https://bsd.neuroinf.jp/w/api.php?action=feedcontributions&feedformat=atom&user=Yoshihirokubo 2026-04-15T05:44:55Z 利用者の投稿記録 MediaWiki 1.43.8 https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28536 2014-12-19T01:49:47Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>&lt;div align=&quot;right&quot;&gt; <br /> &lt;font size=&quot;+1&quot;&gt;[http://researchmap.jp/read0132108 中條 浩一]、[http://researchmap.jp/yoshihirokubo 久保 義弘]&lt;/font&gt;&lt;br&gt;<br /> ''自然科学研究機構 生理学研究所''&lt;br&gt;<br /> DOI：&lt;selfdoi /&gt;　原稿受付日：2014年12月16日　原稿完成日：2014年月日&lt;br&gt;<br /> 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）&lt;br&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> 英：channelopathy　独: Kanalopathie　仏: canalopathie<br /> <br /> 同義語：チャネロパチー<br /> <br /> {{box|text=　チャネル病は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。またゲノムワイド関連解析等により、次々と新しいチャネル病に関わる遺伝子および変異が同定されつつある。}}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病は[[イオンチャネル]]あるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは[[膜タンパク質]]の一種であり、特定の種類の[[イオン]]を通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第8版 第4章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、[[興奮性細胞]]によって構成される[[脳神経]]系、[[心臓]]、[[骨格筋]]等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは[[腎臓]]や[[肺]]などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルは身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしており、したがってチャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病には先天的な原因によって起こるものと、[[免疫]]疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。先天的とはすなわち遺伝子変異によるものであり、主に点突然変異によるアミノ酸置換やフレームシフトによるトランケーション、CAGリピートの増加などによって起こる。それらの結果として、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうこともあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通す[[イオン選択性フィルター]]の性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは[[細胞膜]]への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因である変異が同定できれば、[[哺乳類]][[培養細胞]]等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。疾患の治療につなげるためには、このようなイオンチャネル特有の機能解析に基づいた原因の理解が不可欠である。それにより、例えばチャネル活性を制御するような薬（アゴニスト、アンタゴニスト）を使用する、といった方針が立つことになる。近年はチャネル病の患者から作成された[[iPS細胞]]を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在すると考えられ、ゲノムワイド関連解析などにより今後も続々と発見・同定されていくのではないかと思われる。最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](NaV)、[[電位依存性カリウムチャネル]](KV)、[[電位依存性カルシウムチャネル]](CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。また最近のゲノムワイド関連解析により、自閉症に関連する遺伝子として[[電位依存性ナトリウムチャネル]]と[[電位依存性カリウムチャネル]]があげられており、精神疾患との関わりも注目されている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;25363760&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性ナトリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、[[熱性けいれんプラス]] (GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性の[[てんかん]]が知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちの[[NaV1.1]] ([[SCNA1]]),[[NaV1.2]] ([[SCNA2]])、あるいはその修飾サブユニットである[[Naβ1]] ([[SCNB1]])に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その[[不活性化]]と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な[[乳児重症ミオクロニーてんかん]]においても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。この疾患においては、てんかんに加えて自閉症に似た症状や精神発達障害、運動失調なども伴う。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Nav1.2が自閉症に関連する遺伝子として同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。[[軸索起始部]] (axon initial segment)に存在する[[KCNQ2]]と[[KCNQ3]]は、ヘテロ四量体として[[Mチャネル]]と呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の[[閾値]]が低く、[[静止膜電位]]近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも[[良性家族性新生児痙攣]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　[[Weaverマウス]]と呼ばれるマウスは[[小脳]]形成に異常があり、重篤な[[小脳失調]]症状を示す。このマウスでは[[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]][[GIRK2]]のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> === 電位依存性カルシウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、[[細胞体]]、[[神経終末]]、[[樹状突起]]などに局在して機能を果たしている。この中で、[[P/Q型カルシウムチャネル]]としても知られる[[Cav2.1|CaV2.1]]([[CACNA1A]])は、[[シナプス前終末]]での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、[[家族性片頭痛]]、[[反復発作性失調症2型]] ([[EA2]])、[[脊髄小脳失調症6型]] ([[SCA6]])といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。たとえば[[脊髄小脳失調症6型]]においては、[[P/Q型カルシウムチャネル]]の3'末端でCAGの3塩基が繰り返し配列を取って異常に長くなる、いわゆるCAGリピート病であることが知られている。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Cav1.3(CACNA1D)とそのサブユニットであるα2δ-3(CACNA2D3)が自閉症に関連する遺伝子として新たに同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは1分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図の[[QT時間]]が延長する[[QT延長症候群]]となる（図1）。これは[[不整脈]]の一種であり、[[心室細動]]を誘発するなど、最悪[[突然死]]につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する[[QT短縮症候群]]も心臓のチャネル病として知られている。<br /> <br /> ===電位依存性ナトリウムチャネルの異常===<br /> 　QT延長症候群には原因遺伝子の違いにより、これまで13種類の亜型(LQT1～LQT13)が報告されている(表1)。そのうちナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型 (LQT3)であり、[[NaV1.5]] ([[SCN5A]])がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。一方、同じNaV1.5が原因である[[ブルガダ症候群]]では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーする[[アンキリンB]] (LQT4)、ナトリウムチャネルの[[ナトリウムチャネル#βサブユニット|βサブユニット]] [[ナトリウムチャネル#βサブユニット|SCN4B]] (LQT10)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。<br /> <br /> ===電位依存性カルシウムチャネルの異常===<br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群は[[L型カルシウムチャネル]]の一種である[[CaV1.2]] ([[CACNA1C]])の機能亢進が原因であり、亜型としては8型 (LQT8)に相当する。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず[[合指]]等の形成不全、[[免疫不全]]、[[自閉症]]などさまざまな症状を呈し、[[Timothy症候群]]と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> ===電位依存性カリウムチャネルの異常===<br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されている亜型は、[[KCNQ1]]チャネルが原因のLQT1と、[[KCNH2]] ([[hERG]])チャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも[[電位依存性カリウムチャネル|電位依存性カリウムチャネルαサブユニット]]をコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。<br /> <br /> 　これらカリウムチャネルのβサブユニットである[[KCNE1]] (LQT5)、[[KCNE2]] (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質である[[AKAP-9]] (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは[[常染色体優性遺伝]]であり、[[Romano-Ward症候群]]とも分類される。<br /> <br /> 　一方先天性の難聴を伴う[[常染色体劣性遺伝]]のものは[[Jervell and Lange-Nielsen症候群]] (JLN)と呼ばれて区別される。JLN1として[[KCNQ1]]、JLN2として[[KCNE1]]が知られている。<br /> <br /> 　[[内向き整流性カリウムチャネル]][[Kir2.1]] ([[KCNJ2]])もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに[[周期性四肢麻痺]]、形態異常などを併発し、[[Andersen症候群]]と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　QT短縮症候群は、上述の通り活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である。QT短縮症候群にも原因遺伝子の違いにより、いくつか亜型(SQT1～SQT3)があることが知られている(表2)。それぞれ変異による機能亢進によってQT短縮症候群を起こすことが知られている。<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性ナトリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || [[アンキリンB]]<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || カリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || カリウムチャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性カルシウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || [[カベオリン]]<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || ナトリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || [[Aキナーゼアンカータンパク質]]<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || [[シントロフィン]]<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化カリウムチャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋の[[L型電位依存性カルシウムチャネル]] [[CaV1.1]] ([[CACNA1S]])、電位依存性ナトリウムチャネル[[NaV1.4]] ([[SCN4A]])が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。<br /> <br /> 　一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される[[高カリウム性周期性四肢麻痺]]も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]は寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　[[嚢胞性線維症]]は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、[[塩素イオンチャネル]]の一種である[[CFTR]]の異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、[[外分泌腺]][[粘液]]の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　[[バーター症候群]]は腎臓でのNa&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;とCl&lt;sup&gt;-&lt;/sup&gt;の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルである[[Kir1.1]] ([[ROMK1]])、塩素イオンチャネルである[[CLC-K2]]がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他に[[CLC-K1]]が[[腎性尿崩症]]、[[CLC-5]]が[[デント病]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> 　膵β細胞におけるインスリン分泌は、KATPチャネルや電位依存性カルシウムチャネルなどによって制御されている。インスリン分泌の異常あるいはインスリン感受性の低下は糖尿病を引き起こす。最近のゲノムワイド関連解析により、QT延長症候群の原因遺伝子でもある電位依存性カリウムチャネルのKCNQ1が、日本人に多くみられる2型糖尿病の関連遺伝子として同定された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711367&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711366&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。興味深いことに2型糖尿病と相関の強いSNPはイントロン領域15に存在しており、アミノ酸の変異などを伴うものではない。しかしながらインスリン分泌が低下する傾向があることから、これも広義のチャネル病と考えることができる。KCNQ1による2型糖尿病発症のメカニズムについては現在のところ不明であり、今後の解明が待たれる。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> * [[電位依存性ナトリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カルシウムチャネル]]<br /> * [[内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> * [[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28535 2014-12-18T10:09:56Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>&lt;div align=&quot;right&quot;&gt; <br /> &lt;font size=&quot;+1&quot;&gt;[http://researchmap.jp/read0132108 中條 浩一]、[http://researchmap.jp/yoshihirokubo 久保 義弘]&lt;/font&gt;&lt;br&gt;<br /> ''自然科学研究機構 生理学研究所''&lt;br&gt;<br /> DOI：&lt;selfdoi /&gt;　原稿受付日：2014年12月16日　原稿完成日：2014年月日&lt;br&gt;<br /> 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）&lt;br&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> 英：channelopathy　独: Kanalopathie　仏: canalopathie<br /> <br /> 同義語：チャネロパチー<br /> <br /> {{box|text=　チャネル病は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。またゲノムワイド関連解析等により、次々と新しいチャネル病に関わる遺伝子および変異が同定されつつある。}}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病は[[イオンチャネル]]あるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは[[膜タンパク質]]の一種であり、特定の種類の[[イオン]]を通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第8版 第4章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、[[興奮性細胞]]によって構成される[[脳神経]]系、[[心臓]]、[[骨格筋]]等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは[[腎臓]]や[[肺]]などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルは身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしており、したがってチャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病には先天的な原因によって起こるものと、[[免疫]]疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。先天的とはすなわち遺伝子変異によるものであり、主に点突然変異によるアミノ酸置換やフレームシフトによるトランケーション、CAGリピートの増加などによって起こる。それらの結果として、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうこともあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通す[[イオン選択性フィルター]]の性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは[[細胞膜]]への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因である変異が同定できれば、[[哺乳類]][[培養細胞]]等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。疾患の治療につなげるためには、このようなイオンチャネル特有の機能解析に基づいた原因の理解が不可欠である。それにより、例えばチャネル活性を制御するような薬（アゴニスト、アンタゴニスト）を使用する、といった方針が立つことになる。近年はチャネル病の患者から作成された[[iPS細胞]]を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在すると考えられ、ゲノムワイド関連解析などにより今後も続々と発見・同定されていくのではないかと思われる。最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](NaV)、[[電位依存性カリウムチャネル]](KV)、[[電位依存性カルシウムチャネル]](CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。また最近のゲノムワイド関連解析により、自閉症に関連する遺伝子として[[電位依存性ナトリウムチャネル]]と[[電位依存性カリウムチャネル]]があげられており、精神疾患との関わりも注目されている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;25363760&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性ナトリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、[[熱性けいれんプラス]] (GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性の[[てんかん]]が知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちの[[NaV1.1]] ([[SCNA1]]),[[NaV1.2]] ([[SCNA2]])、あるいはその修飾サブユニットである[[Naβ1]] ([[SCNB1]])に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その[[不活性化]]と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な[[乳児重症ミオクロニーてんかん]]においても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。この疾患においては、てんかんに加えて自閉症に似た症状や精神発達障害、運動失調なども伴う。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Nav1.2が自閉症に関連する遺伝子として同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。[[軸索起始部]] (axon initial segment)に存在する[[KCNQ2]]と[[KCNQ3]]は、ヘテロ四量体として[[Mチャネル]]と呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の[[閾値]]が低く、[[静止膜電位]]近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも[[良性家族性新生児痙攣]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　[[Weaverマウス]]と呼ばれるマウスは[[小脳]]形成に異常があり、重篤な[[小脳失調]]症状を示す。このマウスでは[[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]][[GIRK2]]のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> === 電位依存性カルシウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、[[細胞体]]、[[神経終末]]、[[樹状突起]]などに局在して機能を果たしている。この中で、[[P/Q型カルシウムチャネル]]としても知られる[[Cav2.1|CaV2.1]]([[CACNA1A]])は、[[シナプス前終末]]での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、[[家族性片頭痛]]、[[反復発作性失調症2型]] ([[EA2]])、[[脊髄小脳失調症6型]] ([[SCA6]])といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。たとえば[[脊髄小脳失調症6型]]においては、[[P/Q型カルシウムチャネル]]の3'末端でCAGの3塩基が繰り返し配列を取って異常に長くなる、いわゆるCAGリピート病であることが知られている。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Cav1.3(CACNA1D)とそのサブユニットであるα2δ-3(CACNA2D3)が自閉症に関連する遺伝子として新たに同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは1分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図の[[QT時間]]が延長する[[QT延長症候群]]となる（図1、表1）。これは[[不整脈]]の一種であり、[[心室細動]]を誘発するなど、最悪[[突然死]]につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する[[QT短縮症候群]]も心臓のチャネル病として知られている（表2）。<br /> <br /> ===電位依存性ナトリウムチャネルの異常===<br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型 (LQT3)であり、[[NaV1.5]] ([[SCN5A]])がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。一方、同じNaV1.5が原因である[[ブルガダ症候群]]では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーする[[アンキリンB]] (LQT4の原因遺伝子)、ナトリウムチャネルの[[ナトリウムチャネル#βサブユニット|βサブユニット]] [[ナトリウムチャネル#βサブユニット|SCN4B]] (LQT10の原因遺伝子)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。<br /> <br /> ===電位依存性カルシウムチャネルの異常===<br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群は[[L型カルシウムチャネル]]の一種である[[CaV1.2]] ([[CACNA1C]])の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず[[合指]]等の形成不全、[[免疫不全]]、[[自閉症]]などさまざまな症状を呈し、[[Timothy症候群]]と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> ===電位依存性カリウムチャネルの異常===<br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、[[KCNQ1]]チャネルが原因のLQT1と、[[KCNH2]] ([[hERG]])チャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも[[電位依存性カリウムチャネル|電位依存性カリウムチャネルαサブユニット]]をコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。<br /> <br /> 　これらカリウムチャネルのβサブユニットである[[KCNE1]] (LQT5)、[[KCNE2]] (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質である[[AKAP-9]] (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは[[常染色体優性遺伝]]であり、[[Romano-Ward症候群]]とも分類される。<br /> <br /> 　一方先天性の難聴を伴う[[常染色体劣性遺伝]]のものは[[Jervell and Lange-Nielsen症候群]] (JLN)と呼ばれて区別される。JLN1として[[KCNQ1]]、JLN2として[[KCNE1]]が知られている。<br /> <br /> 　[[内向き整流性カリウムチャネル]][[Kir2.1]] ([[KCNJ2]])もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに[[周期性四肢麻痺]]、形態異常などを併発し、[[Andersen症候群]]と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル (SQT1)、KCNQ1チャネル (SQT2)、Kir2.1チャネル (SQT3)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている（表2）。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である。<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性ナトリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || [[アンキリンB]]<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || カリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || カリウムチャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性カルシウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || [[カベオリン]]<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || ナトリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || [[Aキナーゼアンカータンパク質]]<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || [[シントロフィン]]<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化カリウムチャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋の[[L型電位依存性カルシウムチャネル]] [[CaV1.1]] ([[CACNA1S]])、電位依存性ナトリウムチャネル[[NaV1.4]] ([[SCN4A]])が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。<br /> <br /> 　一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される[[高カリウム性周期性四肢麻痺]]も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]は寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　[[嚢胞性線維症]]は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、[[塩素イオンチャネル]]の一種である[[CFTR]]の異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、[[外分泌腺]][[粘液]]の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　[[バーター症候群]]は腎臓でのNa&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;とCl&lt;sup&gt;-&lt;/sup&gt;の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルである[[Kir1.1]] ([[ROMK1]])、塩素イオンチャネルである[[CLC-K2]]がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他に[[CLC-K1]]が[[腎性尿崩症]]、[[CLC-5]]が[[デント病]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> 　膵β細胞におけるインスリン分泌は、KATPチャネルや電位依存性カルシウムチャネルなどによって制御されている。インスリン分泌の異常あるいはインスリン感受性の低下は糖尿病を引き起こす。最近のゲノムワイド関連解析により、QT延長症候群の原因遺伝子でもある電位依存性カリウムチャネルのKCNQ1が、日本人に多くみられる2型糖尿病の関連遺伝子として同定された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711367&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711366&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。興味深いことに2型糖尿病と相関の強いSNPはイントロン領域15に存在しており、アミノ酸の変異などを伴うものではない。しかしながらインスリン分泌が低下する傾向があることから、これも広義のチャネル病と考えることができる。KCNQ1による2型糖尿病発症のメカニズムについては現在のところ不明であり、今後の解明が待たれる。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> * [[電位依存性ナトリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カルシウムチャネル]]<br /> * [[内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> * [[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28534 2014-12-18T09:50:09Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>&lt;div align=&quot;right&quot;&gt; <br /> &lt;font size=&quot;+1&quot;&gt;[http://researchmap.jp/read0132108 中條 浩一]、[http://researchmap.jp/yoshihirokubo 久保 義弘]&lt;/font&gt;&lt;br&gt;<br /> ''自然科学研究機構 生理学研究所''&lt;br&gt;<br /> DOI：&lt;selfdoi /&gt;　原稿受付日：2014年12月16日　原稿完成日：2014年月日&lt;br&gt;<br /> 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）&lt;br&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> 英：channelopathy　独: Kanalopathie　仏: canalopathie<br /> <br /> 同義語：チャネロパチー<br /> <br /> {{box|text=　チャネル病は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。またゲノムワイド関連解析等により、次々と新しいチャネル病に関わる遺伝子および変異が同定されつつある。}}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病は[[イオンチャネル]]あるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは[[膜タンパク質]]の一種であり、特定の種類の[[イオン]]を通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第8版 第4章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、[[興奮性細胞]]によって構成される[[脳神経]]系、[[心臓]]、[[骨格筋]]等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは[[腎臓]]や[[肺]]などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルは身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしており、したがってチャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病には先天的な原因によって起こるものと、[[免疫]]疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。先天的とはすなわち遺伝子変異によるものであり、主に点突然変異によるアミノ酸置換やフレームシフトによるトランケーション、CAGリピートの増加などによって起こる。それらの結果として、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうこともあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通す[[イオン選択性フィルター]]の性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは[[細胞膜]]への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因である変異が同定できれば、[[哺乳類]][[培養細胞]]等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。疾患の治療につなげるためには、このようなイオンチャネル特有の機能解析に基づいた原因の理解が不可欠である。さらに近年はチャネル病の患者から作成された[[iPS細胞]]を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在すると考えられ、ゲノムワイド関連解析などにより今後も続々と発見・同定されていくのではないかと思われる。最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](NaV)、[[電位依存性カリウムチャネル]](KV)、[[電位依存性カルシウムチャネル]](CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。また最近のゲノムワイド関連解析により、自閉症に関連する遺伝子として[[電位依存性ナトリウムチャネル]]と[[電位依存性カリウムチャネル]]があげられており、精神疾患との関わりも注目されている&lt;ref name=ref3&gt;&lt;pubmed&gt;25363760&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性ナトリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、[[熱性けいれんプラス]] (GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性の[[てんかん]]が知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちの[[NaV1.1]] ([[SCNA1]]),[[NaV1.2]] ([[SCNA2]])、あるいはその修飾サブユニットである[[Naβ1]] ([[SCNB1]])に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その[[不活性化]]と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な[[乳児重症ミオクロニーてんかん]]においても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。この疾患においては、てんかんに加えて自閉症に似た症状や精神発達障害、運動失調なども伴う。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Nav1.2が自閉症に関連する遺伝子として同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。[[軸索起始部]] (axon initial segment)に存在する[[KCNQ2]]と[[KCNQ3]]は、ヘテロ四量体として[[Mチャネル]]と呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の[[閾値]]が低く、[[静止膜電位]]近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも[[良性家族性新生児痙攣]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　[[Weaverマウス]]と呼ばれるマウスは[[小脳]]形成に異常があり、重篤な[[小脳失調]]症状を示す。このマウスでは[[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]][[GIRK2]]のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> === 電位依存性カルシウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、[[細胞体]]、[[神経終末]]、[[樹状突起]]などに局在して機能を果たしている。この中で、[[P/Q型カルシウムチャネル]]としても知られる[[Cav2.1|CaV2.1]]([[CACNA1A]])は、[[シナプス前終末]]での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、[[家族性片頭痛]]、[[反復発作性失調症2型]] ([[EA2]])、[[脊髄小脳失調症6型]] ([[SCA6]])といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。たとえば[[脊髄小脳失調症6型]]においては、[[P/Q型カルシウムチャネル]]の3'末端でCAGの3塩基が繰り返し配列を取って異常に長くなる、いわゆるCAGリピート病であることが知られている。さらに最近のゲノムワイド関連解析により、Cav1.3(CACNA1D)とそのサブユニットであるα2δ-3(CACNA2D3)が自閉症に関連する遺伝子として新たに同定されている&lt;ref name=ref3 /&gt;。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは1分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図の[[QT時間]]が延長する[[QT延長症候群]]となる（図1、表1）。これは[[不整脈]]の一種であり、[[心室細動]]を誘発するなど、最悪[[突然死]]につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する[[QT短縮症候群]]も心臓のチャネル病として知られている（表2）。<br /> <br /> ===電位依存性ナトリウムチャネルの異常===<br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型 (LQT3)であり、[[NaV1.5]] ([[SCN5A]])がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。一方、同じNaV1.5が原因である[[ブルガダ症候群]]では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーする[[アンキリンB]] (LQT4の原因遺伝子)、ナトリウムチャネルの[[ナトリウムチャネル#βサブユニット|βサブユニット]] [[ナトリウムチャネル#βサブユニット|SCN4B]] (LQT10の原因遺伝子)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。<br /> <br /> ===電位依存性カルシウムチャネルの異常===<br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群は[[L型カルシウムチャネル]]の一種である[[CaV1.2]] ([[CACNA1C]])の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず[[合指]]等の形成不全、[[免疫不全]]、[[自閉症]]などさまざまな症状を呈し、[[Timothy症候群]]と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> ===電位依存性カリウムチャネルの異常===<br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、[[KCNQ1]]チャネルが原因のLQT1と、[[KCNH2]] ([[hERG]])チャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも[[電位依存性カリウムチャネル|電位依存性カリウムチャネルαサブユニット]]をコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。<br /> <br /> 　これらカリウムチャネルのβサブユニットである[[KCNE1]] (LQT5)、[[KCNE2]] (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質である[[AKAP-9]] (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは[[常染色体優性遺伝]]であり、[[Romano-Ward症候群]]とも分類される。<br /> <br /> 　一方先天性の難聴を伴う[[常染色体劣性遺伝]]のものは[[Jervell and Lange-Nielsen症候群]] (JLN)と呼ばれて区別される。JLN1として[[KCNQ1]]、JLN2として[[KCNE1]]が知られている。<br /> <br /> 　[[内向き整流性カリウムチャネル]][[Kir2.1]] ([[KCNJ2]])もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに[[周期性四肢麻痺]]、形態異常などを併発し、[[Andersen症候群]]と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル (SQT1)、KCNQ1チャネル (SQT2)、Kir2.1チャネル (SQT3)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている（表2）。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である。<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性ナトリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || [[アンキリンB]]<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || カリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || カリウムチャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性カルシウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || [[カベオリン]]<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || ナトリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || [[Aキナーゼアンカータンパク質]]<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || [[シントロフィン]]<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化カリウムチャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋の[[L型電位依存性カルシウムチャネル]] [[CaV1.1]] ([[CACNA1S]])、電位依存性ナトリウムチャネル[[NaV1.4]] ([[SCN4A]])が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。<br /> <br /> 　一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される[[高カリウム性周期性四肢麻痺]]も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]は寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　[[嚢胞性線維症]]は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、[[塩素イオンチャネル]]の一種である[[CFTR]]の異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、[[外分泌腺]][[粘液]]の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　[[バーター症候群]]は腎臓でのNa&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;とCl&lt;sup&gt;-&lt;/sup&gt;の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルである[[Kir1.1]] ([[ROMK1]])、塩素イオンチャネルである[[CLC-K2]]がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他に[[CLC-K1]]が[[腎性尿崩症]]、[[CLC-5]]が[[デント病]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> 　膵β細胞におけるインスリン分泌は、KATPチャネルや電位依存性カルシウムチャネルなどによって制御されている。インスリン分泌の異常あるいはインスリン感受性の低下は糖尿病を引き起こす。最近のゲノムワイド関連解析により、QT延長症候群の原因遺伝子でもある電位依存性カリウムチャネルのKCNQ1が、日本人に多くみられる2型糖尿病の関連遺伝子として同定された&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711367&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18711366&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。興味深いことに2型糖尿病と相関の強いSNPはイントロン領域15に存在しており、アミノ酸の変異などを伴うものではない。しかしながらインスリン分泌が低下する傾向があることから、これも広義のチャネル病と考えることができる。KCNQ1による2型糖尿病発症のメカニズムについては現在のところ不明であり、今後の解明が待たれる。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> * [[電位依存性ナトリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カルシウムチャネル]]<br /> * [[内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> * [[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28531 2014-12-18T07:59:16Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>&lt;div align=&quot;right&quot;&gt; <br /> &lt;font size=&quot;+1&quot;&gt;[http://researchmap.jp/read0132108 中條 浩一]、[http://researchmap.jp/yoshihirokubo 久保 義弘]&lt;/font&gt;&lt;br&gt;<br /> ''自然科学研究機構 生理学研究所''&lt;br&gt;<br /> DOI：&lt;selfdoi /&gt;　原稿受付日：2014年12月16日　原稿完成日：2014年月日&lt;br&gt;<br /> 担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）&lt;br&gt;<br /> &lt;/div&gt;<br /> <br /> 英：channelopathy　独: Kanalopathie　仏: canalopathie<br /> <br /> 同義語：チャネロパチー<br /> <br /> {{box|text=　チャネル病は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。}}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病は[[イオンチャネル]]あるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは[[膜タンパク質]]の一種であり、特定の種類の[[イオン]]を通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第8版 第4章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、[[興奮性細胞]]によって構成される[[脳神経]]系、[[心臓]]、[[骨格筋]]等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは[[腎臓]]や[[肺]]などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルが身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしていることから、チャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病には先天的な原因によって起こるものと、[[免疫]]疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。先天的とはすなわち遺伝子変異によるものであり、主に点突然変異によるアミノ酸置換やフレームシフトによるトランケーション、CAGリピートの増加などによって起こる。それらの結果として、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうこともあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通す[[イオン選択性フィルター]]の性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは[[細胞膜]]への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因である変異が同定できれば、[[哺乳類]][[培養細胞]]等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。疾患の治療につなげるためには、このようなイオンチャネル特有の機能解析に基づいた原因の理解が不可欠である。さらに近年はチャネル病の患者から作成された[[iPS細胞]]を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在し、今後も発見・同定されていくのではないかと思われる。また最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](NaV)、[[電位依存性カリウムチャネル]](KV)、[[電位依存性カルシウムチャネル]](CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。<br /> <br /> === 電位依存性ナトリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、[[熱性けいれんプラス]] (GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性の[[てんかん]]が知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちの[[NaV1.1]] ([[SCNA1]]),[[NaV1.2]] ([[SCNA2]])、あるいはその修飾サブユニットである[[Naβ1]] ([[SCNB1]])に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その[[不活性化]]と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な[[乳児重症ミオクロニーてんかん]]においても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === 電位依存性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。[[軸索起始部]] (axon initial segment)に存在する[[KCNQ2]]と[[KCNQ3]]は、ヘテロ四量体として[[Mチャネル]]と呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の[[閾値]]が低く、[[静止膜電位]]近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも[[良性家族性新生児痙攣]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> === Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルの異常 ===<br /> 　[[Weaverマウス]]と呼ばれるマウスは[[小脳]]形成に異常があり、重篤な[[小脳失調]]症状を示す。このマウスでは[[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]][[GIRK2]]のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> === 電位依存性カルシウムチャネルの異常 ===<br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、[[細胞体]]、[[神経終末]]、[[樹状突起]]などに局在して機能を果たしている。この中で、[[P/Q型カルシウムチャネル]]としても知られる[[Cav2.1|CaV2.1]]([[CACNA1A]])は、[[シナプス前終末]]での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、[[家族性片頭痛]]、[[反復発作性失調症2型]] ([[EA2]])、[[脊髄小脳失調症6型]] ([[SCA6]])といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは1分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図の[[QT時間]]が延長する[[QT延長症候群]]となる（図1、表1）。これは[[不整脈]]の一種であり、[[心室細動]]を誘発するなど、最悪[[突然死]]につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する[[QT短縮症候群]]も心臓のチャネル病として知られている（表2）。<br /> <br /> ===電位依存性ナトリウムチャネルの異常===<br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型 (LQT3)であり、[[NaV1.5]] ([[SCN5A]])がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。一方、同じNaV1.5が原因である[[ブルガダ症候群]]では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーする[[アンキリンB]] (LQT4の原因遺伝子)、ナトリウムチャネルの[[ナトリウムチャネル#βサブユニット|βサブユニット]] [[ナトリウムチャネル#βサブユニット|SCN4B]] (LQT10の原因遺伝子)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。<br /> <br /> ===電位依存性カルシウムチャネルの異常===<br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群は[[L型カルシウムチャネル]]の一種である[[CaV1.2]] ([[CACNA1C]])の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず[[合指]]等の形成不全、[[免疫不全]]、[[自閉症]]などさまざまな症状を呈し、[[Timothy症候群]]と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> ===電位依存性カリウムチャネルの異常===<br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、[[KCNQ1]]チャネルが原因のLQT1と、[[KCNH2]] ([[hERG]])チャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも[[電位依存性カリウムチャネル|電位依存性カリウムチャネルαサブユニット]]をコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。<br /> <br /> 　これらカリウムチャネルのβサブユニットである[[KCNE1]] (LQT5の原因遺伝子)、[[KCNE2]] (LQT6の原因遺伝子)、KCNQ1結合タンパク質である[[AKAP-9]] (LQT11の原因遺伝子)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは[[常染色体優性遺伝]]であり、[[Romano-Ward症候群]]とも分類される。<br /> <br /> 　一方先天性の難聴を伴う[[常染色体劣性遺伝]]のものは[[Jervell and Lange-Nielsen症候群]] (JLN)と呼ばれて区別される。JLN1として[[KCNQ1]]、JLN2として[[KCNE1]]が知られている。<br /> <br /> 　[[内向き整流性カリウムチャネル]][[Kir2.1]] ([[KCNJ2]])もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに[[周期性四肢麻痺]]、形態異常などを併発し、[[Andersen症候群]]と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル (SQT1の原因遺伝子)、KCNQ1チャネル (SQT2の原因遺伝子)、Kir2.1チャネル (SQT3の原因遺伝子)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である（表2）。<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性ナトリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || [[アンキリンB]]<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || カリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || カリウムチャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性カルシウムチャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || [[カベオリン]]<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || ナトリウムチャネル修飾サブユニット（&amp;beta;サブユニット）<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || [[Aキナーゼアンカータンパク質]]<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || [[シントロフィン]]<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化カリウムチャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性カリウムチャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性カリウムチャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋の[[L型電位依存性カルシウムチャネル]] [[CaV1.1]] ([[CACNA1S]])、電位依存性ナトリウムチャネル[[NaV1.4]] ([[SCN4A]])が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。<br /> <br /> 　一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される[[高カリウム性周期性四肢麻痺]]も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　[[ミオトニア]]は寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　[[嚢胞性線維症]]は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、[[塩素イオンチャネル]]の一種である[[CFTR]]の異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、[[外分泌腺]][[粘液]]の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　[[バーター症候群]]は腎臓でのNa&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;とCl&lt;sup&gt;-&lt;/sup&gt;の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルである[[Kir1.1]] ([[ROMK1]])、塩素イオンチャネルである[[CLC-K2]]がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他に[[CLC-K1]]が[[腎性尿崩症]]、[[CLC-5]]が[[デント病]]と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> * [[電位依存性ナトリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カリウムチャネル]]<br /> * [[電位依存性カルシウムチャネル]]<br /> * [[内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> * [[Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネル]]<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28453 2014-12-16T06:01:17Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：channelopathy、独: Kanalopathie、仏: canalopathie<br /> <br /> {{box|text=<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。<br /> }}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）はイオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは膜タンパク質の一種であり、特定の種類のイオンを通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第８版 第４章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、興奮性細胞によって構成される脳神経系、心臓、骨格筋等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは腎臓や肺などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルが身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしていることから、チャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病にはアミノ酸の変異等、先天的な原因によって起こるものと、免疫疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。いずれの場合においても、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうことが原因の場合もあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通すイオン選択性フィルターの性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは細胞膜への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因であるアミノ酸の変異が同定できれば、哺乳類培養細胞等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。近年はチャネル病の患者から作成されたiPS細胞を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在し、今後も発見・同定されていくのではないかと思われる。また最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、電位依存性ナトリウムチャネル(NaV)、電位依存性カリウムチャネル(KV)、電位依存性カルシウムチャネル(CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。<br /> <br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、熱性けいれんプラス(GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性のてんかんが知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちのNaV1.1(SCNA1), NaV1.2(SCNA2)、あるいはその修飾サブユニットであるNaβ1(SCNB1)に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その不活性化と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な乳児重症ミオクロニーてんかんにおいても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。軸索起始部(axon initial segment)に存在するKCNQ2とKCNQ3は、ヘテロ四量体としてMチャネルと呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の閾値が低く、静止膜電位近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも良性家族性新生児痙攣と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> weaverマウスと呼ばれるマウスは小脳形成に異常があり、重篤な小脳失調症状を示す。このマウスではGタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルGIRK2のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、細胞体、神経終末、樹状突起などに局在して機能を果たしている。この中で、P/Q型カルシウムチャネルとしても知られるCaV2.1(CACNA1A)は、シナプス前終末での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、家族性片頭痛、反復発作性失調症2型(EA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは１分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図のQT時間が延長するQT延長症候群となる（図1、表1）。これは不整脈の一種であり、心室細動を誘発するなど、最悪突然死につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮するQT短縮症候群も心臓のチャネル病として知られている（表2）。<br /> <br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型(LQT3)であり、NaV1.5(SCN5A)がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーするアンキリンB (LQT4)、ナトリウムチャネルのβサブユニットSCN4B (LQT10)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。一方、同じNaV1.5が原因であるブルガダ症候群では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群はL型カルシウムチャネルの一種であるCaV1.2(CACNA1C)の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず合指等の形成不全、免疫不全、自閉症などさまざまな症状を呈し、Timothy症候群と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、KCNQ1チャネルが原因のLQT1と、hERGチャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも電位依存性カリウムチャネルαサブユニットをコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。これらカリウムチャネルのβサブユニットであるKCNE1 (LQT5)、KCNE2 (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質であるAKAP-9 (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは常染色体優性遺伝であり、Romano-Ward症候群とも分類される。一方先天性の難聴を伴う常染色体劣性遺伝のものはJervell and Lange-Nielsen症候群(JLN)と呼ばれて区別される。JLN1としてKCNQ1、JLN2としてKCNE1が知られている。<br /> <br /> 　内向き整流性カリウムチャネルKir2.1 (KCNJ2)もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに周期性四肢麻痺、形態異常などを併発し、Andersen症候群と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル(SQT1)、KCNQ1チャネル(SQT2)、Kir2.1チャネル(SQT3)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である（表2）。<br /> <br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性Na+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || アンキリンB<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || K+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || K+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性Ca+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || カベオリン<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || Na+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || A-kinase アンカータンパク質<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || シントロフィン<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化K+チャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性K+チャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋のL型電位依存性カルシウムチャネルCaV1.1 (CACNA1S)、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される高カリウム性周期性四肢麻痺も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　ミオトニアは寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　嚢胞性線維症は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、塩素イオンチャネルの一種であるCFTRの異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、外分泌腺粘液の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　バーター症候群は腎臓でのNa+とCl-の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルであるKir1.1 (ROMK1)、塩素イオンチャネルであるCLC-K2がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他にCLC-K1が腎性尿崩症、CLC-5がデント病と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘、担当編集委員：林　康紀）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28452 2014-12-16T05:52:04Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：channelopathy、独: Kanalopathie、仏: canalopathie<br /> <br /> {{box|text=<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。<br /> }}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）はイオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは膜タンパク質の一種であり、特定の種類のイオンを通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第８版 第４章　膜興奮性とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、興奮性細胞によって構成される脳神経系、心臓、骨格筋等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは腎臓や肺などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルが身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしていることから、チャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病にはアミノ酸の変異等、先天的な原因によって起こるものと、免疫疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。いずれの場合においても、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうことが原因の場合もあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通すイオン選択性フィルターの性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは細胞膜への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因であるアミノ酸の変異が同定できれば、哺乳類培養細胞等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。近年はチャネル病の患者から作成されたiPS細胞を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在し、今後も発見・同定されていくのではないかと思われる。また最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、電位依存性ナトリウムチャネル(NaV)、電位依存性カリウムチャネル(KV)、電位依存性カルシウムチャネル(CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。<br /> <br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルが原因となる中枢神経系の異常としては、熱性けいれんプラス(GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性のてんかんが知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちのNaV1.1(SCNA1), NaV1.2(SCNA2)、あるいはその修飾サブユニットであるNaβ1(SCNB1)に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その不活性化と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な乳児重症ミオクロニーてんかんにおいても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　電位依存性カリウムチャネルは神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。軸索起始部(axon initial segment)に存在するKCNQ2とKCNQ3は、ヘテロ四量体としてMチャネルと呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の閾値が低く、静止膜電位近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも良性家族性新生児痙攣と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> weaverマウスと呼ばれるマウスは小脳形成に異常があり、重篤な小脳失調症状を示す。このマウスではGタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルGIRK2のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> 　電位依存性カルシウムチャネルは、それぞれのサブタイプが、細胞体、神経終末、樹状突起などに局在して機能を果たしている。この中で、P/Q型カルシウムチャネルとしても知られるCaV2.1(CACNA1A)は、シナプス前終末での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、家族性片頭痛、反復発作性失調症2型(EA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> [[Image:チャネル病1.jpg|300px|thumb|right|'''図1. QT延長症候群の発生機序'''&lt;br&gt;例えばカリウム電流が減少すると、脱分極後の再分極が遅れるために心室筋活動電位の延長(赤線)が起きる。]]<br /> <br /> [[Image:チャネル病2.png|300px|thumb|right|'''図2. KCNQ1サブユニット上のLQT1またはJLNを起こすアミノ酸（マゼンタ）とSQT2を起こすアミノ酸（黄色）'''&lt;br&gt;ここでは１分子のみを表示している。構造はKCNQ1の開状態モデルを使用&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17999538&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。]]<br /> <br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図のQT時間が延長するQT延長症候群となる（図1、表1）。これは不整脈の一種であり、心室細動を誘発するなど、最悪突然死につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮するQT短縮症候群も心臓のチャネル病として知られている（表2）。<br /> <br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型(LQT3)であり、NaV1.5(SCN5A)がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーするアンキリンB (LQT4)、ナトリウムチャネルのβサブユニットSCN4B (LQT10)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。一方、同じNaV1.5が原因であるブルガダ症候群では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群はL型カルシウムチャネルの一種であるCaV1.2(CACNA1C)の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず合指等の形成不全、免疫不全、自閉症などさまざまな症状を呈し、Timothy症候群と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、KCNQ1チャネルが原因のLQT1と、hERGチャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも電位依存性カリウムチャネルαサブユニットをコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。これらカリウムチャネルのβサブユニットであるKCNE1 (LQT5)、KCNE2 (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質であるAKAP-9 (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは常染色体優性遺伝であり、Romano-Ward症候群とも分類される。一方先天性の難聴を伴う常染色体劣性遺伝のものはJervell and Lange-Nielsen症候群(JLN)と呼ばれて区別される。JLN1としてKCNQ1、JLN2としてKCNE1が知られている。<br /> <br /> 　内向き整流性カリウムチャネルKir2.1 (KCNJ2)もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに周期性四肢麻痺、形態異常などを併発し、Andersen症候群と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル(SQT1)、KCNQ1チャネル(SQT2)、Kir2.1チャネル(SQT3)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である（表2）。<br /> <br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表1. QT延長症候群(LQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! LQT1<br /> | KCNQ1 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT2<br /> | KCNH2 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT3<br /> | SCN5A || 電位依存性Na+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT4<br /> | ANK2 || アンキリンB<br /> |-<br /> ! LQT5<br /> | KCNE1 || K+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT6<br /> | KCNE2 || K+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT7<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性K+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT8<br /> | CACNA1C || 電位依存性Ca+チャネル<br /> |-<br /> ! LQT9<br /> | CAV3 || カベオリン<br /> |-<br /> ! LQT10<br /> | SCN4B || Na+チャネル修飾サブユニット<br /> |-<br /> ! LQT11<br /> | AKAP9 || A-kinase アンカータンパク質<br /> |-<br /> ! LQT12<br /> | SNTA1 || シントロフィン<br /> |-<br /> ! LQT13<br /> | GIRK4 || Gタンパク質活性化K+チャネル<br /> |}<br /> <br /> {| class=&quot;wikitable&quot;<br /> |+ 表2. QT短縮症候群(SQT)の原因遺伝子<br /> ! 型 !! 原因遺伝子 !! コードするタンパク質<br /> |-<br /> ! SQT1<br /> | KCNH2 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! SQT2<br /> | KCNQ1 || 電位依存性K+チャネル<br /> |-<br /> ! SQT3<br /> | KCNJ2 || 内向き整流性K+チャネル<br /> |-<br /> |}<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋のL型電位依存性カルシウムチャネルCaV1.1 (CACNA1S)、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される高カリウム性周期性四肢麻痺も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　ミオトニアは寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　嚢胞性線維症は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、塩素イオンチャネルの一種であるCFTRの異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、外分泌腺粘液の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　バーター症候群は腎臓でのNa+とCl-の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルであるKir1.1 (ROMK1)、塩素イオンチャネルであるCLC-K2がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他にCLC-K1が腎性尿崩症、CLC-5がデント病と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 執筆者：中條浩一、久保義弘、担当編集委員：林　康紀</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%852.png&diff=28451 2014-12-16T05:19:05Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div></div>

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Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB%E7%97%85&diff=28449 2014-12-16T05:15:35Z

<p>Yoshihirokubo: ページの作成:「英：channelopathy、独: Kanalopathie、仏: canalopathie {{box|text= 　チャネル病（チャネロパチー）は、イオンチャネルあるいはその関連...」</p> <hr /> <div>英：channelopathy、独: Kanalopathie、仏: canalopathie<br /> <br /> {{box|text=<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）は、イオンチャネルあるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。チャネル遺伝子の変異による先天性のものと、薬剤や自己免疫疾患等で起こる後天性のものが存在する。特に電位依存性のイオンチャネルに関しては、神経細胞や筋細胞などの興奮性を制御する役割を担っているため、これらのイオンチャネルの異常は、てんかんや不整脈などの興奮性異常が生じる疾患につながる。チャネル病が起こる原因を理解するためには、原因である遺伝子とその変異を同定することはもちろん不可欠であるが、発現系によりそれら変異体の電気生理学的性質の変化を調べることで、チャネル病特有の原因、たとえば開閉の電位依存性の変化や、不活性化の異常など、より深いレベルで原因を解明することも可能である。近年では患者から作成したiPS細胞を心筋細胞などに分化させることで、遺伝子異常が活動電位等の電気的性質にどのような影響を与えるかということまで解析が可能になりつつある。<br /> }}<br /> <br /> ==チャネル病とは==<br /> 　チャネル病（チャネロパチー）は[[イオンチャネル]]あるいはその関連タンパク質が原因で起こる疾患の総称である。イオンチャネルとは膜タンパク質の一種であり、特定の種類のイオンを通すことで細胞の電気的活動を担っている&lt;ref&gt;'''久保義弘、岡村康司'''&lt;br&gt;標準生理学 第８版 第４章　膜[[興奮性]]とイオンチャネル&lt;br&gt;''医学書院（東京）'':2014&lt;/ref&gt;。そのため、興奮性細胞によって構成される[[脳神経]]系、[[心臓]]、骨格筋等におけるチャネル病の例が多数報告されている。あるいは腎臓や肺などでイオンの輸送が阻害されることによって起こるチャネル病なども知られている。イオンチャネルが身体のさまざまな部位で重要な役割を果たしていることから、チャネル病もさまざまな臓器において起こりうる。<br /> <br /> 　チャネル病にはアミノ酸の変異等、先天的な原因によって起こるものと、免疫疾患や薬剤誘発性等、後天的な原因によるものとに大別される。いずれの場合においても、単にイオンチャネルとしての機能が欠損するもの、すなわちイオン電流がなくなる、あるいは電流量が減少してしまうことが原因の場合もあれば、イオンチャネルの生物物理学的な性質が変わってしまっている場合もある。前者としては、イオンを通す[[イオン選択性フィルター]]の性質が変わることでイオンが通りにくくなってしまったり、あるいは[[細胞膜]]への輸送（トラフィッキング）への影響で、細胞膜上で機能しているイオンチャネルの量（発現量）が減ってしまったりするケースが考えられる。後者としては、例えば電位依存性のイオンチャネルの場合、その活性化の電位依存性が変化すること、あるいは不活性化するイオンチャネルにおいて不活性化の性質が変化することなどが考えられる。<br /> <br /> 　疾患の原因であるアミノ酸の変異が同定できれば、[[哺乳類]]培養細胞等の発現系に変異を導入したイオンチャネルを発現させ、電気生理学的手法もしくは細胞生物学的手法により機能解析をすることで、変異によって生じたイオンチャネル機能もしくは発現量の変化と、それによる疾患の発生メカニズムを明らかにすることができる。近年はチャネル病の患者から作成された[[iPS細胞]]を用いた機能解析も始まっており、この流れは今後ますます加速していくと思われる&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;21307850&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;23277474&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　以下、興奮性細胞である神経系、心筋、骨格筋のチャネル病を中心に代表的なチャネル病の例を挙げる。しかしながら、イオンチャネルの遺伝子数と発現部位の多様性を考えれば、下記の例以外にも多くのチャネル病が存在し、今後も発見・同定されていくのではないかと思われる。また最近の総説として、神経系のチャネル病については2010年6月1日号にJournal of Physiologyが、チャネル病全般については2010年7月号にPflügers Archivがそれぞれ特集号を出版しているので、そちらも参照されたい&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20516349&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20238123&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ==脳・神経系のチャネル病==<br /> 　脳・神経系では、神経細胞がネットワークを張り巡らせ、その電気的活動を担っている。神経細胞の電気的活動は、[[電位依存性ナトリウムチャネル]](NaV)、[[電位依存性カリウムチャネル]](KV)、[[電位依存性カルシウムチャネル]](CaV)などによって担われている。したがって、これらのイオンチャネルに異常が生じると、てんかんに代表される脳神経系のチャネル病につながる。<br /> <br /> 　電位依存性[[ナトリウムチャネル]]が原因となる中枢神経系の異常としては、熱性けいれんプラス(GEFS+; generalized epilepsy with febrile seizures plus)とよばれる家族性のてんかんが知られているが、これは電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子のうちのNaV1.1(SCNA1), NaV1.2(SCNA2)、あるいはその修飾サブユニットであるN[[aβ]]1(SCNB1)に異常が生じることで引き起こされる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9697698&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10742094&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。電位依存性ナトリウムチャネルにおいては、その不活性化と呼ばれる性質が神経細胞の興奮性の制御に重要である。この疾患においては、アミノ酸変異によって不活性化の性質が不完全になっており、ナトリウムチャネルが開きやすい状態にあることが神経細胞の過興奮につながり、てんかん発作を引き起こすと考えられる。またより重度な乳児重症ミオクロニーてんかんにおいても、NaV1.1がその原因遺伝子であることが判明している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11359211&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> 　電位依存性[[カリウムチャネル]]は神経細胞の電気的活動を鎮める方向に働くので、これらのチャネルの電流が減ると、やはり過興奮となり、てんかんなどの疾患の原因となる。[[軸索]]起始部(axon initial segment)に存在するKCNQ2とKCNQ3は、ヘテロ四量体として[[Mチャネル]]と呼ばれるイオンチャネルを構成する。比較的活性化の[[閾値]]が低く、静止膜電位近くで開くことで神経細胞の膜興奮性を制御していると考えられるが、どちらも良性家族性新生児痙攣と呼ばれる疾患の原因遺伝子である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9836639&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> weaver[[マウス]]と呼ばれるマウスは小脳形成に異常があり、重篤な小脳失調症状を示す。このマウスではGタンパク質結合型[[内向き整流性カリウムチャネル]]GIRK2のポア領域の点変異によることがあきらかとなっている。これは発生過程での静止膜電位の異常が神経の形態形成不全を引き起こした結果であるが、これもカリウムチャネルのチャネル病の一種である。<br /> <br /> 　電位依存性[[カルシウムチャネル]]は、それぞれのサブタイプが、細胞体、[[神経終末]]、樹状突起などに局在して機能を果たしている。この中で、P/Q型[[カルシウム]]チャネルとしても知られる[[Cav2.1|CaV2.1]](CACNA1A)は、[[シナプス前終末]]での神経伝達物質放出に関わるイオンチャネルであるが、家族性片頭痛、反復発作性失調症2型(EA2)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)といった、小脳に異常を呈するさまざまな神経疾患に関わっていることも知られている。<br /> <br /> ==心臓のチャネル病==<br /> 　心臓の収縮と弛緩は心筋細胞の活動電位によって制御されている。そしてその活動電位はやはり、各種のイオンチャネルによって制御されている。たとえば心室筋細胞の活動電位は電位依存性ナトリウムチャネル、電位依存性カルシウムチャネルおよび数種類のカリウムチャネルによって形成されている。ナトリウムチャネルあるいはカルシウムチャネルの機能亢進、あるいはカリウムチャネルの機能抑制が起こると、活動電位の延長が起こり、心電図のQT時間が延長するQT延長症候群となる（図１、表１）。これは不整脈の一種であり、心室細動を誘発するなど、最悪突然死につながる可能性もある。QT延長症候群と比べると頻度は低いが、カリウムチャネルの機能亢進によって活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮するQT短縮症候群も心臓のチャネル病として知られている（表２）。<br /> <br /> 　ナトリウムチャネルが原因のQT延長症候群は3型(LQT3)であり、NaV1.5(SCN5A)がその原因遺伝子である。LQT3ではナトリウム電流の不活性化が不完全になり、持続性の電流が多くなることで脱分極の状態を長くする。その他ナトリウムチャネル関連タンパク質として、ナトリウムチャネルを細胞膜の特定の場所にアンカーするアンキリンB (LQT4)、ナトリウムチャネルのβサブユニットSCN4B (LQT10)がQT延長症候群の原因遺伝子として同定されている。一方、同じNaV1.5が原因であるブルガダ症候群では、逆にNaV1.5の機能が低下する変異が原因である。活動電位が短縮し、心内膜から心外膜にわたって再分極の状態がばらつくことで、心室細動を起こしやすい状態になっていると考えられる。<br /> <br /> 　カルシウムチャネルが原因のQT延長症候群は[[L型カルシウムチャネル]]の一種であるCaV1.2(CACNA1C)の機能亢進が原因のLQT8である。CaV1.2のG406R変異は電位依存性不活性化を著しく弱くし、そのためカルシウム電流が亢進する。この場合、QT延長のみならず合指等の形成不全、免疫不全、[[自閉症]]などさまざまな症状を呈し、Timothy症候群と名付けられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;15454078&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このことは、CaV1.2カルシウムチャネルが、心臓のみならず、体中のさまざまな部位、そして発生過程も含めたさまざまなステージで重要な働きを担っていることを示している。<br /> <br /> 　前述のとおり、心臓では複数種類のカリウムチャネルが心臓の興奮性制御に寄与しており、QT延長症候群にも複数種類のカリウムチャネルが原因遺伝子として報告されている。先天性QT延長症候群の中でもっとも高い頻度で報告されているのは、KCNQ1チャネルが原因のLQT1と、hERGチャネルが原因のLQT2である&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7736582&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7889573&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8528244&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8900283&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。どちらも電位依存性カリウムチャネルαサブユニットをコードしており、両者でLQTとして遺伝子診断される患者全体の80%程度を占めている。それぞれのイオンチャネルからはこれまでに数十を超える変異部位が見つかっており、ほとんどどの部位に問題が生じても、疾患を生じうることがわかる(図2)。これらカリウムチャネルのβサブユニットであるKCNE1 (LQT5)、KCNE2 (LQT6)、KCNQ1結合タンパク質であるAKAP-9 (LQT11)もQT延長症候群原因遺伝子である。これらLQTは常染色体優性遺伝であり、Romano-Ward症候群とも分類される。一方先天性の難聴を伴う常染色体劣性遺伝のものはJervell and Lange-Nielsen症候群(JLN)と呼ばれて区別される。JLN1としてKCNQ1、JLN2としてKCNE1が知られている。<br /> <br /> 　内向き整流性カリウムチャネルKir2.1 (KCNJ2)もQT延長症候群の原因遺伝子(LQT7)であるが、さらに周期性四肢麻痺、形態異常などを併発し、Andersen症候群と呼ばれる。Timothy症候群と同様、Kir2.1チャネルが、できあがった機能に必要なだけではなく、発生過程・形態形成においても重要な役割を果たしていることを示している。<br /> <br /> 　hERGチャネル(SQT1)、KCNQ1チャネル(SQT2)、Kir2.1チャネル(SQT3)については、それぞれ変異による機能亢進でQT短縮症候群を起こすことも知られている。上述の通り、活動電位が短縮し、心電図のQT時間が短縮する不整脈の一種である。<br /> <br /> ==骨格筋のチャネル病==<br /> 　周期性四肢麻痺は、定期的に全身の筋力が失われる疾患で、多くの場合は遺伝性疾患である。血漿のカリウムイオン濃度の低下によって誘発される低カリウム性周期性四肢麻痺については、骨格筋の[[L型電位依存性カルシウムチャネル]]CaV1.1 (CACNA1S)、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子として同定されている。CaV1.1については、細胞膜電位を感じる電位センサー中の正電荷を持つアミノ酸が変異することで脱分極に反応しにくいカルシウムチャネルとなり、結果として筋肉がうまく収縮することができなくなり麻痺となる。一方まれではあるが、血漿の高カリウムイオン濃度で誘発される高カリウム性周期性四肢麻痺も存在し、こちらはNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20869590&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。こちらはナトリウムチャネルの不活性化が不完全であるためにナトリウム電流が流れ続け、脱分極状態が続いてしまう。これによりナトリウムチャネルが不活性化状態から抜けられなくなってしまい、筋細胞の興奮性が低下してしまうことで麻痺がおこると考えられている。<br /> <br /> 　ミオトニアは寒冷時に誘発される手足のこわばりを示す先天性の病気である。この場合も同様にNaV1.4 (SCN4A)が原因遺伝子であり、高カリウム性周期性四肢麻痺と同様に不活性化が不完全であるが、この場合は細胞の脱分極状態が続くことで筋肉の収縮が続いている状態になっていると考えられる。同じ不活性化の異常でも、その程度の差により、麻痺になる場合とミオトニアになる場合に分かれると考えられる。<br /> <br /> ==その他のチャネル病==<br /> 　嚢胞性線維症は、欧米白人に高頻度で見られる遺伝性疾患で、塩素イオンチャネルの一種である[[CFTR]]の異常によるものである。塩素イオンの輸送の異常に伴って水分の輸送にも以上をきたし、外[[分泌]]腺粘液の粘度が高くなることで各器官の管に詰まりを起こし、呼吸困難や消化機能の低下を引き起こす。<br /> <br /> 　バーター症候群は腎臓でのNa+とCl-の再吸収障害により生じる疾患であり、弱い内向き整流性カリウムチャネルであるKir1.1 (ROMK1)、塩素イオンチャネルであるCLC-K2がその原因遺伝子として同定されている。塩素イオンチャネルはその他にCLC-K1が腎性尿崩症、CLC-5がデント病と呼ばれる疾患の原因遺伝子であることが知られている。<br /> <br /> == 参考文献 ==<br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> 執筆者：中條浩一、久保義弘、担当編集委員：林　康紀</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9995 2012-06-05T02:47:28Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在する[[イオン選択性フィルター]]により、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがって[[カリウムチャネル]]など、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。また[[ゲート]]によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する[[電位依存性チャネル]]や、リガンドが結合することによって開く[[リガンド依存性イオンチャネル]](イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、[[感覚]など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性[[カリウムチャネル]]の構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常[[ゲート]]を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、[[ゲート]]の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。[[神経細胞]]における[[活動電位]]の発生、筋収縮、[[神経伝達物質]]の放出、ホルモン等の分泌、[[感覚]]など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、[[活動電位]]が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、[[活動電位]]が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これにより[[ゲート]]、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発された[[パッチクランプ]]法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性[[ナトリウムチャネル]]のcDNAクローニング、Janらによる電位依存性[[カリウムチャネル]]のcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来の[[カリウムチャネル]]であるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さい[[カリウムチャネル]]が中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===[[電位依存性チャネル]]ファミリー===<br /> ====電位依存性[[カリウムチャネル]]====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性[[カリウムチャネル]]αサブユニットの構造。これが４つ集まって図1のような立体構造をとる。]]　電位依存性[[カリウムチャネル]]は6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は[[膜電位センサー]]ドメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが[[膜電位センサー]]としての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、[[イオン選択性フィルター]]としてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉の[[ゲート]]として働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントの[[ゲート]]が開くと考えられている。<br /> 　分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性[[ナトリウムチャネル]]は上述の電依存性[[カリウムチャネル]]と似た構造を持っているが、[[カリウムチャネル]]の４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに[[膜電位センサー]]ドメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。[[活動電位]]を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いて[[ゲート]]が開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は[[活動電位]]を[[軸索]]に沿って一方向に進めるために重要な性質である。[[フグ毒]]として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性[[ナトリウムチャネル]]の阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性[[カルシウムチャネル]]====<br /> 　電依依存性[[ナトリウムチャネル]]と同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、[[カルシウム]]イオンを選択的に透過する。[[カルシウム]]イオンの生理的重要性ゆえに、[[神経伝達物質]]の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内の[[カルシウム]]イオン濃度に依存して活性化する[[カリウムチャネル]]である。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様に６回膜貫通型の&amp;alpha;サブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の[[電位依存性チャネル]]と同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、[[ゲート]]とのカップリングが他の[[電位依存性チャネル]]とは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来ると[[ゲート]]が開く仕組みになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12397358&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、[[カルシウム]]を透過する非選択的陽イオンチャネルである。[[膜電位センサー]]様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性[[カリウムチャネル]]の[[膜電位センサー]]ドメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性[[カリウムチャネル]] (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性[[カリウムチャネル]]は2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、[[GTP結合蛋白]]で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。[[静止膜電位]]の維持など、[[神経細胞]]や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、[[膜電位センサー]]に相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、[[静止膜電位]]の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===[[塩素チャネル]]===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動する[[塩素チャネル]]で、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABC[[トランスポーター]]に属する。<br /> <br /> ===[[リガンド依存性チャネル]]===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体の[[リガンド依存性チャネル]]ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過する[[グリシン]]受容体、[[GABA受容体]](GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====[[グルタミン酸受容体]]====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つ[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]は[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化される[[リガンド依存性チャネル]]である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====[[リアノジン受容体]]====<br /> 　[[リアノジン受容体]]はカルシウムストアとして機能する小胞体上の[[カルシウムチャネル]]である。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　[[リアノジン受容体]]と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時の[[カルシウム]]動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> 同義語:ゲーティング<br /> <br /> 　ゲートとは、[[イオンチャネル]]開閉を制御する機構である。閉状態にある[[イオンチャネル]]は、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば[[電位依存性チャネル]]であれば、[[膜電位センサー]]の動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前の[[Hodgkin-Huxley方程式]]の時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　[[イオンチャネル]]の多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開く[[イオンチャネル]]を[[電位依存性チャネル]]（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルを[[リガンド依存性チャネル]]（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によって[[イオンチャネル]]を分類することができる。以下[[電位依存性チャネル]]のゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==[[電位依存性チャネル]]のゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性[[カリウムチャネル]]の四量体構造（PDB: 2R9R）。中央にポアドメイン、外側に４つの[[膜電位センサー]]ドメインを持つ。中央紫の球はカリウムイオン。]]　1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大[[軸索]]の[[活動電位]]の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、[[電位依存性チャネル]]のゲーティング機構の解明は[[イオンチャネル]]研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn&lt;sup&gt;4&lt;/sup&gt;に比例するというモデル([[Hodgkin-Huxley方程式]])を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。この[[Hodgkin-Huxley方程式]]により、イカの巨大[[軸索]]の[[活動電位]]と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。80年代に入り、[[イオンチャネル]]分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性[[カリウムチャネル]]が実際に四量体であることが明らかとなり、[[Hodgkin-Huxley方程式]]で記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には3アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが[[膜電位センサー]]であり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性[[カリウムチャネル]]の結晶構造が明らかになると、[[膜電位センサー]]ドメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の[[膜電位センサー]]の動き===<br /> 　[[電位依存性チャネル]]の[[膜電位センサー]]ドメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1～S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの[[膜電位センサー]]ドメインは独立に動くと考えられている。すべての[[膜電位センサー]]が細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸く[[イオンチャネル]]のゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> [[Image:KcsA&amp;MthK.jpg|400px|thumb|right|図2 KcsAチャネル(閉状態; PDB:1BL8)とMthKチャネル(開状態; PDB:1LNQ)の構造。2つのサブユニットのみ表示している。]]　[[膜電位センサー]]自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型[[カリウムチャネル]]KcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、&quot;ゲート&quot;は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性[[カリウムチャネル]]としてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、[[膜電位センサー]]の動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、ゲートであるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の[[電位依存性チャネル]]のゲート===<br /> 　いくつかの[[電位依存性チャネル]]では開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。[[Hodgkin-Huxley方程式]]における”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別のゲートが想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性[[カリウムチャネル]]には、細胞内N末端領域に&quot;ボール&quot;構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部の[[カリウムチャネル]]では[[イオン選択性フィルター]]がゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==[[リガンド依存性チャネル]]のゲート==<br /> 　[[リガンド依存性チャネル]]には、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体の[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> 同義語:ゲーティング<br /> <br /> 　ゲートとは、[[イオンチャネル]]開閉を制御する機構である。閉状態にある[[イオンチャネル]]は、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば[[電位依存性チャネル]]であれば、[[膜電位センサー]]の動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　[[イオンチャネル]]の多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開く[[イオンチャネル]]を[[電位依存性チャネル]]（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルを[[リガンド依存性チャネル]]（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によって[[イオンチャネル]]を分類することができる。以下[[電位依存性チャネル]]のゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==[[電位依存性チャネル]]のゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性[[カリウムチャネル]]の四量体構造（PDB: 2R9R）。中央にポアドメイン、外側に４つの[[膜電位センサー]]ドメインを持つ。中央紫の球はカリウムイオン。]]　1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大[[軸索]]の[[活動電位]]の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、[[電位依存性チャネル]]のゲーティング機構の解明は[[イオンチャネル]]研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn&lt;sup&gt;4&lt;/sup&gt;に比例するというモデル([[Hodgkin-Huxley方程式]])を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。この[[Hodgkin-Huxley方程式]]により、イカの巨大[[軸索]]の[[活動電位]]と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。80年代に入り、[[イオンチャネル]]分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性[[カリウムチャネル]]が実際に四量体であることが明らかとなり、[[Hodgkin-Huxley方程式]]で記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には3アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが[[膜電位センサー]]であり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性[[カリウムチャネル]]の結晶構造が明らかになると、[[膜電位センサー]]ドメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の[[膜電位センサー]]の動き===<br /> 　[[電位依存性チャネル]]の[[膜電位センサー]]ドメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1～S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの[[膜電位センサー]]ドメインは独立に動くと考えられている。すべての[[膜電位センサー]]が細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸く[[イオンチャネル]]のゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> [[Image:KcsA&amp;MthK.jpg|400px|thumb|right|図2 KcsAチャネル(閉状態; PDB:1BL8)とMthKチャネル(開状態; PDB:1LNQ)の構造。2つのサブユニットのみ表示している。]]　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> 　いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> 　リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E9%81%B8%E6%8A%9E%E6%80%A7%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%BC&diff=9990 2012-06-05T02:29:00Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：selectivity filter、独: Selektivitätsfilter、仏: filtre sélectif<br /> <br /> 　イオン選択性フィルターとは、[[イオンチャネル]]に備わっている特定のイオン種のみを透過するフィルター機能や構造のことである。基本的にはイオン透過路のもっとも狭い部分が選択性フィルターに相当する。その透過路(ポア)の径の物理的大きさで規定される他、ポア周辺の電荷をもつアミノ酸の配置などに影響されて機能が決まる。多くの[[カリウムチャネル]]は非常に高いカリウムイオン選択性を有する。しかし[[カリウムチャネル]]がどのような仕組みでより小さいナトリウムイオンはあまり透過させず、カリウムイオンを効率よく通すのかについては、長い間議論されてきた。このイオン選択性の精妙な仕組みが近年の結晶構造解析から急速に明らかになりつつある。<br /> <br /> <br /> ==イオン選択性フィルターとは==<br /> 　[[イオンチャネル]]には特定のイオンを選択的に透過させる機能が備わっている。たとえば[[カリウムチャネル]]はほぼカリウムイオンのみを選択的に透過させることができる。この機能はイオンチャネルのイオン透過路に存在するイオン選択性フィルターによって担われている。<br /> <br /> ==[[カリウムチャネル]]の選択性フィルター==<br /> [[Image:1K4Cside1.jpg|300px|thumb|right|図1 KcsAチャネルを横から見た図(左)と選択性フィルター部の拡大図(右)。TVGYGのみ主鎖も表示されている。赤い部分がカルボニル基の酸素原子。紫の球はS1とS3に位置するカリウムイオン]]　[[カリウムチャネル]]の選択性フィルターはカリウムイオンを選択的に透過させる。ヒトには[[カリウムチャネル]]だけでも数十種類もの遺伝子が存在するが、そのほとんどすべてがポアドメインに特徴的なモチーフ”TXGYG”(スレオニン-疎水性アミノ酸-グリシン-チロシン-グリシン)”を持つ。この部位がイオン選択性を決める役割を果たしていると考えられている。[[カリウムチャネル]]は四量体であるため、4つのサブユニットのポアドメインから一つのイオン透過路が構成される。1998年のMacKinnonらによるKcsAチャネルの結晶構造の発表と、その後の種々の[[カリウムチャネル]]の結晶構造解析により、[[カリウムチャネル]]の透過性と選択性フィルター機能の構造的基盤の理解は近年飛躍的に進んでいる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689935&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。TXGYGのそれぞれのアミノ酸のバックボーンのカルボニル基の酸素原子が[[イオンチャネル]]の中心に向いており、イオン透過路を形成する(図1)。カルボニル基の酸素原子は電気的に負に帯電しているため、正の電荷をもつカリウムイオンをひきつけやすくなっている。通常カリウムイオンは静電的に引き寄せられた水分子をまとっている(水和)。しかしカリウムチャネルのイオン透過路は狭いため、水分子を脱いでカリウムイオン単体にならなければ通ることができない。複数のカルボニル基の酸素原子がこれら水和水分子の代わりにぴったりとカリウムイオンに結合し、カリウムイオンにとってエネルギー的に安定な環境を提供していると考えられている。これによりカリウムイオンは、ほぼ自由拡散しているのと同様の速度で流れることができる。カリウムイオン(直径1.33 Å)より径が小さいナトリウムイオン(0.95 Å)は、イオン透過路ではカリウムイオンほどエネルギー的に安定していないと推測される。このことが、カリウムイオン選択性フィルターが、ナトリウムイオンよりもカリウムイオンをずっとよく透過することの理由だと考えられている。[[カリウムチャネル]]のイオン選択性フィルターには4つのカリウムイオン結合サイトが存在し、それぞれ細胞外側からS1～S4と名付けられている。カリウムイオン同士の電気的反発のために、通常すべてのサイトに同時にカリウムイオンが存在することはなく、空いているイオン結合サイトには水分子が入る(図1ではS1とS3にカリウムイオン(紫)が結合している。水分子は表示していない)。カリウムイオンと水分子は一列になって４つの結合サイトを移り替わりながら流れる。MacKinnonは、イオンチャネルの構造解析とそれに基づくイオン透過機構の解明を称えられ、水チャネルを発見したAgreとともに2003年のノーベル化学賞を受賞している。<br /> <br /> ==[[ナトリウムチャネル]]と[[カルシウムチャネル]]の選択性フィルター==<br /> [[Image:NavAb top1.png|300px|thumb|right|図2 NavAbチャネルの選択性フィルター。E177の側鎖(シアン)が表示されている。]]　哺乳類の電位依存性[[ナトリウムチャネル]](Nav)と電位依存性[[カルシウムチャネル]](Cav)は、選択性フィルター付近のアミノ酸配列が似ているため、似たようなフィルター構造を持っていると考えられる。電位依存性[[カリウムチャネル]](Kv)が四量体であるのに対し、NavやCavはKvの４つのサブユニットが直列につながったような構造を持っている。したがって選択性フィルターもKvのような完全4回回転対称ではなく、ある程度非対称な構造であると考えられている。Cavのイオン選択性にはポアドメインに存在するグルタミン酸(E)が重要だと考えられているが、Navの相当する部位は、４つのドメインからアスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リジン(K)、アラニン(A)とすべて異なるアミノ酸によって構成されている。ポアの大きさも5.5 x 5.5 ÅのCavに対し、Nav は3.1 x 5.1 Åと長方形のような形であると考えられている。<br /> 　原核生物には、Kvと同様6回膜貫通型の四量体で機能する電位依存性[[ナトリウムチャネル]]が存在しており、その一種NavAbの結晶構造も明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21743477&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。NavAbは四量体であるがゆえ、完全な4回回転対称であるが、選択性フィルター付近はNavやCavと似た配列を有している。ナトリウム選択性チャネルでありながら4回回転対称であるがゆえに、選択性に重要なサイトは電位依存性カルシウムチャネルと同様すべてグルタミン酸(E177)で構成されている(図2)。イオン透過路の最も狭い領域はむしろカリウムチャネルよりも広く、ナトリウムイオンが透過する際は少なくとも部分的に水和したまま通ると考えられる。NaChBacという別の原核生物由来の[[ナトリウムチャネル]]では、このグルタミン酸の細胞外側にアスパラギン酸(D)を導入することで、このナトリウム選択性チャネルをカルシウム選択性チャネルに変えることができる。したがって、ポアの入り口の負電荷がナトリウムイオンとカルシウムイオンのどちらをよりよく透過するかを決めていると考えられる。<br /> <br /> ==プロトンチャネルの選択性フィルター==<br /> 電位依存性プロトンチャネル(Hv, VSOP)はKvチャネルやNavチャネルの[[膜電位センサー]]ドメインのみからできているような構造を持つ、4回膜貫通型で2量体の[[イオンチャネル]]である。二つのサブユニットそれぞれにイオン透過路が存在し、KvチャネルやNavチャネルのような明確なポア構造を持たず、イオン選択性フィルターの機構もまったく異なる。Hv1チャネルでは１回目の膜貫通セグメント(S1)上の112番目のアスパラギン酸(D)がイオン選択性を決めている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22020278&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22196334&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このD112を別のアミノ酸に変えると、プロトンの透過性がなくなったり、陰イオンを通すようになったりする。[[膜電位センサー]]ドメインとポアドメインが明確に分かれているKvチャネルやNavチャネルとは異なり、Hv1チャネルはひとつのドメインで[[膜電位センサー]]とイオン透過路の両方の機能を兼ね備えていることになる。<br /> <br /> ==その他の[[イオンチャネル]]の選択性フィルター==<br /> ニコチン性アセチルコリン受容体は非選択性カチオン(陽イオン)チャネルである。ポアが6.5 x 6.5 Åと大きく、ナトリウムイオンなど各種陽イオンを水和したままで通すと考えられる。ファミリーには[[グリシン]]受容体や[[GABA受容体]]など陰イオン透過性のイオンチャネルも存在する。M1-M2ループの0’位に存在するリジン、あるいはアルギニン残基がプロトン化しているかどうかが電荷選択性に重要である。陽イオン選択性チャネルではこの残基がプロトン化しないように埋っているが、陰イオン選択性チャネルではイオン透過路に露出してプロトン化されていて陰イオンをひきつけると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21602825&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> 　その他[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]やP2X受容体等、各種[[リガンド依存性チャネル]]も非選択性カチオンチャネルである。[[カルシウム]]の透過性に多少の違いはあるものの、おそらく同様に各種陽イオンを水和したままで通していると思われる。<br /> 　[[GABA受容体]]も含めた多くの[[塩素チャネル]]は非選択的なアニオン(陰イオン)チャネルである。ClCとよばれる[[塩素チャネル]]は14回膜貫通型構造の2量体チャネルであるが、プロトンチャネルと同様それぞれのサブユニットにイオン透過路が存在する。ClCの選択性フィルターはいくつかの&amp;alpha;へリックスの末端が電気双極子モーメントによって正の電荷を帯びており、塩素イオンが結合しやすい環境になっていると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11796999&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[イオンチャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9986 2012-06-05T02:17:14Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在する[[イオン選択性フィルター]]により、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがって[[カリウムチャネル]]など、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。また[[ゲート]]によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する[[電位依存性チャネル]]や、リガンドが結合することによって開く[[リガンド依存性イオンチャネル]](イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、[[感覚]など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性[[カリウムチャネル]]の構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常[[ゲート]]を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、[[ゲート]]の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。[[神経細胞]]における[[活動電位]]の発生、筋収縮、[[神経伝達物質]]の放出、ホルモン等の分泌、[[感覚]]など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、[[活動電位]]が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、[[活動電位]]が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これにより[[ゲート]]、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発された[[パッチクランプ]]法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性[[ナトリウムチャネル]]のcDNAクローニング、Janらによる電位依存性[[カリウムチャネル]]のcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来の[[カリウムチャネル]]であるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さい[[カリウムチャネル]]が中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===[[電位依存性チャネル]]ファミリー===<br /> ====電位依存性[[カリウムチャネル]]====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性[[カリウムチャネル]]αサブユニットの構造。これが４つ集まって図1のような立体構造をとる。]]　電位依存性[[カリウムチャネル]]は6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は[[膜電位センサー]]ドメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが[[膜電位センサー]]としての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、[[イオン選択性フィルター]]としてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉の[[ゲート]]として働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントの[[ゲート]]が開くと考えられている。<br /> 　分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性[[ナトリウムチャネル]]は上述の電依存性[[カリウムチャネル]]と似た構造を持っているが、[[カリウムチャネル]]の４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに[[膜電位センサー]]ドメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。[[活動電位]]を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いて[[ゲート]]が開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は[[活動電位]]を[[軸索]]に沿って一方向に進めるために重要な性質である。[[フグ毒]]として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性[[ナトリウムチャネル]]の阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性[[カルシウムチャネル]]====<br /> 　電依依存性[[ナトリウムチャネル]]と同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、[[カルシウム]]イオンを選択的に透過する。[[カルシウム]]イオンの生理的重要性ゆえに、[[神経伝達物質]]の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内の[[カルシウム]]イオン濃度に依存して活性化する[[カリウムチャネル]]である。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性[[カリウムチャネル]]と同様に６回膜貫通型の&amp;alpha;サブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の[[電位依存性チャネル]]と同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、[[ゲート]]とのカップリングが他の[[電位依存性チャネル]]とは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来ると[[ゲート]]が開く仕組みになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12397358&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、[[カルシウム]]を透過する非選択的陽イオンチャネルである。[[膜電位センサー]]様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性[[カリウムチャネル]]の[[膜電位センサー]]ドメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性[[カリウムチャネル]] (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性[[カリウムチャネル]]は2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、[[GTP結合蛋白]]で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。[[静止膜電位]]の維持など、[[神経細胞]]や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、[[膜電位センサー]]に相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、[[静止膜電位]]の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===[[塩素チャネル]]===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動する[[塩素チャネル]]で、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABC[[トランスポーター]]に属する。<br /> <br /> ===[[リガンド依存性チャネル]]===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体の[[リガンド依存性チャネル]]ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過する[[グリシン]]受容体、[[GABA受容体]](GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====[[グルタミン酸受容体]]====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つ[[AMPA型グルタミン酸受容体]]、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]、[[カイニン酸型グルタミン酸受容体]]はイオンチャネル型の[[グルタミン酸受容体]]である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化される[[リガンド依存性チャネル]]である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====[[リアノジン受容体]]====<br /> 　[[リアノジン受容体]]はカルシウムストアとして機能する小胞体上の[[カルシウムチャネル]]である。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　[[リアノジン受容体]]と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時の[[カルシウム]]動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9973 2012-06-05T01:42:22Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在する[[イオン選択性フィルター]]により、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがって[[カリウムチャネル]]など、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。また[[ゲート]]によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する[[電位依存性チャネル]]や、リガンドが結合することによって開く[[リガンド依存性イオンチャネル]](イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、[[感覚]など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性[[カリウムチャネル]]の構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常[[ゲート]]を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、[[ゲート]]の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。[[神経細胞]]における[[活動電位]]の発生、筋収縮、[[神経伝達物質]]の放出、ホルモン等の分泌、[[感覚]]など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%BC%E3%83%88&diff=9929 2012-06-04T09:37:15Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの四量体構造（PDB: 2R9R）。中央にポアドメイン、外側に４つの電位センサードメインを持つ。中央紫の球はカリウムイオン。]]　1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 　電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> [[Image:KcsA&amp;MthK.jpg|400px|thumb|right|図2 KcsAチャネル(閉状態; PDB:1BL8)とMthKチャネル(開状態; PDB:1LNQ)の構造。2つのサブユニットのみ表示している。]]　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref name=ref2&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref name=ref2 /&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> 　いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> 　リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%BC%E3%83%88&diff=9926 2012-06-04T09:34:46Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの四量体構造（PDB: 2R9R）。中央にポアドメイン、外側に４つの電位センサードメインを持つ。中央紫の球はカリウムイオン。]]　1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 　電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> [[Image:KcsA&amp;MthK.jpg|400px|thumb|right|図2 KcsAチャネル(閉状態; PDB:1BL8)とMthKチャネル(開状態; PDB:1LNQ)の構造。2つのサブユニットのみ表示している。]]　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> 　いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> 　リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9925 2012-06-04T09:34:10Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：selectivity filter、独: Selektivitätsfilter、仏: filtre sélectif<br /> <br /> 　イオン選択性フィルターとは、イオンチャネルに備わっている特定のイオン種のみを透過するフィルター機能や構造のことである。基本的にはイオン透過路のもっとも狭い部分が選択性フィルターに相当する。その透過路(ポア)の径の物理的大きさで規定される他、ポア周辺の電荷をもつアミノ酸の配置などに影響されて機能が決まる。多くのカリウムチャネルは非常に高いカリウムイオン選択性を有する。しかしカリウムチャネルがどのような仕組みでより小さいナトリウムイオンはあまり透過させず、カリウムイオンを効率よく通すのかについては、長い間議論されてきた。このイオン選択性の精妙な仕組みが近年の結晶構造解析から急速に明らかになりつつある。<br /> <br /> <br /> ==イオン選択性フィルターとは==<br /> 　イオンチャネルには特定のイオンを選択的に透過させる機能が備わっている。たとえばカリウムチャネルはほぼカリウムイオンのみを選択的に透過させることができる。この機能はイオンチャネルのイオン透過路に存在するイオン選択性フィルターによって担われている。<br /> <br /> ==カリウムチャネルの選択性フィルター==<br /> [[Image:1K4Cside1.jpg|300px|thumb|right|図1 KcsAチャネルを横から見た図(左)と選択性フィルター部の拡大図(右)。TVGYGのみ主鎖も表示されている。赤い部分がカルボニル基の酸素原子。紫の球はS1とS3に位置するカリウムイオン]]　カリウムチャネルの選択性フィルターはカリウムイオンを選択的に透過させる。ヒトにはカリウムチャネルだけでも数十種類もの遺伝子が存在するが、そのほとんどすべてがポアドメインに特徴的なモチーフ”TXGYG”(スレオニン-疎水性アミノ酸-グリシン-チロシン-グリシン)”を持つ。この部位がイオン選択性を決める役割を果たしていると考えられている。カリウムチャネルは四量体であるため、４つのサブユニットのポアドメインから一つのイオン透過路が構成される。1998年のMacKinnonらによるKcsAチャネルの結晶構造の発表と、その後の種々のカリウムチャネルの結晶構造解析により、カリウムチャネルの透過性と選択性フィルター機能の構造的基盤の理解は近年飛躍的に進んでいる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689935&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。TXGYGのそれぞれのアミノ酸のバックボーンのカルボニル基の酸素原子がイオンチャネルの中心に向いており、イオン透過路を形成する(図１)。カルボニル基の酸素原子は電気的に負に帯電しているため、正の電荷をもつカリウムイオンをひきつけやすくなっている。通常カリウムイオンは静電的に引き寄せられた水分子をまとっている(水和)。しかしカリウムチャネルのイオン透過路は狭いため、水分子を脱いでカリウムイオン単体にならなければ通ることができない。複数のカルボニル基の酸素原子がこれら水和水分子の代わりにぴったりとカリウムイオンに結合し、カリウムイオンにとってエネルギー的に安定な環境を提供していると考えられている。これによりカリウムイオンは、ほぼ自由拡散しているのと同様の速度で流れることができる。カリウムイオン(直径1.33 Å)より径が小さいナトリウムイオン(0.95 Å)は、イオン透過路ではカリウムイオンほどエネルギー的に安定していないと推測される。このことが、カリウムイオン選択性フィルターが、ナトリウムイオンよりもカリウムイオンをずっとよく透過することの理由だと考えられている。カリウムチャネルのイオン選択性フィルターには４つのカリウムイオン結合サイトが存在し、それぞれ細胞外側からS1~S4と名付けられている。カリウムイオン同士の電気的反発のために、通常すべてのサイトに同時にカリウムイオンが存在することはなく、空いているイオン結合サイトには水分子が入る(図1ではS1とS3にカリウムイオン(紫)が結合している。水分子は表示していない)。カリウムイオンと水分子は一列になって４つの結合サイトを移り替わりながら流れる。MacKinnonは、イオンチャネルの構造解析とそれに基づくイオン透過機構の解明を称えられ、水チャネルを発見したAgreとともに2003年のノーベル化学賞を受賞している。<br /> <br /> ==ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの選択性フィルター==<br /> [[Image:NavAb top1.png|300px|thumb|right|図2 NavAbチャネルの選択性フィルター。E177の側鎖(シアン)が表示されている。]]　哺乳類の電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)と電位依存性カルシウムチャネル(Cav)は、選択性フィルター付近のアミノ酸配列が似ているため、似たようなフィルター構造を持っていると考えられる。電位依存性カリウムチャネル(Kv)が四量体であるのに対し、NavやCavはKvの４つのサブユニットが直列につながったような構造を持っている。したがって選択性フィルターもKvのような完全4回回転対称ではなく、ある程度非対称な構造であると予想される。Cavのイオン選択性にはポアドメインに存在するグルタミン酸(E)が重要だと考えられているが、Navの相当する部位は、４つのドメインからアスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リジン(K)、アラニン(A)とすべて異なるアミノ酸によって構成されている。ポアの大きさも5.5 x 5.5 ÅのCavに対し、Nav は3.1 x 5.1 Åと長方形のような形であると考えられている。<br /> 　原核生物には、Kvと同様6回膜貫通型の四量体で機能する電位依存性ナトリウムチャネルが存在しており、その一種NavAbの結晶構造も明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21743477&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。NavAbは四量体であるがゆえ、完全な4回回転対称であるが、選択性フィルター付近はNavやCavと似た配列を有している。ナトリウム選択性チャネルでありながら4回回転対称であるがゆえに、選択性に重要なサイトは電位依存性カルシウムチャネルと同様すべてグルタミン酸(E177)で構成されている(図2)。イオン透過路の最も狭い領域はむしろカリウムチャネルよりも広く、ナトリウムイオンが透過する際は少なくとも部分的に水和したまま通ると考えられる。NaChBacという別の原核生物由来のナトリウムチャネルでは、このグルタミン酸の細胞外側にアスパラギン酸(D)を導入することで、このナトリウム選択性チャネルをカルシウム選択性チャネルに変えることができる。したがって、ポアの入り口の負電荷がナトリウムイオンとカルシウムイオンのどちらをよりよく透過するかを決めていると考えられる。<br /> <br /> ==プロトンチャネルの選択性フィルター==<br /> 電位依存性プロトンチャネル(Hv, VSOP)はKvチャネルやNavチャネルの電位センサードメインのみからできているような構造を持つ、4回膜貫通型で2量体のイオンチャネルである。二つのサブユニットそれぞれにイオン透過路が存在し、KvチャネルやNavチャネルのような明確なポア構造を持たず、イオン選択性フィルターの機構もまったく異なる。Hv1チャネルでは１回目の膜貫通セグメント(S1)上の112番目のアスパラギン酸(D)がイオン選択性を決めている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22020278&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22196334&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このD112を別のアミノ酸に変えると、プロトンの透過性がなくなったり、陰イオンを通すようになったりする。電位センサードメインとポアドメインが明確に分かれているKvチャネルやNavチャネルとは異なり、Hv1チャネルはひとつのドメインで電位センサーとイオン透過路の両方の機能を兼ね備えていることになる。<br /> <br /> ==その他のイオンチャネルの選択性フィルター==<br /> ニコチン性アセチルコリン受容体は非選択性カチオン(陽イオン)チャネルである。ポアが6.5 x 6.5 Åと大きく、ナトリウムイオンなど各種陽イオンを水和したままで通すと考えられる。ファミリーにはグリシン受容体やGABAA受容体など陰イオン透過性のイオンチャネルも存在する。M1-M2ループの0’位に存在するリジン、あるいはアルギニン残基がプロトン化しているかどうかが電荷選択性に重要である。陽イオン選択性チャネルではこの残基がプロトン化しないように埋っているが、陰イオン選択性チャネルではイオン透過路に露出してプロトン化されていて陰イオンをひきつけると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21602825&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> その他AMPA受容体やNMDA受容体などのグルタミン酸受容体やP2X受容体等、各種イオンチャネル型受容体も非選択性カチオンチャネルである。カルシウムの透過性に多少の違いはあるものの、おそらく同様に各種陽イオンを水和したままで通していると思われる。<br /> GABAAも含めた多くのCl(クロライド)チャネルは非選択的なアニオン(陰イオン)チャネルである。ClCとよばれるClチャネルは14回膜貫通型構造の2量体チャネルであるが、プロトンチャネルと同様それぞれのサブユニットにイオン透過路が存在する。ClCの選択性フィルターはいくつかのαへリックスの末端が電気双極子モーメントによって正の電荷を帯びており、クロライドイオンが結合しやすい環境になっていると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11796999&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[イオンチャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;<br /> <br /> （執筆者：中條浩一、久保義弘　担当編集委員：尾藤晴彦）</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%BC%E3%83%88&diff=9920 2012-06-04T09:25:39Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの四量体構造（PDB: 2R9R）。中央にポアドメイン、外側に４つの電位センサードメインを持つ。中央紫の球はカリウムイオン。]]　1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 　電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> [[Image:KcsA&amp;MthK.jpg|400px|thumb|right|図2 KcsAチャネル(閉状態; PDB:1BL8)とMthKチャネル(開状態; PDB:1LNQ)の構造。2つのサブユニットのみ表示している。]]　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> 　いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> 　リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:KcsA%26MthK.jpg&diff=9917 2012-06-04T09:24:15Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div></div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> 1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。<br /> 膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。<br /> 80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> 　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2122519&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> 1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12991237&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。<br /> 膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。<br /> 80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> 　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12037560&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;18191221&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002579&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16002581&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17920020&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす(Hoshi et al., 1990)。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: ページの作成：「英：gate、独: Tor、仏: porte 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極...」</p> <hr /> <div>英：gate、独: Tor、仏: porte<br /> <br /> 　ゲートとは、イオンチャネル開閉を制御する機構である。閉状態にあるイオンチャネルは、脱分極やリガンド結合などの刺激を受けて構造変化を起こす。最終的にゲートが開くことでイオンを透過させることができる開状態になる。ゲートは通常S6セグメントなどイオン透過路であるポアドメインに備わっている機構である。しかし、ゲーティングという言葉にはもう少し幅広い意味があり、例えば電位依存性チャネルであれば、電位センサーの動きも含めた閉状態から開状態への一連の構造変化を指すことが多い。イオンチャネルのゲーティングは60年以上前のHodgkin-Huxleyの時代から精力的に研究されてきた、生物物理学の最重要課題の一つである。近年の結晶構造解析やそれに基づくシミュレーションなどにより、構造的な側面からの理解が深まりつつある。<br /> <br /> <br /> ==ゲートとは==<br /> 　イオンチャネルの多くには「ゲート」と呼ばれる開閉機構が備わっている。脱分極、リガンド結合、細胞内カルシウム濃度の上昇などの刺激に応答する形でゲートが開き、イオンが透過する。脱分極（あるいは過分極）に応答して開くイオンチャネルを電位依存性チャネル（voltage-gated channel）、リガンドが結合して開くチャネルをリガンド依存性チャネル（ligand-gated channel）と呼ぶなど、ゲート機構によってイオンチャネルを分類することができる。以下電位依存性チャネルのゲートを中心に解説する。<br /> <br /> ==電位依存性チャネルのゲート==<br /> ===研究の歴史===<br /> 1950年代にHodgkinとHuxleyによってイカの巨大軸索の活動電位の発生に関わる膜電位依存性のナトリウムイオンとカリウムイオンの透過性の変化が記載されて以来、電位依存性チャネルのゲーティング機構の解明はイオンチャネル研究のもっとも中心的な課題の一つであり続けている。HodgkinとHuxleyは、カリウムイオンのコンダクタンスに関して、膜電位依存的に動く仮想的な４つのゲート”n”を仮定し、これら４つのnが膜電位依存的に独立に開状態と閉状態を行き来し、４つすべてが開状態になることで初めてカリウムイオンが流れるとした。すなわちカリウムイオン電流がn4に比例するというモデル(Hodgkin-Huxley(HH)モデル)を考案した(Hodgkin &amp; Huxley, 1952)。ナトリウムイオン電流には3つの活性化ゲート”m”と一つの不活性化ゲート”h”を仮定し、m3hで表すことができるとした。このHHモデルにより、イカの巨大軸索の活動電位と、それに伴うカリウムイオンとナトリウムイオンのコンダクタンス変化を正確に再現することができた。<br /> 膜電位の変化を感知するための機構として、細胞膜を横切って動く電荷”ゲーティングチャージ”の存在が予想された。70年代に入り、イオン電流に先んじて流れるゲート電流が実際に記録された。<br /> 80年代に入り、イオンチャネル分子が実際にクローニングされ、その後電位依存性カリウムチャネルが実際に四量体であることが明らかとなり、HHモデルで記載されたカリウムイオン電流のモデルが、四量体構造に由来するものであることが明確に示された。また四番目の膜貫通セグメント(S4)には３アミノ酸おきに正電荷を持つアミノ酸（アルギニンまたはリジン）が配置されていることがわかった。このS4セグメントこそが電位センサーであり、アルギニン(リジン)残基が電場内を動く際に生じるのがゲーティング電流であることが明らかになった。さらに2000年代に入り、電位依存性カリウムチャネルの結晶構造が明らかになると、電位センサードメイン構造がポアドメイン構造とは独立なユニットとして働いているイメージがより鮮明になった(図1)。<br /> <br /> ===ゲートが開く前の電位センサーの動き===<br /> 電位依存性チャネルの電位センサードメインは１番目から４番目までの4本の膜貫通セグメント(S1~S4)から構成されているが、その中心的な役割は正電荷を複数持つS4セグメントであると考えられている。細胞膜が脱分極することで、膜電位の変化を感じたS4セグメントが細胞外側に向かって動くと考えられている。その際のS4セグメント中のアルギニン(リジン)残基の動きが、ゲート電流として計測できる。４つのサブユニットのそれぞれの電位センサードメインは独立に動くと考えられている。すべての電位センサーが細胞外側に動いた後、最後の開状態へのステップとして漸くイオンチャネルのゲートが開くと考えられている。<br /> <br /> ===イオンチャネルゲートの開口===<br /> 　電位センサー自体はあくまでゲートの開閉を制御しているものであり、実際に開閉するゲートはポアドメインのS6セグメントに存在していると考えられている。原核生物の2回膜貫通型カリウムチャネルKcsAの結晶構造は閉状態だと考えられている。S6セグメントに相当するM2へリックスは細胞内側で束ねられており、”ゲート”は閉じている(Doyle et al., 1998) (図2左)。一方原核生物由来のカルシウム活性化カリウムチャネルMthKの構造は開状態であると考えられている。MthKではM2へリックスが大きく開いており、ゲートを担うへリックス（S6またはM2）がダイナミックに動くことで開閉することを示唆している(Jiang et al., 2002)(図2右)。さらにKcsAチャネル蛋白一分子に付加した金結晶のX線回折像の解析により、M2へリックスがダイナミックに動く様子がリアルタイムで捉えられている(Shimizu et al., 2008)。哺乳類の電位依存性カリウムチャネルとしてはKv1.2チャネルの構造が明らかになっているが、これは開状態であると考えられる(Long et al., 2005a, 2005b)。閉状態の結晶構造は未だ得られていないが、電位センサーの動きがS4-S5リンカーを介してS6セグメントに伝わり、”ゲート”であるS6セグメントがやはりダイナミックに開閉すると考えられている(Long et al., 2005b; Pathak et al., 2007)。<br /> <br /> ===その他の電位依存性チャネルのゲート===<br /> いくつかの電位依存性チャネルでは開状態にはいった後、閉状態とは異なる”不活性化”と呼ばれる状態に入り、イオンを通さなくなる。HHモデルにおける”h”ゲートのように、不活性化にはS6ゲートとは異なる別の”ゲート”が想定されている。Shakerチャネルと呼ばれる電位依存性カリウムチャネルには、細胞内N末端領域に”ボール”構造を持ち、これがポアを細胞内側から塞ぐことで不活性化を起こす(Hoshi et al., 1990)。また少なくとも一部のカリウムチャネルでは選択性フィルターがゲートとして働くと考えられている。<br /> <br /> ==リガンド依存性チャネルのゲート==<br /> リガンド依存性チャネルには、5量体のニコチン性アセチルコリン受容体などのCys-loop受容体ファミリー、4量体のイオンチャネル型グルタミン酸受容体ファミリー、3量体のATP(P2X)受容体ファミリーなどが存在する。細胞外領域にあるリガンド結合部位と、膜貫通領域のイオン透過路であるポアドメインを持つ。リガンドが受容体に結合すると、細胞外領域に構造変化が生じ、その変化がポアドメインに伝わって、ゲートが開閉すると考えられる。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオンチャンネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E9%81%B8%E6%8A%9E%E6%80%A7%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%BC&diff=9912 2012-06-04T09:04:06Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：selectivity filter、独: Selektivitätsfilter、仏: filtre sélectif<br /> <br /> 　イオン選択性フィルターとは、イオンチャネルに備わっている特定のイオン種のみを透過するフィルター機能や構造のことである。基本的にはイオン透過路のもっとも狭い部分が選択性フィルターに相当する。その透過路(ポア)の径の物理的大きさで規定される他、ポア周辺の電荷をもつアミノ酸の配置などに影響されて機能が決まる。多くのカリウムチャネルは非常に高いカリウムイオン選択性を有する。しかしカリウムチャネルがどのような仕組みでより小さいナトリウムイオンはあまり透過させず、カリウムイオンを効率よく通すのかについては、長い間議論されてきた。このイオン選択性の精妙な仕組みが近年の結晶構造解析から急速に明らかになりつつある。<br /> <br /> <br /> ==イオン選択性フィルターとは==<br /> 　イオンチャネルには特定のイオンを選択的に透過させる機能が備わっている。たとえばカリウムチャネルはほぼカリウムイオンのみを選択的に透過させることができる。この機能はイオンチャネルのイオン透過路に存在するイオン選択性フィルターによって担われている。<br /> <br /> ==カリウムチャネルの選択性フィルター==<br /> [[Image:1K4Cside1.jpg|300px|thumb|right|図1 KcsAチャネルを横から見た図(左)と選択性フィルター部の拡大図(右)。TVGYGのみ主鎖も表示されている。赤い部分がカルボニル基の酸素原子。紫の球はS1とS3に位置するカリウムイオン]]　カリウムチャネルの選択性フィルターはカリウムイオンを選択的に透過させる。ヒトにはカリウムチャネルだけでも数十種類もの遺伝子が存在するが、そのほとんどすべてがポアドメインに特徴的なモチーフ”TXGYG”(スレオニン-疎水性アミノ酸-グリシン-チロシン-グリシン)”を持つ。この部位がイオン選択性を決める役割を果たしていると考えられている。カリウムチャネルは四量体であるため、４つのサブユニットのポアドメインから一つのイオン透過路が構成される。1998年のMacKinnonらによるKcsAチャネルの結晶構造の発表と、その後の種々のカリウムチャネルの結晶構造解析により、カリウムチャネルの透過性と選択性フィルター機能の構造的基盤の理解は近年飛躍的に進んでいる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689935&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。TXGYGのそれぞれのアミノ酸のバックボーンのカルボニル基の酸素原子がイオンチャネルの中心に向いており、イオン透過路を形成する(図１)。カルボニル基の酸素原子は電気的に負に帯電しているため、正の電荷をもつカリウムイオンをひきつけやすくなっている。通常カリウムイオンは静電的に引き寄せられた水分子をまとっている(水和)。しかしカリウムチャネルのイオン透過路は狭いため、水分子を脱いでカリウムイオン単体にならなければ通ることができない。複数のカルボニル基の酸素原子がこれら水和水分子の代わりにぴったりとカリウムイオンに結合し、カリウムイオンにとってエネルギー的に安定な環境を提供していると考えられている。これによりカリウムイオンは、ほぼ自由拡散しているのと同様の速度で流れることができる。カリウムイオン(直径1.33 Å)より径が小さいナトリウムイオン(0.95 Å)は、イオン透過路ではカリウムイオンほどエネルギー的に安定していないと推測される。このことが、カリウムイオン選択性フィルターが、ナトリウムイオンよりもカリウムイオンをずっとよく透過することの理由だと考えられている。カリウムチャネルのイオン選択性フィルターには４つのカリウムイオン結合サイトが存在し、それぞれ細胞外側からS1~S4と名付けられている。カリウムイオン同士の電気的反発のために、通常すべてのサイトに同時にカリウムイオンが存在することはなく、空いているイオン結合サイトには水分子が入る(図1ではS1とS3にカリウムイオン(紫)が結合している。水分子は表示していない)。カリウムイオンと水分子は一列になって４つの結合サイトを移り替わりながら流れる。MacKinnonは、イオンチャネルの構造解析とそれに基づくイオン透過機構の解明を称えられ、水チャネルを発見したAgreとともに2003年のノーベル化学賞を受賞している。<br /> <br /> ==ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの選択性フィルター==<br /> [[Image:NavAb top1.png|300px|thumb|right|図2 NavAbチャネルの選択性フィルター。E177の側鎖(シアン)が表示されている。]]　哺乳類の電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)と電位依存性カルシウムチャネル(Cav)は、選択性フィルター付近のアミノ酸配列が似ているため、似たようなフィルター構造を持っていると考えられる。電位依存性カリウムチャネル(Kv)が四量体であるのに対し、NavやCavはKvの４つのサブユニットが直列につながったような構造を持っている。したがって選択性フィルターもKvのような完全4回回転対称ではなく、ある程度非対称な構造であると予想される。Cavのイオン選択性にはポアドメインに存在するグルタミン酸(E)が重要だと考えられているが、Navの相当する部位は、４つのドメインからアスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リジン(K)、アラニン(A)とすべて異なるアミノ酸によって構成されている。ポアの大きさも5.5 x 5.5 ÅのCavに対し、Nav は3.1 x 5.1 Åと長方形のような形であると考えられている。<br /> 　原核生物には、Kvと同様6回膜貫通型の四量体で機能する電位依存性ナトリウムチャネルが存在しており、その一種NavAbの結晶構造も明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21743477&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。NavAbは四量体であるがゆえ、完全な4回回転対称であるが、選択性フィルター付近はNavやCavと似た配列を有している。ナトリウム選択性チャネルでありながら4回回転対称であるがゆえに、選択性に重要なサイトは電位依存性カルシウムチャネルと同様すべてグルタミン酸(E177)で構成されている(図2)。イオン透過路の最も狭い領域はむしろカリウムチャネルよりも広く、ナトリウムイオンが透過する際は少なくとも部分的に水和したまま通ると考えられる。NaChBacという別の原核生物由来のナトリウムチャネルでは、このグルタミン酸の細胞外側にアスパラギン酸(D)を導入することで、このナトリウム選択性チャネルをカルシウム選択性チャネルに変えることができる。したがって、ポアの入り口の負電荷がナトリウムイオンとカルシウムイオンのどちらをよりよく透過するかを決めていると考えられる。<br /> <br /> ==プロトンチャネルの選択性フィルター==<br /> 電位依存性プロトンチャネル(Hv, VSOP)はKvチャネルやNavチャネルの電位センサードメインのみからできているような構造を持つ、4回膜貫通型で2量体のイオンチャネルである。二つのサブユニットそれぞれにイオン透過路が存在し、KvチャネルやNavチャネルのような明確なポア構造を持たず、イオン選択性フィルターの機構もまったく異なる。Hv1チャネルでは１回目の膜貫通セグメント(S1)上の112番目のアスパラギン酸(D)がイオン選択性を決めている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22020278&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22196334&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。このD112を別のアミノ酸に変えると、プロトンの透過性がなくなったり、陰イオンを通すようになったりする。電位センサードメインとポアドメインが明確に分かれているKvチャネルやNavチャネルとは異なり、Hv1チャネルはひとつのドメインで電位センサーとイオン透過路の両方の機能を兼ね備えていることになる。<br /> <br /> ==その他のイオンチャネルの選択性フィルター==<br /> ニコチン性アセチルコリン受容体は非選択性カチオン(陽イオン)チャネルである。ポアが6.5 x 6.5 Åと大きく、ナトリウムイオンなど各種陽イオンを水和したままで通すと考えられる。ファミリーにはグリシン受容体やGABAA受容体など陰イオン透過性のイオンチャネルも存在する。M1-M2ループの0’位に存在するリジン、あるいはアルギニン残基がプロトン化しているかどうかが電荷選択性に重要である。陽イオン選択性チャネルではこの残基がプロトン化しないように埋っているが、陰イオン選択性チャネルではイオン透過路に露出してプロトン化されていて陰イオンをひきつけると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21602825&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> その他AMPA受容体やNMDA受容体などのグルタミン酸受容体やP2X受容体等、各種イオンチャネル型受容体も非選択性カチオンチャネルである。カルシウムの透過性に多少の違いはあるものの、おそらく同様に各種陽イオンを水和したままで通していると思われる。<br /> GABAAも含めた多くのCl(クロライド)チャネルは非選択的なアニオン(陰イオン)チャネルである。ClCとよばれるClチャネルは14回膜貫通型構造の2量体チャネルであるが、プロトンチャネルと同様それぞれのサブユニットにイオン透過路が存在する。ClCの選択性フィルターはいくつかのαへリックスの末端が電気双極子モーメントによって正の電荷を帯びており、クロライドイオンが結合しやすい環境になっていると考えられる&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11796999&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[イオンチャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9911 2012-06-04T09:03:50Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:NavAb_top1.png&diff=9910 2012-06-04T08:49:18Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div></div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:1K4Cside1.jpg&diff=9909 2012-06-04T08:44:39Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div></div>

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<p>Yoshihirokubo: ページの作成：「英：selectivity filter、独: Selektivitätsfilter、仏: filtre sélectif 　イオン選択性フィルターとは、イオンチャネルに備わっている特定...」</p> <hr /> <div>英：selectivity filter、独: Selektivitätsfilter、仏: filtre sélectif<br /> <br /> 　イオン選択性フィルターとは、イオンチャネルに備わっている特定のイオン種のみを透過するフィルター機能や構造のことである。基本的にはイオン透過路のもっとも狭い部分が選択性フィルターに相当する。その透過路(ポア)の径の物理的大きさで規定される他、ポア周辺の電荷をもつアミノ酸の配置などに影響されて機能が決まる。多くのカリウムチャネルは非常に高いカリウムイオン選択性を有する。しかしカリウムチャネルがどのような仕組みでより小さいナトリウムイオンはあまり透過させず、カリウムイオンを効率よく通すのかについては、長い間議論されてきた。このイオン選択性の精妙な仕組みが近年の結晶構造解析から急速に明らかになりつつある。<br /> <br /> <br /> ==イオン選択性フィルターとは==<br /> 　イオンチャネルには特定のイオンを選択的に透過させる機能が備わっている。たとえばカリウムチャネルはほぼカリウムイオンのみを選択的に透過させることができる。この機能はイオンチャネルのイオン透過路に存在するイオン選択性フィルターによって担われている。<br /> <br /> ==カリウムチャネルの選択性フィルター==<br /> 　カリウムチャネルの選択性フィルターはカリウムイオンを選択的に透過させる。ヒトにはカリウムチャネルだけでも数十種類もの遺伝子が存在するが、そのほとんどすべてがポアドメインに特徴的なモチーフ”TXGYG”(スレオニン-疎水性アミノ酸-グリシン-チロシン-グリシン)”を持つ。この部位がイオン選択性を決める役割を果たしていると考えられている。カリウムチャネルは四量体であるため、４つのサブユニットのポアドメインから一つのイオン透過路が構成される。1998年のMacKinnonらによるKcsAチャネルの結晶構造の発表と、その後の種々のカリウムチャネルの結晶構造解析により、カリウムチャネルの透過性と選択性フィルター機能の構造的基盤の理解は近年飛躍的に進んでいる(Doyle et al., 1998; Morais-cabral et al., 2001)。TXGYGのそれぞれのアミノ酸のバックボーンのカルボニル基の酸素原子がイオンチャネルの中心に向いており、イオン透過路を形成する(図１)。カルボニル基の酸素原子は電気的に負に帯電しているため、正の電荷をもつカリウムイオンをひきつけやすくなっている。通常カリウムイオンは静電的に引き寄せられた水分子をまとっている(水和)。しかしカリウムチャネルのイオン透過路は狭いため、水分子を脱いでカリウムイオン単体にならなければ通ることができない。複数のカルボニル基の酸素原子がこれら水和水分子の代わりにぴったりとカリウムイオンに結合し、カリウムイオンにとってエネルギー的に安定な環境を提供していると考えられている。これによりカリウムイオンは、ほぼ自由拡散しているのと同様の速度で流れることができる。カリウムイオン(直径1.33 Å)より径が小さいナトリウムイオン(0.95 Å)は、イオン透過路ではカリウムイオンほどエネルギー的に安定していないと推測される。このことが、カリウムイオン選択性フィルターが、ナトリウムイオンよりもカリウムイオンをずっとよく透過することの理由だと考えられている。カリウムチャネルのイオン選択性フィルターには４つのカリウムイオン結合サイトが存在し、それぞれ細胞外側からS1~S4と名付けられている。カリウムイオン同士の電気的反発のために、通常すべてのサイトに同時にカリウムイオンが存在することはなく、空いているイオン結合サイトには水分子が入る(図1ではS1とS3にカリウムイオン(紫)が結合している。水分子は表示していない)。カリウムイオンと水分子は一列になって４つの結合サイトを移り替わりながら流れる。MacKinnonは、イオンチャネルの構造解析とそれに基づくイオン透過機構の解明を称えられ、水チャネルを発見したAgreとともに2003年のノーベル化学賞を受賞している。<br /> <br /> ==ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの選択性フィルター==<br /> 　哺乳類の電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)と電位依存性カルシウムチャネル(Cav)は、選択性フィルター付近のアミノ酸配列が似ているため、似たようなフィルター構造を持っていると考えられる。電位依存性カリウムチャネル(Kv)が四量体であるのに対し、NavやCavはKvの４つのサブユニットが直列につながったような構造を持っている。したがって選択性フィルターもKvのような完全4回回転対称ではなく、ある程度非対称な構造であると予想される。Cavのイオン選択性にはポアドメインに存在するグルタミン酸(E)が重要だと考えられているが、Navの相当する部位は、４つのドメインからアスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、リジン(K)、アラニン(A)とすべて異なるアミノ酸によって構成されている。ポアの大きさも5.5 x 5.5 ÅのCavに対し、Nav は3.1 x 5.1 Åと長方形のような形であると考えられている。<br /> 　原核生物には、Kvと同様6回膜貫通型の四量体で機能する電位依存性ナトリウムチャネルが存在しており、その一種NavAbの結晶構造も明らかになっている(Payandeh et al., 2011)。NavAbは四量体であるがゆえ、完全な4回回転対称であるが、選択性フィルター付近はNavやCavと似た配列を有している。ナトリウム選択性チャネルでありながら4回回転対称であるがゆえに、選択性に重要なサイトは電位依存性カルシウムチャネルと同様すべてグルタミン酸(E177)で構成されている(図2)。イオン透過路の最も狭い領域はむしろカリウムチャネルよりも広く、ナトリウムイオンが透過する際は少なくとも部分的に水和したまま通ると考えられる。NaChBacという別の原核生物由来のナトリウムチャネルでは、このグルタミン酸の細胞外側にアスパラギン酸(D)を導入することで、このナトリウム選択性チャネルをカルシウム選択性チャネルに変えることができる。したがって、ポアの入り口の負電荷がナトリウムイオンとカルシウムイオンのどちらをよりよく透過するかを決めていると考えられる。<br /> <br /> ==プロトンチャネルの選択性フィルター==<br /> 電位依存性プロトンチャネル(Hv, VSOP)はKvチャネルやNavチャネルの電位センサードメインのみからできているような構造を持つ、4回膜貫通型で2量体のイオンチャネルである。二つのサブユニットそれぞれにイオン透過路が存在し、KvチャネルやNavチャネルのような明確なポア構造を持たず、イオン選択性フィルターの機構もまったく異なる。Hv1チャネルでは１回目の膜貫通セグメント(S1)上の112番目のアスパラギン酸(D)がイオン選択性を決めている(Berger &amp; Isacoff, 2011; Musset et al., 2011)。このD112を別のアミノ酸に変えると、プロトンの透過性がなくなったり、陰イオンを通すようになったりする。電位センサードメインとポアドメインが明確に分かれているKvチャネルやNavチャネルとは異なり、Hv1チャネルはひとつのドメインで電位センサーとイオン透過路の両方の機能を兼ね備えていることになる。<br /> <br /> ==その他のイオンチャネルの選択性フィルター==<br /> ニコチン性アセチルコリン受容体は非選択性カチオン(陽イオン)チャネルである。ポアが6.5 x 6.5 Åと大きく、ナトリウムイオンなど各種陽イオンを水和したままで通すと考えられる。ファミリーにはグリシン受容体やGABAA受容体など陰イオン透過性のイオンチャネルも存在する。M1-M2ループの0’位に存在するリジン、あるいはアルギニン残基がプロトン化しているかどうかが電荷選択性に重要である。陽イオン選択性チャネルではこの残基がプロトン化しないように埋っているが、陰イオン選択性チャネルではイオン透過路に露出してプロトン化されていて陰イオンをひきつけると考えられる(Cymes &amp; Grosman, 2011)。<br /> その他AMPA受容体やNMDA受容体などのグルタミン酸受容体やP2X受容体等、各種イオンチャネル型受容体も非選択性カチオンチャネルである。カルシウムの透過性に多少の違いはあるものの、おそらく同様に各種陽イオンを水和したままで通していると思われる。<br /> GABAAも含めた多くのCl(クロライド)チャネルは非選択的なアニオン(陰イオン)チャネルである。ClCとよばれるClチャネルは14回膜貫通型構造の2量体チャネルであるが、プロトンチャネルと同様それぞれのサブユニットにイオン透過路が存在する。ClCの選択性フィルターはいくつかのαへリックスの末端が電気双極子モーメントによって正の電荷を帯びており、クロライドイオンが結合しやすい環境になっていると考えられる(Dutzler et al., 2002)。<br /> <br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[イオンチャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9907 2012-06-04T08:39:55Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|400px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9906 2012-06-04T08:38:53Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> [[Image:Topology.jpg|300px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI～IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: 「ファイル:Topology.jpg」の新しい版をアップロードしました</p> <hr /> <div></div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9901 2012-06-04T08:18:50Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つの&amp;alpha;サブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(&amp;beta;サブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。[[Image:Topology.jpg|300px|thumb|right|図3 さまざまなトポロジーのイオンチャネル]]それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトには&amp;alpha;サブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとして&amp;beta;サブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。&amp;beta;サブユニット、&amp;alpha;2&amp;delta;サブユニット、&amp;gamma;サブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらに&amp;beta;サブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5～S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つの&amp;alpha;サブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓&amp;beta;細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg&lt;sup&gt;2+&lt;/sup&gt;やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT&lt;sub&gt;3&lt;/sub&gt;受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABA&lt;sub&gt;A&lt;/sub&gt;, GABA&lt;sub&gt;C&lt;/sub&gt;)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9887 2012-06-04T07:55:38Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5～S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトにはαサブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとしてβサブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。βサブユニット、α2δサブユニット、γサブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5~S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;12507423&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20019282&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;21874019&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282804&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;22282805&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;17611541&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトにはαサブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとしてβサブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。βサブユニット、α2δサブユニット、γサブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5~S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16556803&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16554753&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている(Nishida &amp; MacKinnon, 2002; Tao et al., 2009; Hansen et al., 2011)。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった(Miller &amp; Long, 2012; Brohawn et al., 2012)。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している(Yazawa et al., 2007)。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9879 2012-06-04T07:45:11Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトにはαサブユニットとしてNaV1.1～1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとしてβサブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1～3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。βサブユニット、α2δサブユニット、γサブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1～S4)のみでポアドメイン(S5~S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)(Ramsey et al., 2006; Sasaki et al., 2006)。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている(Nishida &amp; MacKinnon, 2002; Tao et al., 2009; Hansen et al., 2011)。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった(Miller &amp; Long, 2012; Brohawn et al., 2012)。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している(Yazawa et al., 2007)。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9878 2012-06-04T07:44:09Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> 　イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]　イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 　1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]　電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトにはαサブユニットとしてNaV1.1~1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとしてβサブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1~3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。βサブユニット、α2δサブユニット、γサブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 　細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> 　HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1~S4)のみでポアドメイン(S5~S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)(Ramsey et al., 2006; Sasaki et al., 2006)。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 　内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている(Nishida &amp; MacKinnon, 2002; Tao et al., 2009; Hansen et al., 2011)。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> 　Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった(Miller &amp; Long, 2012; Brohawn et al., 2012)。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 　酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> 　ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> 　5量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 　中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> 　リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している(Yazawa et al., 2007)。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 　細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9864 2012-06-04T07:04:06Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> ====電位依存性ナトリウムチャネル====<br /> 　電位依存性ナトリウムチャネルは上述の電依存性カリウムチャネルと似た構造を持っているが、カリウムチャネルの４つのサブユニットが直列につながったような、24回膜貫通型のタンパク質である(図3)。それぞれドメインI~IVと呼ばれ、それぞれに電位センサードメインとポアドメインが含まれる。ヒトにはαサブユニットとしてNaV1.1~1.9まで９種類の遺伝子が存在し、さらに修飾サブユニットとしてβサブユニットが存在する。活動電位を起こす機能が有名で、Hodgkin-Huxleyの時代からよく研究されているチャネルファミリーの一つである。膜電位が脱分極すると、電位依存性カリウムチャネルと同様にS4セグメントが細胞外側に動くと考えられる。続いてゲートが開いてナトリウムイオンを流入させ、細胞を脱分極させる。特徴的なのは、その後すぐに不活性化という状態に入ってしまい、その後一定時間活性化しなくなることである。この不活性化は活動電位を軸索に沿って一方向に進めるために重要な性質である。フグ毒として有名なテトロドトキシン(TTX)は電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤である。<br /> <br /> ====電位依存性カルシウムチャネル====<br /> 　電依依存性ナトリウムチャネルと同様、24回膜貫通型のタンパク質であり、さらにCaV1~3まで３種類のサブファミリーに分類される(ヒトの遺伝子としては10種類)。βサブユニット、α2δサブユニット、γサブユニットなど、複数種類の修飾サブユニットが存在する。脱分極により開き、カルシウムイオンを選択的に透過する。カルシウムイオンの生理的重要性ゆえに、神経伝達物質の放出、心筋や骨格筋の収縮、ホルモン分泌などさまざまな生理現象にとって非常に重要なイオンチャネルである。<br /> <br /> ====カルシウム活性化型カリウムチャネル====<br /> 細胞内のカルシウムイオン濃度に依存して活性化するカリウムチャネルである。カルシウム活性化型カリウムチャネルはシングルチャネルコンダクタンスの大きさに従ってBK, IK, SKと分類される。基本的には電位依存性カリウムチャネルと同様の構造であるが、BKチャネルにはS1の前にS0と呼ばれる膜貫通セグメントが存在し、タンパク質のN末端が細胞外に出ている。BKチャネルのみ膜電位によっても活性化される。したがってBKチャネルは膜電位と細胞内カルシウムイオン濃度の二つのパラメータに依存して活性化するイオンチャネルということになる。BKチャネルはさらにβサブユニットによって機能の調節を受ける。<br /> <br /> ====HCN &amp; CNGチャネル====<br /> HCN(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に６回膜貫通型のαサブユニットが４つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性イオンチャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性イオンチャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている(Männikkö et al., 2002)。同じファミリーに属するCNG(cyclic nucleotide-gated)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。<br /> <br /> ====TRPチャネル====<br /> 　TRP(transient receptor potential)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。<br /> <br /> ====電位依存性プロトンチャネル====<br /> 　2006年に発見された電位依存性プロトンチャネルは、電位依存性カリウムチャネルの電位センサードメイン(S1~S4)のみでポアドメイン(S5~S6)を欠いたような構造の４回膜貫通型タンパク質である(図3)(Ramsey et al., 2006; Sasaki et al., 2006)。単体でプロトンを透過することができるが、二量体で機能していると考えられている。<br /> <br /> ===内向き整流性カリウムチャネル (2回膜貫通型)===<br /> 内向き整流性カリウムチャネルは2回膜貫通型のポアドメインのみからなるイオンチャネルで、4つのαサブユニットで構成される四量体イオンチャネルである(図3)。イオンチャネルとして初めて構造が明らかになったKcsAチャネルも２回膜貫通型のカリウムチャネルである。ファミリーには古典的な内向き整流性チャネルであるKir1, 2, 4, 5, 7と、Gタンパク質で活性化されるGIRK (Kir3)、ATP感受性カリウムチャネルを構成するKir6に大別される。静止膜電位の維持など、神経細胞や心筋などで重要な役割を果たしている。Kir6は膵臓β細胞でSURと複合体を構成し、細胞内ATPセンサーとしてインシュリンの放出に重要である。Kir2をはじめとする内向き整流性カリウムチャネルは、膜電位センサーに相当するドメインを有していないが、細胞内のMg2+やスペルミンなどのポリアミンによって、細胞の内側から膜電位依存的にブロックされる。この機構により過分極時にはカリウムイオンを細胞外から細胞内に向けて流すが、脱分極時にはこれらのブロックにより細胞外へのカリウムイオンの流出を抑える。結果的に細胞の内側にカリウムイオンが流れやすい“内向き整流性”の性質を持つことになる。GIRK1(Kir3.1)とKir2.2の結晶構造がこれまでに明らかになっている(Nishida &amp; MacKinnon, 2002; Tao et al., 2009; Hansen et al., 2011)。<br /> <br /> ===Two poreチャネル(4回膜貫通型)===<br /> Two-poreチャネルは2回膜貫通型のイオンチャネルが２つ直列につながったような、4回膜貫通型のイオンチャネルである(図3)。２つのPループを持つことからTwo-poreチャネルと呼ばれるが、二量体で構成されるこのイオンチャネルは一つのイオン透過路を持つ。リークチャネルとも呼ばれ、静止膜電位の形成などに寄与していると考えられる。最近結晶構造も明らかになった(Miller &amp; Long, 2012; Brohawn et al., 2012)。<br /> <br /> ===酸感受性イオンチャネルと上皮型ナトリウムチャネル===<br /> 酸感受性イオンチャネル(Acid-sensing ion channel; ASIC)は細胞外のpHが小さくなると開く非選択性の陽イオンチャネルである。上皮型ナトリウムチャネル(epithelial Na+ channel; ENaC)は上皮細胞でのナトリウムイオン輸送を制御している。同じファミリーに属し、どちらも2回膜貫通型のイオンチャネルである。<br /> <br /> ===クロライドチャネル===<br /> ClCチャネルはクロライドイオンを通すイオンチャネルで、二量体のイオンチャネルだが、それぞれのサブユニットにイオン透過路があるので、１つのイオンチャネルに２つのポアが存在することになる。CFTRチャネルはcAMPを加水分解することで作動するクロライドチャネルで、嚢胞性線維症の原因遺伝子として有名である。構造上はABCトランスポーターに属する。<br /> <br /> ===イオンチャネル型受容体===<br /> ====Cys-loop受容体====<br /> ５量体のイオンチャネル型受容体ファミリーの一種である。非選択的に陽イオンを透過するニコチン型アセチルコリン受容体や5-HT3受容体、陰イオンを透過するグリシン受容体、GABA受容体(GABAA, GABAC)などが含まれる。<br /> <br /> ====グルタミン酸受容体====<br /> 中枢神経系の興奮性シナプスで極めて重要な働きを持つAMPA受容体、NMDA受容体、カイニン酸受容体はイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。4量体で構成される。<br /> <br /> ====P2X受容体====<br /> 　P2X受容体は細胞外のATPをリガンドとして活性化されるイオンチャネル型受容体である。２回膜貫通型で、３量体で構成される。ナトリウムイオン等を透過させる非選択性陽イオンチャネルであるが、ATPで長時間活性化させるとNMDGなどの大きな陽イオンも透過させることができるようにポアサイズが大きくなるという、特異なポアの性質を持つ。<br /> <br /> ===細胞内膜系イオンチャネル===<br /> ====リアノジン受容体====<br /> リアノジン受容体はカルシウムストアとして機能する小胞体上のカルシウムチャネルである。細胞質中のカルシウムイオン濃度が上がると開き、小胞体中のカルシウムイオンを放出し、細胞内カルシウムシグナルを増幅する。筋細胞の収縮において重要な役割を果たしている。<br /> <br /> ====IP3受容体====<br /> 　リアノジン受容体と同様小胞体上に発現するカルシウムイオン放出チャネルである。細胞内のシグナル伝達物質の一種であるIP3によって活性化される。受精時のカルシウム動態をはじめ、生理・発生現象の様々な場面において重要な働きを担う。<br /> <br /> ====TRICチャネル====<br /> 　上記２種のカルシウム放出チャネルによってカルシウムイオンが小胞体から放出される際、カウンターイオンとして小胞体に陽イオンが流入する必要がある。そのカウンターイオンを流入させる一過の陽イオン透過性のイオンチャネルであり、小胞体や核膜に発現している(Yazawa et al., 2007)。<br /> <br /> ===コネキシン===<br /> 細胞間にはイオンや低分子物質を透過させるギャップジャンクションとよばれる構造が存在するが、そのギャップジャンクションを構成するイオンチャネル。それぞれの細胞ではコネクソンという6量体構造として存在し、隣り合った細胞のコネクソン同士がつながることで、ギャップジャンクションが構成される。<br /> <br /> ==関連項目==<br /> *[[Hodgkin-Huxley方程式]]<br /> *[[イオン選択性フィルター]]<br /> *[[イオンチャンネル型グルタミン酸受容体]]<br /> *[[塩素チャネル]]<br /> *[[カリウムチャネル]]<br /> *[[カルシウムチャネル]]<br /> *[[ゲート]]<br /> *[[静止膜電位]]<br /> *[[チャネル病]]<br /> *[[電位依存性チャネル]]<br /> *[[ナトリウムチャネル]]<br /> *[[膜電位センサー]]<br /> *[[リアノジン受容体]]<br /> *[[リガンド依存性チャネル]]<br /> <br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。<br /> <br /> ==イオンチャネル研究の歴史==<br /> 1950年代に発表されたHodgkinとHuxley（1963年ノーベル医学生理学賞）による一連のイカの巨大軸索を使った実験により、活動電位が起こる際に細胞膜のナトリウムイオン透過性が高まり、活動電位が静まる際にはカリウムイオン透過性が高まることが明らかにされた。これによりゲート、イオン選択性を有するイオンチャネルの存在が示唆された。1970年代になり、NeherとSakmann（1991年ノーベル医学生理学賞）によって開発されたパッチクランプ法により、単一イオンチャネルの電流が初めて計測され、ガラス電極内に単離できる実体としてのイオンチャネルの存在が証明された。1980年代に入り遺伝子クローニングの時代に入ると、沼、野田らによるニコチン性アセチルコリン受容体や電位依存性ナトリウムチャネルのcDNAクローニング、Janらによる電位依存性カリウムチャネルのcDNAクローニングを皮切りにつぎつぎとイオンチャネルのcDNAがクローニングされていった。1988年、豊島とUnwinが電子線結晶構造解析でシビレエイのニコチン性アセチルコリン受容体の構造を明らかにしたのが、イオンチャネルの立体構造研究のはしりである&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2461515&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。1998年にはMacKinnon（2003年ノーベル化学賞）らにより、はじめてのイオンチャネルのX線結晶構造解析として、原核生物由来のカリウムチャネルであるKcsAチャネルの構造が明らかにされた&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。現在までに明らかにされたイオンチャネルの結晶構造の多くは比較的分子量の小さいカリウムチャネルが中心であるが、ゲーティングやイオン透過機構など各種イオンチャネルに普遍的な機構が次々に明らかになりつつある。<br /> <br /> ==イオンチャネルの構造とファミリー==<br /> 　イオンチャネルは、通すイオンの種類やリガンドの種類などによって命名・分類されている。また分子構造（トポロジー）などからも分類される。<br /> ===電位依存性イオンチャネルファミリー===<br /> ====電位依存性カリウムチャネル====<br /> [[Image:Kchannel.jpg|300px|thumb|right|図2 電位依存性カリウムチャネルαサブユニットの構造。これが４つ集まって図１のような立体構造をとる。]]電位依存性カリウムチャネルは6回膜貫通型の膜タンパク質である(図2)。四つのαサブユニットが集まって一つのイオンチャネルが構成される。六つの膜貫通セグメント(S1～S6)のうち最初の四つ(S1～S4)は電位センサードメインと呼ばれ、細胞膜内外の電位差を感じるセンサーとして機能する。特にS4セグメントには正電荷を持つアミノ酸(主にアルギニン)が３アミノ酸おきに配置されており、この正電荷のクラスターが膜電位センサーとしての中心的な役割を果たしている。残りの二つのセグメント(S5~S6)はポアドメインと呼ばれ、四つのサブユニットが集まってイオン透過路を構成する。S5-S6の間のループは特にPループと呼ばれ、イオン選択性フィルターとしてカリウムイオンを選択的に透過させる機能を持っている。またS6セグメントは開閉のゲートとして働いていると考えられている。膜電位が脱分極すると、それを感知したS4セグメントが細胞外側に向かってスライドするような構造変化を起こす。その変化がS4-S5リンカーを通じてポアドメインに伝わり、S6セグメントのゲートが開くと考えられている。<br /> 分子としては40種類程度の遺伝子が存在し、イオンチャネルの中でも最も大きなファミリーの一つである。Hodgkin-Huxleyの時代からもっともよく研究されているイオンチャネルファミリーの一つであり、結晶構造もすでに明らかにされている。機能を調節するための修飾サブユニット(βサブユニット)がいくつか知られている。<br /> <br /> <br /> &lt;references /&gt;</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique <br /> <br /> イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> [[Image:Kv1.2.png|200px|thumb|right|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。 == イオンチャネルとは == イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。[[Kv1.2.png|200px|thumb|left|図1 電位依存性カリウムチャネルの構造(pdb:2R9R)。紫の球はカリウムイオン。]]</div>

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<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div></div>

Yoshihirokubo https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB&diff=9830 2012-06-04T05:06:52Z

<p>Yoshihirokubo: </p> <hr /> <div>英：ion channel、独: Ionenkanal、仏: canal ionique<br /> <br /> イオンチャネルとは、形質膜あるいは内膜系に存在する、イオンを透過させる役割を持つ膜タンパク質である。生体膜を構成する脂質二重膜はイオンをほとんど透過しないため、イオンを膜の内外に透過させるために生体機能に必須のタンパク質であり、バクテリアから高等動物まで、あらゆる細胞に発現している。イオン透過路に存在するイオン選択性フィルターにより、通ることのできるイオンの種類、あるいは大きさが決まっている。したがってカリウムチャネルなど、透過するイオンの種類によって分類することが可能である。またゲート機構によっても分類が可能で、膜電位に依存して開閉する電位依存性イオンチャネルや、リガンドが結合することによって開くリガンド依存性イオンチャネル(イオンチャネル型受容体)、機械刺激受容チャネルなどが存在する。神経回路の活動、筋収縮、感覚受容など、イオンが関わるあらゆる生理機能に深く関与している。<br /> <br /> ==イオンチャネルとは==<br /> イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲート機構を有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲート機構の種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。</div>

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