P2X受容体のソースを表示

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<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田 誠]</font><br>
''九州大学大学院薬学研究院　医療薬科学部門　薬理学分野''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年6月14日　原稿完成日：2015年12月7日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
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英語名: P2X purinergic receptor 独：P2X purinerge Rezeptoren　仏：récepteur purinergique P2X

同義語：ATP受容体
{{box|text=　P2X受容体は、ATPをリガンドとする細胞表面受容体であり、Na<sup>+</sup>、Ca<sup>2+</sup>およびK<sup>+</sup>いずれも通す、リガンド依存性非選択的陽イオンチャネルである。}}
{{Pfam_box
| Symbol = P2X_receptor
| Name = ATP P2X receptor
| image = 3h9v.pdb
| width =
| caption =P2X4受容体の構造。{{PDB2|3h9v}}による。
| Pfam= PF00864
| InterPro= IPR001429
| SMART=
| Prosite = PDOC00932
| SCOP =
| TCDB =  1.A.7
| OPM family=202
| OPM protein=3h9v
| PDB= {{PDB2|3h9v}} {{PDB2|3I5D}}
}}
==P2X受容体とは==
　P2X受容体は、細胞外の[[プリン]][[ヌクレオチド]]である[[ATP]]を内因性リガンドとする細胞表面[[受容体]]である。[[細胞膜]]を2回貫通するサブユニット（7種類：P2X1～P2X7）3分子がホモあるいはヘテロ三量体を形成し、一つのチャネルとなる。Na<sup>+</sup>、Ca<sup>2+</sup>およびK<sup>+</sup>いずれも通す非選択的陽[[イオンチャネル]]であり、P2X7以外のP2X受容体は、1～10 μM程度の細胞外ATPにより活性化される（P2X7受容体だけは活性化本体がATP<sup>4-</sup>と考えられているため、その活性化に非常に高濃度のATP（0.1～1 mM）が必要である）。P2X1とP2X3受容体はATP刺激により急速に不活性化し、繰り返し刺激により著明な脱感作を示すが、P2X2、P2X4、P2X5、P2X7受容体はそれらが軽度である。

　P2X受容体は、同じくプリンヌクレオチドをリガンドとするが[[Gタンパク質共役型受容体]]である[[P2Y受容体]]、[[アデノシン]]に対する受容体である[[P1受容体]]ファミリーと共に[[プリン受容体]]と呼ばれている<ref name=ref1><pubmed>17429044</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>18591979</pubmed></ref>（'''表1、2'''）。

　なお、本項における受容体の表記は、IUPHAR [http://www.guidetopharmacology.org/ 国際薬理学連合]でのデータベース掲載名に従った。
{| class="wikitable"
|+表1. プリン受容体の分類
|colspan="2"|'''名称''' ||'''下位分類'''|| '''リガンド''' || '''作用機構'''
 |-
 | colspan="2"|[[P1受容体]] ||A<sub>1</sub>、A<sub>2A</sub>、A<sub>2B</sub>，A<sub>3</sub>受容体|| [[アデノシン]] || [[Gタンパク質共役型受容体]]
 |-
 | rowspan="2"|'''P2受容体'''||'''[[P2X受容体]]''' ||P2X1−7受容体||ATP || [[リガンド依存性イオンチャンネル]]
|-
|| '''[[P2Y受容体]]'''  ||P2Y<sub>1, 2, 4, 6, 11−14</sub>受容体||[[ヌクレオチド]]
* [[wj:アデノシン三リン酸|ATP]]
* [[wj:アデノシン二リン酸|ADP]]
* [[wj:ウリジン三リン酸|UTP]]
* [[wj:ウリジン二リン酸|UDP]]
* [[wj:ウリジン二リン酸グルコース|UDPグルコース]]
|| [[Gタンパク質共役型受容体]]
|}
編集部にて[[w:Purinergic receptor|Wikipedia]]より翻訳、改変。
==サブタイプ==
===P2X1受容体===
　P2X1受容体は[[血小板]]や[[マスト細胞]]、[[リンパ球]]といった[[血液]]細胞に多く発現する。血小板においては、[[トロンビン受容体]]を介した血小板の凝集に関与することが分かっており、P2X1受容体欠損[[マウス]]において[[血栓]]形成の抑制および[[出血]]時間の延長が見られる<ref name=ref30><pubmed>16634759</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>17461925</pubmed></ref>。また、[[好中球]]にも発現し、ATP誘発性の[[遊走]]を引き起こすことで[[免疫]]反応に関与する<ref name=ref32><pubmed>19635923</pubmed></ref>。一方、[[平滑筋]]にも多く発現し、収縮を引き起こすことが分かっており、腎血管の自動調節能や男性[[不妊症]]などへの関与が報告されている<ref name=ref33><pubmed>11090125</pubmed></ref> <ref name=ref34><pubmed>10638758</pubmed></ref>。[[中枢神経系]]では、[[アストロサイト]]に発現している<ref name=ref35><pubmed>18495881</pubmed></ref>が、その機能や役割は明確にはなっていない。

===P2X2受容体===
　P2X受容体の中で最も広範に発現する受容体であり、中枢（[[嗅球]]、[[大脳皮質]]、[[基底核]]、[[間脳]]、[[中脳]]、[[小脳]]、[[延髄]]および[[脊髄]][[後角]]）および末梢神経系（感覚[[神経節]]および[[自律神経節]]）に特に高発現している<ref name=ref10><pubmed>16481441</pubmed></ref><ref name=ref36><pubmed>22547202</pubmed></ref>。一方で、P2X2受容体欠損マウスでは、低酸素に対する換気応答への関与が示されているものの<ref name=ref37><pubmed>14672995</pubmed></ref>、著明な神経活動の異常は認められないため、その生理的役割には不明な点が多い。末梢では、[[網膜]]や[[蝸牛]]、[[味蕾]]などに発現が見られる<ref name=ref1 /> <ref name=ref38><pubmed>16322458</pubmed></ref>。蝸牛においては、[[蝸牛内電位]]の調節に関与することが分かっており、騒音による発現上昇や[[難聴]]への関与が報告されている<ref name=ref39><pubmed>12858039</pubmed></ref> <ref name=ref40><pubmed>23345450</pubmed></ref>。また、P2X2受容体は、P2X3受容体とヘテロ三量体（P2X2/3ヘテロマー受容体）を形成することも知られており<ref name=ref41><pubmed>7566120</pubmed></ref>、[[痛み]]信号の発生や[[膀胱]]反射機能に関与している<ref name=ref42><pubmed>10899177</pubmed></ref><ref name=ref43><pubmed>15961431</pubmed></ref>。最近では、[[前頭葉]]皮質のP2X2受容体を刺激することで[[うつ病]]様行動が抑制されることがマウスの実験で示されている<ref name=ref44><pubmed>23644515</pubmed></ref>。

===P2X3受容体===
　[[一次求心性感覚神経]]の主に[[C線維]]に高発現する<ref name=ref45><pubmed>7566119</pubmed></ref>。[[侵害刺激]]が加わると[[活動電位]]を引き起こし、[[侵害受容性疼痛]]や[[神経障害性疼痛]]に関与する。また、P2X2/3ヘテロ受容体としても存在し、[[Aδ]]線維において機械的[[アロディニア]]の発生に関与する<ref name=ref42 />。P2X3受容体欠損マウスでは[[疼痛]][[行動の抑制]]<ref name=ref46><pubmed>11069181</pubmed></ref> <ref name=ref47><pubmed>11069182</pubmed></ref>、さらにP2X3受容体選択的[[拮抗薬]]（[[A317491]]）による[[鎮痛]]効果が報告されている<ref name=ref48><pubmed>12482951</pubmed></ref>。第3世代ビスホスホネート製剤である[[ミノドロン酸]]は、P2X2/3受容体阻害作用と鎮痛作用を示す<ref name=ref49><pubmed>18565509</pubmed></ref>。生理的機能としては、[[蠕動反射]]や[[膀胱容量反射]]への関与が明らかとなっており<ref name=ref46 />、[[過敏性腸症候群]]や尿路機能障害への関与も報告されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref2 />。

===P2X4受容体===
　P2X4受容体は、他のP2X受容体より[[カルシウム]]透過性が高いことが特徴である<ref name=ref50><pubmed>11171941</pubmed></ref>。また、[[腸管糞線虫症]]の[[駆虫薬]][[イベルメクチン]]によりアロステリックにATPの作用が増強される<ref name=ref51><pubmed>12270951</pubmed></ref>。P2X4受容体は、[[ヒト]]において脳や脊髄、[[心臓]]、肺、[[肝臓]]、[[腎臓]]など幅広い器官に発現している<ref name=ref52><pubmed>9016352</pubmed></ref>。[[ゼブラフィッシュ]]由来P2X4受容体の閉状態に相当するアポ型や開状態に相当するATP結合型の[[X線結晶構造]]も明らかとなっている<ref name=ref53><pubmed>19641588</pubmed></ref> <ref name=ref54><pubmed> 22535247</pubmed></ref>。細胞内での分布は、[[リソソーム]]に局在する特徴を持つが、リソソーム内腔側のP2X4受容体にある複数の糖鎖のためタンパク分解を免れている<ref name=ref55><pubmed>17940064</pubmed></ref>。脊髄の[[ミクログリア]]細胞のP2X4受容体が神経障害性疼痛に重要であること<ref name=ref56><pubmed>12917686</pubmed></ref>や、[[マクロファージ]]のP2X4受容体が炎症性疼痛に関与することが報告されている<ref name=ref57><pubmed>20562826</pubmed></ref>。また、[[血管内皮細胞]]に発現するP2X4受容体は血管拡張反応や血流変化により誘導される血管のリモデリングにも関与する<ref name=ref58><pubmed>16327800</pubmed></ref>。[[パロキセチン]]などの[[抗うつ薬]]がP2X4受容体に対して阻害作用を有することも認められている<ref name=ref59><pubmed>19389225</pubmed></ref>。

===P2X5受容体===
　[[ニワトリ]]および[[カエル]]由来のP2X5受容体はATPに応答するものの、[[哺乳類]]やゼブラフィッシュP2X5受容体は非常に小さい応答しか示さない<ref name=ref36 />。また、ヒトP2X5受容体はエクソン10が欠損しているため、機能的な受容体にはならない。一方で、P2X5受容体は、[[ASIC3]]と分子複合体を形成し、pH感受性を増加させ、[[筋肉]]虚血による低pHやATPの感知に関与していることが報告されている<ref name=ref60><pubmed>21092862</pubmed></ref>。神経系における役割は不明である。

===P2X6受容体===
　P2X6受容体はATPに対して非常に微弱な応答しか誘発せず、ホモ三量体を形成できないという報告もある<ref name=ref36 />。中枢や末梢神経系におけるP2X6受容体の発現分布がP2X2やP2X4受容体と類似していることから、P2X6はこれらのP2X受容体とヘテロ三量体受容体として機能している可能性が考えられている。しかし、P2X6受容体の機能や役割は明らかになっていない。

===P2X7受容体===
　以前はP2Zとも呼ばれていた。他のP2X受容体に比べて細胞内のC末端が非常に長いのが特徴的であり、他のタンパク質と物理的に相互作用することが報告されている<ref name=ref61><pubmed>11707406</pubmed></ref>。作動薬として[[BzATP]]、拮抗薬として[[PPADS]]や[[brilliant blue G]]が知れているが、最近では、多くの選択的拮抗薬（[[A317491]]、[[A438079]]、[[AZ11645373]]など）が開発されている<ref name=ref62><pubmed>21737531</pubmed></ref>。P2X7受容体は、マクロファージやミクログリア、[[単球]]、肥満細胞、リンパ球および表皮[[ランゲルハンス細胞]]など主に免疫系の細胞で多く発現している<ref name=ref63><pubmed>19812374</pubmed></ref>。P2X7受容体はサイトカイン産生やアポトーシスを制御することが知られ、[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]、[[多発性硬化症]]、[[骨粗しょう症]]、神経障害性疼痛など様々な病態に関与する<ref name=ref63 /> <ref name=ref64><pubmed>22234152</pubmed></ref> <ref name=ref65><pubmed>19205927</pubmed></ref> <ref name=ref66><pubmed>15777864</pubmed></ref>。また、P2X7受容体をコードする遺伝子のコーディング配列内の変動が、マウスとヒトの両方で慢性疼痛の感受性に影響を及ぼすことも報告されている<ref name=ref67><pubmed>22447075</pubmed></ref>。P2X7受容体機能は複数の研究グループにより樹立されたP2X7遺伝子欠損マウスで解析されているが、P2X7受容体機能が完全に欠失していないものもあり、表現型の解釈には注意が必要である<ref name=ref36 />。

{| class="wikitable" style="text-align:left"
|+表2. P2X受容体
!受容体!!遺伝子!!Allen Brain Atlas!!アゴニスト!!アンタゴニスト!!アロステリック調節薬
|-
| [[P2X1受容体]]||{{gene|P2RX1}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/75889827 75889827]||[[ATP]]<br>[[BzATP]]<br>[[αβ-meATP]]<br>[[L-&beta;&gamma;-meATP]]
|[[TNP-ATP]]<br>[[Ip5I]]<br>[[NF023]]<br>[[NF449]]
|[[MRS 2219]] (活性化)
|-
| [[P2X2受容体]]||{{gene|P2RX2}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69860986 69860986]||ATP<br>||[[ミノドロン酸]]||
|-
| [[P2X3受容体]]||{{gene|P2RX3}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73834463 73834463]||ATP<br>BzATP<br>αβ-meATP
|TNP-ATP<br>[[AF353]]<br>[[A317491]]<br>[[RO3]]<br>[[ミノドロン酸]]||
|-
| [[P2X4受容体]]||{{gene|P2RX4}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69860987 69860987]||ATP<br>||[[パロキセチン]]||[[イベルメクチン]] (活性化)
|-
| [[P2X5受容体]]||{{gene|P2RX5}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69863245 69863245]||ATP<br>||||
|-
| [[P2X6受容体]]||{{gene|P2RX6}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/72183007 72183007]||ATP<br>||||
|-
| [[P2X7受容体]]||{{gene|P2RX7}}||[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/81600560 81600560]||ATP<br>BzATP|| [[PPADS]]<br>[[デカバナジン酸]]<br>[[A804598]]<br>[[brilliant blue G]]<br>[[A839977]]<br>[[A740003]]<br>[[A438079]]||[[チェレリスリン]] (抑制) <br>イベルメクチン (活性化)<br>[[AZ11645373]] (抑制)<br>[[KN62]]
|}
編集部にて[[w:P2X purinoreceptor|Wikipedia]]より翻訳、改変。薬理学的選択性は絶対的なものではなく、サブユニット構成により変化しうる<ref><pubmed>16649055</pubmed></ref>。

==関連項目==
*[[プリン受容体]]
*[[P1受容体]]
*[[P2Y受容体]]

==参考文献==
<references />