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脳科学辞典 - 利用者の投稿記録 [ja]
2026-04-16T15:14:59Z
利用者の投稿記録
MediaWiki 1.43.8
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ファイル:抑制性シナプス4.png
2015-04-14T03:27:39Z
<p>Yoshihisa nakahata: Yoshihisa nakahata 「ファイル:抑制性シナプス4.png」の新しい版をアップロードしました</p>
<hr />
<div>==作成履歴==<br />
文献<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>より編集部にて作成。日本語化、その他の図となるべくデザインを一貫に。<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29713
抑制性シナプス
2015-04-13T10:06:36Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （B）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （C）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （D）前シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>を改変]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29712
抑制性シナプス
2015-04-13T10:05:55Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （B）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （C）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （D）前シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]を改変]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29711
抑制性シナプス
2015-04-13T10:05:27Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 生理機能 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br>発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>を改変）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （B）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （C）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （D）前シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29710
抑制性シナプス
2015-04-13T09:48:17Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（A）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （B）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （C）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （D）前シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・前シナプスのNMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29709
抑制性シナプス
2015-04-13T09:45:36Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br>（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29708
抑制性シナプス
2015-04-13T09:43:16Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
（mGluR-I：グループ１代謝型グルタミン酸受容体、PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、2-AG：2-アラキドノイルグリセロール、CB1R：カンナビノイド受容体I型、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、、PKA：プロテインキナーゼA、CaN：カルシニューリン、RIM1α：Rab3相互作用分子１α、TrkB受容体：脳由来神経栄養因子受容体、NOS：一酸化窒素合成酵素、GC：グアニル酸シクラーゼ、cGMP：環状グアノシン一リン酸）<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経栄養因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1α（Rab3相互作用分子１α）のリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・脳由来神経栄養因子（BDNF）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29707
抑制性シナプス
2015-04-13T09:14:19Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABAの放出確率の調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル（図4）＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1αのリン酸化が減少する。同時に、細胞内カルシウム上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・BDNFを介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29706
抑制性シナプス
2015-04-13T09:10:54Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
<br />
＜GABA放出の調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1αのリン酸化が減少する。同時に、細胞内Ca2+上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。<br />
<br />
・BDNFを介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29705
抑制性シナプス
2015-04-13T09:09:34Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
＜GABA放出の調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル＞<br />
<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1αのリン酸化が減少する。同時に、細胞内Ca2+上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。（PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、RIM1α：Rab3相互作用分子１α）<br />
<br />
・BDNFを介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29704
抑制性シナプス
2015-04-13T09:07:20Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 長期増強と長期抑圧 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
＜GABA放出の調節による抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル＞<br />
・内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD<br />
シナプス後膜のグループI代謝型グルタミン酸受容体（mGluR-I）の活性化によって、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）が産生、放出される。これにより抑制性シナプス前終末のカンナビノイド受容体I型（CB1R）が活性化すると、プロテインキナーゼA（PKA）活性が低下し、アクティブゾーンタンパク質であるRIM1αのリン酸化が減少する。同時に、細胞内Ca2+上昇によってカルシニューリン（CaN）が活性化すると、RIM1αの脱リン酸化が促進され、結果的にRIM1α依存的なGABAの放出が減弱する。（PLC：ホスホリパーゼC、DAG：ジアシルグリセロール、DGL：ジアシルグリセロールリパーゼ、VGCC：電位依存性カルシウムチャネル、RIM1α：Rab3相互作用分子１α）<br />
<br />
・BDNFを介したiLTP<br />
細胞内のカルシウムイオン濃度上昇によってシナプス後細胞から脳由来神経栄養因子（BDNF）が放出される。それによりシナプス前終末に発現するTrkB受容体が活性化することで、GABA放出が増加する。また、シナプス後細胞におけるGABAB受容体の活性化は、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出を誘導する。<br />
<br />
・一酸化窒素（NO）を介したiLTP<br />
細胞内のカルシウム濃度上昇によって一酸化窒素合成酵素（NOS）が活性化し、一酸化窒素（NO）が産生される。細胞膜を透過したNOは、シナプス前終末のグアニル酸シクラーゼ（GC）に作用してグアノシン一リン酸（cGMP）を増加させ、その結果GABA放出を増加させる。一方、NOによるcGMPの上昇は、ミューオピオイド受容体（μOR）の活性化によって阻害される。<br />
<br />
・NMDA型受容体を介したiLTDおよびiLTP<br />
抑制性神経前終末に発現したNMDA型受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。これによって、GABA放出の減弱（iLTD）、あるいはプロテインキナーゼA（PKA）の活性化とアクティブゾーンタンパク質であるRab3相互作用分子１α（RIM1α）のリン酸化を介してGABA放出の増強（iLTP）を誘導する。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29703
抑制性シナプス
2015-04-13T09:00:52Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29702
抑制性シナプス
2015-04-13T08:57:58Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、未成熟な神経細胞において、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は細胞内から細胞外へ塩化物イオンの流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞外から細胞内への塩化物イオンの流入を引き起こし、過分極応答となる。（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29701
抑制性シナプス
2015-04-13T08:55:08Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体２([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞内Cl-の流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内へのCl-の流入を惹起し、過分極応答となる。<br />
<br />
（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29700
抑制性シナプス
2015-04-13T08:54:30Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴ってNa<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞内Cl-の流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内へのCl-の流入を惹起し、過分極応答となる。<br />
<br />
（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29699
抑制性シナプス
2015-04-13T08:53:34Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
<br />
発達に伴って[[Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体１]]([[NKCC1]]) による塩化物イオン（Cl-）の細胞内汲み入れが減少する一方、[[K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC2]]) による細胞外への汲み出しが増加する。そのため、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化は、未成熟な神経細胞において細胞内Cl-の流出をもたらし、脱分極応答となる。一方、成熟した神経細胞では細胞内へのCl-の流入を惹起し、過分極応答となる。<br />
<br />
（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29698
抑制性シナプス
2015-04-13T08:50:29Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
（<ref name=ref30><pubmed>17928584</pubmed></ref>より）]]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29697
抑制性シナプス
2015-04-13T08:49:19Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より]]）<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29696
抑制性シナプス
2015-04-13T08:48:27Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴う細胞内塩化物イオン濃度とGABA応答の変化'''<br><br />
（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より）<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|450px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref>]]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29680
抑制性シナプス
2015-04-10T02:50:10Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29648
ゲフィリン
2015-03-31T15:55:15Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 輸送カーゴ補助タンパク質として */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年3月20日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text= ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
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| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、シナプスにおけるゲフィリン局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化によって増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像。嗅球顆粒細胞のプレシナプス（大矢印）と僧帽細胞のゲフィリン（小矢印）。<br>[http://www.researchgate.net/profile/Marco_Sassoe-Pognetto/publications Marco Sassoè-Pognetto]博士のご厚意による提供<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>]]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において[[wj:触媒|触媒]]作用を持ち、[[脊椎動物]]では[[wj:モリブデン補因子|モリブデン補因子]]（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、[[wj:亜硫酸オキシダーゼ|亜硫酸オキシダーゼ]]や[[wj:尿酸|尿酸]]生成に不可欠な[[wj:キサンチンオキシダーゼ|キサンチンオキシダーゼ]]を含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおける[[wj:モリブデン補酵素欠損症|モリブデン補酵素欠損症]]と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:菌類|菌類]]、[[wj:植物|植物]]においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29628
ゲフィリン
2015-03-19T18:34:18Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
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| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
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| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
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| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
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| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、シナプスにおけるゲフィリン局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化によって増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像（嗅球顆粒細胞のプレシナプス（大矢印）と僧帽細胞のゲフィリン（小矢印））[http://www.researchgate.net/profile/Marco_Sassoe-Pognetto/publications Marco Sassoè-Pognetto]'''博士のご厚意による提供'''<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>]]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において[[wj:触媒|触媒]]作用を持ち、[[脊椎動物]]では[[wj:モリブデン補因子|モリブデン補因子]]（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、[[wj:亜硫酸オキシダーゼ|亜硫酸オキシダーゼ]]や[[wj:尿酸|尿酸]]生成に不可欠な[[wj:キサンチンオキシダーゼ|キサンチンオキシダーゼ]]を含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおける[[wj:モリブデン補酵素欠損症|モリブデン補酵素欠損症]]と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:菌類|菌類]]、[[wj:植物|植物]]においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29627
ゲフィリン
2015-03-19T18:29:39Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、シナプスにおけるゲフィリン局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化によって増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像（嗅球顆粒細胞のプレシナプス（大矢印）と僧帽細胞のゲフィリン（小矢印））[http://www.researchgate.net/profile/Marco_Sassoe-Pognetto/publications Marco Sassoè-Pognetto博士]'''のご厚意による提供'''<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>]]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において[[wj:触媒|触媒]]作用を持ち、[[脊椎動物]]では[[wj:モリブデン補因子|モリブデン補因子]]（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、[[wj:亜硫酸オキシダーゼ|亜硫酸オキシダーゼ]]や[[wj:尿酸|尿酸]]生成に不可欠な[[wj:キサンチンオキシダーゼ|キサンチンオキシダーゼ]]を含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおける[[wj:モリブデン補酵素欠損症|モリブデン補酵素欠損症]]と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:菌類|菌類]]、[[wj:植物|植物]]においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B32.png&diff=29626
ファイル:ゲフィリン2.png
2015-03-19T18:03:26Z
<p>Yoshihisa nakahata: Yoshihisa nakahata 「ファイル:ゲフィリン2.png」の新しい版をアップロードしました</p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29625
抑制性シナプス
2015-03-16T14:55:13Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* ・GABAA受容体／グリシン受容体を介した抑制作用 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====・GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====・短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29624
抑制性シナプス
2015-03-16T14:00:17Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* GABAB受容体を介した抑制作用 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====・GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制作用====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====・短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制機構===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29623
抑制性シナプス
2015-03-16T13:53:20Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====・GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制作用====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====・短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点==<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29622
抑制性シナプス
2015-03-16T12:19:25Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* イオンチャネル型受容体を介した抑制機構 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====・GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制作用====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====・発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====・短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点===<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29621
抑制性シナプス
2015-03-16T12:17:44Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===イオンチャネル型受容体を介した抑制機構===<br />
====GABA<sub>A</sub>受容体／グリシン受容体を介した抑制作用====<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
====発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化====<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
====短絡効果====<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点===<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29620
抑制性シナプス
2015-03-16T12:07:11Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* シナプス外受容体による持続性抑制 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、シナプス後膜に存在する[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]および[[グリシン受容体]]に結合する（図２）。いずれも[[塩化物イオンチャネル]]に共役したイオンチャネル型受容体であり、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
また、シナプス後膜には[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]も存在している。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===受容体を介した抑制作用===<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
===発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化===<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
===短絡効果===<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点===<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節すると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29610
ゲフィリン
2015-03-14T04:52:50Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 翻訳後修飾 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、シナプスにおけるゲフィリン局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化によって増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において[[wj:触媒|触媒]]作用を持ち、[[脊椎動物]]では[[wj:モリブデン補因子|モリブデン補因子]]（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、[[wj:亜硫酸オキシダーゼ|亜硫酸オキシダーゼ]]や[[wj:尿酸|尿酸]]生成に不可欠な[[wj:キサンチンオキシダーゼ|キサンチンオキシダーゼ]]を含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおける[[wj:モリブデン補酵素欠損症|モリブデン補酵素欠損症]]と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:菌類|菌類]]、[[wj:植物|植物]]においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29607
ゲフィリン
2015-03-14T04:48:25Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* ドメイン構造並びにタンパク質相互作用 */</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において[[wj:触媒|触媒]]作用を持ち、[[脊椎動物]]では[[wj:モリブデン補因子|モリブデン補因子]]（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、[[wj:亜硫酸オキシダーゼ|亜硫酸オキシダーゼ]]や[[wj:尿酸|尿酸]]生成に不可欠な[[wj:キサンチンオキシダーゼ|キサンチンオキシダーゼ]]を含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおける[[wj:モリブデン補酵素欠損症|モリブデン補酵素欠損症]]と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、[[wj:細菌|細菌]]や[[wj:菌類|菌類]]、[[wj:植物|植物]]においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29174
トーク:抑制性シナプス
2015-03-12T14:50:07Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 編集 中畑（修正箇所のご相談） */ 新しい節</p>
<hr />
<div>==編集 林 作業記録==<br />
*内部リンク、外部リンク作成。<br />
*機能のところをまとめて、「細胞内のクロール[[イオン]]濃度の調節に...」の文章をその冒頭に持ってきました。これで良いかご確認ください。<br />
*電顕像や、分子組成についてなどはいかがでしょうか。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] 2012年12月21日 (金) 23:44 (JST)<br />
<br />
==編集 柚崎 作業記録==<br />
*コンパクトにまとまっていると思います。いくつか気になった点を書かせていただきます。ご検討いただけると幸いです。<br />
*細かい話ですが、「クロールイオン」という用語は従来よく使われていますが、本脳科学辞典で別項の「[[抑制性神経細胞]]」では「塩素イオン」と呼んでいます。またこの原稿の中の後半では「クロライドホメオスタシス」と呼んでいます。日本医学会の医学用語辞典でも「低クロール血症」と登録されていますが、一方で「[[クロライドチャネル]]」であり「クロールチャネル」とは呼びません。要するに日本ではドイツ語・ラテン語（ナトリウム、クロール、カリウム）系と英語系（ソディウム、ポタシウム、クロライド）が混在しています。私の意見としては、Clイオン、Naイオン、Kイオンと書くことが統一的で良いのではないかと思います。<br />
*「機能」の「生理条件下」の項ですが、膜電位が静止電位付近の場合に確かに膜電位にはあまり影響は与えませんが、シャント抑制について述べた方が良いように思います。<br />
*「機能」の「病態時および幼若期」の項では、「クロライドホメオスタシスの脆弱性があり」という意味がよく分かりませんでした。KCCに対してNKCCの発現が高いため細胞内Clイオンの濃度が高く」ではだめでしょうか？また図2では、NKCC1, KCC2と記されていますが、NKCCの中でもNKCC1、KCCの中でもKCC2が特に脳では重要な働きをする旨を本文中に示す方が良いように思います。<br />
*ちょっと細かいかもしれませんが、電気[[シナプス]]にも[[抑制性]]がありますね。<br />
*また、林先生がコメントされているように、もし可能なら抑制性シナプスの形態（対称性あるいはGrayII型)や分子組成（Gephyrinなど）について言及があっても良いように思いました。<br />
<br />
==編集 林 作業記録２==<br />
*フォーマット変更に伴い、抄録作成。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] ([[利用者・トーク:WikiSysop|トーク]]) 2014年11月3日 (月) 09:43 (JST)<br />
<br />
== 編集 中畑作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出しから「（図1）」の記述を削除<br />
<br />
２）1.1.2「[[グリシン]]作動性シナプス」において、上付き文字「注2」を削除<br />
修正前： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）注2に依存しており、」<br />
修正後： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）に依存しており、」<br />
<br />
３）図1（電子顕微鏡画像）の使用許諾およびリンク切れURLを修正<br />
修正前： 「Synapseweb ※使用許諾未取得」<br />
修正後： 「Synapsewebより Kristen Harris博士の許可を得て転載」<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm<br />
<br />
４）7「外部リンク」において、Synapsewebのリンク切れURLを修正<br />
（※現在リンク切れになっております。）<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/<br />
<br />
５）図2（抑制性シナプスを構成する分子）を高解像度の画像に差し替え<br />
<br />
【未修正】<br />
１）1.1.1「[[GABA作動性]]シナプス」において、「注1」にリンクを付加<br />
（※実際にリンクを付加するか否かは、編集部のご判断にお任せいたします。）<br />
<br />
２）1.2「シナプス後部」において、「注2」および「注3」にリンクを付加<br />
（※同上）<br />
<br />
３）最終的な文献番号の順序<br />
<br />
== 編集 中畑作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出しから「（図1）」の記述を削除<br />
<br />
２）1.1.2「グリシン作動性シナプス」において、上付き文字「注2」を削除<br />
修正前： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）注2に依存しており、」<br />
修正後： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）に依存しており、」<br />
<br />
３）図1（電子顕微鏡画像）の使用許諾およびリンク切れURLを修正<br />
修正前： 「Synapseweb ※使用許諾未取得」<br />
修正後： 「Synapsewebより Kristen Harris博士の許可を得て転載」<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm<br />
<br />
４）7「外部リンク」において、Synapsewebのリンク切れURLを修正<br />
（※現在リンク切れになっております。）<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/<br />
<br />
５）図2（抑制性シナプスを構成する分子）を高解像度の画像に差し替え<br />
<br />
【未修正】<br />
１）1.1.1「[[GABA]]作動性シナプス」において、「注1」にリンクを付加<br />
（※実際にリンクを付加するか否かは、編集部のご判断にお任せいたします。）<br />
<br />
２）1.2「シナプス後部」において、「注2」および「注3」にリンクを付加<br />
（※同上）<br />
<br />
== 編集 中畑（修正箇所のご相談） ==<br />
<br />
＜項目2.1の見出しについてのご相談＞<br />
現在、2.1の見出しは「受容体を介した抑制作用」となっておりますが、その後の2.4「[[GABAB受容体]]を介した抑制作用」と明確に区別する必要があると思われます。<br />
2.1の内容から考えて、以下のように修正するのはいかがでしょうか。<br />
<br />
現在：「受容体を介した抑制作用」<br />
修正案１：「[[GABAA受容体]]／[[グリシン受容体]]を介した抑制作用」<br />
修正案２：「[[イオンチャネル]]型受容体を介した抑制作用」<br />
（※抑制性シナプスにおける主な受容体ですので、より具体的に修正案１が良いのではないかと思われます。）<br />
<br />
ご意見を頂きたく、どうぞ宜しくお願いいたします。</div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29173
トーク:ゲフィリン
2015-03-12T14:32:12Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 編集 中畑 作業記録 */ 新しい節</p>
<hr />
<div>== 編集 林 作業記録 ==<br />
* 他の項目に合わせて内容の順番を変えました。<br />
* 本文中コメント２ヶ所あります。ご参照ください。<br />
* 内部リンク、外部リンク作成。<br />
* 図１挿入<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] ([[利用者・トーク:WikiSysop|トーク]]) 2015年3月1日 (日) 23:17 (JST)<br />
<br />
== 編集 中畑 作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出し（水色の箇所）から、以下の一文を削除し、本文中の3.3「神経系以外における生理機能」の一段落を追加（以下の「５」で詳述）<br />
「この他、尿酸生成や造血作用に関わるMoCo（モリブデン補因子）の生合成における触媒作用も知られている（編集コメント：対応する内容が、本文中にありません。ご確認ください。）」<br />
<br />
２）1.1「ドメイン構造並びにタンパク質間相互作用」において、本文訂正<br />
修正前： [[プロリン]]残基713残基がゲフィリンとの高い親和性（編集コメント：ゲフィリン同士の親和性でしょうか？）に重要であると考えられる[7]。<br />
修正後： プロリン残基713残基が[[グリシン受容体]]βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる[7]。<br />
<br />
３）1.2「アイソフォーム」において、「（検証）」の記述を削除<br />
<br />
４）2.2「細胞局在」において、本文訂正<br />
修正前： [[CA2]]+依存的に<br />
修正後： [[CA2|Ca2]]+依存的に<br />
<br />
５）（上述「１」の通り、）3.2「輸送カーゴ補助タンパク質として」の本文の後に、小項目3.3「神経系以外における生理機能」として、以下記載の一段落を追加<br />
（※主に腸や[[肝臓]]での役割になるため、見出しでは「代謝系における」とはせず、「神経系以外における」としました。）<br />
「ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor：MoCo）の生合成に必須である（Reiss et al., 2001）。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である（Reiss & Hahnewald, 2010）。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損[[マウス]]は、[[ヒト]]におけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている（Feng et al., 1998）。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する（Reiss & Hahnewald, 2010）。こうしたことから、[[足場タンパク質]]としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。」<br />
<br />
６）抜けていた文献4（PMID）のPMIDを入力<br />
<br />
７）文献23のPMIDを修正<br />
（PMID 誤：14715953 から 正：10460250へ変更）<br />
<br />
８）図2および3を高解像度のファイルへ差し替え<br />
<br />
<br />
【未修正】<br />
１）文献17（PMID 8264797）の出版年が未表示<br />
<br />
２）文献番号の順序を整列<br />
<br />
３）図4（電子顕微鏡画像）の使用許諾（著作権者からの返答待ち）<br />
<br />
以上</div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B33.png&diff=29172
ファイル:ゲフィリン3.png
2015-03-12T14:04:46Z
<p>Yoshihisa nakahata: Yoshihisa nakahata 「ファイル:ゲフィリン3.png」の新しい版をアップロードしました</p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B31.png&diff=29171
ファイル:ゲフィリン1.png
2015-03-12T14:03:29Z
<p>Yoshihisa nakahata: Yoshihisa nakahata 「ファイル:ゲフィリン1.png」の新しい版をアップロードしました</p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29170
トーク:抑制性シナプス
2015-03-12T13:56:44Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 編集 中畑作業記録 */ 新しい節</p>
<hr />
<div>==編集 林 作業記録==<br />
*内部リンク、外部リンク作成。<br />
*機能のところをまとめて、「細胞内のクロール[[イオン]]濃度の調節に...」の文章をその冒頭に持ってきました。これで良いかご確認ください。<br />
*電顕像や、分子組成についてなどはいかがでしょうか。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] 2012年12月21日 (金) 23:44 (JST)<br />
<br />
==編集 柚崎 作業記録==<br />
*コンパクトにまとまっていると思います。いくつか気になった点を書かせていただきます。ご検討いただけると幸いです。<br />
*細かい話ですが、「クロールイオン」という用語は従来よく使われていますが、本脳科学辞典で別項の「[[抑制性神経細胞]]」では「塩素イオン」と呼んでいます。またこの原稿の中の後半では「クロライドホメオスタシス」と呼んでいます。日本医学会の医学用語辞典でも「低クロール血症」と登録されていますが、一方で「[[クロライドチャネル]]」であり「クロールチャネル」とは呼びません。要するに日本ではドイツ語・ラテン語（ナトリウム、クロール、カリウム）系と英語系（ソディウム、ポタシウム、クロライド）が混在しています。私の意見としては、Clイオン、Naイオン、Kイオンと書くことが統一的で良いのではないかと思います。<br />
*「機能」の「生理条件下」の項ですが、膜電位が静止電位付近の場合に確かに膜電位にはあまり影響は与えませんが、シャント抑制について述べた方が良いように思います。<br />
*「機能」の「病態時および幼若期」の項では、「クロライドホメオスタシスの脆弱性があり」という意味がよく分かりませんでした。KCCに対してNKCCの発現が高いため細胞内Clイオンの濃度が高く」ではだめでしょうか？また図2では、NKCC1, KCC2と記されていますが、NKCCの中でもNKCC1、KCCの中でもKCC2が特に脳では重要な働きをする旨を本文中に示す方が良いように思います。<br />
*ちょっと細かいかもしれませんが、電気[[シナプス]]にも[[抑制性]]がありますね。<br />
*また、林先生がコメントされているように、もし可能なら抑制性シナプスの形態（対称性あるいはGrayII型)や分子組成（Gephyrinなど）について言及があっても良いように思いました。<br />
<br />
==編集 林 作業記録２==<br />
*フォーマット変更に伴い、抄録作成。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] ([[利用者・トーク:WikiSysop|トーク]]) 2014年11月3日 (月) 09:43 (JST)<br />
<br />
== 編集 中畑作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出しから「（図1）」の記述を削除<br />
<br />
２）1.1.2「[[グリシン]]作動性シナプス」において、上付き文字「注2」を削除<br />
修正前： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）注2に依存しており、」<br />
修正後： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）に依存しており、」<br />
<br />
３）図1（電子顕微鏡画像）の使用許諾およびリンク切れURLを修正<br />
修正前： 「Synapseweb ※使用許諾未取得」<br />
修正後： 「Synapsewebより Kristen Harris博士の許可を得て転載」<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm<br />
<br />
４）7「外部リンク」において、Synapsewebのリンク切れURLを修正<br />
（※現在リンク切れになっております。）<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/<br />
<br />
５）図2（抑制性シナプスを構成する分子）を高解像度の画像に差し替え<br />
<br />
【未修正】<br />
１）1.1.1「[[GABA作動性]]シナプス」において、「注1」にリンクを付加<br />
（※実際にリンクを付加するか否かは、編集部のご判断にお任せいたします。）<br />
<br />
２）1.2「シナプス後部」において、「注2」および「注3」にリンクを付加<br />
（※同上）<br />
<br />
３）最終的な文献番号の順序<br />
<br />
== 編集 中畑作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出しから「（図1）」の記述を削除<br />
<br />
２）1.1.2「グリシン作動性シナプス」において、上付き文字「注2」を削除<br />
修正前： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）注2に依存しており、」<br />
修正後： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）に依存しており、」<br />
<br />
３）図1（電子顕微鏡画像）の使用許諾およびリンク切れURLを修正<br />
修正前： 「Synapseweb ※使用許諾未取得」<br />
修正後： 「Synapsewebより Kristen Harris博士の許可を得て転載」<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm<br />
<br />
４）7「外部リンク」において、Synapsewebのリンク切れURLを修正<br />
（※現在リンク切れになっております。）<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/<br />
<br />
５）図2（抑制性シナプスを構成する分子）を高解像度の画像に差し替え<br />
<br />
【未修正】<br />
１）1.1.1「[[GABA]]作動性シナプス」において、「注1」にリンクを付加<br />
（※実際にリンクを付加するか否かは、編集部のご判断にお任せいたします。）<br />
<br />
２）1.2「シナプス後部」において、「注2」および「注3」にリンクを付加<br />
（※同上）</div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%88%E3%83%BC%E3%82%AF:%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29169
トーク:抑制性シナプス
2015-03-12T13:56:33Z
<p>Yoshihisa nakahata: /* 編集 中畑作業記録 */ 新しい節</p>
<hr />
<div>==編集 林 作業記録==<br />
*内部リンク、外部リンク作成。<br />
*機能のところをまとめて、「細胞内のクロール[[イオン]]濃度の調節に...」の文章をその冒頭に持ってきました。これで良いかご確認ください。<br />
*電顕像や、分子組成についてなどはいかがでしょうか。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] 2012年12月21日 (金) 23:44 (JST)<br />
<br />
==編集 柚崎 作業記録==<br />
*コンパクトにまとまっていると思います。いくつか気になった点を書かせていただきます。ご検討いただけると幸いです。<br />
*細かい話ですが、「クロールイオン」という用語は従来よく使われていますが、本脳科学辞典で別項の「[[抑制性神経細胞]]」では「塩素イオン」と呼んでいます。またこの原稿の中の後半では「クロライドホメオスタシス」と呼んでいます。日本医学会の医学用語辞典でも「低クロール血症」と登録されていますが、一方で「[[クロライドチャネル]]」であり「クロールチャネル」とは呼びません。要するに日本ではドイツ語・ラテン語（ナトリウム、クロール、カリウム）系と英語系（ソディウム、ポタシウム、クロライド）が混在しています。私の意見としては、Clイオン、Naイオン、Kイオンと書くことが統一的で良いのではないかと思います。<br />
*「機能」の「生理条件下」の項ですが、膜電位が静止電位付近の場合に確かに膜電位にはあまり影響は与えませんが、シャント抑制について述べた方が良いように思います。<br />
*「機能」の「病態時および幼若期」の項では、「クロライドホメオスタシスの脆弱性があり」という意味がよく分かりませんでした。KCCに対してNKCCの発現が高いため細胞内Clイオンの濃度が高く」ではだめでしょうか？また図2では、NKCC1, KCC2と記されていますが、NKCCの中でもNKCC1、KCCの中でもKCC2が特に脳では重要な働きをする旨を本文中に示す方が良いように思います。<br />
*ちょっと細かいかもしれませんが、電気[[シナプス]]にも[[抑制性]]がありますね。<br />
*また、林先生がコメントされているように、もし可能なら抑制性シナプスの形態（対称性あるいはGrayII型)や分子組成（Gephyrinなど）について言及があっても良いように思いました。<br />
<br />
==編集 林 作業記録２==<br />
*フォーマット変更に伴い、抄録作成。<br />
<br />
--[[利用者:WikiSysop|Yasunori Hayashi]] ([[利用者・トーク:WikiSysop|トーク]]) 2014年11月3日 (月) 09:43 (JST)<br />
<br />
== 編集 中畑作業記録 ==<br />
<br />
【修正済み】<br />
１）見出しから「（図1）」の記述を削除<br />
<br />
２）1.1.2「[[グリシン]]作動性シナプス」において、上付き文字「注2」を削除<br />
修正前： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）注2に依存しており、」<br />
修正後： 「Cl-（塩化物イオン： chloride ion）に依存しており、」<br />
<br />
３）図1（電子顕微鏡画像）の使用許諾およびリンク切れURLを修正<br />
修正前： 「Synapseweb ※使用許諾未取得」<br />
修正後： 「Synapsewebより Kristen Harris博士の許可を得て転載」<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm<br />
<br />
４）7「外部リンク」において、Synapsewebのリンク切れURLを修正<br />
（※現在リンク切れになっております。）<br />
http://synapses.clm.utexas.edu/<br />
<br />
５）図2（抑制性シナプスを構成する分子）を高解像度の画像に差し替え<br />
<br />
【未修正】<br />
１）1.1.1「[[GABA作動性]]シナプス」において、「注1」にリンクを付加<br />
（※実際にリンクを付加するか否かは、編集部のご判断にお任せいたします。）<br />
<br />
２）1.2「シナプス後部」において、「注2」および「注3」にリンクを付加<br />
（※同上）<br />
<br />
３）最終的な文献番号の順序</div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29168
ゲフィリン
2015-03-12T13:27:45Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29167
ゲフィリン
2015-03-12T13:25:58Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図2）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B92.png&diff=29166
ファイル:抑制性シナプス2.png
2015-03-12T13:09:19Z
<p>Yoshihisa nakahata: Yoshihisa nakahata 「ファイル:抑制性シナプス2.png」の新しい版をアップロードしました</p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29165
抑制性シナプス
2015-03-12T13:03:47Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/anatomy/chemical/symh.htm Synapsewebより] '''Kristen Harris博士の許可を得て転載''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス後膜には[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]やグリシン受容体などのイオンチャネルが集積し、GABA<sub>B</sub>受容体も存在している。シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、それぞれに対応した受容体に結合する。<br />
<br />
[[抑制性神経伝達物質]]で開く[[塩化物イオンチャネル]]はGABA<sub>A</sub>受容体およ[[びグリシン受容体]]があり、これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。これらのイオンチャネル型受容体は陰イオンを選択的に透過させるチャネル構造を持ち、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===受容体を介した抑制作用===<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
===発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化===<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
===短絡効果===<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点===<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節していると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/ Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E6%8A%91%E5%88%B6%E6%80%A7%E3%82%B7%E3%83%8A%E3%83%97%E3%82%B9&diff=29164
抑制性シナプス
2015-03-12T13:00:36Z
<p>Yoshihisa nakahata: synapseweb</p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久、稲田 浩之、加藤 剛、鍋倉 淳一</font><br><br />
''自然科学研究機構生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月20日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英：inhibitory synapse 独：hemmende Synapse 仏：synapse inhibitrice<br />
<br />
{{box|text= 抑制性シナプスとは、[[シナプス伝達]]によって[[シナプス後細胞]]を[[過分極]]させ、[[活動電位]]の発生を抑制する[[シナプス]]結合のことである。抑制性シナプスを形成する[[シナプス前細胞]]は、抑制性神経細胞と呼ばれる。抑制性の[[化学シナプス]]においては、[[GABA]]や[[グリシン]]などの[[神経伝達物質]]を放出する抑制性神経細胞の[[軸索終末]]とシナプス後細胞が抑制性シナプスを構成する。主な抑制性シナプスは、GABA作動性シナプスとグリシン作動性シナプスであり、複数の神経伝達物質を共放出するシナプスも存在する。}}<br />
<br />
== 基本構造 ==<br />
[[image:抑制性シナプス1.png|thumb|350px|'''図1．Gray II型シナプス（対称性シナプス）'''<br>矢印はシナプス前終末側から抑制性シナプスを示している。[http://synapses.clm.utexas.edu/pubs/pubs.stm Synapseweb] '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
多くの抑制性シナプスは、形態学的分類における[[Gray Ⅱ型シナプス]]（[[対称性シナプス]]）に相当する（図1）。抑制性[[シナプス前終末]]および[[シナプス後膜]]を捉えた[[電子顕微鏡像]]によると、[[Gray I型シナプス]]（対称性シナプス）とは異なり顕著な電子高密度構造は認められない<ref name=ref1><pubmed>13829103</pubmed></ref>。また、Gray I型シナプスに比べて[[シナプス間隙]]（[[synaptic cleft]]）が狭く、[[シナプス小胞]]が楕円形（扁平）である<ref name=ref2>'''E.R.Kandel, J.H.Schwartz, T.M.Jessell, S.A.Siegelbaum, & A.J.Hudspeth (Eds.)''' <br>Principles of Neural Science, Fifth Edition. <br>2012, ''McGraw-Hill Professional'', New York, pp.211-4.<br>ISBN 978-0071390118</ref>。Gray II型シナプスは、主に[[樹状突起]]シャフト部や[[細胞体]]に形成されるが、[[棘突起]]（[[スパイン]]）を標的とする[[GABA]]を含んだシナプス前終末も存在する<ref name=ref3><pubmed>1330121</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>17267569</pubmed></ref>。<br />
<br />
抑制性シナプスにおいても、シナプス前膜とシナプス後膜を繋ぐ[[接着分子]]が存在する。シナプス前膜には[[ニューレキシン]]（[[neurexin]]：NRXもしくはNRXN）が局在し、シナプス後膜には[[ニューロリギン]]（[[neuroligin]]：NLもしくはNLGN）が局在することが知られており、これらの接着分子の結合によってシナプスの安定化に寄与していると考えられる<ref name=ref5><pubmed>18923512</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>23559421</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス前部===<br />
====GABA作動性シナプス====<br />
GABA作動性ニューロンには、[[グルタミン酸]]からGABAを合成する[[グルタミン酸脱炭酸酵素]]（[[glutamic acid decarboxylase]]: [[GAD]]）が存在する。GADには、[[GAD65]]と[[GAD67]]の二つのアイソフォームがあり、GABA作動性ニューロン特異的に発現している<ref name=ref7><pubmed>8824330</pubmed></ref>。GAD65は神経終末部に限局している一方、GAD67は細胞体などにも存在し、GABA合成において主要な役割を担っている<ref name=ref8><pubmed>9177246</pubmed></ref>。また、GAD67は[[パルブアルブミン]]陽性の[[介在ニューロン]]に強い発現がみられる<ref name=ref9><pubmed>9295216</pubmed></ref>。合成されたGABAは、[[液胞型ATPアーゼ]]（[[vacuolar-type H+‐ATPase|vacuolar-type H<sup>+</sup>‐ATPase]]： [[V-ATPase]]）によってできるH<sup>+</sup>濃度勾配および電位勾配に従い、[[小胞抑制性アミノ酸輸送体]]（[[vesicular inhibitory amino acid transporter]]： [[VIAAT]]）<sup>注1</sup>によって、[[シナプス小胞]]に充填される<ref name=ref10><pubmed>9822734</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16701208</pubmed></ref>。そして、シナプス間隙に開口放出されたGABAは、ニューロンおよび[[グリア細胞]]の[[細胞膜]]に存在する[[GABA輸送体]]（[[GABA transporter]]： [[GAT]]）によって回収される<ref name=ref12><pubmed>15210304</pubmed></ref>。また、[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[GABAB受容体|GABA<sub>B</sub>受容体]]は、[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]を開口させて神経終末を[[過分極]]させると共に、[[Ca2+チャネル|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させて伝達物質の放出を抑制する（以下詳述）。<br />
<br />
====グリシン作動性シナプス====<br />
[[グリシン]]は[[セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ]]（[[serine hydroxymethyltransferase]]: [[SHMT]]）によって[[セリン]]から可逆的に変換される。GABA同様にグリシンも小胞抑制性アミノ酸輸送体によってシナプス小胞に充填されるが、充填効率はGABAに比べて低い<ref name=ref13><pubmed>1915594</pubmed></ref> <ref name=ref14><pubmed>9349821</pubmed></ref>。<br />
<br />
シナプスに放出されたグリシンは、ニューロンと[[アストロサイト]]の細胞膜上に発現する[[グリシン輸送体]]（[[glycine transporter]]: [[GlyT]]）によって回収される<ref name=ref15><pubmed>18798526</pubmed></ref>。グリシン輸送体の働きはNa<sup>+</sup>（[[wj:ナトリウムイオン|ナトリウムイオン]]： sodium ion）とCl<sup>-</sup>（[[wj:塩化物イオン|塩化物イオン]]： chloride ion）に依存しており、2つのアイソフォームが知られている。アストロサイト特異的に発現する[[GlyT1]]は、グリシンを細胞内外の両方向へ輸送する。一方、グリシン作動性シナプス前終末において特異的に認められる [[GlyT2]]は、細胞内外のNa<sup>+</sup>濃度勾配によって細胞外から細胞内へ一方向性の輸送を行い、シナプス小胞へのグリシン充填に不可欠である<ref name=ref16><pubmed>14622583</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>18815261</pubmed></ref>。<br />
<br />
===シナプス後部===<br />
[[image:抑制性シナプス2.png|thumb|350px|'''図2．抑制性シナプスを構成する分子'''<br>（GABA：ガンマアミノ酪酸、GAD67：グルタミン酸脱炭酸酵素67、GAD65：グルタミン酸脱炭酸酵素65、VIAAT（VGAT）：小胞抑制性アミノ酸輸送体（小胞GABA輸送体）、SHMT：セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ)]]<br />
<br />
シナプス後膜には[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]やグリシン受容体などのイオンチャネルが集積し、GABA<sub>B</sub>受容体も存在している。シナプス前終末から[[開口放出]]されたGABAやグリシンなどの神経伝達物質は、それぞれに対応した受容体に結合する。<br />
<br />
[[抑制性神経伝達物質]]で開く[[塩化物イオンチャネル]]はGABA<sub>A</sub>受容体およ[[びグリシン受容体]]があり、これらは各々複数のサブタイプを持っている<ref name=ref18><pubmed>7516126</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>15383648</pubmed></ref>。これらのイオンチャネル型受容体は陰イオンを選択的に透過させるチャネル構造を持ち、活性化に伴って塩化物イオンの[[透過性]]（コンダクタンス）<sup>注2</sup>を上昇させる。<br />
<br />
これらの受容体は細胞内の[[粗面小胞体]]（[[rER]]）で合成され、[[ゴルジ体]]にて[[分泌小胞]]に包まれて細胞質へ移行する<ref name=ref20><pubmed>18382465</pubmed></ref>。そして、GABA<sub>A</sub>受容体は[[GABARAP]]（[[GABAA receptor-associated protein|GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein]]）、グリシン受容体は[[足場タンパク質]]である[[ゲフィリン]]（[[gephyrin]]）を介して順行性モータータンパク質である[[キネシン]]スーパーファミリータンパク質（[[kinesin]] superfamily protein: KIF）に結合し、[[微小管]]（[[microtubule]]）に沿って輸送される<ref name=ref21><pubmed>23217743</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。その後、受容体は[[エキソサイトーシス]]（[[exocytosis]]）によって細胞膜へ移行して[[側方拡散]]（[[lateral diffusion]]）し、ゲフィリンを介してシナプスへ集積すると考えられている<ref name=ref23><pubmed>18832033</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>24552784</pubmed></ref><sup>注3</sup>。また、シナプスでは受容体の凝集するサブドメイン（ナノドメイン）を形成していることが示唆されている<ref name=ref25><pubmed>23889935</pubmed></ref> <ref name=ref26><pubmed>24183020</pubmed></ref>。しかし、細胞膜上の受容体は側方拡散によってシナプス内外を移動すると共に、[[クラスリン]]（[[clathrin]]）や[[ダイナミン]]（[[dynamin]]）依存的な[[エンドサイトーシス]]（[[endocytosis]]）によって[[エンドソーム]]に取り込まれ、細胞内へ移行する。微小管に沿った[[逆行性輸送]]は[[ダイニン]]（[[dynein]]）によって行われ、[[リソソーム]]での分解、もしくは再度エキソサイトーシスされて再利用されると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
== 生理機能 ==<br />
===受容体を介した抑制作用===<br />
神経終末から放出されたGABAやグリシンによって、それぞれに対応した[[イオンチャネル型受容体]]であるGABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体が活性化し、受容体内部のチャネルが開口する。これによって、塩化物イオンの透過性が上昇すると、負の電荷をもつ塩化物イオンが細胞内に流入し、膜電位の過分極作用をもたらす。通常、[[哺乳類]]の成体における細胞外塩化物イオン濃度はおよそ150 mMであるのに対し、細胞内はおよそ10 mM程度である<ref name=ref27><pubmed>7528790</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>10191302</pubmed></ref>。そのため、通常塩化物イオンの[[平衡電位]]は-70～-80 mV付近であり、[[静止膜電位]]よりも僅かにマイナス側にある。このように、膜電位が静止電位付近の場合には電位勾配が小さく、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体の活性化によってチャネルの透過性が上昇しても、細胞内へ塩化物イオンの大量流入は生じない。その上、[[短絡効果]]（後述）も相まって、膜電位に与える影響は比較的小さい。しかし、興奮性入力によって膜が脱分極している状況では、塩化物イオンの電位勾配が大きくなり、より多くの塩化物イオンが細胞内へ流入することから、膜電位は静止電位付近へ引き戻される。その結果、興奮性の入力によって生じた[[脱分極]]が減弱し、活動電位の発生を抑制する。<br />
<br />
===発達期および傷害回復期におけるGABA・グリシンに対する応答変化===<br />
[[image:抑制性シナプス3.png|thumb|350px|'''図3．発達に伴うGABA応答の変化'''<br>（<ref name=ref30><pubmed> 17928584</pubmed></ref>より '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体のチャネルを流れる塩化物イオンの向きと量は、細胞内外における塩化物イオンの[[濃度勾配]]と[[膜電位]]に依存している<ref name=ref29><pubmed>11733521</pubmed></ref>。そのため、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である幼若期のニューロンでは、GABA<sub>A</sub>受容体（もしくはグリシン受容体）の活性化に伴って塩化物イオンの流出をもたらし、[[脱分極]]することも知られている<ref name=ref30 />（図3）。<br />
<br />
こうした細胞内塩化物イオン濃度は、細胞膜上に発現する[[Na+-K+-Cl-共輸送体|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[NKCC]]) 、[[K+-Cl-共輸送体|K<sup>+</sup>-Cl<sup>-</sup>共輸送体]]([[KCC]]) および[[Cl-/HCO3-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>交換輸送体]]など、多数の塩化物イオン輸送体によって制御されている<ref name=ref31><pubmed>16022677</pubmed></ref> <ref name=ref32><pubmed>23723021</pubmed></ref>。NKCCは塩化物イオンを細胞内へ汲み入れ、KCCは塩化物イオンを細胞外へ汲み出す働きを担っており、これらのバランスによって細胞内の塩化物イオン濃度が決定される<ref name=ref33><pubmed>12689771</pubmed></ref>。発達初期は[[KCC2]]に比べて[[NKCC1]]の機能発現が高く、細胞内塩化物イオン濃度が高い状態である。一方、成熟したニューロンではNKCC1に比べてKCC2の機能発現が上昇することから、細胞内塩化物イオン濃度が低い状態に保たれている<ref name=ref28 /> <ref name=ref30 />（図3）。しかし、成熟したニューロンにおいても、細胞ストレスや神経損傷を受けると、KCC2の機能が低下することから、GABA<sub>A</sub>受容体の活性化に伴って脱分極することが報告されている<ref name=ref34><pubmed>12040048</pubmed></ref> <ref name=ref35><pubmed>12612004</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>17301172</pubmed></ref>。<br />
<br />
つまり、GABAもしくはグリシン作動性入力が標的細胞に対して抑制性もしくは興奮性のいずれの作用をもたらすどうかは、標的細胞内の塩化物イオン濃度に依存している。そのため、GABAやグリシン作動性シナプスであっても、幼若期や傷害回復期においては、必ずしも抑制作用を持つシナプスではない。<br />
<br />
===短絡効果===<br />
シナプス後細胞の興奮性を抑えるメカニズムとして、短絡効果（シャント効果） も知られている<ref name=ref37><pubmed>1381418</pubmed></ref>。抑制性入力によってGABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体が活性化すると、それらのチャネルの[[コンダクタンス]]が大きくなり、[[膜抵抗]]が局所的に減少する。すると、[[wikipedia:ja:オームの法則|オームの法則]]に従って電流の変化量に対する電位の変化量が低下する。その結果、（仮に塩化物イオンの平衡電位が静止膜電位付近のため、抑制性シナプス入力が過分極をもたらさない場合であっても、）近傍の興奮性シナプスでは[[興奮性シナプス後電位]]（[[EPSP]]）の振幅が減少し、結果としてシナプス後細胞の興奮性が抑えられる。<br />
<br />
===GABA<sub>B</sub>受容体を介した抑制作用===<br />
[[Gi/o共役型受容体|G<sub>i</sub>/<sub>o</sub>共役型受容体]]であるGABA<sub>B</sub>受容体は、興奮性と抑制性を問わず、シナプス前終末、シナプス後膜、シナプス外領域のいずれの細胞膜にも存在しており、抑制性シナプスでは特にシナプス後膜に強い発現がみられる<ref name=ref38><pubmed>11169999</pubmed></ref>。GABA<sub>B</sub>受容体はGタンパク質を介してK<sup>+</sup>チャネルを開口させることで、細胞膜を過分極させる。また、Gタンパク質を介して[[電位依存性Ca2+チャネル|電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]を閉口させる。そのため、神経終末では活動電位が到達しても伝達物質の放出が起こりにくくなり、GABA作動性神経終末においては、自ら放出したGABAによってその後の放出を抑制する[[自己受容体]]（autoreceptor）として働く。また、GABA<sub>B</sub>受容体を介した応答は、GABA<sub>A</sub>受容体やグリシン受容体などのイオンチャネル型受容体よりも遅く、長い時間スケールでの抑制作用を持つことが知られている<ref name=ref39><pubmed>22595784</pubmed></ref>。<br />
<br />
===GABAおよびグリシン作動性シナプスの相違点===<br />
GABA作動性シナプスは中枢神経系全般に広く分布し、[[大脳新皮質]]、[[海馬]]、[[視床]]、[[小脳]]などにおいて主要な抑制性伝達を担う<ref name=ref40><pubmed>11113332</pubmed></ref>。一方、グリシン作動性シナプスは[[脳幹]]、[[脊髄]]における主要な抑制性伝達を担い、小脳や[[網膜]]においても機能している<ref name=ref41><pubmed>7877998</pubmed></ref> <ref name=ref42><pubmed>16807723</pubmed></ref>。また、脊髄や脳幹などでは、単一神経終末において、同一のシナプス小胞からGABAとグリシンの共放出が確認されている<ref name=ref43><pubmed>9665886</pubmed></ref>。加えて、これらのシナプスでは未熟期においてGABA優位であった神経伝達が、発達に従ってグリシン優位に変化（スイッチング）することが知られているが<ref name=ref44><pubmed>9614239</pubmed></ref> <ref name=ref45><pubmed>14699415</pubmed></ref>、成熟後もGABAとグリシンの共放出が認められる<ref name=ref46><pubmed>20156844</pubmed></ref>。<br />
<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、いずれも塩化物イオンを選択的に透過させる点で共通している。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体を介した抑制性シナプス後電流（inhibitory post synaptic current： IPSC）は、グリシン受容体のそれに比べて減衰時間が長い<ref name=ref43 />。また、先述の通り、GABA作動性シナプスではGABA<sub>B</sub>受容体が自己受容体として働くことも特徴的である。<br />
<br />
===長期増強と長期抑圧===<br />
[[image:抑制性シナプス4.png|thumb|350px|'''図4．プレシナプスによる抑制性LTP（iLTP）とLTD（iLTD）モデル'''<br>（a）内因性カンナビノイド（eCB）を介したiLTD, （b）脳由来神経成長因子（BDNF）を介したiLTP, （c）一酸化窒素（NO）を介したiLTP, （d）シナプス前部のNMDA型グルタミン酸受容体を介したiLTPおよびiLTD<ref name=ref55><pubmed>21334194</pubmed></ref> '''※使用許諾未取得''']]<br />
<br />
[[長期増強]]（[[long-term potentiation]]：[[LTP]]）と[[長期抑圧]]（[[long-term depression]]：[[LTD]]）は、刺激の頻度とタイミングによって、その後のシナプス伝達効率の変化が長時間に渡って持続する現象である。前者は伝達効率が上昇する一方、後者は伝達効率が減少する。このLTPとLTDは興奮性シナプスにおいてよく知られているが、抑制性シナプスにおいても生じることが報告されている（iLTP／iLTD）<ref name=ref50><pubmed>2882427</pubmed></ref> <ref name=ref51><pubmed>1729715</pubmed></ref> <ref name=ref52><pubmed>1313949</pubmed></ref> <ref name=ref53><pubmed>8103683</pubmed></ref>。いずれの現象についても、前シナプスと後シナプスそれぞれにおける様々な機序によって生じることが報告されている<ref name=ref54><pubmed>12392931</pubmed></ref>。前シナプスについては、[[内因性カンナビノイド]]、[[脳由来神経成長因子]]（[[BDNF]]）、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）などの[[逆行性シグナル]]や神経前終末の[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介して、伝達物質の[[放出確率]]を調節するメカニズムが考えられている（図4）。<br />
<br />
一方、後シナプスについては、[[GABARAP]]など[[受容体]]の輸送に関わる分子やGABA<sub>A</sub>受容体自体の[[リン酸化]]‐[[脱リン酸化]]によって、シナプスにおける受容体の数や局在、イオン透過性などの構造的・機能的修飾が生じることが報告されている<ref name=ref55 />。また、この他にはKCC2やNKCC1などの細胞内塩化物イオン濃度調節機構への作用によって細胞内塩化物イオン濃度が変化し、その結果GABAやグリシンによる応答の振幅が変化することも示唆されている<ref name=ref56><pubmed>16837578</pubmed></ref>。<br />
<br />
==シナプス外受容体による持続性抑制==<br />
GABA<sub>A</sub>受容体およびグリシン受容体は、シナプスに高密度で集積するだけでなく、シナプス外においても低密度で存在し、[[持続性抑制]]（tonic inhibition）に関わることが知られている<ref name=ref47><pubmed>15738957</pubmed></ref>。こうしたシナプス外の受容体は、シナプス間隙から漏出（spillover）したリガンドや細胞外に低濃度で存在するリガンドによって活性化することで、細胞の興奮性を調節していると考えられている。そのため、脱感作しにくい特徴を持っており、δサブユニットを含むGABA<sub>A</sub>受容体など、受容体のサブユニット構成によって機能的特徴が異なると考えられる<ref name=ref20 />。<br />
<br />
==電気シナプスによる抑制==<br />
上述の化学シナプスとは別に、[[電気シナプス]]（electric synapse / electrical synapse）を介した抑制も知られている。電気シナプスの場合、[[ギャップ結合]]（gap junction）を介して異なるニューロン同士の細胞質が直接連結しており、細胞間のイオンの移動が容易である。そのため、あるニューロンにおける過分極が、他のニューロンへ瞬時に伝播して過分極させる。<br />
<br />
例えば、マウス[[小脳皮質]]に存在する抑制性ニューロンの一種である[[ゴルジ細胞]]は、互いにギャップ結合を形成して同期発火している。しかし、[[苔状線維]]から興奮性入力を受けると、直接入力を受けた細胞とその周囲の細胞の間で脱同期化が生じることが知られている<ref name=ref48><pubmed>20696381</pubmed></ref>。これはギャップ結合を介して周囲のゴルジ細胞に[[後過分極]]（after-hyperpolarization）が伝播するためであり、ギャップ結合が抑制性の電気シナプスとして機能している例である<ref name=ref49><pubmed>14980200</pubmed></ref>。<br />
<br />
==注釈==<br />
注1. 小胞GABA輸送体（VGAT）とも呼ばれる。<br />
<br />
注2. チャネルの開閉に伴う細胞内外のイオンの出入りを考えるとき、しばしば「透過性（permeability）」と「コンダクタンス（conductance）」という語が使用される。前者はイオンの通りやすさを指しているのに対し、後者はイオンの電気的な伝導性を指している。<br />
<br />
注3. ゲフィリンはグリシン受容体βサブユニットと結合し、足場タンパク質として働くことがよく知られている。しかし、GABA<sub>A</sub>受容体のサブタイプは、構成するサブユニットの種類によって非常に多様であり、ゲフィリンが足場タンパクとして働くものはそれらの一部であると考えられている<ref name=ref24 />。<br />
<br />
== 関連項目 ==<br />
*[[シナプス伝達]]<br />
*[[抑制性アミノ酸]]<br />
*[[GABA]]<br />
*[[グリシン]]<br />
*[[GABA受容体]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[抑制性神経細胞]]<br />
*[[塩化物イオンチャネル]]<br />
*[[短絡効果]]<br />
<br />
==外部リンク==<br />
*[http://synapses.clm.utexas.edu/pubs/pubs.stm Synapseweb] シナプスの電子顕微鏡解析の第一人者であるKristen Harrisのウェッブページ。<br />
<br />
== 参考文献 ==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Yoshihisa_nakahata_fig_3.png&diff=29163
ファイル:Yoshihisa nakahata fig 3.png
2015-03-12T12:49:52Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%95%E3%82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Yoshihisa_nakahata_fig_2.png&diff=29162
ファイル:Yoshihisa nakahata fig 2.png
2015-03-12T12:49:01Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29161
ゲフィリン
2015-03-12T12:41:54Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
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| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
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| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref8 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29160
ゲフィリン
2015-03-12T12:35:08Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
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| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
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| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
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| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
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| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed>24552784</pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref9 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref9><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29159
ゲフィリン
2015-03-12T12:32:54Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005524 |text = ATP binding}} {{GNF_GO|id=GO:0016740 |text = transferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0046872 |text = metal ion binding}} {{GNF_GO|id=GO:0061598 |text = molybdopterin adenylyltransferase activity}} {{GNF_GO|id=GO:0061599 |text = molybdopterin molybdotransferase activity}}<br />
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005737 |text = cytoplasm}} {{GNF_GO|id=GO:0005856 |text = cytoskeleton}} {{GNF_GO|id=GO:0005886 |text = plasma membrane}} {{GNF_GO|id=GO:0030054 |text = cell junction}} {{GNF_GO|id=GO:0045211 |text = postsynaptic membrane}}<br />
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0006766 |text = vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006767 |text = water-soluble vitamin metabolic process}} {{GNF_GO|id=GO:0006777 |text = Mo-molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0007529 |text = establishment of synaptic specificity at neuromuscular junction}} {{GNF_GO|id=GO:0032324 |text = molybdopterin cofactor biosynthetic process}} {{GNF_GO|id=GO:0044281 |text = small molecule metabolic process}}<br />
| Hs_EntrezGene = 10243<br />
| Hs_Ensembl = ENSG00000171723<br />
| Hs_RefseqmRNA = NM_001024218<br />
| Hs_RefseqProtein = NP_001019389<br />
| Hs_GenLoc_db = hg19<br />
| Hs_GenLoc_chr = 14<br />
| Hs_GenLoc_start = 66974125<br />
| Hs_GenLoc_end = 67648520<br />
| Hs_Uniprot = Q9NQX3<br />
| Mm_EntrezGene = 268566<br />
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000047454<br />
| Mm_RefseqmRNA = NM_145965<br />
| Mm_RefseqProtein = NP_666077<br />
| Mm_GenLoc_db = mm10<br />
| Mm_GenLoc_chr = 12<br />
| Mm_GenLoc_start = 78226655<br />
| Mm_GenLoc_end = 78684767<br />
| Mm_Uniprot = Q8BUV3<br />
| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref9 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>10460250</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref9><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29158
ゲフィリン
2015-03-12T12:27:27Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
| PDB = {{PDB2|1JLJ}}<br />
| HGNCid = 15465<br />
| MGIid = 109602<br />
| Symbol = GPHN<br />
| AltSymbols =; GEPH; GPH; GPHRYN; HKPX1; MOCODC<br />
| IUPHAR = <br />
| ChEMBL = <br />
| OMIM = 603930<br />
| ECnumber = 2.10.1.1, 2.7.7.75<br />
| Homologene = 10820<br />
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_GPHN_220773_s_at_tn.png<br />
| GeneAtlas_image2 = <br />
| GeneAtlas_image3 = <br />
| Protein_domain_image = <br />
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| path = PBB/10243<br />
}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref9 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>14715953</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref9><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
ゲフィリンは代謝系において触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata
https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%82%B2%E3%83%95%E3%82%A3%E3%83%AA%E3%83%B3&diff=29157
ゲフィリン
2015-03-12T12:22:29Z
<p>Yoshihisa nakahata: </p>
<hr />
<div><div align="right"> <br />
<font size="+1">中畑 義久</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
<font size="+1">[http://researchmap.jp/hitoshiishibashi 石橋 仁]</font><br><br />
''北里大学 医療衛生学部 生理学教室''<br><br />
<font size="+1">鍋倉 淳一</font><br><br />
''大学共同利用機関法人 自然科学研究機構 生理学研究所''<br><br />
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2015年2月26日 原稿完成日：2015年月日<br><br />
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br><br />
</div><br />
<br />
英語名：gephyrin 英略称：GPHN<br />
<br />
{{box|text=<br />
ゲフィリンは、抑制性シナプス後膜における足場タンパク質であり、グリシン受容体および一部のGABA<sub>A</sub>受容体のシナプス局在に関わっている（図1）。ゲフィリンの機能や局在は翻訳後修飾、関連タンパク質との結合、神経活動、受容体の活性など様々な要因によって制御される。<ref name=ref1><pubmed>10811719</pubmed></ref>。<br />
}}<br />
<br />
{{GNF_Protein_box<br />
| Name = Gephyrin<br />
| image = 1JLJ.pdb<br />
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1JLJ.<br />
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}}<br />
<br />
==構造==<br />
[[ファイル:Scaffolding proteins2.jpg|thumb|right|300px|<b>図1. ゲフィリンのドメイン構造</b>]]<br />
[[image:ゲフィリン1.png|thumb|350px|'''図2．抑制性[[シナプス]]後膜におけるゲフィリン'''<br>Gドメインの三量体形成とEドメインの二量体形成による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>11554796</pubmed></ref>。<br><br />
注： [[グリシン]]受容体のサブユニット構成比（3つのαサブユニットと2つのβサブユニット、もしくは2つのαサブユニットと3つのβサブユニット）については、まだ明確になっていない<ref name=ref8><pubmed></pubmed></ref>。]]<br />
===ドメイン構造並びにタンパク質相互作用===<br />
93 kDaの表在性[[膜タンパク質]]として同定されたゲフィリンは<ref name=ref2><pubmed>3032237</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>1657993</pubmed></ref>、自己オリゴマー化によって凝集体を形成する<ref name=ref1 />。G、C、Eの3ドメインから成り（図1）、GドメインN末端（20 kDa）とEドメインC末端（43 kDa）がCドメイン（リンカー領域: 18-21 kDa）に結合している<ref name=ref4><pubmed>18403029</pubmed></ref>。Gドメインは安定した三量体を形成する一方、Eドメインは二量体を形成し、[[グリシン受容体]]βサブユニットの細胞内ループ（M3-M4）に高親和性を示す。グリシン受容体βサブユニットにおける[[セリン]]残基403が[[プロテインキナーゼC]] （[[PKC]]）によって[[リン酸化]]されると、ゲフィリンとの結合が減少する<ref name=ref5><pubmed>21829170</pubmed></ref>。また、[[結晶構造解析]]の結果から、ゲフィリンの二量体形成面における[[フェニルアラニン]]残基330、[[チロシン]]残基673、[[プロリン]]残基713残基がグリシン受容体βサブユニットとの高い親和性に重要であると考えられる<ref name=ref4 />。「リンカー領域」とも呼ばれるCドメインにはゲフィリン結合タンパクの作用部位があり、[[peptidyl-prolyl isomerase NIMA interacting protein 1]] ([[Pin1]]）は188-201配列に、[[ダイニン軽鎖]]1 ([[dynein light chain]] 1, [[Dlc1]])およびダイニン軽鎖2 ([[dynein]] light chain 2, [[Dlc2]]）は203-212配列に、[[アクチン]]重合に関与する[[Cdc42]]に選択的な[[コリビスチン]]（[[collybistin]]）は319-329配列に作用する。また、タンパク分解をされやすいのもCドメインである。<br />
<br />
組み換えゲフィリンの過剰発現実験の結果から、様々な[[細胞株]]において凝集体を形成することが確認されており、現在はGドメインの三量体化とEドメインの二量体化による六方格子（hexagonal lattice）モデルが仮定されている<ref name=ref6><pubmed>15201864</pubmed></ref> <ref name=ref7 />（図2）。<br />
<br />
===アイソフォーム===<br />
<br />
[[転写産物]]は複数の[[エクソン]]から[[選択的スプライシング]]されるため、多様なアイソフォームが存在すると考えられる。但し、ゲフィリンの各スプライシング変異体とそれらの名称は文献によって混在しており、異なるスプライシング変異体が同一の名称で呼ばれている場合があるので注意が必要である。こうしたことから、変異体の名称を統一することも提唱されている<ref name=ref4 />。また、変異体の組織特異性と生物種特異性が報告されているが、後者については検討が不十分との指摘もある<ref name=ref4 />。<br />
<br />
なお、[[哺乳類]]と[[鳥類]]では1つのゲフィリン遺伝子が存在するが、[[ゼブラフィッシュ]]では2つの遺伝子（gphnaとgphnb）が存在する<ref name=ref9><pubmed>11418245</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>21712054</pubmed></ref>。<br />
<br />
===翻訳後修飾===<br />
[[image:ゲフィリン3.png|thumb|350px|'''図3．ゲフィリン関連分子'''<br>（GABAAR：GABA<sub>A</sub>受容体、GlyR：グリシン受容体、HSC70：HSP70熱ショックタンパク質、KIF5：キネシンスーパーファミリータンパク質5、Dlc1/2：ダイニン軽鎖1/2、GABARAP：GABA<sub>A</sub> receptor-associated protein）]]<br />
<br />
ゲフィリンはリン酸化、[[パルミトイル化]]、[[アセチル化]]によってその機能と局在が変化する。例えば、ゲフィリンのシナプス局在は細胞[[接着分子]]である[[β1インテグリン]]の活性化により増加する一方、[[β3インテグリン]]の活性化によって減少する<ref name=ref11><pubmed>20935643</pubmed></ref>。また、ゲフィリンのセリン残基268が[[分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ]]である[[ERK1]]/[[ERK2|2]]によって<ref name=ref12><pubmed>23408424</pubmed></ref>、セリン残基270が[[グリコーゲン合成酵素キナーゼ]]である[[GSK3β]]によって<ref name=ref13><pubmed>21173228</pubmed></ref>リン酸化されると、ゲフィリンのシナプス局在が減少する。これはCa<sup>2+</sup>/ERK依存性[[セリンプロテアーゼ]]である[[カルパイン1]]によるゲフィリンの分解によると考えられる<ref name=ref8 />。この他、[[Cdk5]]によるセリン残基270のリン酸化<ref name=ref14><pubmed>22778260</pubmed></ref>や[[熱ショックタンパク]]質であるHsc70<ref name=ref15><pubmed>21209184</pubmed></ref>、アクチン結合タンパク質の[[プロフィリン1]]/[[プロフィリン2|2]]、[[mammalian Ena/VASP]] (enabled/vasodilator stimulated phosphoprotein)、[[Raft 1]]、[[チューブリン]]などの因子が報告されている<ref name=ref4 /> <ref name=ref9 />（図3）。<br />
<br />
==発現==<br />
===組織分布===<br />
ゲフィリンは[[脊髄]]や[[脳幹]]のグリシン作動性シナプスのみならず、[[中枢神経]]で広く発現が認められ、[[網膜]]、[[嗅球]]、[[海馬]]、[[大脳皮質]]の[[GABA作動性]]シナプスにおいても確認されている<ref name=ref1 />。また、中枢神経系以外に[[肝臓]]、[[心臓]]、[[筋肉]]といった末梢組織でも多様なアイソフォームが確認されている<ref name=ref16><pubmed>16402094</pubmed></ref>。<br />
<br />
===細胞局在===<br />
これまで、ゲフィリンはグリシン受容体に先行して[[抑制性]]シナプス後膜の細胞質側に凝集すると考えられてきた<ref name=ref17 /> <ref name=ref18><pubmed>10941193</pubmed></ref>。そのため、抑制性シナプスの指標として用いられることも多い。[[超解像顕微鏡]]を用いた報告によれば、抑制性シナプス後膜領域にはゲフィリン分子が約5,000－10,000/μm<sup>2</sup>の密度で凝集している<ref name=ref19><pubmed>23889935</pubmed></ref>。しかし、ライブセルイメージングによってマイクロメートルのスケールでみると、ゲフィリンはダイナミックに動いており、樹状突起の微小管に沿った移動も報告されている<ref name=ref20><pubmed>14762130</pubmed></ref> <ref name=ref21><pubmed>16449194</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>19439658</pubmed></ref>。このことから、実際には動的平衡状態を維持していると考えられる。また、ゲフィリンの運動性は神経活動に応じて変化することが報告されており<ref name=ref23><pubmed>10460250</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>22146684</pubmed></ref>、これは細胞骨格であるFアクチンや微小管とゲフィリンとの結合がCa<sup>2+</sup>依存的に変化するためであると考えられる<ref name=ref23 />。<br />
<br />
==機能==<br />
===グリシン受容体/GABA<sub>A</sub>受容体の固定化===<br />
[[image:ゲフィリン2.png|thumb|350px|'''図4．シナプス後膜におけるゲフィリンの局在（小矢印）'''<br>DAB染色による電子顕微鏡画像 （スケールバー 0.3 μm）<ref name=ref38><pubmed>9603375</pubmed></ref>'''使用許諾 未取得''']]<br />
<br />
グリシン受容体が集積するマイクロドメインは、グリシン作動性[[シナプス前終末]]と対応した[[シナプス後膜]]に認められる<ref name=ref25><pubmed>14715953</pubmed></ref>（図4）。その際、グリシン受容体βサブユニットの細胞質ループに存在する18のアミノ酸モチーフにゲフィリンが結合することで、シナプス後膜におけるグリシン受容体の係留に関与している<ref name=ref26><pubmed>7546736</pubmed></ref>。そのため、[[免疫組織化学法]]においては、しばしば（グリシン受容体βサブユニットとヘテロマーを形成する）グリシン受容体α1サブユニット特異的抗体を用い、ゲフィリン抗体と二重染色することで[[シナプス]]後膜に局在するグリシン受容体が標識される。<br />
<br />
但し、ゲフィリンはグリシン受容体α2サブユニットにも低親和性結合を示すことから、α2ホモメリックグリシン受容体がシナプスに係留される可能性も示唆されている<ref name=ref27><pubmed>1318846</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>18946536</pubmed></ref>。<br />
<br />
実際に[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]によってゲフィリンの発現を阻害すると、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref17><pubmed>8264797</pubmed></ref>。更に、相同組み換えによって全てのゲフィリンアイソフォームをノックアウトした[[マウス]]では、シナプスにおけるグリシン受容体の局在が減少する<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。こうしたことから、グリシン受容体はゲフィリンと結合することで凝集体を形成し、解離することで拡散することが知られている<ref name=ref30><pubmed>10893193</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14960612</pubmed></ref>。<br />
<br />
[[GABA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]については、ゲフィリンとGABA<sub>A</sub>受容体α2サブユニット、γ2サブユニットの結合が示唆されている<ref name=ref32><pubmed>18256255</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>7644489</pubmed></ref>。また、GABARAPはゲフィリンCドメインと結合するものの、GABA<sub>A</sub>受容体とゲフィリンの輸送に必須ではない<ref name=ref34><pubmed>16307606</pubmed></ref>。グリシン受容体に比べGABA<sub>A</sub>受容体のサブユニットは多様であり、GABA<sub>A</sub>受容体に対するゲフィリンの役割は未だ十分明らかになっていない。<br />
<br />
また、ゲフィリンはシナプス後膜における[[細胞接着分子]]である[[ニューロリギン]]との結合が知られている<ref name=ref9><pubmed>24552784</pubmed></ref>。ニューロリギン2欠損マウスでは、ゲフィリンのシナプス局在が減少し、[[GABA]]およびグリシン作動性の[[微小シナプス後膜電流]]（mIPSC）の大きさと頻度が減少することから、ニューロリギンがゲフィリンのシナプス局在に関わることが示唆されている<ref name=ref35><pubmed>19755106</pubmed></ref>。また、マウスの[[網膜]]、[[上丘]]、[[視床]]、[[脳幹]]、[[脊髄]]においては、ニューロリギン4がゲフィリンと共局在するという報告がある<ref name=ref36><pubmed>21282647</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 輸送カーゴ補助タンパク質として ===<br />
加えて、ゲフィリンが輸送カーゴ補助タンパク質として、グリシン受容体の[[細胞内輸送]]に関与することも示唆されている<ref name=ref22 />。[[粗面小胞体]]-[[ゴルジ体]]を経て[[分泌]]小胞に包まれたグリシン受容体は、ゲフィリンを介して[[順行性輸送]]タンパク質である[[KIF5]]（[[KIF1A]]）に結合し、[[微小管]]に沿って輸送されることが報告されている<ref name=ref22 />。また、[[逆行性輸送]]タンパク質である[[ダイニン]]を構成する[[ダイニン軽鎖]]（Dlc1/2）とゲフィリンが結合することも報告されている<ref name=ref37><pubmed>12097491</pubmed></ref>。<br />
<br />
=== 神経系以外における生理機能 ===<br />
代謝系においてゲフィリンは触媒作用を持ち、脊椎動物ではモリブデン補因子（molybdenum cofactor, MoCo）の生合成に必須である<ref name=ref39><pubmed>11095995</pubmed></ref>。モリブデン補因子は、亜硫酸オキシダーゼや尿酸生成に不可欠なキサンチンオキシダーゼを含め、４つの酵素活性に必要である<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。そのため、ゲフィリン遺伝子欠損マウスは、ヒトにおけるモリブデン補酵素欠損症と似た症状を示すことが報告されている<ref name=ref29><pubmed>9812897</pubmed></ref>。また、細菌や菌類、植物においても、ゲフィリンのGおよびEドメインに相同するタンパク質が存在し、モリブデン補因子の合成を触媒する<ref name=ref40><pubmed>21031595</pubmed></ref>。こうしたことから、足場タンパク質としてのゲフィリンの役割は、代謝に関わる触媒が進化の過程において獲得した性質であると考えられる。<br />
<br />
==関連項目==<br />
* [[足場タンパク質]]<br />
*[[抑制性シナプス]]<br />
*[[グリシン受容体]]<br />
*[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]<br />
*[[ニューロリギン]]<br />
*[[GABARAP]]<br />
*[[微小管]]<br />
<br />
==参考文献==<br />
<references /></div>
Yoshihisa nakahata