBMAL1/NPAS2）が約1日周期のリズムをもって結合する事により''Aanat''遺伝子の周期的な発現が誘導される。前述のように''Aanat''遺伝子の上流にはCREが存在し，視細胞における''Aanat''の発現にもcAMP/PKA/CREBが寄与している。

AANATは遺伝子発現のみならず，翻訳後にも制御を受けることが知られている。松果体において夜間に活性化するPKAはAANATをリン酸化することが知られており，リン酸化されたAANATは足場蛋白質である14-3-3と結合する。遊離のAANAT はプロテアソーム系により短時間で分解されるのに対し，14-3-3と結合したAANATは蛋白質分解を免れるため，蛋白質量が増加する。また，AANAT/14-3-3複合体は遊離のAANATに比べてセロトニンのアセチル化活性が高い事が生化学アッセイより示されている。このような翻訳後の制御は，夜間におけるメラトニン合成の活性化に寄与していると考えられている。また，夜間に光を照射するとメラトニン合成が急速に抑制されるが，これは松果体におけるAANAT量の急激な減少を伴っている（ラットの場合，半減期が約3.5分）。これは松果体におけるAANAT量の急激な低下を伴っており，遊離のAANATが速やかに分解される事がこの光応答に重要であると考えられている。

== 生理作用 ==

メラトニンはG蛋白質共役型の受容体を介して生理作用を発揮する。哺乳類には2種類のメラトニン受容体が発見されているが，どちら受容体もメラトニンと結合するとGiが活性化してAC活性が低下し，2次メッセンジャーである細胞内cAMP濃度が低下する。

=== 概日リズム ===

松果体から分泌されるメラトニンは血流に乗り，概日時計の中枢であるSCNが生み出す時刻情報を他の脳領域や末梢組織に伝達する役割を果たし，睡眠の誘導などの[[概日リズム]]を生み出す。またSCNにもメラニン受容体が存在しており，中枢時計の時刻が松果体からのフィードバック制御を受ける事が知られている。

=== 光周性 ===

哺乳類の長日応答は，下垂体隆起部（pars tuberalis）において甲状腺刺激ホルモン（thyroid stimulating hormone，TSH）が産生される事により開始する。下垂体隆起部にはメラトニン受容体が高く発現しており，メラトニンは下垂体隆起部のTSHの産生を抑制するが，日長が長くなる（夜が短くなる）とメラトニンが分泌される時間帯が短くなりTSH産生の抑制が解除される。この結果，生殖腺の発達する。このにようにメラトニンは哺乳類において日長を知る為の重要な因子として機能している。<ref>海老原史樹文，吉村崇編 時間生物学 ''化学同人'': 2012</ref>

== 関連項目 ==

* [[セロトニン]]
* [[概日リズム]]
* [[細胞時計]]

== 参考文献 ==
<references />