記憶固定化のソースを表示

<div align="right">  
<font size="+1">[http://researchmap.jp/ohkawa_noriaki 大川　宜昭]<br>
[http://researchmap.jp/nomoto/ 野本　真順]<br>
[http://researchmap.jp/kaoruinokuchi 井ノ口 馨]</font><br>
''富山大学大学院医学薬学研究部（医学）生化学講座''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年4月13日　原稿完成日：2017年月日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0048432 定藤 規弘]（自然科学研究機構生理学研究所 [[大脳皮質]]機能研究系）<br>
</div>

英語名：memory consolidation、独：gedächtniskonsolidierung、仏：consolidation de la mémoire

{{box|text=　記憶の固定化は、学習後～数時間ほど維持される短期記憶から、数日以上の間維持される長期記憶へと変わる過程である。新規遺伝子発現とそれに引き続き誘導される新規タンパク質合成が必要であり、新たに合成された分子によって、記憶を獲得した細胞における情報伝達の効率が変化することで長期間維持される記憶回路が形成されると考えられる。固定化された長期記憶は、脳内で更なる貯蔵の処理過程を経ることで、数ヶ月から場合によっては一生続く遠隔記憶にその形体を変化させる。近年、記憶の固定化のメカニズムが、固定化の最中に起こった他の経験に関する記憶の獲得に影響を与えることで、多様な記憶獲得の形体が誘導されることが明らかになってきている。}}

== 短期記憶から長期記憶へ ==
　記憶は、その保持される時間によって2つの形態に分けることができる。学習成立後から数時間ほど続く[[短期記憶]]と、1日から場合によっては生涯保持される[[長期記憶]]である。

　1900年、MullerとPilzeckerは、安定した記憶の形成が最初の学習直後の新しい経験によって阻害されると報告した。これは、短期記憶は他の情報入力によって維持が妨害されてしまう不安定な状態にあることを意味している。長期記憶は不安定な状態から移相した安定化したものであると考えられることから、短期記憶から長期記憶への位相過程を、“記憶の固定化（memory consolidation）”と呼ぶ（図1）。

　短期記憶の形成には、脳の神経細胞内の既存のタンパク質、特に神経伝達に関与する神経伝達物質の受容体型[[イオン]]透過性チャネルや情報伝達に関わる酵素群の修飾とそれにともなう“一過的な”活性の変化が重要であることが示されている<ref><pubmed>22036561</pubmed></ref> 。一方、短期から長期記憶への固定化には、学習後に脳内で誘導される新規の遺伝子発現とそれに引き続き起こるタンパク質合成が必要となる<ref><pubmed>10634773</pubmed></ref> 。

　[[恐怖条件付け]]学習（脳科学辞典・[[恐怖]]条件付けを参照）において、学習時にタンパク質合成阻害剤を投与した[[動物]]では短期記憶は観察されるのに対し、長期記憶の形成が阻害された（図2）。これは、長期記憶形成では、タンパク質合成を介した短期記憶から長期記憶への位相過程、つまり恐怖記憶の固定化の過程が存在することを実際に示すものであった。

　タンパク質合成阻害剤の投与は、記憶の固定化の機構を明らかにしたとともに、局所投与の実験により各種の記憶が脳内のどの部位に蓄えられるのかを調べるのにも有用である。文脈性恐怖条件付けの場合条件刺激（CS、文脈＝ショックを与えられる空間情報や空間へ入れられた経験）情報の獲得には[[海馬]]、無条件刺激（US、ショック）情報（またはCSとUSの連合の情報）の獲得には[[扁桃体]]基底外側核（Basolatetral amygdala, BLA）でのタンパク質合成が必要であることが阻害剤の1つであるアニソマイシン（Anisomycin）の局所投与により示されている<ref><pubmed>12191817</pubmed></ref> 。

== メカニズム ==
=== 遺伝子の発現誘導 ===
　タンパク質合成阻害剤と同様に、学習時の[[PKA]]やCaMKIVなどのリン酸化酵素の阻害も長期記憶形成を阻害することが示されている<ref><pubmed>11572782</pubmed></ref> 。PKAやCaMKIVは、神経細胞の活性に呼応して活性化し、[[転写因子]][[CREB]]に対しリン酸化修飾を施し活性化させることで、長期記憶形成に必要な遺伝子群の発現を誘導する<ref><pubmed>9808472</pubmed></ref> 。このCREBの活性によって誘導されるのは、引き続き起こる次の転写や神経細胞の可塑的変化に関わるc-fosやarcといった遺伝子（[[最初期遺伝子]]と呼ばれる）<ref><pubmed>11572782</pubmed></ref><ref><pubmed>19116276</pubmed></ref> である。c-fos遺伝子は転写因子をコードしており、中枢神経系におけるc-fos遺伝子の欠損[[マウス]]では、海馬依存的な長期記憶の形成に異常が見られている<ref><pubmed>14534245</pubmed></ref> 。最近の知見から、学習時に活性化してc-fosやarc遺伝子を発現した細胞に記憶が蓄えられることが示されてきている<ref><pubmed>22441246</pubmed></ref><ref><pubmed>24991962</pubmed></ref> 。これらの記憶を蓄えた一群の細胞は、[[記憶痕跡]]細胞（engram cells）と呼ばれている（脳科学辞典・記憶痕跡を参照）。これらの知見から、遺伝子発現やタンパク質合成の開始は長期記憶誘導の[[閾値]]となっており、学習時にこの閾値を超える入力が一部の細胞に入ることで記憶痕跡が形成され長期記憶が獲得されると想定される。

=== 長期増強（LTP）の誘導 ===
　神経細胞間の伝達を行う[[シナプス]]の構造や機能が変化することで特定神経回路で長期増強が誘導され、長期記憶の回路ができると考えられる（図3）。長期増強（long-term potentiation, LTP）は、神経細胞間のシナプスにおいて伝達効率が長期的に上昇する現象である。記憶形成時に実際にLTPの誘導が観察された<ref><pubmed>16931756</pubmed></ref> ことから、LTPは記憶のシナプスレベルの素過程であり、学習時の入力により活性化した一群の神経細胞間のシナプスでLTPが誘導されることが示唆されている。LTPの誘導には、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）型[[グルタミン酸受容体]]の活性が必要であるが<ref><pubmed>6306230</pubmed></ref> 、同様に長期記憶の形成もNMDA型受容体の活性に依存している。NMDA型受容体の活性化が、LTPの長期維持（L-LTPの誘導）や記憶の固定化に必要とされるCREBの活性化とそれにより誘導される一連の遺伝子発現に続く反応の引き金となる<ref><pubmed>16891050</pubmed></ref> 。L-LTPの誘導には、シナプスで実際に情報伝達を担っているα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸型[[グルタミン酸]]受容体（AMPA型受容体）も、新規タンパク質合成依存的に発現誘導されることが必要である。AMPA型受容体の発現とシナプスへの組み込みは、学習にともなって出現する記憶痕跡細胞中でも新規タンパク質合成依存的に起こることが明らかとなった<ref><pubmed>26023136</pubmed></ref> 。このことから、「記憶の固定化機構としての遺伝子発現やタンパク質合成が、長期記憶回路を細胞選択的に形成する」というアイデアは、仮説の域を超えた現実的な機構として捉えられつつある。

=== 長期記憶の維持 ===