脳の領域化のソースを表示

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0118148 笹井 紀明]</font><br>
''奈良先端科学技術大学院大学''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年7月18日　原稿完成日：20XX年X月X日<br>
担当編集委員：[https://researchmap.jp/ctx 花嶋 かりな]（早稲田大学 教育・総合科学術院 先進理工学研究科）<br>
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Regionalization of the brain）

{{box|text=　脳領域に存在する細胞の種類は極めて多岐にわたるが、その多様化・領域化は、脳発生の初期から起こり始めている。この項では、領域化に関与する転写因子と、その発現を誘導するオーガナイザーや分泌因子を中心に、脊椎動物の脳が神経外胚葉から各細胞が分化し、組織内で領域化されるまでの過程を中心に記述する。}}<u>（編集部コメント：まず領域化とは何かについてのご解説をお願いいたします。…について記述すると行った表現ではなく、抄録をお願いいたします。)</u>

==脳の領域化とは==
<u>（編集部コメント：イントロをお願いいたします。）</u>

== 初期胚におけるおおまかな領域の決定 ==
　脊椎動物では、原腸形成期に胚の背側に神経板が出現し、原腸形成期の後半からOtx2（Orthodenticle Homeobox 2）という転写因子が、頭部神経板領域（将来前脳・中脳領域に分化する部分）に発現する <ref name=Acampora1995><pubmed>7588062</pubmed></ref> 。Otx2はほかに胚盤葉上層、眼にも発現しており、それぞれに特異的なエンハンサー領域が存在する <ref name=Kurokawa2004><pubmed>15201223</pubmed></ref> 。一方、後脳には別の転写因子Gbx2が発現し <ref name=Islam2006><pubmed>17067785</pubmed></ref> 、Otx2のエンハンサー領域の一部に結合してOtx2の発現領域を制限する <ref name=Inoue2012><pubmed>22566684</pubmed></ref> 。

== 2次オーガナイザー領域の形成 ==
　脳のさらなる領域化には、以下の3つのオーガナイザー領域（シグナリングセンターとして分泌因子を産生する領域）が存在し、FGFやShh、Wntなどの分泌因子を発現し、脳の領域を決定している。（なお以下のオーガナイザー領域の日本語名は、英語名を直訳した試訳である）。

=== 前部神経端 ===
Anterior Neural Ridge（ANR）
　この領域自体は非神経性細胞からなっているが、主にFGF8を発現しており、転写因子BF-1の発現を誘導する。BF-1はANRの機能を相補する（ANRがなくてもBF-1が発現したら終脳が正常に発生する）ため、BF-1はANRによって誘導される主要な因子である <ref name=Shimamura1997><pubmed>9226442</pubmed></ref> 。

=== Zona limitans intrathalamica ===
ZLI
　この部分は、前脳から発生した大脳を2つの異なる性質を持つ領域に分ける領域である。大脳部分はプロソメアという区分に従って3つに分割することができるが、前部から順に、p3, p2, p1と分けられる領域のうち、p2とp3を分けるものがZLIである。ZLIが発現するのはソニック・ヘッジホッグ（Sonic Hedgehog; Shh）である<ref name=Kiecker2004><pubmed>15494730</pubmed></ref> 。ZLIの前後では、Shhに対する細胞の反応性が異なり、ZLIよりも前部ではDlx2が、後部ではIrx3、Gbx2の発現が誘導される。

=== 峡部オーガナイザー ===
Isthmic Organiser（IsO）：
Midbrain-Hindbrain Boundary（MHB）：中脳／後脳境界
　この領域からは、FGF8やWnt1などの分泌因子が分泌され、中脳や小脳に発現する転写因子を発現誘導する。MHBにおけるFGF8やWnt1の発現には転写因子Lmx1bが必要だと言われている <ref name=Guo2007><pubmed>17166916</pubmed></ref> 。FGF8はMHBの前後である中脳と後脳に発現する遺伝子を誘導する一方、Wnt1は細胞の増殖などに関与していると考えられている <ref name=Harada2016><pubmed>27273073</pubmed></ref> 。

== 脳の各領域に発現する転写因子 ==

　上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある（Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など）。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト（条件付き遺伝子ノックアウト：コンディショナルノックアウト）が作成され、解析が進んでいる。
{| class="wikitable"
|+表. 表のタイトルをお願いします。
! 転写因子　遺伝子名 !! 転写因子としてのクラス !! 脳の発生期における発現領域 !! 変異マウスの表現型 !! ヒト疾患との関連 !! 文献
|-
! ARX (Aristaless-related Homeobox)
| ホメオボックス型 || 終脳（背側）、前脳（視床） || 新生仔死亡（マウスの系統による）：脳細胞の増殖抑制により、前脳が矮小化。脳領域のみのコンディショナルノックアウトでは、腹側脳領域の異常拡大。||  精神遅滞、てんかん、など || <ref name=Bienvenu2002><pubmed>11971879</pubmed></ref> , <ref name=Kitamura2002><pubmed>12379852</pubmed></ref> , <ref name=Collombat2003><pubmed>14561778</pubmed></ref> , <ref name=Lim2019><pubmed>30659230</pubmed></ref> , <ref name=Friocourt2008><pubmed>18509041</pubmed></ref> 
|-
! Dlx2 (Distal-less homeobox 2)
| ホメオボックス型 || 前脳（脳室帯、脳室下帯） || Dlx1/2のダブルノックアウトが新生仔死亡：終脳の神経分化が抑制され、グリア細胞が増加。網膜の神経節細胞層がアポトーシスを起こす。|| Dix2遺伝子（２番染色体上）を含む領域が自閉症の発症と相関が高いことが示唆されている || <ref name=Qiu1995><pubmed>7590232</pubmed></ref> , <ref name=deMelo2005><pubmed>15604100</pubmed></ref> , <ref name=Liu2009><pubmed>18728693</pubmed></ref> , <ref name=Petryniak2007><pubmed>17678855</pubmed></ref> 
|-
! Emx1 (Empty Spiracles Homeobox 1)
| ホメオボックス型 || 前脳 || 生存可能：脳梁（corpus callosum）欠損 || カルマン症候群（Kallmann syndrome：嗅覚低下と性腺機能低下）への関与が示唆されている|| <ref name=Yoshida1997><pubmed>9006071</pubmed></ref> , <ref name=Kim2010><pubmed>20887964</pubmed></ref> , <ref name=Cecchi2000><pubmed>10906797</pubmed></ref> , <ref name=Gulisano1996><pubmed>8743751</pubmed></ref> 
|-
! Emx2 (Empty Spiracles Homeobox 2)
| ホメオボックス型 || 前脳 || 皮質領域の矮小化 || 裂脳症（schizencephaly） || <ref name=Hamasaki2004><pubmed>15294144</pubmed></ref> , <ref name=Brunelli1996><pubmed>8528262</pubmed></ref> , <ref name=Cecchi2000><pubmed>10906797</pubmed></ref> , <ref name=Gulisano1996><pubmed>8743751</pubmed></ref> 
|-
! En-1 (Engrailed homeobox-1)
| ホメオボックス型 || 中脳と小脳（R1） || 胚性致死：視蓋と小脳の発生不全 || パーキンソン病 || <ref name=Wurst1994><pubmed>7925010</pubmed></ref> , <ref name=Rekaik2015><pubmed>26459030</pubmed></ref> , <ref name=Kouwenhoven2016><pubmed>26879466</pubmed></ref> 
|-
! En-2 (Engrailed homeobox-2)
| ホメオボックス型 || 中脳、小脳 || 生存可能：神経行動学的、神経化学的異常 || 自閉症スペクトラム障害に関与すると示唆されている
|| <ref name=Cheh2006><pubmed>16935268</pubmed></ref> , <ref name=Benayed2005><pubmed>16252243</pubmed></ref> , <ref name=Genestine2015><pubmed>26220976</pubmed></ref> 
|-
! FEZ/FEZF1/Znf312b (Forebrain Embryonic Zinc-finger 1)
| C2H2-type zinc フィンガー
| 嗅球、前脳、外套層 || FEZF2とのダブルノックアウトにより、視床、大脳の発生が停止
| カルマン症候群（Kallmann syndrome）：嗅覚低下と性腺機能低下
| <ref name=Hirata2006><pubmed>16971467</pubmed></ref>  
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! FoxD1/BF2 (Brain Factor-2)
| Winged-Helix型 || 前脳 || 新生仔死亡：腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要||胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される|| <ref name=Hatini1996><pubmed>8666231</pubmed></ref><ref name=Newman2018><pubmed> 29679559</pubmed></ref>
|-
! FoxG1/BF-1 (Brain Factor-1)
| Winged-Helix型 || 終脳 || 新生仔死亡：終脳の矮小化 || Rett症候群 || <ref name=Xuan1995><pubmed>7605629</pubmed></ref>  
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! Gbx2 (Gastrulation Brain Homeobox 2)
| ホメオボックス型 || 中脳、後脳（R1-R3） || R3領域が矮小化 || 大腸癌（Colon Small Cell Carcinoma）、Optiz-G/BBB Syndrome（オピッツ症候群：脳、顔面、心臓、生殖器などの正中部形成不全） || <ref name=Wassarman1997><pubmed>9247335</pubmed></ref> , <ref name=Waters2006><pubmed>16651541</pubmed></ref> 
|-
! Irx3 (Iroquois homeobox 3)
| ホメオボックス型 || 中脳、視蓋前域、視床 || Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部（流出部）の形成異常が見られている || 肥満への関与が示唆されている || <ref name=Bosse1997><pubmed>9486539</pubmed></ref> , <ref name=Gaborit2012><pubmed>22992950</pubmed></ref> , <ref name=Gholamalizadeh2019><pubmed>31538128</pubmed></ref> , <ref name=deAraujo2020><pubmed>32035736</pubmed></ref> 
|-
! Lhx2 (LIM/homeobox transcription factor 2)
| LIMホメオボックス型 || 前脳 || 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 || （報告なし） || <ref name=Hirota2004><pubmed>15173589</pubmed></ref> , <ref name=Chou2019><pubmed>29522720</pubmed></ref> , <ref name=Porter1997><pubmed>9247336</pubmed></ref> 
|-
! Lmx1b
| LIMホメオボックス型 || 中脳、視蓋前域、視床 || Isthmic Organiserの形成が阻害される分化した糸球体上皮細胞（podocyte）の消滅|| ネイル・パテラ症候群（爪膝蓋骨症候群：爪の変形や腎臓障害など） ||<ref name=Burghardt2013><pubmed>23990680</pubmed></ref> , <ref name=Asbreuk2002><pubmed>12498783</pubmed></ref> , <ref name=Adams2000><pubmed>10751174</pubmed></ref> , <ref name=Guo2007><pubmed>17166916</pubmed></ref> 
|-
! Nkx2.1
| ホメオボックス型 || 視床下部 || 新生仔死亡：呼吸器官と肺の形成異常視床下部におけるメラノコルチン産生（Pomc陽性）細胞の減少"
| 肺腺癌の重篤化に関わっている || <ref name=Yuan2000><pubmed>10706142</pubmed></ref> , <ref name=Winslow2011><pubmed>21471965</pubmed></ref> , <ref><pubmed>30886014</pubmed></ref>
|-
! Nkx6.1
| ホメオボックス型 || 中脳底板 || 膵臓のベータ細胞が減少 || Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている || <ref name=Sander2000><pubmed>11076772</pubmed></ref> , <ref name=Taylor2013><pubmed>24035389</pubmed></ref> 
|-
! Otx2 (Orthodenticle homeobox 2)
| ホメオボックス型 || 前脳、中脳 || 胚性致死：前脳、中脳欠損 || 小眼球、網膜変性、複合下垂体ホルモン欠損症 || <ref name=Broccoli1999><pubmed>10490025</pubmed></ref> , <ref name=Vincent2014><pubmed>25293953</pubmed></ref> , <ref name=Patat2013><pubmed>24167467</pubmed></ref> , <ref name=Chassaing2012><pubmed>22577225</pubmed></ref> , <ref name=Acampora1995><pubmed>7588062</pubmed></ref> 
|-
! Pax2 (Paired box gene 2)
| paired box || 中脳、小脳領域、発生途上の眼、耳 || 耳の形成異常、視神経投射異常 || " 腎細胞においてPax2の恒常的な発現が糸球体硬化（glomerulosclerosis）を引き起こす"|| <ref name=Torres1996><pubmed>8951055</pubmed></ref> , <ref name=Patek2003><pubmed>12915483</pubmed></ref> 
|-
! Sim-1 (Single-minded homolog 1)
| bHLH-PASドメイン || 視床下部 || 新生仔死亡：視索上核（supraoptic）と室傍核（paraventricular）の形成不全 || 食欲過剰による肥満 || <ref name=Tolson2014><pubmed>24773343</pubmed></ref> , <ref name=Holder2000><pubmed>10587584</pubmed></ref> , <ref name=Michaud2001><pubmed>11448938</pubmed></ref> 
|-
! "Sim-2 (Single-minded homolog 2)"
| bHLH-PASドメイン || 視床下部前部 || 新生仔死亡：肺機能不全 || Sim2遺伝子の増幅によりダウン症が引き起こされると示唆されている || <ref name=Goshu2002><pubmed>12024028</pubmed></ref> , <ref name=Dahmane1995><pubmed>7568099</pubmed></ref> , <ref name=Goshu2004><pubmed>14988428</pubmed></ref> 
|-
! Six3 (Sine Oculis Homeobox 3)
| ホメオボックス型 || 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI（zona limitans intrathalamica）、視床外腹側核（rostral ventral thalamus） || 眼を含む前脳の前部を欠損 || ２型全前脳胞症（Holoprosencephaly） || <ref name=Wallis1999><pubmed>10369266</pubmed></ref> , <ref name=Diacou2018><pubmed>30485816</pubmed></ref> , <ref name=Lagutin2003><pubmed>12569128</pubmed></ref> , <ref name=Liu2010><pubmed>20890044</pubmed></ref> 
|}

== 関連項目 ==
* [[前後軸]]

図の引用位置をご指定ください。また図2と3は説明はございましたが、ファイルを頂いておりません。

[[ファイル:Sasai Regionalization Fig1.png|サムネイル|'''図1. 脳の領域化と、運命決定図。胚の背側からの模式図'''<br>Developmental Biology（ギルバート・バレッシ著）第11巻をもとに作成。]]
[[ファイル:Sasai Regionalization Fig2.png|サムネイル|'''図2. 前後軸、背腹軸に沿った分泌因子、転写因子の一部の発現領域'''<br><ref name=Harada2016><pubmed>27273073</pubmed></ref><ref name=Martinez2013>'''Martínez, S.P., E.; Echevarria, D. (2013)'''<br>Ontogeny of the Vertebrate Nervous System<br>Neurosciences - From Molecule to Behavior: a university textbook. pp 47-61</ref><ref name=Vieira2010><pubmed>19876817</pubmed></ref> などを参考にして作成]]
[[ファイル:Sasai Regionalization Fig3.png|サムネイル|'''図3. 脳で領域特異的に発現する転写因子の性質・機能と、その変異がヒトにもたらす疾患'''[https://www.omim.org OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）]や[https://ghr.nlm.nih.gov NIH Genetics Home Reference]を参考に作成]]

==参考文献==
<references />