P2Y受容体のソースを表示

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<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田 誠]</font><br>
''九州大学大学院薬学研究院　医療薬科学部門　薬理学分野''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年6月14日　原稿完成日：2015年12月7日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
</div>

英語名：P2Y purinergic receptor、Purinoceptor　独：P2Y purinerge Rezeptoren　仏：récepteur purinergique P2Y

同義語：ATP受容体

{{box|text=　P2Y受容体は、ATP、UTPなどのヌクレオチドをリガンドとする細胞表面受容体である。Gタンパク質共役型受容体に属する。}}

==P2Y受容体とは==
　P2Y受容体は、細胞外の[[プリン]][[ヌクレオチド]]（[[ATP]]、[[ADP]]）、[[ピリミジン]]ヌクレオチド（[[UTP]]、[[UDP]]）、[[糖ヌクレオチド]]などを内因性リガンドとする細胞表面[[受容体]]である。7回膜貫通型のGタンパク質共役型受容体 (GPCR)で、8種類（P2Y<sub>1</sub>、P2Y<sub>2</sub>、P2Y<sub>4</sub>、P2Y<sub>6</sub>、P2Y<sub>11</sub>〜P2Y<sub>14</sub>）に分類される。

　P2Y受容体は、同じくプリンヌクレオチドをリガンドとするが[[リガンド依存性イオンチャネル型受容体]]である[[P2X受容体]]、[[アデノシン]]に対する受容体である[[P1受容体]]ファミリーと共に[[プリン受容体]]と呼ばれている<ref name=ref1><pubmed>17429044</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>18591979</pubmed></ref>（'''表1、2'''）。

　なお、本項における受容体の表記は、IUPHARでのデータベース掲載名に従った<ref name=ref3>[http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/FamilyDisplayForward?familyId=52 国際薬理学連合 Guide to Pharmacology P2Y受容体]</ref>。

{| class="wikitable"
|+表1. プリン受容体の分類
|colspan="2"|'''名称''' ||'''下位分類'''|| '''リガンド''' || '''作用機構'''
 |-
 | colspan="2"|[[P1受容体]] ||A<sub>1</sub>、A<sub>2A</sub>、A<sub>2B</sub>，A<sub>3</sub>受容体|| [[アデノシン]] || [[Gタンパク質共役型受容体]]
 |-
 | rowspan="2"|'''P2受容体'''||'''[[P2X受容体]]''' ||P2X1−7受容体||ATP || [[リガンド依存性イオンチャンネル]]
|-
|| '''[[P2Y受容体]]'''  ||P2Y<sub>1, 2, 4, 6, 11−14</sub>受容体||[[ヌクレオチド]]
* [[wj:アデノシン三リン酸|ATP]]
* [[wj:アデノシン二リン酸|ADP]]
* [[wj:ウリジン三リン酸|UTP]]
* [[wj:ウリジン二リン酸|UDP]]
* [[wj:ウリジン二リン酸グルコース|UDPグルコース]]
|| [[Gタンパク質共役型受容体]]
|}
編集部にて[[w:Purinergic receptor|Wikipedia]]より翻訳、改変。

==サブタイプ==
===P2Y<sub>1</sub>受容体===
　P2Y<sub>1</sub>受容体は主に[[ADP]]をリガンドとする[[Gqタンパク質|Gq]]/<sub>[[G11タンパク質|11]]</sub>共役型の[[受容体]]である。生体内で広範に発現し、主に[[上皮細胞]]、[[内皮細胞]]、[[血小板]]、免疫細胞や[[破骨細胞]]に発現する。P2Y<sub>1</sub>受容体欠損[[マウス]]を用いた解析から、[[出血]]時間の増加やADP誘発の血小板の凝集および[[血栓]]形成に異常が見られることから血小板の機能に重要な役割を果たしていると考えられる<ref name=ref68><pubmed>10502826</pubmed></ref> <ref name=ref69><pubmed>10606627</pubmed></ref>。また、中枢神経系において[[視床下部]]におけるP2Y<sub>1</sub>受容体の発現が食物摂取に関与することが示唆されている<ref name=ref70><pubmed>17067301</pubmed></ref>。P2Y<sub>1</sub>受容体はA<sub>1</sub>受容体とヘテロ受容体を形成し<ref name=ref5><pubmed>12417330</pubmed></ref>、[[海馬]]ニューロンからの[[グルタミン酸]]放出を抑制性に制御している<ref name=ref71><pubmed>12958212</pubmed></ref>。さらに、[[アストロサイト]]に発現するP2Y<sub>1</sub>受容体の活性化により、[[酸化ストレス]]によるアストロサイトのダメージが抑制され<ref name=ref72><pubmed>15494980</pubmed></ref>、[[脳虚血]]/[[再灌流時]]における脳障害も抑制する<ref name=ref73><pubmed>21487414</pubmed></ref>。

===P2Y<sub>2</sub>受容体===
　ATPおよび[[UTP]]を内因性リガンドとするGq/G<sub>11</sub>共役型の受容体である。生体内で広範に発現が確認されており、主に免疫細胞、内皮細胞、上皮細胞、[[腎臓]]、[[骨芽細胞]]などで発現している。P2Y<sub>2</sub>受容体欠損マウスの解析から、神経細胞の[[軸索]]伸長や[[分化]]への関与<ref name=ref74><pubmed>16365320</pubmed></ref>や、気道上皮細胞におけるCl<sup>-</sup>の放出への関与が示唆されている<ref name=ref75><pubmed>10473606</pubmed></ref>。炎症時における神経保護作用に関する役割にも注目が集まっている<ref name=ref76><pubmed>22528682</pubmed></ref>。[[マクロファージ]]でのP2Y<sub>2</sub>受容体は、[[アポトーシス]]細胞が放出するATPで刺激され、貪食によるクリアランスに関与する<ref name=ref77><pubmed>19741708</pubmed></ref> <ref name=ref78><pubmed>20664064</pubmed></ref>。現在、P2Y<sub>2</sub>受容体[[作動薬]][[デヌホソル]]（[[w:Inspire Pharmaceuticals|Inspire Pharmaceuticals]]）が[[嚢胞性線維症]]の吸入治療薬として開発されており（フェーズⅢ、USA）<ref name=ref79><pubmed>18276176</pubmed></ref> <ref name=ref80><pubmed>21169471</pubmed></ref>、P2Y<sub>2</sub>受容体の[[遺伝子多型]]の一つが健常人に比べ嚢胞性線維症の患者において高頻度でみられることから、嚢胞性線維症の発症および治療への関与が考えられる<ref name=ref81><pubmed>17559347</pubmed></ref>。さらに、[[ドライアイ]]治療薬としてP2Y<sub>2</sub>受容体作動薬[[ジクアホソルナトリウム]]（ジクアス®点眼液3%, [[wj:参天製薬|参天製薬]]）がある。

===P2Y<sub>4</sub>受容体===
　主にUTPをリガンドとするGq/<sub>11</sub>共役型の受容体である。[[腸管]]に豊富に発現しており、その他にも[[精巣]]、[[下垂体]]および脳などで発現が報告されている。P2Y<sub>4</sub>受容体ノックアウトマウスでは、[[空腸]]上皮からのUTP誘発のCl<sup>-</sup>の放出の消失および[[大腸]]粘膜からのUTP誘発のK<sup>+</sup>の放出が減少する<ref name=ref82><pubmed>12644577</pubmed></ref> <ref name=ref83><pubmed>15718265</pubmed></ref>。さらに、[[心臓]]の内皮細胞での発現が確認され、P2Y<sub>4</sub>受容体ノックアウトマウスにおいて心臓の[[発達障害]]が見られ<ref name=ref84><pubmed>22437266</pubmed></ref>、加えて運動能力の低下が認められる<ref name=ref85><pubmed>22865387</pubmed></ref>。中枢神経系においては、アストロサイトで発現しており、[[シナプス]]形成や再構築に重要な[[トロンボスポンジン-1]]（TSP-1）の発現誘導に関与することが報告されている<ref name=ref86><pubmed>16754856</pubmed></ref>。

===P2Y<sub>6</sub>受容体===
　主にGq/<sub>11</sub>と共役しIP<sub>3</sub>受容体を介した細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こす<ref name=ref1 />。また、心筋細胞ではG<sub>12</sub>/<sub>13</sub>を活性化する<ref name=ref87><pubmed>19008857</pubmed></ref>。内因性リガンドは[[UDP]]であり、比較的高濃度のUTPやADPも部分的作動活性を示す。生体内では幅広い組織で発現が確認されている<ref name=ref1 />。P2Y<sub>6</sub>受容体ノックアウトマウスでは、定常状態での著明な表現型はないものの、骨組成の変化やUDP刺激によるマクロファージからの[[サイトカイン]]産生や[[血管平滑筋]]収縮能が欠失している<ref name=ref88><pubmed>18523137</pubmed></ref>。[[リポ多糖]](LPS)や[[腫瘍壊死因子&alpha;]]（[[TNF&alpha;]]）刺激後の血管内皮細胞、[[チオグリコール酸]]誘導腹腔マクロファージ、脳虚血再灌流後の[[ミクログリア]]で発現が増加するなど、[[炎症]]時に発現が変化する<ref name=ref89><pubmed>21444765</pubmed></ref>。また、ミクログリアのP2Y<sub>6</sub>受容体は、死細胞の[[貪食]]応答に関与する<ref name=ref90><pubmed>17410128</pubmed></ref>。

===P2Y<sub>11</sub>受容体===
　主にGq/<sub>11</sub>と共役しIP<sub>3</sub>受容体を介した細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こす。内因性リガンドの中で、ATPへの選択性が高く、UTPやUDPには応答しない。高濃度のリガンド存在時は[[アデニル酸シクラーゼ]]の活性化を引き起こすという報告もある。マウス、[[ラット]]の[[ゲノム]]には存在しておらず[[モデル動物#カニクイザル|カニクイザル]]のP2Y<sub>11</sub>受容体はヒト受容体と70%の相同性であるがATPよりもADPによって強く活性化される。生理学的な役割はいまだ明らかにされておらず、[[顆粒球]]の分化過程、[[樹状細胞]]の成熟や移動能についての報告がある。ヒト組織での発現は[[脾臓]]、[[肝臓]]、腸管、脳、脳下垂体で報告されている<ref name=ref1 /><ref name=ref91><pubmed>16968944</pubmed></ref>。

===P2Y<sub>12</sub>受容体===
　Giタンパク質と共役しアデニル酸シクラーゼを抑制する。[[Gβγタンパク質|G<sub>βγ</sub>]]の作用で[[PI3キナーゼ|PI<sub>3</sub>キナーゼ]]を活性化するという報告もある。ADPを内因性リガンドとし、ATPやその類似化合物は拮抗薬として作用すると報告されている。主に[[巨核球]]・血小板でその発現が見られGαi<sub>2</sub>を介したシグナルによってP2Y<sub>1</sub>受容体とともに血小板凝集作用を示す<ref name=ref91 />。中枢神経系ではミクログリアで高発現し、[[細胞移動|細胞の移動]]・突起伸展に関わっている<ref name=ref92><pubmed>11245682</pubmed></ref> <ref name=ref93><pubmed>17115040</pubmed></ref>。阻害薬の抗血小板作用が注目され、[[プロドラッグ]]で非可逆的なP2Y<sub>12</sub>受容体阻害薬である[[クロピドグレル]]（プラビックス®、[[wj:サノフィ・アベンティス|サノフィ・アベンティス]]）、[[プラスグレル]]（エフィエント®、[[wj:第一三共|第一三共]]）が医薬品として認可を受けおり、[[可逆的阻害薬]]の[[チカグレロル]]（ブリリンタ、[[wj:アストラゼネカ|アストラゼネカ]]）も開発中である。

===P2Y<sub>13</sub>受容体===
　P2Y<sub>12</sub>受容体との配列相同性が高く、Gi共役型であることやADPへの応答性などの点で類似している。脾臓、肝臓、膵臓、脳、心臓<ref name=ref94><pubmed>11961076</pubmed></ref>、[[脊髄]]、[[後根神経節]]<ref name=ref95><pubmed>18063000</pubmed></ref>、[[単球]]<ref name=ref96><pubmed>15291969</pubmed></ref>等、幅広い組織で発現している。近年、[[HDLコレステロール]]の逆輸送や[[胆汁酸]]分泌への関与が示唆されている<ref name=ref97><pubmed>23266391</pubmed></ref>。P2Y<sub>13</sub>受容体欠損マウスを用いた検討により、細胞外でのATP代謝や機械刺激に対する骨形成応答への関与が示されている<ref name=ref98><pubmed>22108801</pubmed></ref>。

===P2Y<sub>14</sub>受容体===
　Gi/o共役型受容体である。他のP2Y受容体と異なり、ウリジンヌクレオチドやアデニンヌクレオチドには応答せず、UDPグルコースなどの糖ヌクレオチドを内因性リガンドとする<ref name=ref99><pubmed>11735218</pubmed></ref>。生体内においては、脾臓、胸腺、腸管、脳、肺、心臓、骨格筋等、幅広い組織での発現が確認されている<ref name=ref99 /> <ref name=ref100><pubmed>10753868</pubmed></ref>。明確な役割については解明されていないが、[[走化性]]や肥満細胞の脱顆粒、神経免疫調節などへの関与が示唆されている<ref name=ref101><pubmed>12842911</pubmed></ref> <ref name=ref102><pubmed>14559350</pubmed></ref>。

{| class="wikitable"
|+表2. P2Y受容体
|-
!受容体!!遺伝子!!Allen Brain Atlas!!細胞内情報伝達機構!!内在性アゴニスト!!アゴニスト!!選択的アゴニスト!!アンタゴニスト
 |- 
 | [[P2Y1受容体|P2RY<sub>1</sub>]] || {{Gene|P2RY1}} || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69863246 69863246]||Gq/<sub>11</sub> || ADP>ATP||[[ADPβS]]<br>[[2MeSADP]]||[[MRS2365]]<br>[[2-Cl-ADP]] ([[α-BH3]])||[[MRS2500]]<br>[[BMS compound 16]]<br>[[MRS2279]]<br>[[MRS2179]]<br>[[2‐2'‐ピリジルイサトゲントシラート]]
 |- 
 | [[P2Y2受容体|P2RY<sub>2</sub>]] || {{Gene|P2RY2}} || [http://mouse.brain-map.org/gene/show/18209 18209]||Gq/<sub>11</sub>  || UTP=ATP||[[デヌホソル]]<br>[[ジクアホソルナトリウム]]||[[2-thioUTP]]<br>[[PSB1114]]<br>[[Ap4A|Ap<sub>4</sub>A]]<br>[[UTPγS]]<br>[[MRS2768]]||[[AR-C118925XX]]
 |- 
 | [[P2Y4受容体|P2RY<sub>4</sub>]] || {{Gene|P2RY4}} || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69258286 69258286]||Gi and Gq/<sub>11</sub>  || UTP>ATP||||[[MRS4062]]<br>[[UTPγS]]||ATP (ヒト受容体）
 |- 
 | [[P2Y6受容体|P2RY<sub>6</sub>]] || {{Gene|P2RY6}} || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/100144178 100144178]||Gq/<sub>11</sub>|| UDP>>UTP>ATP||[[Rp-5-OMe-UDPαB]]||[[MRS2957]]<br>[[MRS2693]]<br>[[3-フェナシル-UDP]]||[[MRS2578]]
 |- 
 | [[P2Y11受容体|P2RY<sub>11</sub>]] || {{Gene|P2RY11}} |||| Gs and Gq/<sub>11</sub>  || ATP>UTP||||[[AR-C67085]]<br>[[NF546]]<br>[[NAADP]]<br>[[NAD]]||[[NF340]]<br>[[NF157]]
 |- 
 | [[P2Y12受容体|P2RY<sub>12</sub>]] || {{Gene|P2RY12}} ||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1907 1907]|| Gi||ADP||[[2MeSADP]]||||[[PSB-0739]]<br>[[AZD1283]]<br>[[チカグレロル]]<br>[[ARL66096]]<br>[[クロピドグレル]]<br>[[プラスグレル]]
 |- 
 | [[P2Y13受容体|P2RY<sub>13</sub>]] || {{Gene|P2RY13}} ||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69258280 69258280]|| Gi  || ADP>>ATP||||||[[MRS2211]]
 |- 
 | [[P2Y14受容体|P2RY<sub>14</sub>]] || {{Gene|P2RY14}}  ||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/100144167 100144167]|| Gi  || UDP ≥ UDP-グルコース||[[MRS2690]]||||[[PPTN]]
|}
編集部にて[[w:P2Y purinergic receptor|Wikipedia]]、<ref name=ref3 />より翻訳、改変。

==関連項目==
*[[プリン受容体]]
*[[P1受容体]]
*[[P2X受容体]]

== 参考文献 ==
<references />