脊髄の発生のソースを表示

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/mtaka 高橋 将文]</font><br>
''自治医科大学 分子病態治療研究センター 細胞生物研究部''<br>
DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年7月28日　原稿完成日：2013年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター [[脳神経]]科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br>
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英語名：spinal cord development　独：Entwicklung des Rückenmark　仏：développement de la moelle épinière

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　[[脊髄]]（spinal cord）は[[中枢神経系]]を構成する情報処理器官であり、発生初期に見られる[[神経板]]から形成される。神経板は[[神経管]]を形成した後、[[脳室帯]]に存在する未分化な[[神経上皮細胞]]から[[運動ニューロン]]や[[介在ニューロン]]が発生する。ニューロン産生が終わると、次に、脳室帯の未分化細胞から[[グリア細胞]]（[[オリゴデンドロサイト]]、[[アストロサイト]]）が発生する。[[細胞分化]]が進むと、脳室帯の外側には[[細胞体]]に富む[[外套層]]が形成され、外套層の外側には[[神経線維]]が集合する[[辺縁層]]が形成される。
}}

== 脊髄原基の構造 ==
[[image:脊髄図1.jpg|thumb|350px|'''図1．脊髄神経管の構造と細胞分化'''<br>(A) マウス後期胚の脳と脊髄。<br>(B)マウス脊髄神経管における脳室帯と外套層（Pax6抗体（緑）およびニューロン特異的ベータチューブリン抗体（マゼンタ）による免疫染色）、スケールバー: 100 マイクロメートル<br>(C)マウス後期胚における脊髄原基の構造（ヘマトキシン染色）スケールバー : 200マイクロメートル]]

　脊髄の原基はシート状の神経板である。神経板はダイナミックな形態変化を経て神経管を形成する。神経管は頭部から尾部にかけて1本の管であり（図1）、脊髄は神経管の後方領域から形成される。神経管の内腔に接する脳室帯（ventricular zone）は[[脳室]]面側と[[基底膜]]側に細長い突起を伸ばす神経上皮細胞から構成され、[[偽重層上皮構造]]を有している。神経管の最腹側領域の[[底板]]（[[floor plate]]）および最背側領域の[[蓋板]]（[[alar plate]]）を構成する神経上皮細胞は、ほとんど増殖しない。それら以外の領域の神経上皮細胞は、盛んに増殖する。このような領域では、神経上皮細胞は核の[[エレベーター運動]]を行いながら、脳室面側で分裂し、生じた2つの娘細胞のうちの片方がニューロンへ[[分化]]する。分化したニューロンは基底膜側へ移動し、脳室帯の外側に積み重なることで[[外套層]]（mantle layer）が形成される。外套層が形成されても、脳室帯の細胞は基底膜まで長い突起を伸ばしており、神経上皮細胞は[[放射状グリア細胞]]と呼ばれるようになる。

　胎児期後期には、外套層と脊髄表面との間に細胞体が粗な辺縁層が（marginal zone）が形成される（図1）。脳室帯の細胞は、ニューロン産生を終了すると、次に[[オリゴデンドロサイト]]やアストロサイトといったグリア細胞を生み出す。これらの細胞は脳室帯を離れ、外套層や辺縁層に配置される。外套層は細胞体が豊富な[[灰白質]]となる。辺縁層には、外套層ニューロンの軸索や脳から下行するニューロンの軸索が集まり、[[白質]]が形成される。脊髄腹側の正中には[[前正中裂]]（anterior median fissure）、背側の正中には[[後正中溝]]（posterior median sulcus）が形成される（図1）。神経管の内腔は、神経管の中心に位置し、中心管へ変化する。脳室帯の細胞は、[[中心管]]を構成する[[上衣細胞]]（ependymal cell）として生涯にわたり維持される（図1）。


== ニューロンの発生 ==
[[image:脊髄図2.jpg|thumb|350px|'''図2．脊髄神経管のパターニングとニューロンサブタイプ'''<br>(A) 脳室帯における前駆細胞ドメインの形成と各ドメインから派生するニューロンサブタイプ<br>(B) 前駆細胞ドメインに発現する転写因子。<br>RP: [[蓋板]]、FP: [[底板]]、pd1-6: d1-6 dorsal interneuron progenitor domain、pdIL: dIL late-born interneuron progenitor domain、p0-3: p0-3 interneuron progenitor domain、 pMN: motor neuron progenitor domain、dI1-6: dorsal interneuron class 1-6、dIL: late-born dorsal interneuron、V0-3: ventral interneuron class 0-3、MN: 運動ニューロン、[[Wnt]]: [[wingless-type MMTV integration site family]]、[[BMP]]: [[骨形成因子]]、[[Shh]]: [[ソニックヘッジホッグ]]、Pax6: paired box gene 6、Irx3: iroquois homeobox 3、Dbx1: developing brain homeobox 1、Dbx2: developing brain homeobox 2、Nkx2.2: NK2 homeobox 2、Nkx6.1: NK6 homeobox 1、Nkx6.2: NK6 homeobox 2]]

　脳室帯の腹側領域からは[[運動ニューロン]]と[[介在ニューロン]]が発生し、脳室帯の背側領域からは介在ニューロンが発生する。これらのニューロンには機能が異なるサブタイプが存在する<ref name=ref1><pubmed>21729788</pubmed></ref>（図2）。は、脳室帯には、底板から[[分泌]]される[[ソニックヘッジホッグ]]（[[Shh]]）<ref name=ref2><pubmed>8500163</pubmed></ref>の濃度勾配が形成され、その情報にしたがって、様々な転写因子が決められた場所に発現する。たとえば、SHHは脳室帯の細胞に[[Nkx2.2]]、Olig2、Nkx6.1、Nkx6.2の発現を誘導し、[[PAX6|Pax6]]、[[Irx3]]、[[Dbx1]]、[[Dbx2]]の発現を抑制する<ref name=ref3><pubmed>10830170</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>20066087</pubmed></ref>。対になって発現する遺伝子間には相互抑制作用が働き、発現境界により区分される[[前駆細胞]]ドメイン（progenitor domain）が形成される<ref name=ref3 />（図2）。各ドメインにおける転写因子の発現の組み合わせが、ニューロンに個性を与える。一方、神経管の背側領域のニューロンのサブタイプ決定には、蓋板から分泌される[[骨形成因子]] ([[BMP]])や[[WNT|Wnt]]タンパク質の濃度勾配が関与し、決められた前駆細胞ドメインから、異なる種類のニューロンが生みだされる（図3）<ref name=ref5><pubmed>22821665</pubmed></ref>。また、神経管の中間領域の前駆細胞の特異化には、神経管に隣接する[[体節]]から分泌される[[レチノイン酸]]の作用も重要である<ref name=ref6><pubmed>10399918</pubmed></ref>。

== グリア細胞の発生 ==

　[[脊髄神経]]管の[[放射状グリア]]細胞は、ニューロン産生を終えると、グリア細胞を産生するようになる。脊髄の大部分のオリゴデンドロサイトは、運動ニューロンの産生を終了したOlig2発現ドメインの細胞から発生する<ref name=ref7><pubmed>21068830</pubmed></ref>（図2）。また、時期を遅くして、オリゴデンドロサイトは背側の限られた前駆細胞ドメインからも生み出される<ref name=ref8><pubmed>15629702</pubmed></ref>。

　これら産生されたオリゴデンドロサイトは移動し、脊髄内に広く分布する。一方、アストロサイトは全ての前駆細胞ドメインから発生する。アストロサイトは、[[灰白質]]に存在する[[原形質アストロサイト]]と、白質に存在する[[線維性アストロサイト]]に分類される。脊髄腹側領域の異なる前駆細胞ドメインからは、異なるマーカー遺伝子の発現で区別可能な線維性アストロサイトサブタイプが発生する<ref name=ref9><pubmed>18455991</pubmed></ref>。脊髄では、アストロサイトの産生は発生後期から生後初期まで続く。アストロサイトは放射状グリア細胞の非対称分裂により産生されると考えられるが、放射状グリア細胞から中間増殖細胞を経由してアストロサイトを生み出す機構の存在も示唆されている<ref name=ref10><pubmed>22675209</pubmed></ref>。各ドメインから生み出されたアストロサイトは、放射状方向に移動し、生後においてもほとんど背腹方向に移動しないことが遺伝的細胞標識マウスを用いた実験で明らかにされている<ref name=ref11><pubmed>22745251</pubmed></ref>。

== 灰白質•白質の分化 ==
[[image:脊髄図3.jpg|thumb|350px|'''図3．脊髄の神経回路'''<br>(A) 外套層の区分。(B) 脊髄への入力と脊髄からの出力。]]

[[image:脊髄図4.jpg|thumb|350px|'''図4．脊髄の運動ニューロンカラム'''<br>脊髄の前後軸に沿って形成される各運動ニューロンカラムと投射様式。Dasen & Jessell, 2009<ref name=ref15><pubmed>19651305</pubmed></ref>を基に作成。]]

　脊髄の外套層は細胞体が集まった灰白質を構成し、[[境界溝]]によって運動制御に関わる[[基板]]（basal plate）と感覚制御に関わる[[翼板]]（alar plate）に分けられる(図3)。基板の腹側領域には運動ニューロンの集合体である[[前角]]が形成され、運動ニューロンカラム（[[前柱]]）が形成される(図3, 4)。運動ニューロンの神経束は、腹側より出力し、[[前根]]となる。異なる前後軸レベルにおいて、カラムには特徴的な組織構築が認められる。前肢（brachial）と腰（Lumber）のレベルには、[[内側細胞柱]]（medial motor column, MMC）と[[外側細胞柱]]（lateral motor column, LMC）からなる前柱が存在し、前者は背側筋 (epaxial muscle)を、後者は四肢の[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]] (limb muscle)を支配している。四肢への投射が存在しない胸腹部レベル (thoracic)では、内側細胞柱と腹壁筋(hypaxial muscle)へ投射する運動ニューロンからなる細胞柱 (HMC, hypaxial motor column) が形成される。また、胸腹部レベル（thoracic）の脊髄には交感神経節ニューロンに投射する運動ニューロンが存在し、節前ニューロン細胞柱 (PGC, periganglionic motor columm) が形成される。延髄から続く頸レベル（cervical）の脊髄では、内側細胞柱と横隔膜に投射する運動ニューロンからなる細胞柱（HMC）が形成される。内側細胞柱と外側細胞柱の運動ニューロンでは、[[LIMホメオボックス転写因子]]の特徴的な発現の組み合わせが認められる<ref name=ref12><pubmed>7528105</pubmed></ref>。

　また、運動ニューロンカラムにおける[[HOX遺伝子群|Hox遺伝子群]]の発現パターンは、前後軸に沿って異なっており<ref name=ref13><pubmed>14586461</pubmed></ref>、Hox遺伝子群は、カラムの個性決定や運動ニューロンの投射様式を制御している(図4)<ref name=ref14><pubmed>18524570</pubmed></ref> <ref name=ref15 />。

　また基板に存在する介在ニューロンサブタイプには、運動ニューロンと直接接続し局所回路を形成するものや、脊髄の反対側に投射し運動の左右調節に関与するものなどがあり、その機能が明らかにされつつある。一方、翼板の背側領域には、介在ニューロンが集合した[[後角]]が形成される(図3)。末梢の感覚ニューロンの軸索束は後根を形成し、脊髄に入力した後、後角ニューロンとシナプスを形成する(図3)。胸腹部レベルの中間灰白質には[[側角]]が形成され、末梢の[[交感神経系]]に投射するニューロンが集合する。

== 関連項目 ==

*[[神経板]]
*[[神経管]]
*[[前後軸]]
*[[エレベーター運動]]
*[[蓋板]]
*[[翼板]]
*[[神経幹細胞]]
*[[上衣細胞]]
*[[脊髄介在ニューロン]]
*[[グリア芽細胞]]
*[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]

== 参考文献 ==
<references />