分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質のソースを表示

英語名：MAPK8IP (Mitogen-activated protein kinase 8-interacting protein)
同義語：JIP (JNK-interacting protein), IB (Islet brain)

和歌山県立医科大学
平井秀一

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質 (MAPK8IP)は、MAPK8及びこれの活性化に関わるタンパク質リン酸化酵素群と結合する足場タンパク質であるとともに、キネシンやダイナクチン-ダイニンと結合することにより細胞内輸送にも係る多機能タンパク質である。パラログとしてMAPK8IP1および2が存在する他、分子構造は全く異なるものの同じく細胞内輸送に係るMAPK8結合タンパク質としてMAPK8IP3およびMAPK8IP4が存在する。

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ8相互作用タンパク質1とは
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (mitogen-activated kinase = MAPK)に属するタンパク質リン酸化酵素は上流のMAP2Kに属するタンパク質リン酸化酵素によりリン酸化されることで活性化し、MAP2Kはさらに上流のMAP3Kに属するタンパク質リン酸化酵素によりリン酸化されることで活性化する。このシグナル伝達機構は酵母菌から哺乳類まで保存されておりMAPキナーゼカスケードと呼ばれている。
酵母ではこういったリン酸化を介したシグナル伝達の効率を高める足場タンパク質であるSTE5が同定された<ref name=Choi1994><pubmed>8062390</pubmed></ref> [1]。引き続き哺乳類においても、MAPKの一つであるc-Jun N-terminal kinase (JNK)と結合してこれを阻害するタンパク質として同定されたJNK-interacting protein1 (JIP1) <ref name=Dickens1997><pubmed>9235893</pubmed></ref> [2]が、STE5様の足場タンパク質として機能する(ホモログではない)と考えられるようになった<ref name=Whitmarsh1998><pubmed>9733513</pubmed></ref> [3]。さらにJIP1はJNKのみならず、JNKの上流であるMAP2KやMAP3Kとも結合することが示された。
線虫やショウジョウバエのJIP3ホモログであるUNC16 <ref name=Byrd2001><pubmed>11738026</pubmed></ref> [11]やSunday driver (SYD) <ref name=Bowman2000><pubmed>11106729</pubmed></ref> [12]が神経細胞における軸索輸送に係ることが示されたことに加え、JIP1,2のC末端部にキネシン軽鎖結合配列が見つかった<ref name=Verhey2001><pubmed>11238452</pubmed></ref> [13]ことにより、これらJNK結合足場タンパク質の細胞内輸送における機能についても注目を集めている。

サブファミリー
 
図. MAPK8IPファミリータンパク質のドメイン構造
MAPK8IP1（JIP1/IB1）、MAPK8IP2（JIP2/IB2）、MAPK8IP3（JIP3/JSAP1）、MAPK8IP4（JIP4/JLP/SPAG9）の一次構造を模式的に示す。各タンパク質は JNK結合ドメイン（JNK-binding domain; JBD） を有し、MAPK8IP1/2のC末端には Src homology 3（SH3）ドメインおよび phosphotyrosine-binding（PTB）ドメインが、MAPK8IP3/4には ロイシンジッパー（leucine zipper）モチーフが存在する。上の図にはこれらに加え、キネシン重鎖（kinesin heavy chain; KHC）、キネシン軽鎖（kinesin light chain; KLC）、およびダイナクチンとの結合部位が示されている。

JIP1はインスリン受容体からのシグナル伝達を制御する因子としても独立に発見されており、その発現パターンからislet brain-1 (IB1)と呼ばれている<ref name=Bonny1998><pubmed>9442013</pubmed></ref> [4]。JIP1/IB1のパラログとしてはJIP2/IB2が知られている<ref name=Yasuda1999><pubmed>10490659</pubmed></ref> [5]。また、JIP1とは構造が全く異なるJNK結合足場タンパク質としてJun N-terminal protein kinase /stress-activated protein kinase-associated protein 1 (JSAP1) <ref name=Ito1999><pubmed>10523642</pubmed></ref> [6]が同定されているが、これはJIP3[7]とも呼ばれている。JSAP1/JIP3のパラログとしてはJNK-associated leucine zipper protein (JLP)[8]/sperm-associated antigen 9 (SPAG9)[9]/JIP4[10] <ref name=Lee2002><pubmed>12391307</pubmed></ref><ref name=Jagadish2005><pubmed>16077255</pubmed></ref><ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref>が知られている。近年ではヒトのMAPK関連遺伝子に統一的な名称が使用されるようになってきている。JNK1自体がMAPK8と呼称されるようになったのに合わせ、JIP1はMAPK8IP1 (MAPK8-interacting protein1)、JIP2はMAPK8IP2、JSAP1/JIP3はMAPK8IP3、JLP/SPAG9/JIP4はMAPK8IP4と呼ばれるようになった。一方でMAPK8IP1~4という名称がついたとしても、その結合がMAPK8特異的ということではなく、MAPK9 (JNK2）、MAPK10 (JNK3)とも結合する<ref name=Yasuda1999><pubmed>10490659</pubmed></ref><ref name=Ito1999><pubmed>10523642</pubmed></ref> [5] [6]。

構造
MAPK8IP1及びMAPK8IP2はMAPK8結合ドメイン(JBD)に加え、src homology 3 (SH3)ドメイン及びphosphotyrosine binding (PTB)ドメインを有する(図）。MAPK8IP3及びMAPK8IP4はMAPK8結合ドメイン(JBD)に加え、ロイシンジッパーを有する。MAPK8IP1はホモ二量体を形成するとともにMAPK8IP2やMAPK8IP3とも結合する<ref name=Yasuda1999><pubmed>10490659</pubmed></ref><ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref> [5] [10]。またキネシン重鎖、軽鎖およびdynactinも結合することが知られている。また、いずれについてもスプライスバリアントの存在が知られているが、ここではヒトのタンパク質で最も分子量の大きいものの構造を示している。

発現
MAPK8IP1~4はいずれも脳において高い発現が認められる<ref name=Bonny1998><pubmed>9442013</pubmed></ref><ref name=Yasuda1999><pubmed>10490659</pubmed></ref><ref name=Ito1999><pubmed>10523642</pubmed></ref><ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref> [4] [5] [6] [10]。MAPK8IP1は膵島においても<ref name=Bonny1998><pubmed>9442013</pubmed></ref> [4]、MAPK8IP4については腎臓、肝臓、精巣においても<ref name=Lee2002><pubmed>12391307</pubmed></ref><ref name=Jagadish2005><pubmed>16077255</pubmed></ref><ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref> [8] [9] [10]高い発現が認められる。いずれも細胞質に分布する他、膵島細胞においてMAPK8IP1は核質にも分布する<ref name=Bonny1998><pubmed>9442013</pubmed></ref> [4]。MAPK8IP3,4は膜貫通ドメイン様のアミノ酸配列を有するが、膜構造への結合は限定的とされる<ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref> [10]。

分子機能　
MAPK8IP1, 2
	JNKと呼ばれるグループのMAPK (MAPK8~10)の活性化に関わるキナーゼカスケードの足場タンパク質としてMAP2K7、MAP3K9~13と結合する<ref name=Whitmarsh1998><pubmed>9733513</pubmed></ref><ref name=Yasuda1999><pubmed>10490659</pubmed></ref> [3] [5]。インスリン受容体からのシグナル伝達においては、IRS1と結合してこれのJNKによるリン酸化を促すことによりインスリンシグナルを抑制する<ref name=Bonny1998><pubmed>9442013</pubmed></ref> [4]。他にもアミロイド前駆タンパク質 (APP)やアポリポタンパク質E受容体2 (ApoER2)など多様なタンパク質と結合する<ref name=Matsuda2001><pubmed>11517249</pubmed></ref><ref name=Stockinger2000><pubmed>10827199</pubmed></ref> [14] [15]ことに加え、キネシンやダイナクチン-ダイニンといったモータータンパク質と結合することで、細胞内輸送におけるアタプターとして様々な分子や小胞の輸送に関わる<ref name=Verhey2001><pubmed>11238452</pubmed></ref><ref name=Fu2013><pubmed>23897889</pubmed></ref> [13] [16]。

MAPK8IP3, 4
	JNKグループに属するMAPKの活性化に関わるキナーゼカスケードの足場としても機能する<ref name=Ito1999><pubmed>10523642</pubmed></ref>
<ref name=Kelkar2000><pubmed>10629060</pubmed></ref> [6] [7]他、MAPK8IP4についてはp38と呼ばれるグループに属するMAPK (MAPK14)の活性化にも関わる<ref name=Lee2002><pubmed>12391307</pubmed></ref><ref name=Kelkar2005><pubmed>15767678</pubmed></ref> [8] [10]。線虫のUNC16及びショウジョウバエのSYDのホモログであり、キネシンやダイナクチン-ダイニンと結合することによりリソソームやオートファゴソームを含む様々な種類の小胞の輸送を支えるアダプターとして機能する<ref name=Celestino2022><pubmed>35829703</pubmed></ref><ref name=Gowrishankar2021><pubmed>33788575</pubmed></ref> [17] [18]。さらに、MAPK8IP3, 4はダイニンモーターを活性化することに加え、輸送の制御に関わる低分子量Gタンパク質の一つARF6のエフェクターとして位置付けられている<ref name=Cason2023><pubmed>37909920</pubmed></ref> [19]。

神経細胞での機能
MAPK8IP1~4は、種々の膜タンパク質との結合を介して小胞、リソソーム、オートファゴソームなどの細胞小器官と結合するとともに、キネシン、ダイナクチン-ダイニンといったモータータンパク質と結合することにより軸索輸送を支えるアダブター分子となっている<ref name=Fu2013><pubmed>23897889</pubmed></ref><ref name=Celestino2022><pubmed>35829703</pubmed></ref><ref name=Gowrishankar2021><pubmed>33788575</pubmed></ref><ref name=Cason2023><pubmed>37909920</pubmed></ref> [16] [17] [18] [19]。MAPK8IP3のショウジョウバエホモログであるSunday driver (SYD)は、これの変異により軸索内の小胞輸送が滞り、小胞の“渋滞”を招くことからこの名称がある<ref name=Bowman2000><pubmed>11106729</pubmed></ref> [12]。哺乳類神経細胞においては、MAPK8IP3ノックダウンにより軸索内でのプロテアーゼ欠損型リソソームの滞留とこれによるアミロイドβ42タンパク質の蓄積が認められる<ref name=Gowrishankar2021><pubmed>33788575</pubmed></ref> [18]。MAPK8IP3とそのパラログMAPK8IP4についてはさらに、小胞輸送に関わるARF6などの低分子量Gタンパク質による制御を受けつつモータータンパク質を活性化することにより、軸索輸送の効率や方向を決める分子である可能性が指摘されている<ref name=Gowrishankar2021><pubmed>33788575</pubmed></ref><ref name=Cason2023><pubmed>37909920</pubmed></ref> [17] [18] [19]。一方、結合しているJNKがどのような形でこういった機能の制御に関わっているかなど、未だ不明な点も多い。

ノックアウトマウス
MAPK8IP1ノックアウトマウス
寿命や生殖能力に異常はないが、海馬神経細胞において興奮毒性に関わるJNK活性化と細胞死が抑制される<ref name=Whitmarsh2001><pubmed>11562351</pubmed></ref> [20]他、高脂肪食により脂肪細胞で誘発されるJNK活性化とこれによるインスリン抵抗性が抑制される<ref name=Jaeschke2004><pubmed>15314024</pubmed></ref> [21]。MAPK8IP1とMAPK8IP2の双方をノックアウトした場合は 低血糖による顕著な成長遅延を呈し、生後2週間程度で死亡する<ref name=Standen2009><pubmed>19564410</pubmed></ref> [22]。
MAPK8IP3 ノックアウトマウス
終脳形成に異常を呈し、呼吸不全により生後間もなく死亡する<ref name=Kelkar2003><pubmed>12897243</pubmed></ref> [23]。
MAPK8IP4 ノックアウトマウス
精子の運動性低下が原因と見られる雄性不妊の傾向が認められる<ref name=Iwanaga2008><pubmed>18574703</pubmed></ref> [24]。ただし成長や精巣の形態に異常はなく、上記の分子機能との関連性は不明。またノックアウトマウスから採取したB細胞においてはLPS刺激後のCD40の内在化(エンドサイトーシス)が抑制される<ref name=Wang2015><pubmed>25586186</pubmed></ref> [25]。

疾患との関わり
MAPK8IP1のプロモーター領域における点変異と低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質(LRP1)遺伝子のミスセンス変異が重なることでADなどの認知症発症リスクが高まるとされている<ref name=Helbecque2003><pubmed>12740599</pubmed></ref> [26]。また、ある2型糖尿病家系において疾患との関連性が認められるMAPK8IP1遺伝子のミスセンス変異が見つかっている<ref name=Waeber2000><pubmed>10700186</pubmed></ref> [27]。
多様な脳奇形を伴う/伴わない神経発達障害 (NEDBA)を発症している血縁のない十数名においてMAPK8IP3遺伝子のナンセンス・ミスセンス変異およびフレームシフトが見つかっている<ref name=Platzer2019><pubmed>30612693</pubmed></ref> [28]。健常者においてはほぼ見つからないことから、MAPK8IP3の機能不全がこの疾患の原因となり得るものと考えられている。

関連語
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
キネシン
ダイナクチン
ダイニン
小胞輸送
軸索輸送

参考文献