Notchリガンドのソースを表示

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/7000009419 下條 博美]、[http://researchmap.jp/ryoichirokageyama 影山 龍一郎]</font><br>
''京都大学''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年5月6日　原稿完成日：2016年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター [[脳神経]]科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br>
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英：Notch ligand

{{box|text=　１段落程度の抄録をお願い致します。}}

==Notchリガンドとは==
　[[Notch]]シグナル伝達は進化的に保存されたシグナル伝達経路であり、様々な発生過程や組織の恒常性を制御し、幹細胞の維持に重要な役割を果たしている。[[細胞膜]]上に発現したNotchレセプターが、隣接細胞上に発現したNotchリガンドと相互作用することによってシグナルが伝達される。細胞間相互作用によって、隣接細胞間で同じ細胞運命をたどることを抑制することを[[側方抑制]]（lateral inhibition）という。Notchシグナルを介した側方抑制により、様々な組織構築過程におけるパターン形成が行われている。また、Notchシグナルは[[細胞増殖]]、[[細胞分化]]、[[細胞死]]を制御することによって、組織構築を制御している<ref name=ref1><pubmed>16921404</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>19379690</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>16429119</pubmed></ref>。

== 構造==
[[image:Notchリガンド-_fig1.png|350px|thumb|'''図1．Dll1およびJagged1タンパク質の構造'''<br>Notchタンパク質のリガンドであるDll1とJagged1は、共通したモチーフを持ち合わせている。Jagged1の方が大きな分子サイズを持つ。細胞外領域から順番に述べる。（1）DLSモチーフ、（2）DOSドメイン、（3）EGFリピート、（4）膜貫通ドメイン、（5）Cystein-richドメイン]]

　Notchリガンドは1回膜貫通型タンパク質である。[[ショウジョウバエ]]から[[哺乳類]]までNotchリガンドは多様性に富むが、共通した構造（モチーフ）を持っている。

#'''DSL（[[Delta]]/[[Serrate]]/[[LAG-2]]）モチーフ'''　リガンドタンパク質のN末端側、細胞外ドメインにあるモチーフ。
#'''DOS（[[Delta]] and [[OSM-11]]-like）ドメイン'''　特殊化された[[EGF]]リピート。DSLドメインとDOSドメインは両方ともNotchレセプターとの相互作用に関与する。
#'''[[EGF]]（[[上皮成長因子]], [[Epidermal growth factor]]）リピート'''　NotchレセプターのEGFリピート同様、[[カルシウムイオン]]が結合するものとしないものとがある。EGFリピートの最初の二つのリピートはDSLリガンドがNotchと結合するために必要なドメインである<ref name=ref21><pubmed>17028337</pubmed></ref> <ref name=ref25><pubmed>10551863</pubmed></ref>。
#'''膜貫通ドメイン (trans-membrane domain, TMD）'''
#'''Cysteine-rich ドメイン'''

==ファミリー==
　Notchリガンドは、Cysteine-richドメインの有無（Jagged/Serrateは有り、Deltaは無し）、DOSドメインの有無によって分類される。

（<u>編集部コメント：もし可能でしたら、哺乳類、ショウジョウバエ、線虫の遺伝子がどのように対応するか、表にまとめていただけないでしょうか？</u>）

=== 古典的なDSLリガンド ===
　[[ショウジョウバエ]]Serrate、Delta、[[哺乳類]][[Jagged1]]、[[Jagged2]]、[[Dll1]]はこのタイプに属する。[[線虫]]にはこのタイプのリガンドはない。DSLドメイン、DOSドメイン、EGFリピート、TMD（transmembrane domain:細胞膜貫通ドメイン）を有する。また、Serrate、JaggedにはCystein-richドメインがある。
=== SL/EGFリガンド ===
　哺乳類[[Dll3]]、[[Dll4]]はこのタイプ。また線虫の[[APX1]]、[[LAG2]]、[[ARG1]]、[[DSL1]]-[[DSL7|7]]はこのタイプに属する。DSLドメインとEGFリピートを共通して有する。
=== DOSリガンド ===
　哺乳類[[mDLK1]], [[mDLK2|2]]および線虫[[DOS1]]-[[DOS3|3]]、[[OSM-7]], [[OSM-11|11]]はこのタイプ。DOSドメインを有する。

== 翻訳後修飾 ==
　DLSリガンド（<u>編集部コメント：DLSリガンドに限るのでしょうか？その他のNotchリガンドは？</u>）はタンパク質の[[翻訳]]後、様々な修飾を受ける。この修飾過程によって、リガンドの活性が制御されていることが報告されている。

===糖鎖修飾===
　Notchの[[糖鎖修飾]]（glycosylation）はリガンドの結合能を改変することで、リガンド活性を制御する上で重要な修飾である<ref name=ref20><pubmed>18272537</pubmed></ref> <ref name=ref22><pubmed>17584081</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>17964136</pubmed></ref>。DSLリガンドおよびNotchレセプターのEGFリピート中には''O''-フコースや''O''-グルコースによって修飾される保存された配列があり、これらの糖タンパク質による修飾はNotchシグナルを調整することが報告されている。一方、FringeによるNotch修飾は、[[Delta-like]]リガンドの活性には影響するが、[[Serrate-like]]リガンドの活性には影響しない。

{| class="wikitable"
|+表1. Notchリガンドの糖転移酵素
|-
! 名称||添加する糖
|-
| OFUT1（ショウジョウバエ）、Pofut1（[[哺乳類]]）||''O''-フコース
|-
| Rumi（ショウジョウバエ）||''O''-グルコース
|-
| Fringe（&beta;-1,3-''N''-アセチルグルコサミン転移酵素）||''N-''アセチルグルコサミン
|}

===ユビキチン修飾===
　DSLリガンドの[[ユビキチン]]修飾（ubiquitination）は、リガンドのシグナル活性と細胞膜上の発現を制御する<ref name=ref3><pubmed>16425217</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>16488590</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>12676105</pubmed></ref> <ref name=ref17><pubmed>17547700</pubmed></ref>。これらのリガンドの[[E3リガーゼ]]は、[[Neuralized]]（[[Neur]]）や[[Mind bomb]]（[[Mib]]）である。DSLリガンドのユビキチン修飾は、リガンドの[[エンドサイトーシス]]を促進することで、Notchシグナルの活性化を制御する（哺乳類においては[[Mib]]のみがその活性を有する）。

　またエンドサイトーシスだけではなく、ユビキチン修飾によってDSLリガンドの細胞内輸送や分解も制御されている。

==活性調節==
===''Trans''-activationと''cis''-inhibition===
　Notchレセプターとリガンドとの相互作用は、隣接細胞間での相互作用で、シグナルを伝達する際に起こる''trans''-activationと、同一細胞内でのレセプターとリガンドの相互作用によって起こる''cis''-inhibitionとがある。

==== ''Trans''-activation ====
　隣接細胞間でおこるtrans-activationは非常によく研究されており、発生過程や成体における幹細胞の維持を制御している。隣接細胞が膜表面上に提示するNotchリガンド（Delta, Jagged）とNotchレセプターが相互作用することによって、Notchレセプターの分解が段階的に進行し、Notchの細胞内ドメインが細胞膜上から核内へと輸送され標的遺伝子の[[プロモーター]]上に結合することで、シグナルが伝達される（詳しくは[[Notch]]の頁参照）。
==== ''Cis''-inhibition====
　同一細胞内におけるNotchレセプターとリガンドとの相互作用は、隣接細胞間でおこる''trans''-activationとは異なり、Notchシグナルに対して抑制的に働くことから、''cis''-inhibitionと呼ばれる<ref name=ref5><pubmed>17761886</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>18344021</pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed>17006545</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>9778511</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>9655817</pubmed></ref> <ref name=ref9><pubmed>9281342</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>16144902</pubmed></ref> <ref name=ref16><pubmed>9108365</pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed>12050162</pubmed></ref>。''Cis''-inhibitionの詳細な機序は不明な点が多いが、同一細胞内においてNotchとリガンドが相互作用することによって、Notchレセプターが細胞内にトラップされる。それによって膜表面上へと発現するNotchレセプターの数が減少することで、隣接細胞間におけるNotchシグナル伝達に抑制的に働くと考えられている。また、''cis''-inhibitionは一部のNotchシグナル依存的な発生過程に寄与していることが報告されている<ref name=ref4><pubmed>9310319</pubmed></ref> <ref name=ref7 /> <ref name=ref8 /> <ref name=ref9 />。

===Dll1タンパク質の発現振動===
　哺乳類の[[神経発生]]過程および[[体節]]形成過程においてDll1遺伝子は転写活性レベルおよびタンパク質レベルで[[発現振動]]している<ref name=ref26><pubmed>26728556</pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed>18400163</pubmed></ref>。Dll1の発現は[[bHLH]]型[[抑制性]][[転写因子]][[Hes]]（[[Hes1]], [[Hes7]]）によって制御されている。Hes遺伝子が自身のネガティブフィードバックにより発現振動を示すため、Hesによる抑制を受けるDll1の発現も振動する。Dll1の発現振動は、神経発生過程では[[神経幹細胞]]の維持に寄与しておりDll1の発現振動がなくなると幹細胞の維持が障害される<ref name=ref26 /> <ref name=ref27 />。体節形成過程ではDll1の発現振動がなくなると[[時計遺伝子]]Hesの発現振動がなくなり体節形成および[[体軸]]の骨格異常が引き起こされる<ref name=ref27 />。

==Notchリガンド関連疾患==
　DeltaやJaggedといったNotchリガンドはNotchシグナルを活性化させる役割を果たすため、これらの因子の欠損によって様々な疾患が引き起こされることが知られている。

{| class="wikitable"
|+表2. Notchリガンドが関与する疾患
!疾患||原因遺伝子
|-
|[[wj:アラジール症候群|アラジール症候群]]||Jagged1<ref name=ref14><pubmed>9207788</pubmed></ref> <ref name=ref19><pubmed>    9207787</pubmed></ref>
|-
|[[wj:脊椎肋骨異骨症|脊椎肋骨異骨症]]||Dll3<ref name=ref2><pubmed>10742114</pubmed></ref>
|-
|[[wj:Curb tumor angiogenesis|Curb tumor angiogenesis]]（<u>編集部コメント：日本語は何でしょうか？</u>）||Dll4<ref name=ref18><pubmed>17183313</pubmed></ref> <ref name=ref23><pubmed>17183323</pubmed></ref><br>
|}

==関連項目==
* [[Notch]]
==参考文献==
<references />