ネットワーク結合推定のソースを表示

小林亮太
東京大学大学院 新領域創成科学研究科
北野勝則
立命館大学 情報理工学部

ネットワーク結合推定とは、神経細胞とシナプスや、脳領域間結合などが有するネットワーク構造における結合を推定する問題である。多くの場合、シナプス結合や神経線維連絡を直接計測するのではなく、神経活動データに基づいた機能的な結合を推定する問題のことを指す。このような問題は、機能的結合解析と呼ばれる。機能的結合が、単に神経細胞間や脳領域間の相関などの機能的な繋がりを表す場合もあれば、背後にある解剖学的結合の推定手法として用いられる場合もある。

==はじめに==
脳は、さまざまな階層においてネットワーク的構造を有する。例えば、ミクロな階層である神経回路は、神経細胞がシナプスで接続されたネットワークと考えられる。また、マクロな階層である脳全体は、視覚野や運動野などの脳領域が神経繊維で接続されたネットワークと考えられる。脳機能がこれらネットワーク内を伝播する神経活動の時空間パターンと密接な関係があるため、そのような神経活動を媒介するネットワーク結合を明らかにすることは、脳情報処理機構の理解の手がかりになると期待されている。ネットワーク結合を明らかにする方法としては、シナプスや神経線維連絡に対し、順行性・逆行性トレーサーや拡散強調トラクトグラフィーなどの物質の移動に基づく解剖学的方法がある。このような結合の物理的構造は、構造的結合（structural connectivity）と呼ばれ、それに関する研究は構造的結合解析と呼ばれる。一方、ネットワーク結合の機能的な側面、すなわち、ニューロン間や脳領域間の神経活動間の繋がりに着目し、「機能上」の結合を導出する研究がある。こうした機能上のネットワーク結合は機能的結合（functional connectivity）、その研究は機能的結合解析と呼ばれる。

このように、構造的結合解析が、実体としての結合を直接的対象として扱うのに対し、機能的結合解析は、少なくとも実体としての結合を直接的対象とはしない。機能的結合は構造的結合から生じるという暗黙の前提が置かれていて、機能的結合が構造的結合の推定になるという期待が持たれている場合がほとんどであるが、必ずしもそうでない場合もあることは注意すべき点である。実際には、この構造的結合と機能的結合の関係自体が現在も議論の対象となっている。以上から、本トピック「ネットワーク結合推定」では、後者の機能的結合解析に焦点を絞り、その対象と主な方法について紹介し、構造的結合と機能的結合の関係についての議論の一部を紹介する。


1.	==脳における結合==
===機能的結合===
機能的結合は、脳神経活動データ (多次元の時系列) から、相関を計算したり、モデルをフィットするなどして計算される、脳領域間あるいは神経細胞間の結合 (相互作用) の強さのことである。非侵襲実験を行い、機能的磁気共鳴画像法（functional magnetic resonance imaging; fMRI）や脳波(Electroencephalogram; EEG)データを分析することによって、脳領域間のマクロな結合の推定を行う。また、侵襲実験を行い、同時計測された膜電位やスパイクデータを分析することによって、神経細胞間のミクロな結合の推定を行う <ref name=Mason1991><pubmed>1846012</pubmed></ref><ref name=Song2005><pubmed>15737062</pubmed></ref><ref name=Pillow2008><pubmed>18650810</pubmed></ref><ref name=Fujisawa2008><pubmed>18516033</pubmed></ref><ref name=Kobayashi2019><pubmed>31578320</pubmed></ref>
[1,2,3,4,5]。機能的結合の中でも、Granger causalityなど因果的な関係性を意味するものは 実効的結合（effective connectivity）と呼ばれることもある<ref name=Friston2011><pubmed>22432952</pubmed></ref>[6] 。機能的結合の計算手法については、次節 ([[#機能的結合の計算方法]]) で説明する。

===構造的結合と機能的結合の関係について===
====脳領域間の結合====
　脳領域間の物理的結合については、拡散強調画像や拡散テンソル画像などの神経線維の走行を可視化する解析が用いられる。機能的結合については、fMRIのデータに基づいた機能的結合の研究が進んでいる。この場合、課題遂行中ではなく安静時に計測された脳活動に基づく安静時機能的結合（resting state functional connectivity）が用いられることが多い<ref name=Biswal1995><pubmed>8524021</pubmed></ref><ref name=van den Heuvel2010><pubmed>20471808</pubmed></ref>[7,8] 。機能的結合を導出する最も基本的な方法は、ピアソンの積率相関係数（いわゆる通常の意味での相関係数）である。したがって、２つの脳領域の間に機能的な相関があるからといって、これらの脳領域間に物理的結合があるとは限らず、機能的結合は物理的結合を反映したものであるか、あるいは、機能的結合から物理的結合を推定することは可能であるか、が議論の対象となっている<ref name=Uddin2013><pubmed>24094797</pubmed></ref>[9]。物理的結合が存在しない脳領域においても機能的結合が検出されることがある。これは、第三者の領域を介した物理的結合が間接的に寄与していることが考えられる。しかし、基本的には物理的結合と機能的結合には相関が見られることが分かっている<ref name=Greicius2009><pubmed>18403396</pubmed></ref><ref name=Honey2009><pubmed>19188601</pubmed></ref>[10,11] 。物理的結合と機能的結合の間には、BOLD信号の時間変化をもたらす血行動態があり、その非線形ダイナミクスと物理的結合とが相まって、機能的結合の変動をもたらしていると考えられる。

　一方、EEGに基づく機能的結合解析は、その空間解像度が劣り、構造的結合解析との比較の難しさからか、fMRIによる研究ほど進展していない。

====神経細胞間の結合====
神経細胞間の結合においても、構造的結合と機能的結合の関係について研究されている。スパイクデータは部分観測、つまり、脳の一部の神経細胞から計測されている。多数の神経細胞から構成される神経回路のシミュレーションを行うことにより、部分観測が機能的結合に与える影響を調べることができる。部分観測されたシミュレーションデータに、標準的手法 (Cross-Correlation, Transfer Entropy, Generalized Linear Mmodel (GLM)) を用いると、機能的結合と構造的結合 (シナプス結合) は大きく異なる場合がある<ref name=Kobayashi2013><pubmed>23388860</pubmed></ref>[12] 。このことから、構造的結合と 機能的結合は全く別の物であるという考え方がある<ref name=Stevenson2008><pubmed>19081241</pubmed></ref>[13] 。その一方で、スパイクデータからシナプス結合を高精度に推定する技術開発も進められている。GLM for Cross-Correlation (GLMCC) <ref name=Kobayashi2019></ref>[5]  や Convolutional Neural Network for Estimating synaptic Connectivity from spike Trains (CoNNECT) <ref name=Endo2021><pubmed>34103546</pubmed></ref>[14]  という分析技術を用いると、十分長い計測を行えば、スパイクデータからシナプス結合を高精度に推定できることが示されている。また、機能的結合で推定された結合を細胞外記録と光遺伝学を駆使して検証する実験 <ref name=English2017><pubmed>29024669</pubmed></ref>[15]  も行われている。
	
==機能的結合の計算方法==
===脳領域間の結合===
fMRIを用いた研究では、空間を体積画素/体素（voxel）の解像度で表したBOLD信号の時空間パターンから、独立成分分析などの解析手法により、主として関心領域（region of interest; ROI）と神経活動相関のある脳領域を調べる機能的結合解析が行われてきた。この解析により得られる結果は、相関のある脳部位が体積画素レベルで示され、ネットワークというよりは、マップとして表されるので、機能的結合マップ（functional connectivity map）と呼ばれることがある<ref name=Biswal1997><pubmed>Biswal B.B., van Kylen, J., Hyde, J.S. (1997)<br>Simultaneous assessment of flow and BOLD signals in resting-state functional connectivity maps." NMR in biomedicine, 10, 165-170. [https://doi.org/10.1002/(SICI)1099-1492(199706/08)10:4/5<165::AID-NBM454>3.0.CO;2-7 PDF]</ref>
 [16] 。ここでは、空間方向として、体積画素ではなく、より粗視化（あるいは、体積画素を集積化した）脳部位スケール（例えば、ブロードマンの脳地図のスケール）で表し、その脳部位とそれらの間を機能的結合で結んだ脳領域間ネットワークを用いた解析について扱うこととする。

　脳領域間ネットワークは、グラフ理論におけるグラフによって表すことができる<ref name=Bullmore2009><pubmed>19190637</pubmed></ref>[17]。各脳領域と脳領域間の機能的結合は、それぞれグラフにおけるノードとエッジに対応する。このような表現は、fMRIだけでなくEEG計測により得られたデータにも適用できる。脳領域間ネットワークの構造は、機能的結合により特徴付けられることから、機能的結合を如何に定めるかが重要となる。基本的には、２ノード（脳領域）間の神経活動時系列データの相関により決定されるが、これまでに様々な観点から非常に多くの手法が提案されており、以下では、その分類と主要なものを紹介する。
====向き無し結合 vs 向き有り結合====
向きが無い結合を狭義のfunctional connection、向きが有る結合をeffective connectionと呼ぶことがある<ref name=Friston2011></ref>[6] 。向きが無い結合は、２領域間の神経活動の同時性の程度を表し、脳領域間ネットワークは無向グラフになるのに対し、向きを考慮した結合は、一方の領域からもう一方の領域への因果性を表し、有向グラフになる。最も基本的な手法は相互相関係数であり、向きを考慮しない場合には時間差０、向きを考慮する場合には、時間差非0の相関係数を用いる<ref name=Brazier1952><pubmed>13033798</pubmed></ref>[18] 。向きがある場合によく用いられる手法として、自己回帰モデルを多変量に拡張したベクトル自己回帰モデルをベースとした手法であるGranger因果性がある<ref name=Granger1969>Granger, C.W.J. (1969).<br>Investigating causal relations by econometric models and cross-spectral methods." Econometrica, 37, 424-438. [https://doi.org/10.2307/1912791 PDF]</ref>[19] 。また、最近では、情報理論的手法であるtransfer entropyも代表的な手法の一つとなっている<ref name=Schreiber2000><pubmed>10991308</pubmed></ref>[20]。
====モデルフリー vs モデルベース====
計測データのみに基づく、データ駆動的手法をモデルフリー手法と呼ぶ。一方、計測信号の背後にある信号生成ダイナミクスに対するモデルを立て、計測データを再現するようにモデルパラメータを調整し、モデル内の結合パラメータを機能的結合とするものをモデルベース手法と呼ぶ。ただし、モデルフリー・モデルベースの分け方には厳密な基準があるわけでは無いことに注意を要する。上で述べたGranger因果性は、データ駆動に分類される場合もあれば、モデルベースに分類される場合もある<ref name=Sakkalis2011><pubmed>21794851</pubmed></ref><ref name=Bastos2015><pubmed>26778976</pubmed></ref>[21,22]。機能的結合解析でよく用いられる統計的、情報理論的手法は、モデルフリーに分類されることが多い。モデルベースの代表的なものとしては、fMRIデータの解析に用いられるdynamic causal modelingがある<ref name=Friston2003><pubmed>12948688</pubmed></ref>[23] 。
====時間領域 vs 周波数領域====
計測したデータを時系列データとして扱うのに対し、神経活動のリズミックな特性に着目して周波数領域において解析する手法がある。周波数の関数として見た場合の相関を表すcoherenceや、特定の周波数成分における２つの脳領域間の位相の固定の程度を表すphase locking valueなどが用いられる<ref name=Pfurtscheller1999><pubmed>10600019</pubmed></ref><ref name=Rosenblum1996><pubmed>10060525</pubmed></ref>[24,25] 。

===神経細胞間の結合===
神経細胞間の 機能的結合は、膜電位とスパイクの2種類のデータから推定される。細胞内同時計測により神経細胞の膜電位を測定できる。機能的結合は、各神経細胞を刺激して発火させ、他の細胞の膜電位の変化を観察することで推定する<ref name=Mason1991></ref><ref name=Song2005></ref> [1,2] 。この方法には、機能的結合をシナプス後電位という単位で精密に推定できるという強みがある。一方、この方法の限界として、① 推定には細胞スライスを作成する必要があること、② 同時計測できる細胞数は最大4個程度であるため神経ネットワークの分析には不向きであること、の2点がある。

一方、多くの研究では、テトロードやシリコンプローブを用いた細胞外同時計測により計測された多細胞スパイクデータから神経細胞間の機能的結合が推定される。スパイクデータから機能的結合を推定する手法についても、モデルフリーとモデルベースの2種類に分類される。モデルフリーの代表的手法として、① 相互相関に基づく手法、② 情報理論的手法の2つがよく使われる。スパイクデータから機能的結合を計算する最もよく使われる手法はCross-Correlation (相互相関解析) 法 <ref name=Perkel1967><pubmed>4292792</pubmed></ref>[26]  である。この方法は、各細胞ペアから相互相関を計算して機能的結合を計算する。詳しくは、関連項目 (相互相関解析)、あるいは 解説<ref name=伊藤浩之2000><pubmed>伊藤 浩之 (2000).<br>多細胞同時記録データの統計解析法, 日本神経回路学会誌, 7, p。8-19, [https://www。jstage。jst。go。jp/article/jnns/7/1/7_1_8/_article/-char/ja/ PDF]</pubmed></ref>
 [27]  を参照してほしい。また、Cross-Correlation を発展させた手法として、Shuffling<ref name=Toyama1981><pubmed>6267212</pubmed></ref> [28] 、 Jittering <ref name=Amarasingham2012><pubmed>22031767</pubmed></ref> [29] 、GLMCC  <ref name=Kobayashi2019></ref> [5] 、CoNNECT<ref name=Endo2021><pubmed>34103546</pubmed></ref>[14]  などがある。情報理論的手法ではTransfer Entropy <ref name=Garofalo2009><pubmed>19652720</pubmed></ref><ref name=Ito2011><pubmed>22102894</pubmed></ref> [30,31]  がよく使われる。また、モデルベースの手法では、GLM (Generalized Linear Model) <ref name=Pillow2008><pubmed>18650810</pubmed></ref>><ref name=Okatan2005><pubmed>15992486</pubmed></ref><ref name=Nakae2014><pubmed>25393874</pubmed></ref>[3, 32, 33]  や Ising モデル <ref name=Schneidman2006><pubmed>16625187</pubmed></ref><ref name=Terada2020><pubmed>32946715</pubmed></ref>
 [34,35]  を仮定し、結合パラメータを推定することで機能的結合を求める。


==関連項目==

機能的磁気共鳴画像法　https://bsd。neuroinf。jp/wiki/機能的磁気共鳴画像法
ブロードマンの脳地図　https://bsd。neuroinf。jp/wiki/ブロードマンの脳地図
コネクトーム	https://bsd。neuroinf。jp/wiki/コネクトーム
細胞外記録	https://bsd。neuroinf。jp/wiki/細胞外記録
相互相関解析	https://bsd。neuroinf。jp/wiki/相互相関解析
光遺伝学	https://bsd。neuroinf。jp/wiki/光遺伝学

==参考文献==