ヒストン脱メチル化酵素のソースを表示

<div align="right">  
<font size="+1">中川 拓海、[http://researchmap.jp/kinichinakashima 中島 欽一]</font><br>
''九州大学 大学院医学研究院 応用幹細胞医科学部門 基盤幹細胞学分野''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2023年4月26日　原稿完成日：2023年5月XX日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0192882 古屋敷 智之]（神戸大学大学院医学研究科・医学部 薬理学分野）<br>
</div>

英：histone demethylase

{{box|text=　ヒストン脱メチル化酵素とは、メチル化されたヒストン尾部から、メチル基を除去する脱メチル化反応を触媒する酵素である。これまでに同定されたヒストン脱メチル化酵素として、lysine-specific demethylase (LSD) family と jumonji-C (JmjC) domain-containing protein familyが知られている。神経系においては、胎生期神経前駆細胞や神経幹細胞の増殖及び分化の制御や、ニューロンの成熟や保護などへ関与し、様々な神経疾患との関連が報告されている。}}

== 歴史・背景 ==
[[ファイル:Methylation-lysine.PNG|thumb|'''図1. メチル化リジン'''<br>Wikipediaより。]]
　ヒストン脱メチル化酵素の探索は、1964年に遊離[http://wj:メチルリシン モノ]/[[wj:メチルリシン|ジメチル化リジン]]('''図1''')を脱[[ヒストン#.E3.83.A1.E3.83.81.E3.83.AB.E5.8C.96|メチル化]]する酵素の存在が報告されたことに始まる<ref name=Kim1964><pubmed>14257609</pubmed></ref>（ref 1）。その後、メチル化ヒストンを脱メチル化する酵素の存在を示唆する報告もなされ<ref name=Paik1973><pubmed>4704060</pubmed></ref><ref name=Paik1974><pubmed>4441079</pubmed></ref>（ref 2, 3）、小分子の脱メチル化が[[酸化酵素]]によって触媒されることなどから、脱メチル化反応も酸化酵素によって誘導されるのではと考えられるようになった<ref name=Chinenov2002><pubmed>11893502</pubmed></ref><ref name=Bannister2002><pubmed>12110177</pubmed></ref>（ref 4, 5）。しかし、その分子実体は長年にわたり不明であった。

　そのような中、Shiらの研究グループは、フラビンアデニンジヌクレオチド (flavin adenine dinucleotide, FAD)依存的アミン酸化酵素に配列が類似している[[KIAA0601]]というタンパク質が、様々な[[ヒストン脱アセチル化酵素]]複合体の構成因子であることに注目し、この分子のヒストン脱メチル化酵素としての可能性を調査した。その結果、KIAA0601がモノ/ジメチル化されたヒストン3の4番目のリジン（H3K4）の脱メチル化反応を触媒する酵素であることを示し、[[リジン特異的脱メチル化酵素]] ([[lysine-specific demethylase 1]], [[LSD1]])と名付け、2004年に報告した<ref name=Shi2004><pubmed>15620353</pubmed></ref>（ref 6）。またこの発見により、それまで不可逆的な修飾であると考えられていたヒストンのメチル化は、アセチル化同様に可逆的な修飾であることが証明された。

　最初のヒストン脱メチル化酵素の発見から2年後、Zhangらの研究グループによって、ヒストンH3の36番目のリジン残基（H3K36）を特異的に脱メチル化する新規酵素[[Jumonjiドメイン含有タンパク質ファミリー]] ([[JmjC Domain-Containing Histone Demethylation Protein 1]], [[JHDM1]]/[[FBXL11]])が、[[クロマトグラフィー]]を用いた生化学的手法により精製された<ref name=Tsukada2006><pubmed>16362057</pubmed></ref>（Ref 7）。また、JHDM1が持っているJumonji-C (Jmjc）ドメインは、Fe（II）及び[[α-ケトグルタル酸]]（α-KG） 依存的にヒストン脱メチル化を誘導し、この酵素活性が[[酵母]]から[[ヒト]]まで保存されていることが明らかにされた<ref name=Tsukada2006><pubmed>16362057</pubmed></ref>
（ref 7）。

== サブファミリーと構造 ==
=== LSDファミリー ===
　LSD1と[[LSD2]]が属し、共にヒストン脱メチル化酵素活性を持つ。LSD familyは、アミンオキシダーゼ様（AOL）ドメインと、クロマチン関連タンパク質に特有のSWIRM（SWI3、RSC8、Moira）ドメインを持っている。AOLドメインは、FAD結合ドメインと基質結合ドメインに分かれており、触媒活性を持っている。LSD1はTowerドメインを、LSD2は2種類のzinc finger（ZFs）ドメインを特異的に持っている（'''表'''）。また、LSD2のSWIRMドメインには、LSD1には無いAOLに隣接するcoil loop（residues 273-278）が存在しており、LSD2の酵素活性に必要であることが報告されている<ref name=Fang2013><pubmed>23260659</pubmed></ref>（ref 8）。

===JmjCドメイン含有タンパク質ファミリー===
　共通してJmjCドメインを持つが、各々が保持する他のドメインや構造から、さらにいくつかのサブファミリーに分類される<ref name=Klose2006><pubmed>16983801</pubmed></ref>（ref 9）。酵素活性を持たない、もしくは報告されていないものが存在するが、ここでは酵素活性を持つものについて、各サブファミリーの構造<ref name=Klose2006><pubmed>16983801</pubmed></ref>（ref 9）や各酵素が標的とするヒストン修飾を表にまとめた。

{| class="wikitable"
|+表. ヒストン脱メチル化酵素遺伝子の発現の組織分布と構造
!  !! 遺伝子名 !! 標的 !! 遺伝子発現の組織特異性<br>[https://www.proteinatlas.org/ The Human Protein Atlasより] !! 構造<ref name=Fang2013 /><ref name=Klose2006 />（ref 8, 9)
|-
!rowspan="3"|リジン特異的脱メチル化酵素<br>(lysine specific demethylase, LSD)ファミリー
|-
|'''LSD1 ([[KDM1A]])''' || H3K4/K9me1, me2 || 低 (多くの組織) ||[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table1.png|フレームなし]]
|-
|'''LSD2 ([[KDM1B]])''' ||H3K4me1, me2<br>H3K9me1, me2|| 低 (多くの組織) ||[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table2.png|フレームなし]]
|-
!rowspan="21"|Jumonji (JmjC)ドメイン含有タンパク質ファミリー
|-
|style="background-color:#fff;"|'''FBXL11 (KDM2A)''' ||style="background-color:#fff;"|H3K36me2 || style="background-color:#fff;"|低 (多くの組織) ||style="background-color:#fff;"rowspan="2"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table3.png|フレームなし]]
|-
|style="background-color:#fff;"|'''FBXL10 (KDM2B)''' ||style="background-color:#fff;"|H3K36me1, me2<br>H3K4me3||style="background-color:#fff;"| 低 (多くの組織) 
|-
|'''[[JMJD1A]] ([[KDM3A]])''' || H3K9me1, me2 || 低 (多くの組織) ||rowspan="3"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table4.png|フレームなし]]
|-
|'''[[JMJD1B]] ([[KDM3B]])''' || H3K9me2 || 低 (多くの組織) 
|-
|'''[[HR]]''' || H3K9me2,me1 || [[食道]]、[[皮膚]]で高発現
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[JMJD2A]] ([[KDM4A]])''' ||style="background-color:#fff;"|H3K9/K36me3<br>H1.4K26me3|| style="background-color:#fff;"|低 (多くの組織) ||style="background-color:#fff;"rowspan="4"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table5.png|フレームなし]]
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[JMJD2B]] ([[KDM4B]])''' ||style="background-color:#fff;"|H3K9/K36 me3<br>H1.4K26me3||style="background-color:#fff;"| 低 (多くの組織)
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[JMJD2C]] ([[KDM4C]])''' ||style="background-color:#fff;"|H3K9/K36me3<br>H1.4K26me3|| style="background-color:#fff;"|低 (多くの組織)
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[JMJD2D]] ([[KDM4D]])''' ||style="background-color:#fff;"|H3K9me2, me3<br>H1.4K26me2,me3||style="background-color:#fff;"|[[精巣]]で高発現
|-
|'''[[JARID1A]] ([[KDM5A]], [[RBP2]])''' || H3K4me2, me3 || [[腸管]]で高発現 ||rowspan="4"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table6.png|フレームなし]]
|-
| '''[[JARID1B]] ([[KDM5B]], [[PLU1]])''' || H3K4me1, me2, me3 || 精巣で高発現
|-
| '''[[JARID1C]] ([[KDM5C]], [[SMCX]])''' || H3K4me2, me3 || 低 (多くの組織)
|-
| '''[[JARID1D]] ([[KDM5D]], [[SMCY]])''' || H3K4me2, me3 || 低 (多くの組織)
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[UTX]] ([[KDM6A]])''' ||style="background-color:#fff;"| H3K27me2, me3 ||style="background-color:#fff;"| 低 (多くの組織) ||style="background-color:#fff;"rowspan="2"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table7.png|フレームなし|中央]]
|-
|style="background-color:#fff;"| '''[[JMJD3]] ([[KDM6B]])''' ||style="background-color:#fff;"| H3K27me2, me3 ||style="background-color:#fff;"| 低 (多くの組織)
|-
| '''[[KIAA1718]] ([[KDM7A]])''' ||H3K9me1,me2<br>H3K27me2<br>H4K20me1|| 低 (多くの組織) ||rowspan="3"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table8.png|フレームなし|中央]]
|-
| '''[[PHF8]] ([[KDM7B]])''' ||H3K9me2,me1<br>H3K27me2<br>H4K20me1|| [[精巣上体]]で高発現
|-
| '''[[PHF2]] ([[KDM7C]])''' || H3K9me2,me1 || 低 (多くの組織)
|-
|style="background-color:#fff;"| '''[[JMJD5]] ([[KDM8]])''' ||style="background-color:#fff;"|H3K36me2 ||style="background-color:#fff;"|[[肝臓]]で高発現 ||style="background-color:#fff;"rowspan="2"|[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase table9.png|フレームなし|中央]]
|-
|style="background-color:#fff;"|'''[[NO66]]''' ||style="background-color:#fff;"|H3K4me1, me3<br>H3K36me3, me2||style="background-color:#fff;"|低 (多くの組織)
|}

'''凡例'''<br>
H3K4me2：ヒストン3の4番目のジメチルリジンを標的とする。<br>
LSDファミリー：[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend SWIRM.png|12px|フレームなし]] :SWI3、RSC8、Moira (SWIRM)ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend AOL.png|12px|フレームなし]] :アミンオキシダーゼ様（AOL）ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend Tower.png|12px|フレームなし]] :Towerドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend ZF.png|12px|フレームなし]] :Zinc Fingerドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend Tudor.png|12px|フレームなし]] :Zinc finger CW (ZF_CW)ドメイン

Jumonjiドメイン含有タンパク質ファミリー：[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend JmjC.png|12px|フレームなし]] :Jumonji C (JmjC)ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend JmjN.png|12px|フレームなし]] :Jumonji N (JmjN)ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend PHD.png|12px|フレームなし]] :plant homeodomain (PHD) fingerドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend FBOX.png|12px|フレームなし]] :F-box (FBOX)ドメイン 
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend Bight-Arid.png|12px|フレームなし]] :Bright/Aridドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend C5HC2-ZF.png|12px|フレームなし]] :C5HC2 zinc finger (C5HC2-ZF)ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend Tudor.png|12px|フレームなし]] :Tudorドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend CXXC-ZF.png|12px|フレームなし]] :CXXC zinc finger (CXXC-ZF)ドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend TPR.png|12px|フレームなし]] :TPRドメイン
[[ファイル:Nakashima Histon Demethylase legend ZF-like.png|12px|フレームなし]] :Zinc-finger like (ZF-like)ドメイン

==組織分布 ==
　多くのヒストン脱メチル化酵素は、広汎の組織で発現しているが、腸管や精巣などに特異的に高発現しているものも存在する。その概要を[https://www.proteinatlas.org/ Human Protein Atlas, Tissue RNA expression "Tissue specificity"]（ref 10）から抜粋して表にまとめた。
JmjN: Jumonji N domain; PHD: plant homeobox domain; TPR: tetracopeptide repeat domain; 
ZF-like: zinc-finger-like domain.

== 機能 ==
===LSDファミリー===
====分子機能====
　LSD1及びLSD2は、FAD依存的な酸化反応により、リジンからのメチル基除去を触媒する（'''図2'''）。この反応は、側鎖上のプロトン化された窒素原子に依存しているため、LSDはモノ及びジメチル化されたリジンを脱メチル化できるが、トリメチル化されたリジンを脱メチル化できない。

　LSD1はヒストン尾部上のメチル化リジンのほかに、[[転写因子]][[p53]]（K370）、[[E2F1]] （K185）、 [[DNAメチルトランスフェラーゼ1]]（[[DNMT1]]; K1096）のメチル化リジンを脱メチル化することが報告されている<ref name=Huang2007><pubmed>17805299</pubmed></ref><ref name=Kontaki2010><pubmed>20603083</pubmed></ref><ref name=Wang2009><pubmed>19098913</pubmed></ref>（ref 11-13）。

　LSD1は、SWIRMドメインを介して他のタンパク質と相互作用するが、相互作用分子依存的に脱メチル化のターゲットが変化する。例えば、[[アンドロゲン受容体]]（AR）と結合すると、前立腺特異抗原 (prostate specific antigen, PSA)遺伝子座の[[プロモーター]]領域におけるH3K9me2及びH3K9me1の脱メチル化を誘導し<ref name=Metzger2005><pubmed>16079795</pubmed></ref>（ref 14）、[[CoREST]]と複合体を形成するとH3K4me2及びH3K4me1の脱メチル化を誘導することが知られている<ref name=Shi2005><pubmed>16140033</pubmed></ref>（ref 15）。

　LSD2は、SWIRMドメインを介して[[グリオキシル酸レダクターゼ1ホモログ]] ([[glyoxylate reductase 1 homolog]], [[GLYR1]]/[[NPAC]])と結合するだけでなく、この結合によって自身の脱メチル化活性が増強される<ref name=Fang2013><pubmed>23260659</pubmed></ref>（ref 8）。

[[ファイル: Nakashima Histone Demethylase figure1.png|thumb|'''図2. リジン特異的脱メチル化酵素によるメチル化リジンの脱メチル化反応'''<br>
LSDによる脱メチル化反応は、楕円で囲まれたプロトン化された窒素原子に依存している。文献<ref name=Tsukada2007><pubmed>17763704</pubmed></ref>（ref 27）の図を改変。]]

====個体での機能====
　Lsd1（Kdm1a）欠損マウスは、胎生(E)7.5日以前に胎生致死となる<ref name=Wang2007><pubmed>17392792</pubmed></ref>（ref 16)。

　Lsd1欠損[[ES細胞]]では、[[リン酸化]][[Dnmt1]]の脱メチル化が減少することで[[DNAメチル基転移酵素1]] (DNA methyltransferase 1, Dnmt1)の安定性が低下し、ゲノム全体のDNAメチル化レベルが減少する<ref name=Wang2009><pubmed>19098913</pubmed></ref>（ref 13）。この結果から、Lsd1は間接的にDNAのメチル化レベルも制御していると考えられる。

　[[下垂体]]前駆細胞マーカー遺伝子である[[paired like homeodomain 1]] ([[Pitx1]])を発現した細胞特異的にLsd1を欠損させたマウスでは、正常の下垂体が形成されるが、終末分化のマーカーである[[成長ホルモン]]、[[甲状腺刺激ホルモンβ]]、[[性腺刺激ホルモン]]と、[[副腎皮質]]細胞のマーカーである[[黄体形成ホルモンβ]]、[[プロオピオメラノコルチン]]などの発現が、消失もしくは減少する。したがって、Lsd1は下垂体ホルモンの正しい発現に必須であると考えられている<ref name=Wang2007><pubmed>17392792</pubmed></ref>（ref 16）。

　ES細胞でLsd1は、ニューロン分化に重要な遺伝子 ([[paired box 3]] ([[Pax3]]), [[achaete-scute family bHLH transcription factor 1]] ([[Ascl1]]), [[Zic family member 1]] ([[Zic1]]), [[Zic4]], [[neurogenin 1]] ([[Neurog1]]))の[[プロモーター]]のH3K4me2やH3K4me1を脱メチル化し、これらの遺伝子の発現を抑制することでES細胞の未分化性を維持している<ref name=Han2014><pubmed>25018020</pubmed></ref>（ref 17）。またこのLsd1による未分化性の維持機能は、[[E3ユビキチンリガーゼ]]である]]jade family PHD finger 2]] ([[Jade2]])によってLsd1がユビキチン―[[プロテアソーム]]経路を介して分解されることで解除され、ES細胞が神経系[[細胞系譜]]に分化可能になる<ref name=Han2014 />（ref 17）。

　Lsd1は、[[神経幹細胞]]や胎生期[[神経前駆細胞]]における機能がいくつか報告されている。神経幹細胞でLsd1は、[[核内受容体]]である[[nuclear receptor subfamily 2 group E member 1]] ([[NR2E1]]/[[Tlx]])の標的遺伝子のプロモーターに[[histone deacetylase 5]] ([[Hdac5]])と共に誘引され、それらの遺伝子の発現を抑制し神経幹細胞の増殖を維持している<ref name=Sun2010><pubmed>20123967</pubmed></ref>（ref 18）。胎生期マウス神経前駆細胞でLsd1は、[[recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region]] ([[Rbpjk]])及びCoRESTと複合体を形成し[[hes family bHLH transcription factor 1]] ([[Hes1]])プロモーターに結合している。しかし[[Notchシグナル]]が活性化されると、Notchの細胞内領域（Notch intracellular domain; NICD）がタンパク質切断により[[細胞膜]]から遊離し、Rbpjkに結合することで、Lsd1とRbpjkの結合を解離させる（'''図3'''）。また、Lsd1とCoRESTのノックダウンによってHes1陽性細胞や神経前駆/幹細胞マーカーである[[SRY-box transcription factor 2]] ([[Sox2]])及び[[eomesodermin]] ([[Tbr2]])陽性細胞の割合が増加し、ニューロン分化を誘導する[[Neurog2]]の陽性細胞の割合が減少する。これらの結果から、Lsd1は胎生期神経前駆細胞において、Notchシグナルを抑制しニューロンの分化を促進するように働いていると考えられている<ref name=Lopez2016><pubmed>27112428</pubmed></ref>（ref 19）。

　また、胎生期の[[網膜]]でもLsd1は同様の機能を発揮すると報告されている<ref name=Popova2016><pubmed>26298666</pubmed></ref>（ref 20）。

[[ファイル: Nakashima Histone Demethylase figure2.png|thumb|'''図3. Lsd1-Rbpjk-CoREST複合体とNotchシグナル'''<br>
胎生期マウス神経前駆細胞において、Notchシグナルが不活性化の状態では、Lsd1はCoREST及びRbpjkと複合体を形成し、Hes1の発現を抑制している。Notchシグナルが活性化すると、Notchの細胞内領域（NICD）が細胞膜から遊離し、Rbpjkに結合することでRbpjkとLsd1を解離させ、Hes1の発現を促進する。Dll1/Jag1は共にNotchのリガンドである。Dll1: Delta Like Canonical Notch Ligand 1; Jag1: Jagged Canonical Notch Ligand 1. ]]

　分化したニューロンでは、[[選択的スプライシング]]により4アミノ酸から成るexonを特異的に含んだアイソフォーム（Lsd1-E8a）の発現が増加する。Lsd1-E8aは成熟中のニューロンにおいて、ニューロン特異的エクソン（E8a）内の2番目の[[トレオニン]]がリン酸化されてCoRESTと[[Hdac2]]との複合体から解離し<ref name=Toffolo2014><pubmed>24111946</pubmed></ref>（ref 21）、神経突起の分岐と伸長を促進する<ref name=Toffolo2014 /><ref name=Zibetti2010><pubmed>20164337</pubmed></ref>（ref 21, 22）。さらにこのLsd1-E8aは会合するパートナーによって、脱メチル化する標的ヒストンを変える。成熟中のニューロンでは、Lsd1-E8aは[[Supervillin]]（[[Svil]]）と相互作用することにより、H3K9me2の脱メチル化活性を得る。そして、ニューロン分化過程で発現が増加する遺伝子のプロモーターのH3K9me2の脱メチル化を誘導し、それらの遺伝子の発現を促進している<ref name=Laurent2015><pubmed>25684206</pubmed></ref>（ref 23）。一方、Svilがほとんど発現していない成熟したニューロンでは、Lsd1-E8aは[[cAMP responsive element binding protein ]]([[CREB]])と相互作用することにより、H4K20me2の脱メチル化活性を得て、ニューロンの活性化に反応する遺伝子の転写の開始及び伸長を誘導している（'''図4'''）。加えて、LSD1-E8aを神経系細胞特異的にノックアウトし、ニューロンでこのアイソフォームを発現しないようにしたマウス（Nestin-CRE: loxP-Lsd1(exon 8a)-loxPマウス）は、[[空間学習]]及び[[記憶]]能力が減少する<ref name=Wang2015><pubmed>26214369</pubmed></ref>（ref 24）。

[[ファイル: Nakashima Histone Demethylase figure3.png|thumb|'''図4. Lsd1-E8aの未熟/成熟ニューロンにおける機能'''<br>
Svilが高発現している成長中のニューロンでは、Lsd-E8aはSvilと相互作用してH3K9me2の脱メチル化を誘導する。一方で、Svilがほとんど発現していない成熟したニューロンでは、Lsd-E8aはCrebと相互作用してH4K20me2の脱メチル化を誘導する。]]

　成体マウスの全身性にLsd1を欠損させた場合、[[海馬]]や[[大脳皮質]]のニューロンに重度の変性がみられ、麻痺などの運動障害が観察された<ref name=Christopher2017><pubmed>28993646</pubmed></ref>（ref 25）。しかし、大脳の他の神経系細胞や[[小脳]]の[[プルキンエニューロン]]には影響がみられず、さらに、肝臓の[[肝細胞]]や[[腎臓]]の[[ネフロン]]細胞も[[細胞死]]などの形態的な兆候を示さなかったことから、Lsd1は海馬や大脳皮質のニューロン特異的に細胞を保護する機能を持っているのではないかと推測された<ref name=Christopher2017 />（ref 25）。

　Lsd2を欠損した母親マウスの卵母細胞では[[インプリンティング]]異常が起こり、Lsd2欠損母親マウスゲノムを受け継いだ仔マウスは、重度の[[胎盤]]欠陥と成長障害、[[神経管]]欠損、心膜水腫など様々な胚異常を示し、E10.5日を超えて生存できない<ref name=Ciccone2009><pubmed>19727073</pubmed></ref>。（ref 26）

===JmjCドメイン含有タンパク質ファミリー===
====分子機能====
　水酸化反応により脱メチル化を触媒する水酸化酵素である。JmjC ドメイン含有タンパク質は，[[補酵素]]として Fe（II）とアルファケトグルタル酸を用いて，[[水酸基]]をメチル基に導入する（'''図5'''）。この結果生成された不安定な[[カルビノールアミン]]中間体は[[ホルムアルデヒド]]を放出し脱メチル化が完了する（'''図5'''）。この反応は LSD familyのように，トリメチル化リジンからは脱メチル化できないという制限は無い。

[[ファイル: Nakashima Histone Demethylase figure4.png|thumb|'''図5. JmjCドメイン含有タンパク質ファミリーによるメチル化リジンの脱メチル化反応'''<br>文献<ref name=Tsukada2007><pubmed>17763704</pubmed></ref>（ref 27）の図を改変。]]

====個体での機能====
　Fbxl10（Kdm2b）はE8.5から神経上皮や頭蓋領域の[[神経堤]]が発生する部位に発現する。そして、E9.5では[[前脳]]、[[中脳]]、[[後脳]]、[[頭蓋]][[間充織]]にまでその発現が広がり、E10.5では神経管や[[視蓋]]で、E14.5では大脳皮質の神経前駆細胞から成る[[脳室帯]]で強く発現するようになる<ref name=Fukuda2011><pubmed>21220025</pubmed></ref>（ref 28）。Fbxl10欠損マウスは、中脳及び後脳の[[神経管閉鎖不全]]による[[外脳症]]となり、生後すぐに死亡する。E9.5のFbxl10欠損胚の神経堤細胞とその周囲の間充織に多くの[[アポトーシス]]マーカー陽性細胞がみられたことから、神経上皮と神経堤間充織組織における過剰な細胞死が原因ではないかと考えられている。また、E14.5の大脳皮質脳室帯や網膜では、神経前駆細胞の増加がみられたことから、Fbxl10はマウスの神経前駆細胞でアポトーシス及び増殖を負に制御していると考えられている<ref name=Fukuda2011><pubmed>21220025</pubmed></ref>
（ref 28）。

　Utx（Kdm6a）を神経幹細胞特異的に欠損させたマウスは、学習記憶障害を示し、海馬のニューロンの機能異常及び形態異常がみられる<ref name=Tang2017><pubmed>28970783</pubmed></ref>（ref 29）。

　ES細胞において、各細胞種への分化に必要な遺伝子のプロモーターでは、転写促進型ヒストン修飾であるH3K4me3と転写抑制型ヒストン修飾H3K27me3が共存しており、各遺伝子は低発現状態に保たれている（bivalent state）。Jmjd3（Kdm6b）は、マウスES細胞が神経系細胞に分化する際、神経前駆/幹細胞マーカーである[[Nestin]]プロモーターのH3K4me3とH3K27me3のうち、H3K27me3を脱メチル化することが報告されている。このことから、Jmjd3はNestinプロモーターのbivalent state を解き、神経系への分化過程の適切な時期にNestinが発現するために必要であると考えられている<ref name=Burgold2008><pubmed>18716661</pubmed></ref>（ref 30）。Jmjd3 (Kdm6b)は他にも、ニューロン新生を制御することが報告されている<ref name=Estaras2012><pubmed>22782721</pubmed></ref><ref name=Park2014><pubmed>25176653</pubmed></ref>（ref 31, 32）。ニワトリ脊髄の胎生期神経前駆細胞では、ニューロン分化を促進する[[transforming Growth Factor-β]]（[[TGFβ]]）シグナルの下流因子[[Smad3]]と共に、標的遺伝子のプロモーター領域のH3K27me3を脱メチル化し、ニューロン分化に重要な遺伝子の転写を活性化させ、ニューロン分化を誘導する（ref 31）。また、成体マウス大脳皮質[[脳室下帯]] ([[subventricular zone]], [[SVZ]])の神経幹細胞では、ニューロン分化関連遺伝子（[[myelin transcription factor 1]] ([[Myt1]]), [[solute carrier family 32 member 1]] ([[Slc32a1]]), [[gap junction protein beta 6]] (G[[jb6]]))のプロモーター領域や、SVZ神経幹細胞のニューロン分化に重要な[[distal-less homeobox 2]] ([[Dlx2]])の[[エンハンサー]]領域のH3K27me3を脱メチル化し、ニューロン分化を誘導する<ref name=Park2014 />（ref 32）。

==疾患との関わり==
===LSDファミリー===
　成体マウスニューロンでLsd1が欠損したマウスの海馬や大脳皮質に重度の神経変性がみられ、記憶・学習などの認知機能が低下する<ref name=Christopher2017 />（ref 25）。また、リン酸化[[タウ]]（pTau）の凝集体がみられる[[アルツハイマー病]]患者のニューロンでは、LSD1がこれらの凝集体と細胞質に共局在していることや<ref name=Christopher2017 />（ref 25）、pTauの蓄積がみられる[[タウオパチー]]モデルマウスでも同様に細胞質での共局在が観察されることから<ref name=Engstrom2020><pubmed>33139560</pubmed></ref>（ref 33）、核内からの隔離によるLSD1の機能阻害がアルツハイマー病などのタウを介した神経変性疾患に関連しているのではないかと考えられている。

　一方で、Lsd1阻害剤を投与することによって、[[自閉スペクトラム症]]モデルマウスの症状改善<ref name=Baba2022><pubmed>35061371</pubmed></ref>（ref 34）やアルツハイマー病モデルマウスの認知機能回復<ref name=Maes2020><pubmed>32469975</pubmed></ref>（ref 35）がみられるという報告もある。

===JmjCドメイン含有タンパク質ファミリー===
　FBXL10（KDM2B）とヒストンメチル化酵素SET domain containing 1B, histone lysine methyltransferase, ([[SETD1B]])の両方を含むゲノム領域である12a24.31の欠失が知的障害を引き起こし<ref name=Labonne2016><pubmed>27106595</pubmed></ref>(ref 36)、JMJD1C（KDM3C）の複数の変異が、自閉スペクトラム症、[[レット症候群]]、[[知的障害]]の患者においてみられることが報告されている<ref name=Saez2016><pubmed>26181491</pubmed></ref>（ref 37)。

　Jmjd2（Kdm4）阻害剤である[[ジメチルオキサリルグリシン]]（DMOG）を10日間腹腔内投与したマウスは、ストレスに晒されなくても[[うつ]]様行動や[[不安]]様行動を示す<ref name=Maitra2020><pubmed>33182385</pubmed></ref>（ref 38）。

　JARID1C（KDM5C）の機能不全が起こる変異は、[[家族性X連鎖精神遅滞]] ([[X-linked intellectual developmental disorder]], [[XLID]])の原因の一つとして報告されている<ref name=Jensen2005><pubmed>15586325</pubmed></ref>（ref 39）。Kdm5c欠損マウスでは、社会的行動の障害、記憶障害や攻撃性の増加など、XLIDで観察される異常がみられる<ref name=Iwase2016><pubmed>26804915</pubmed></ref>（ref 40）。Kdm5c欠損マウス由来のニューロンは[[神経突起]]の分岐や[[スパイン]]の形態に異常がみられ、XLID関連の変異を導入したKdm5cを[[神経芽細胞]]株（Neuro2a）で過剰発現させると、同様の神経突起の発達不全がみられたことから、Kdm5cの機能不全によるニューロンの発達不全がXLID の症状の一因ではないかと考えられている<ref name=Wei2016><pubmed>27421841</pubmed></ref>（ref 41）。

　PHF8（KDM7B）の変異もXLIDと関連があると報告されている (ref 42)。マウスを用いた解析では、Phf8（Kdm7b）を欠損させると学習記憶障害や海馬[[長期増強]]（[[long-term potentiation]], [[LTP]]）障害を示すことが報告されている<ref name=Laumonnier2005><pubmed>16199551</pubmed></ref>（ref 42）。またこれらの障害は、[[mTOR]]シグナルの活性化因子である[[ribosomal Protein S6 Kinase A1]] ([[Rps6ka1]])遺伝子の転写開始点におけるH4K20me1の脱メチル化がPhf8の欠損によって阻害され、Rps6ka1の発現が増加しmTORシグナルが亢進することで引き起こされる<ref name=Chen2018><pubmed>29317619</pubmed></ref>（ref 43）。

==関連語==
* [[ヒストンメチル基転移酵素]]
* [[ヒストン]]

==参考文献==