熱ショックタンパク質のソースを表示

英語名：Heat shock protein　 

 [[Image:PDB 3hsc EBI.jpg|thumb|right|500px|Hsp70の分子構造と基質結合&lt;span class=]]&lt;pubmed&gt; 21403864 &lt;/pubmed&gt;" class="fck_mw_frame fck_mw_right" /&gt;

　熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは[[wikipedia:ja:細胞|細胞]]が[[wikipedia:ja:ヒート|熱]]、[[wikipedia:ja:化学物質|化学物質]]、虚血などの[[wikipedia:ja:ストレス|ストレス]]にさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する[[wikipedia:ja:タンパク質|タンパク質]]の一群である。分子[[wikipedia:ja:シャペロン|シャペロン]]として機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる<ref><pubmed> 4219221 </pubmed></ref>。HSPはその分子量により[[wikipedia:HSP60|Hsp60]]、[[wikipedia:Hsp70|Hsp70]]、[[wikipedia:Hsp90|Hsp90]]などに分類されている。HSPは[[wikipedia:ja:真性細菌|細菌]]から[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]まで広く似た機能を持つことが知られており、その[[wikipedia:ja:一次構造|アミノ酸配列]]は生物の進化の過程においてよく保存されている。 

　HSPは合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質の[[wikipedia:ja:フォールディング|フォールディング]]（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質[[wikipedia:ja:変性|変性]]抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質は[[ユビキチン]]化を受け、[[wikipedia:ja:プロテアソーム|プロテアソーム]]と呼ばれる[[wikipedia:ja:酵素|酵素]]複合体へ運搬されて分解される。フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である[[筋萎縮性側索硬化症]]（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、[[アルツハイマー病]]（Altzheimer’s disease; AD)や[[パーキンソン病]]（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている<ref><pubmed> 15516999 </pubmed></ref>。 

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== Hsp70による脳虚血保護作用  ==

　動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経と[[グリア細胞]]にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70の[[wikipedia:ja:C末端|カルボキシ末端]]を介すると考えられている<ref><pubmed> 16292251 </pubmed></ref>。 

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== 神経変性疾患モデルとHsp70  ==

　神経細胞に[[Βアミロイド|βアミロイド]]を過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる[[神経毒性]]を軽減することができる<ref><pubmed> 14973234 </pubmed></ref>。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、[[Aβ]]の発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性と[[シナプス]]減少を軽減し、行動実験における[[認知]]機能の低下が抑制されると報告されている<ref><pubmed> 21471357 </pubmed></ref>。またα[[シヌクレイン]]をDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている<ref><pubmed> 11823645 </pubmed></ref>。 

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== Hsp90βと神経筋接合部  ==

　　[[アセチルコリン]]受容体は筋細胞内で[[Rapsyn]]というタンパク質を介してHsp90βと会合し、 [[神経筋接合部]]の発達と維持に関わっている<ref><pubmed> 18940591 </pubmed></ref>。 

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== 熱ショックタンパク質作動薬  ==

　熱ショックタンパク質の作動薬である[[wikipedia:en:Arimoclomol|Arimoclomol]]はマウスALSモデルにおいてHsp70、Hsp90の発現を亢進し、病気の進行を抑えることが分かっている<ref><pubmed> 15034571 </pubmed></ref>。また培養した運動神経細胞に[[グルタミン酸]]を投与するとHsp70の発現が阻害されるが、Arimoclomolはこのグルタミン酸の効果を低下させる。製薬会社の[[wikipedia:en:CytRx|CytRx]]は、[[wikipedia:en:Clinical trial|臨床試験]]第2相を施行している<ref>[http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00706147 Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov]</ref>。 

　ニシキギ科の植物から抽出した[[wikipedia:en:Quinone methide|quinine methide]] tritepeneであるCelastrolはPD、ALSそして[[ハンチントン病]]などの動物モデルにおいて、Hsp70を誘導し、保護的に働く<ref><pubmed> 16092942 </pubmed></ref>。 

== 熱ショックによる前処理と神経保護作用  ==

　あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、[[wikipedia:en:HSPA8|Hsc70]]、Hsp32や[[wikipedia:en:Hsp27|Hsp27]]が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている<ref><pubmed> 10341239 </pubmed></ref>。熱ショックによりHsc70が[[大脳皮質]]神経細胞で増加し、シナプスにおいて[[wikipedia:en:Chaperone DnaJ|Hsp40]]と会合して変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ショックによりグリア細胞からHsp70が産生され、細胞間を移動して隣り合う[[神経細胞]]の突起に輸送されることが分かっている<ref><pubmed> 3947949 </pubmed></ref>。この生理反応を応用し、[[坐骨神経]]細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると神経細胞死が抑制されると報告されている<ref><pubmed> 9222601 </pubmed></ref>。 

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== Hsc70の発現と神経変性疾患  ==

　Hsc70は神経組織において発現が高い。しかし、ADにおける主要病変部位である[[海馬]]や[[内嗅皮質]]においてはHsc70の発現レベルは低い。またPDにおける主要病変部位である[[黒質]]においても発現レベルは中等度である。このことからHsc70の神経変性疾患における神経保護作用が示唆されている<ref><pubmed> 17441507 </pubmed></ref>。ただしALSにおける病変部位である脊髄では比較的高いレベルのHsc70が発現している。 

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== 自己免疫疾患とHsp70  ==

　Hsp70は[[wikipedia:ja:抗原|抗原]]に結合して[[wikipedia:ja:主要組織適合遺伝子複合体|MHCI、MHCII]]依存経路どちらにおいても[[wikipedia:ja:抗原|抗原]]性を高めると報告されている<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>。また[[多発性硬化症]]（multiple sclerosis; MS）の動物モデルである実験的[[自己免疫性脳脊髄炎]]（experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE）の誘導および進展にHsp70が関わると報告されている<ref name="Turturici"><pubmed> 21403864 </pubmed></ref>。実際にMS患者の[[脳脊髄液]]からはHsp70に対する自己抗体が、運動神経疾患の患者と比較して高い頻度で観察される。そしてMS患者において、自己抗原である[[ミエリン塩基性タンパク質]]（myelin basic protein; MBP）や[[Myelin proteolipid protein]]（PLP）とHsp70との会合も観察されている。一方、でHsp70が[[wikipedia:ja:ナチュラルキラー細胞|ナチュラルキラー細胞]]に働きかけてEAEの進展を抑制するとの報告もある。従ってHsp７０は[[中枢神経系]]の[[wikipedia:ja:自己免疫疾患|自己免疫疾患]]における病因と保護両者に関わる二面性をもつことが議論されている[1]。 

== 参考文献  ==

<references /> 

執筆者：石井宏史、山下俊英　担当編集委員：柚崎通介