空間記憶のソースを表示

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0102345 上北 朋子]</font><br>
''京都橘大学 健康科学部心理学科''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年2月1日　原稿完成日：2017年XX月XX日<br>
担当編集委員：宮川剛<br>
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英語名：spatial memory　独：räumliches Gedächtnis　仏：mémoire spatiale

{{box|text=　動物が餌の隠し場所や巣穴の位置を記憶して再び訪れたり、危険な場所を避けるといった行動には、目的地や自分の現在地点を特定する認知能力が必要である。このような空間や場所に関する認知を支えるのが空間記憶である。この空間記憶は、個々人が知覚する環境の主観的イメージの記憶である。実験動物として用いられるラットやマウスは優れた空間記憶をもつことから、動物の記憶研究の中で空間記憶は頻繁に取り上げられ、その神経システムの解明が進んでいる。}}

　本解説では、空間記憶の測定や分類、空間記憶を担う神経基盤について、動物実験を中心に解説する。加えて、ヒトの空間記憶と脳の可塑性について、学習および発達的視点から解説する。<u>（編集部コメント：「〜を解説する」という表現は避け、具体的な抄録をお願いします。）</u>

==空間記憶とは==

<u>（編集部コメント：イントロですので、認知地図ではなく、空間記憶についてのご解説をお願いします。空間記憶の概念の形成に至るまでの研究の歴史や、重要性などについてお願いいたします。）</u>

　動物は、餌の隠し場所や巣穴の位置を記憶して再び訪れたり、危険な場所を避けるといった行動をとる。それには、自身の位置や目的の場所を定位する、あるいは、その地点まで移動するというナビゲーション能力が必要である。Tolman<ref><pubmed>18870876</pubmed></ref>は、動物の空間行動を「認知地図」という概念によって説明した。これは、動物が空間内を移動するとき、その空間の地図のイメージを描いて、[[餌探し行動]]や[[危険回避行動]]をするという考えである。[[認知地図]]に基づく行動は、環境内にある複数の刺激の空間的関係性と、複数の刺激と出来事との関係性の構築によって実行される。

　認知地図以前の単純な[[S-R理論]]では、刺激を与えられても行動が実行されない場合や行動しても刺激が与えられない場合には学習が生じないと考えられてきた。しかし、台車に載せての受動的な移動<ref><pubmed>13376757</pubmed></ref>や、ゴール地点において[[報酬]]を与えられない移動<ref>'''Tolman,E.C. & Honzik, C. H.'''<br>Introduction and removal of reward, and maze performance in rats<br>''University of California Publications in Psychology.'':1930,4;257–275</ref>によっても潜在的な学習が生じているという実験的証拠が得られ、それまでの単純なS-R理論で説明することができなかった空間行動は認知地図の概念によって説明された。後の[[場所細胞]]の発見は、脳内に認知地図が存在することを示す有力な実験的証拠となった。Wilson & McNaughton<ref name=ref01><pubmed>8351520 </pubmed></ref>の研究は、環境内に明確なゴール地点が設定されていないフィールドを[[ラット]]に探索させた時にも、場所に対応した神経発火が5分程度で形成されることを報告している。したがって、認知地図は報酬と行動との関係とは別に、動物が環境内を探索するときに急速に形成され、保持される性質のものであるといえる。

== 分類  ==
=== 空間作業記憶と空間参照記憶===
　[[8方向放射状迷路]]<ref>'''Olton, D.S.,& Samuelson, R.J.'''<br>Remembrance of places passed: Spatial memory in rats.<br>''Animal Behavior Processes.'':1976,2:97–116</ref>での空間課題の遂行時に、動物がおかすエラーのパターン分析から、空間記憶は[[参照記憶]]と[[作業記憶]]に分類された。

　例えば、8走路のうちの特定の4走路に[[報酬]]を置き、これらを選択させる課題の訓練をする時、動物が報酬のない走路を選択せず、報酬のある走路のみに一度だけ訪れれば、この課題を最も効率よく解決したといえる。そのためには、動物はその試行で既に訪れた走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが[[空間作業記憶]]である。ここでいう作業記憶は、[[ヒト]]や[[霊長類]]における[[中央実行系]]や複数のモダリティの情報貯蔵を想定した作業記憶ではなく、特定の課題を完遂するまでの一時的な情報貯蔵を意味する。迷路課題においては、その試行で選択した走路と選択していない走路を記憶し、その次の試行ではキャンセルされるような記憶を指す。

　また、報酬が置かれる走路、または決して置かれることない走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが[[空間参照記憶]]である。空間作業記憶は、その試行で選択した走路と選択していない走路を、装置の外にある環境刺激との位置関係において保持し、その次の試行ではキャンセルされる記憶である。このように1試行にのみ有効な空間作業記憶に対して、空間参照記憶は訓練期間中、全試行にわたって有効な記憶である。

　この二つの空間記憶を要する課題の遂行に及ぼす[[海馬]]損傷の効果が検討された結果、海馬は空間作業記憶と空間参照記憶の両機能を有していると考えられた<ref><pubmed>2623016 </pubmed></ref>。

=== 自己中心的枠組みと他者中心的枠組み　===
　空間情報は、[[自己中心的枠組み]]に基づくものと[[他者中心的枠組み]]に基づくものに分類される。

　自己中心的枠組みとは、空間を移動する動物自身を基軸とした右方向、左方向といった空間情報である。

　これに対して、他者中心的枠組みとは、絶対空間内の空間表象（認知地図）に基づく空間情報である。

　自己中心的枠組みの中で、移動距離や方向を統合し自己の位置を継続的に定位する機能が[[経路統合]]である。Mittelstaedt & Mittelstaedt<ref>'''Mittelstaedt, M.L., & Mittelstaedt, H.'''<br>Homing by path integration in the mammal.<br>''Naturwissenschaften.'':1980,67:566–567</ref>は、[[スナネズミ]]が仔を探しまわり、発見してから巣まで連れ戻す際に直線的な経路をとることから、帰巣の際に経路統合が実行されていることを指摘した。

　ラットでは経路統合に海馬や[[嗅内皮質]]が関与しているいわれるが、[[ヒト]]を対象とした研究では、海馬や嗅内皮質損傷患者も統制群の参加者とで[[ポインティング課題]]（目隠しをして角度変更をともなう移動した後、スタート地点を指さす）の成績に差がなかったことが報告され、経路統合には海馬や嗅内皮質ではなく、[[頭頂皮質]]が関与している可能性が指摘されている<ref><pubmed>18687893 </pubmed></ref>。

==神経基盤  ==
=== 空間記憶と海馬  ===
　海馬を含む側頭葉内側部の切除手術を受けた[[H.M.]]が[[宣言記憶]]の障害を示すという報告<ref><pubmed> 13406589 </pubmed></ref>以来、[[齧歯類]]を対象とした海馬[[損傷研究]]が盛んに行われた。

　この記憶研究の流れの中で、Tolmanの認知地図の概念はO'Keefe & Nadel<ref>'''O'Keefe, J. & Nadel, L.'''<br>The hippocampus as a cognitive map.<br>''Oxford University Press'':Oxford, UK: 1978</ref>. によって海馬認知地図仮説へと発展し、海馬が空間認知の神経基盤であると考えられた。

　海馬認知地図仮説の中で、[[wj:ジョン・オキーフ|O’Keefe]]らは[[Localeシステム]]と[[Taxonシステム]]という２つの記憶システムを提案した。Localeシステムは環境の中で自分の位置を特定する、いわゆる認知地図を利用した空間行動を支えるシステムであり、Taxonシステムは特定の手掛りに対する接近行動と回避行動の強化によって駆動されるシステムである。

　O'Keefe & Conway<ref>'''O'Keefe, J., & Conway, D.H.'''<br>On the trail of the hippocampal engram.<br>''Oxford University Press''Oxford, UK: 1980</ref>.は、これらのシステムと海馬の関係について検討した。この実験では、Localeシステムを要する課題として(1)十字型迷路の周辺に分散された複数の手掛りから報酬位置を特定する課題と、Taxonシステムを要する課題として(2)複数手掛りが報酬走路近くにまとめて配置された課題が設けられ、各システムに及ぼす海馬損傷が検討された。海馬損傷により(1)の課題の成績が著しく悪化したが、(2)の課題の成績は手術前よりもむしろ改善された。これにより、Localeシステムに基づく行動は海馬依存的であるが、Taxonシステムに基づく行動は海馬非依存的であることが明らかになった。

　同様の結論が[[Morris水迷路]]を用いたMorris, Garrud, Rawlins & O'Keefe<ref><pubmed>7088155</pubmed></ref>においても報告されている。プール内の一か所の水面下に隠れたプラットホームの位置をプール周囲の複数の刺激の位置との関係で記憶させる場所課題の学習には海馬損傷の効果があった。しかし、目印刺激のある見える逃避台への接近行動を測定する[[手掛り課題]]の学習には海馬損傷の効果がなかった。この効果の分離は、O'Keefe & Conway による海馬依存的なLocaleシステムと海馬非依存的Taxonシステムの分離に対応するものと考えられる。

=== 場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞の発見  ===
　海馬が空間認知の神経基盤であることは、海馬の神経細胞の活動を記録する電気生理学的研究によっても支持された。

====場所細胞====
　その先駆的研究は、O'Keefe & Dostrovsky<ref><pubmed>5124915</pubmed></ref>によるユニット記録研究である。彼らは自由探索中のラットの海馬神経細胞の活動を記録し、ラットが空間の特定の領域を横切るのに同期して高頻度で発火する細胞の存在を報告した。これがいわゆる[[場所細胞]]である。場所細胞の発見により、O'Keefeは2014年[[wj:ノーベル生理学・医学賞|ノーベル生理学・医学賞]]を受賞した。

　場所細胞に関する研究は電気生理学の技術の洗練化とともに発展し、数多くの成果を上げた。Wilson & McNaughton<ref name=ref01><pubmed>8351520 </pubmed></ref>により、同時に100個以上の神経細胞を記録することのできる[[多電極記録法]]が開発され、ラットが特定の位置に来ると複数の神経細胞が同時発火する相関的発火が生じることも明らかになった。

　また、Lever, C.らはラットの脳に４チャンネルの記録電極を挿入し、一定箇所から３か月間という長期の記録に成功した<ref><pubmed>11882899</pubmed></ref>。この実験では、円形広場と正方形の広場の中でラットが探索行動をしている間に、[[CA1野]]の場所細胞がどのように場所フィールドを形成していくかを継続的に観察した。探索1日目には、円形広場でも正方形の広場でも共通した場所フィールドが形成されるが、5日目には1日目の場所フィールドが崩れ、一方の空間を探索しているときに発火していた場所細胞が他方の空間では発火しなくなったり、それぞれの空間で異なる場所フィールドが形成された。探索21目には、環境の違いに応じた場所フィールドの違いが顕著になり、ラットをホームケージに戻し数週間の遅延を置いた71日目にもこの傾向が維持された。このことは、CA1野の神経細胞が地理的な特徴に基づいて空間を弁別し、長期間記憶していることを示唆した。

====頭部方向細胞====
　空間情報を符号化する細胞は場所細胞だけではない。海馬および[[視床前核群]]において[[頭部方向細胞]]が発見された<ref><pubmed>9643555 </pubmed></ref>。この細胞は、動物が環境の中のどの位置にいるかに関わらず、動物がある特定の方向に向いた場合に発火するという特徴をもつ。すなわち、方位依存的な発火をする細胞である。

====格子細胞====
　この他に、空間の座標情報を表象する[[格子細胞]]も海馬に隣接する内側嗅内皮質で発見された<ref><pubmed>17069897 </pubmed></ref>。この発見に寄与した[[wj:エドバルド・モーセル|Moser夫]][[wj:マイブリット・モーセル|妻]]は[[wj:ジョン・オキーフ|O’Keefe]]による場所細胞の発見と並んで[[wj:ノーベル生理学医学賞|ノーベル生理学医学賞]]の受賞を受けた。

　1つの場所細胞が空間の中で一か所だけに発火ピークを持つのに対して、格子細胞は複数のピークをもち、発火位置は空間全体に方眼を描くように配置される。

　こういった場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞によってもたらせる情報により、動物は空間の表象を築くと考えられる。

== 海馬のシナプス可塑性  ==
=== 長期増強と空間記憶  ===
　海馬で発見されたシナプスの可塑的変化である[[長期増強]]([[long term potentiation]]; [[LTP]])は、神経細胞レベルでの記憶現象であるみなされ、特に空間記憶におけるLTPの関与が集中的に研究された。その初期の実験において、LTPが減衰しやすい老齢ラットは[[Barnes迷路]]での空間課題の成績が悪いこと <ref><pubmed>221551  </pubmed></ref>、[[貫通線維]]のシナプスをLTP誘導刺激を繰り返すことにより、これ以上LTPを生じさせなくすると同課題において空間記憶障害が生じること<ref><pubmed>3005525  </pubmed></ref> が報告され、LTPと空間記憶の相関関係が示された。

=== NMDA型グルタミン酸受容体と空間記憶  ===
　LTPの誘発時に働く[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[阻害薬|薬理学的阻害]]による空間記憶課題への影響が検討されてきた。

　NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬として[[拮抗型阻害薬]][[AP5]]や[[非拮抗型阻害薬]][[MK-801]]などが使用された。AP5をラットの脳室内に慢性投与すると、水迷路場所課題の獲得が困難になるが、水迷路での[[視覚弁別課題]]の獲得には障害が生じなかった <ref><pubmed>2869411</pubmed></ref>。

　MK-801の腹腔内投与もまた、水迷路場所課題の獲得を妨げたが手掛り課題の獲得は妨げなかった<ref>'''Robinson,G.S., Crooks, G.B., Shinkman, P.G.,& Gallagher, M.'''<br>Behavioral effects of MK-801 mimic deficits associated with hippocampal damage.<br>''Psychobiology.''1989;17:156–164.</ref>。報酬課題である[[放射状迷路]]を用いた実験においても、LTPを阻害する投与量のNMDA型グルタミン酸受容体阻害薬が[[場所学習]]を阻害することが確認された <ref><pubmed>2189143</pubmed></ref>。 これらの研究は、空間記憶にNMDA型グルタミン酸受容体の機能が必要とされることの実験的証拠といえる。

　ところで、記憶には、[[記銘]]([[acquisition]])と[[保持]]([[retention]])と[[想起]]([[retrieval]])の三つのプロセスがある。空間記憶について、NMDA型グルタミン酸受容体の阻害効果は記銘時に限定され、保持および想起を妨げることがないことが研究者間で一致して報告されている。具体的には、水迷路や放射状迷路の場所課題の獲得時にAP5やMK-801を投与すると学習障害が生じるが、課題の獲得後に投与しても遂行は妨げられないという結果が得られている<ref>'''Shapiro, M.L.,& Caramanos, Z.'''<br> NMDA antagonist MK-801 impairs acquisition but not performance of spatial working and reference memory.<br>''Psychobiology.'' 1990;18:231–243.</ref>。海馬を完全に破壊すると、障害は記憶の全てのプロセスに及ぶことから、記憶形成時に限定された働きは、NMDA型グルタミン酸受容体の機能的特徴であるといえる。そして、この特徴はNMDA型グルタミン酸受容体が長期増強の誘発時にのみ必要とされるという分子レベルのプロセスと対応している。

　後に、NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬投与以前の課題経験<ref><pubmed>7477320</pubmed></ref>や運動経験<ref><pubmed>7477321</pubmed></ref> があれば障害が生じないという結果が様々な空間課題について報告され、必ずしもNMDA型グルタミン酸受容体は必ずしも空間記憶の形成に必要でないという反証が報告された。この見解の不一致に関して、空間と課題の経験を操作した複数の条件でNMDA型グルタミン酸受容体の阻害効果が再検討された。その結果、NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬が課題の経験に関わらず新奇な環境において空間記憶障害を引き起こすことが明らかにされ、NMDA型グルタミン酸受容体が空間記憶の形成に必要とされることが明らかになった<ref><pubmed>15839801</pubmed></ref> 。 

　最近では、NMDA型グルタミン酸受容体阻害はLTPの低下を抑制することや空間記憶の長期保持を向上させることが報告されている<ref><pubmed>24669503</pubmed></ref>。

=== 空間記憶と海馬下位領域における機能分化  ===

　上述したNMDA型グルタミン酸受容体の空間記憶における役割に関する研究では、海馬全体のNMDA型グルタミン酸受容体の機能を検討している。しかし、海馬の下位領域のNMDA型グルタミン酸受容体が異なる機能を持つという研究<ref name=nakazawa><pubmed>12040087</pubmed></ref>が報告され、海馬内の機能分化が検討され始めた。

　海馬内では、嗅内皮質から貫通線維を介して[[歯状回]]に至るシナプス、歯状回から[[苔状線維]]を介して[[CA3野]]に至るシナプス、CA3から[[シャッファー側枝]]を介してCA1野に至るシナプス、さらにそこから嗅内皮質に戻るシナプスが閉回路を形成している。これに加えて、CA3野には、側枝を出して再びCA3野に戻る[[反回性経路]]が存在する。苔状線維からCA3に至る経路のシナプスで生じる長期増強はNMDA型グルタミン酸受容体を必要としないが、反回性経路からCA3に戻る経路のシナプスでの長期増強はNMDA型グルタミン酸受容体を必要とすることが分かっている。

　海馬内の機能分化は、David Marr (1971)が提唱した[[パターン完成]]と[[パターン分離]]の理論に基づいて検討されてきた。パターン完成とは、一部の手掛りから全体を想起する能力であり、パターン分離は環境の違いを弁別する能力である。

　Nakazawaらは、CA3限定的にNMDA型グルタミン酸受容体が発現しない[[ノックアウトマウス]]に[[水迷路]]訓練し、訓練後のプローブテストにおいて、迷路を取り囲む環境刺激の数を変化させた<ref name=nakazawa />。その結果、CA3ノックアウトマウスでは刺激の数が少なるにつれて、記憶したプラットホーム位置の想起が難しくなった。この動物では、目印の少ない環境での場所細胞の発火に欠陥が見られた。これらの結果について、Nakazawaらは、CA3野のNMDA型グルタミン酸受容体は一部の手掛りから全体を想起する「[[パターンコンプリーション能力]]」に関与すると結論付けた。これに対して、歯状回の顆粒細胞はパターンセパレーション能力が高い可能性が指摘されている。歯状回の場所細胞は、環境に応じて敏感に発火パターンを変化させること<ref><pubmed>17303747</pubmed></ref>や、歯状回のNMDA型グルタミン酸受容体が発現しないノックアウトマウスでは、空間の違いを弁別させる文脈恐怖条件付けの成績が悪いことが根拠である。

　[[神経毒]]の微量投与による[[局所破壊法]]を用いた研究でも、海馬を構成する3領域（CA1,CA3,歯状回）の機能が異なることが水迷路課題を行動指標として示された。訓練前に各領域を損傷されたラットの空間記憶障害の重篤さは歯状回を破壊したラットで最もひどく、CA1損傷ラットでは全海馬損傷ラットと同程度であり、CA3損傷ラットでは障害は示されなかった<ref><pubmed>19378463</pubmed></ref>。したがって、空間記憶の形成に歯状回とCA1領域は役割を担う一方で、CA3領域は空間記憶の形成に関与しないといえる。ただし、歯状回損傷の効果は障害の程度が著しく、空間記憶以外の行動障害をもたらしている可能性も残る。

== ヒトの空間記憶  ==
　発達に伴い、空間の情報処理は質的に変化していく。

　子どもの空間認知はランドマーク（目印）を検出し再認する段階、ランドマークをルートの係留点として使用する段階、いくつかのルートを使用して空間をまとまった形（俯瞰図）に統合することができる段階をたどる<ref><pubmed></pubmed>1101663</ref>。ランドマークを利用したターゲット探索は、目印とターゲットの空間関係を理解する必要があり、この空間情報処理はおよそ2歳頃に可能になる<ref><pubmed>6617310</pubmed></ref>。空間をまとまった形に統合する空間表象の獲得にはさらに時間を要する。空間表象の形成には他者中心的枠組みにルートを統合する必要があるが、これが可能になるのは9歳頃である<ref>'''Golledge, R., Gale, N., Pellegrino, J., and Doherty, S.''' <br>Spatial knowledge acquisition by children: Route learning and relational distances<br>''Annals of the Association of American Geographers'' 82, 223-244. 1992 [https://www.jstor.org/stable/2563895?seq=1#page_scan_tab_contents JSTOR]</ref>。

　この見解は、子どもの空間知覚についてのPiagetの指摘と一致する。Piagetは、3つの大きさが異なる山の模型を提示し、子ども自身とは異なる場所に置かれた人形が山をどのように見るかを判断させる「3つの山課題」を実施し、6歳から8歳の子どもは、人形から見える山の景色と自身の見えを同じであると回答する傾向があることを報告した。このように、8歳以下の子どもの空間認知は自身の見え方にしばられる傾向がある<ref name=ref02>'''Dudchenko, P. A.'''<br>Why People Get Lost: The Psychology and Neuroscience of Spatial Cognition.<br>New York: Oxford University Press; 2010.</ref>。

　空間記憶を司る脳領域は、身体的成熟後にも経験や訓練によって可塑的に変化する。Maguireらは、脳の体積を計測できる画像診断により、ロンドンのタクシー運転手は、それ以外の被験者と比較して、海馬の後部のサイズが大きく、前部は小さいことを報告した。つまり、複雑な経路を記憶する訓練により、海馬の構造が変化したと考えられる。この傾向はドライバー歴と比例して強くなることも報告された<ref><pubmed>10716738</pubmed></ref>。海馬損傷患者のうち海馬の後部に損傷が及んでいない場合は、損傷をうける前に学習したルートを想起できという症例報告<ref><pubmed>8843066</pubmed></ref>とあわせると、空間情報は海馬の後部に貯蔵されると考えられる。この空間記憶を取り出し、柔軟な経路を選択する場合には、海馬の他に背外側[[前頭前野]]も関与する可能性も指摘されている<ref><pubmed>24501370 </pubmed></ref>。

　老化に伴って、距離や方向を統合する能力は失われていく。これは、頭部方向細胞を含む神経経路が入力情報に対して機能的に反応できなくなっている可能性がある。[[アルツハイマー病]]患者においても、特に頭部方向細胞を含む脳領域に障害が生じる。海馬や海馬への入力情報の混乱、すでに経験したことのある場所への馴染みが欠如することによって、経路を発見できなくなる状態が推測される<ref name=ref02 />。

== 関連項目  ==
*[[海馬]]
*[[迷路]]
*[[場所細胞]]

== 参考文献  ==
<references/>