Αシヌクレイン - 版の履歴

WikiSysop: /* プリオン様伝播 */

2025-04-05T07:04:34Z

プリオン様伝播

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	==== プリオン様伝播 ====		==== プリオン様伝播 ====
	2003年ドイツの神経病理学者[[w:Heiko Braak\|Braak]]は、パーキンソン病患者脳内においてαシヌクレイン/Lewy病理は病初期に[[延髄]][[迷走神経]][[背側核]]に出現し、その後[[中脳]]から[[大脳辺縁系]]・[[新皮質]]へ拡大するという病変進展モデル（[[Braak仮説]]）を発表した<ref name=Braak2003><pubmed>12498954</pubmed></ref> 。さらに、胎児黒質組織片移植後を受けたパーキンソン病剖検脳において、ドナーである胎児由来の神経細胞内にαシヌクレイン陽性のLewy小体様封入体が確認されたという事実が報告され<ref name=Kordower2008><pubmed>18391962</pubmed></ref> 、αシヌクレインが細胞間を伝播して病変を拡大させる可能性が示された。伝播現象は感染性タンパク粒子である[[プリオン]]と類似性があることからプリオン様伝播とも表現される<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref> 。疫学および病理学的検討から、αシヌクレイン病理は消化管粘膜や心臓交感神経など末梢神経系に出現し、一定の年月を経て中枢神経系に移行する可能性が指摘されている<ref name=~~Van Den Berge2019~~><pubmed>31254094</pubmed></ref><ref name=Borghammer2019><pubmed>31498132</pubmed></ref> 。細胞間を伝播するαシヌクレインは、[[ワクチン]]・[[抗体療法]]などの治療標的としても注目されている<ref name=Castonguay2020><pubmed>33104039</pubmed></ref> 。		2003年ドイツの神経病理学者[[w:Heiko Braak\|Braak]]は、パーキンソン病患者脳内においてαシヌクレイン/Lewy病理は病初期に[[延髄]][[迷走神経]][[背側核]]に出現し、その後[[中脳]]から[[大脳辺縁系]]・[[新皮質]]へ拡大するという病変進展モデル（[[Braak仮説]]）を発表した<ref name=Braak2003><pubmed>12498954</pubmed></ref> 。さらに、胎児黒質組織片移植後を受けたパーキンソン病剖検脳において、ドナーである胎児由来の神経細胞内にαシヌクレイン陽性のLewy小体様封入体が確認されたという事実が報告され<ref name=Kordower2008><pubmed>18391962</pubmed></ref> 、αシヌクレインが細胞間を伝播して病変を拡大させる可能性が示された。伝播現象は感染性タンパク粒子である[[プリオン]]と類似性があることからプリオン様伝播とも表現される<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref> 。疫学および病理学的検討から、αシヌクレイン病理は消化管粘膜や心臓交感神経など末梢神経系に出現し、一定の年月を経て中枢神経系に移行する可能性が指摘されている<ref name=VanDenBerge2019><pubmed>31254094</pubmed></ref><ref name=Borghammer2019><pubmed>31498132</pubmed></ref> 。細胞間を伝播するαシヌクレインは、[[ワクチン]]・[[抗体療法]]などの治療標的としても注目されている<ref name=Castonguay2020><pubmed>33104039</pubmed></ref> 。

	== 関連語 ==		== 関連語 ==

WikiSysop: /* 機能 */

2025-01-19T04:52:13Z

機能

← 古い版		2025年1月19日 (日) 13:52時点における版
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	αシヌクレインはシナプス前末端に多く局在することや、[[キンカチョウ]]（錦花鳥、''Taeniopygia guttata''）がさえずりを学習する時期に神経系で発現が上昇することから、当初からシナプス機能や[[神経可塑性]]に関与すると推察されてきた<ref name=Maroteaux1988><pubmed>3411354</pubmed></ref><ref name=George1995><pubmed>7646890</pubmed></ref><ref name=Quilty2003><pubmed>12821390</pubmed></ref> 。一方、その生理的機能については未だ十分には解明されていない。		αシヌクレインはシナプス前末端に多く局在することや、[[キンカチョウ]]（錦花鳥、''Taeniopygia guttata''）がさえずりを学習する時期に神経系で発現が上昇することから、当初からシナプス機能や[[神経可塑性]]に関与すると推察されてきた<ref name=Maroteaux1988><pubmed>3411354</pubmed></ref><ref name=George1995><pubmed>7646890</pubmed></ref><ref name=Quilty2003><pubmed>12821390</pubmed></ref> 。一方、その生理的機能については未だ十分には解明されていない。

	意外にもαシヌクレインの[[ノックアウトマウス]]は目立った表現型を示さず神経変性も生じない<ref name=Abeliovich2000><pubmed>10707987</pubmed></ref> 。一方、同マウスは[[線条体]][[ドパミン]]放出量の増加を示し、[[アンフェタミン]]に対するドパミン依存性の運動反応が減弱していた。また、α、β、γ全てのシヌクレインを欠失したマウスは寿命がやや短縮しシナプスサイズや密度が縮小していた<ref name=Greten-Harrison2010><pubmed>20974939</pubmed></ref> 。シヌクレインのトリプルノックアウトマウスは若年ではシナプス伝達の促進を示したが、加齢に伴いその機能は低下していた。複数の研究から、αシヌクレインはシナプス小胞の[[リサイクリング]]や[[癒合]]に重要な[[SNARE]]（[[soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion attachment protein receptor]]）蛋白質の会合に関与することが示されている<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref><ref name=Huang2019><pubmed>30745863</pubmed></ref> 。一例としてαシヌクレインはSNAREシャペロンの一種である[[cysteine string protein]]（[[CSPα]]）欠失を補助する能力を有し、同分子がCSPαと同様に[[シャペロン]]として機能することが示唆されている<ref name=Gundersen2020><pubmed>32044380</pubmed></ref><ref name=Hasegawa>~~'''Hasegawa T, Yoshida S, Sugeno N, Kobayashi J, Aoki M. (In press.)'''~~<br>~~DnaJ~~/~~Hsp40 family and Parkinson’s disease. ''Front Neurosci.''~~</ref> 。		意外にもαシヌクレインの[[ノックアウトマウス]]は目立った表現型を示さず神経変性も生じない<ref name=Abeliovich2000><pubmed>10707987</pubmed></ref> 。一方、同マウスは[[線条体]][[ドパミン]]放出量の増加を示し、[[アンフェタミン]]に対するドパミン依存性の運動反応が減弱していた。また、α、β、γ全てのシヌクレインを欠失したマウスは寿命がやや短縮しシナプスサイズや密度が縮小していた<ref name=Greten-Harrison2010><pubmed>20974939</pubmed></ref> 。シヌクレインのトリプルノックアウトマウスは若年ではシナプス伝達の促進を示したが、加齢に伴いその機能は低下していた。複数の研究から、αシヌクレインはシナプス小胞の[[リサイクリング]]や[[癒合]]に重要な[[SNARE]]（[[soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion attachment protein receptor]]）蛋白質の会合に関与することが示されている<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref><ref name=Huang2019><pubmed>30745863</pubmed></ref> 。一例としてαシヌクレインはSNAREシャペロンの一種である[[cysteine string protein]]（[[CSPα]]）欠失を補助する能力を有し、同分子がCSPαと同様に[[シャペロン]]として機能することが示唆されている<ref name=Gundersen2020><pubmed>32044380</pubmed></ref><ref name=Hasegawa><pubmed>29367843 </pubmed></ref> 。

	なお、αシヌクレインは赤血球にも多く含まれるが、赤芽球の成熟時にその発現が増加し脱核直前に減少することから、赤芽球系細胞の分化成熟に関与すると推定されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。		なお、αシヌクレインは赤血球にも多く含まれるが、赤芽球の成熟時にその発現が増加し脱核直前に減少することから、赤芽球系細胞の分化成熟に関与すると推定されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。

2020年11月20日 (金) 02:22にWikiSysopによる

2020-11-20T02:22:37Z

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	<font size="+1">[https://researchmap.jp/leicaneuron1 長谷川隆文]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/leicaneuron1 長谷川隆文]</font><br>
	''東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座神経内科学分野''<br>		''東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座神経内科学分野''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2020年11月12日　原稿完成日：2020年11月14日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月12日　原稿完成日：2020年11月20日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446/ 漆谷真]（滋賀医科大学脳神経内科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446/ 漆谷真]（滋賀医科大学脳神経内科）<br>
	</div>		</div>
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	なお、αシヌクレインは赤血球にも多く含まれるが、赤芽球の成熟時にその発現が増加し脱核直前に減少することから、赤芽球系細胞の分化成熟に関与すると推定されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。		なお、αシヌクレインは赤血球にも多く含まれるが、赤芽球の成熟時にその発現が増加し脱核直前に減少することから、赤芽球系細胞の分化成熟に関与すると推定されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig5.png\|サムネイル\|'''図5. レビー小体とグリア細胞内封入体'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig5.png\|サムネイル\|'''図5. レビー小体とグリア細胞内封入体'''<br>
	'''A.''' パーキンソン病中脳黒質神経細胞にみられるLewy小体。左にヘマトキシリン・エオジン染色像、右にαシヌクレイン抗体染色像を示す。（Scale bar＝10 μm）<br>		'''A.''' パーキンソン病中脳黒質神経細胞にみられるLewy小体。左にヘマトキシリン・エオジン染色像、右にαシヌクレイン抗体染色像を示す。<br>
	'''B.''' ~~多系統萎縮症患者前頭葉白質にみられるグリア細胞内封入体。文献72, 74から一部改変し引用。~~]]		'''B.''' 多系統萎縮症患者大脳白質にみられるグリア細胞内封入体。<br>弘前大学脳神経病理学講座若林弘一博士よりご提供。]]

	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig6.png\|サムネイル\|'''図6. シヌクレイノパチーの関係図'''<br>Lewy小体を特徴とする疾患としてパーキンソン病、認知症を併発するパーキンソン病、レビー小体型認知症のほか、レム睡眠行動障害、純粋自律神経不全症などの病型が存在する。また、グリア細胞内封入体を病理学的指標とする疾患として多系統萎縮症がある。これらの疾患は完全に独立しておらず、重複してみられる場合もある。レム睡眠行動障害で発症し後にパーキンソン病と診断されるなど、経過中に病型が変化する例も少なくない。]]		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig6.png\|サムネイル\|'''図6. シヌクレイノパチーの関係図'''<br>Lewy小体を特徴とする疾患としてパーキンソン病、認知症を併発するパーキンソン病、レビー小体型認知症のほか、レム睡眠行動障害、純粋自律神経不全症などの病型が存在する。また、グリア細胞内封入体を病理学的指標とする疾患として多系統萎縮症がある。これらの疾患は完全に独立しておらず、重複してみられる場合もある。レム睡眠行動障害で発症し後にパーキンソン病と診断されるなど、経過中に病型が変化する例も少なくない。]]

2020年11月14日 (土) 06:44にWikiSysopによる

2020-11-14T06:44:19Z

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	=== 翻訳後修飾 ===		=== 翻訳後修飾 ===
	αシヌクレインの翻訳後修飾として、[[リン酸化]]、[[ユビキチン化]]、[[SUMO (Small ubiquitin-like modifier)化]]、[[ニトロ化]]、[[O-GlcNAcylation化]]、[[アセチル化]]~~などがあり~~<ref name=Zhang2019><pubmed>31057362</pubmed></ref> 。これらの修飾はαシヌクレインの凝集性を変化させたり、生体膜への結合性に影響を与える。		αシヌクレインの翻訳後修飾として、[[リン酸化]]、[[ユビキチン化]]、[[SUMO (Small ubiquitin-like modifier)化]]、[[ニトロ化]]、[[O-GlcNAcylation化]]、[[アセチル化]]などがある<ref name=Zhang2019><pubmed>31057362</pubmed></ref> 。これらの修飾はαシヌクレインの凝集性を変化させたり、生体膜への結合性に影響を与える。

	正常脳においてαシヌクレインの殆どはリン酸化を受けないが、パーキンソン病患者のLewy小体に含まれる異常凝集したαシヌクレインは90％以上が129番目のSerがリン酸化されており、病的意義があると推定されている<ref name=Saito2003><pubmed>12834109</pubmed></ref><ref name=Okochi2000><pubmed>10617630</pubmed></ref><ref name=Fujiwara2002><pubmed>11813001</pubmed></ref> 。S129リン酸化を触媒する[[キナーゼ]]としては、[[カゼインキナーゼII]] ([[CKII]])、[[G共役型受容体キナーゼ]]([[GRKs]])、[[ポロ様キナーゼ]] ([[polo-like kinases]], [[PLKs]]) などが知られている<ref name=Arawaka2006><pubmed>16957079</pubmed></ref><ref name=Inglis2009><pubmed>19004816</pubmed></ref><ref name=Ishii2007><pubmed>17868672</pubmed></ref> 。		正常脳においてαシヌクレインの殆どはリン酸化を受けないが、パーキンソン病患者のLewy小体に含まれる異常凝集したαシヌクレインは90％以上が129番目のSerがリン酸化されており、病的意義があると推定されている<ref name=Saito2003><pubmed>12834109</pubmed></ref><ref name=Okochi2000><pubmed>10617630</pubmed></ref><ref name=Fujiwara2002><pubmed>11813001</pubmed></ref> 。S129リン酸化を触媒する[[キナーゼ]]としては、[[カゼインキナーゼII]] ([[CKII]])、[[G共役型受容体キナーゼ]]([[GRKs]])、[[ポロ様キナーゼ]] ([[polo-like kinases]], [[PLKs]]) などが知られている<ref name=Arawaka2006><pubmed>16957079</pubmed></ref><ref name=Inglis2009><pubmed>19004816</pubmed></ref><ref name=Ishii2007><pubmed>17868672</pubmed></ref> 。
33行目:		33行目:
	Lewy小体中には完全長のαシヌクレインに加え複数の切断型が確認される。C末端でのαシヌクレイン切断に関与する酵素として20S[[プロテアソーム]]、[[カルパインI]]、[[アスパラギンエンドペプチダーゼ]] (AEP)、[[カスパーゼI]]、[[ニューロシン]]、[[プラスミン]]、[[カテプシンB]]/[[カテプシンD\|D]]/[[カテプシンL\|L]]、および[[マトリックスメタロプロテアーゼ1]]/[[マトリックスメタロプロテアーゼ3\|3]] ([[MMP1]]/[[MMP3\|3]]) などが報告されている<ref name=Sung2005><pubmed>15863497</pubmed></ref><ref name=Sevlever2008><pubmed>18702517</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28671665</pubmed></ref><ref name=Dufty2007><pubmed>17456777</pubmed></ref><ref name=Wang2016b><pubmed>27482083</pubmed></ref><ref name=Kasai2008><pubmed>18358605</pubmed></ref><ref name=Sorrentino2020><pubmed>32424039</pubmed></ref> 。		Lewy小体中には完全長のαシヌクレインに加え複数の切断型が確認される。C末端でのαシヌクレイン切断に関与する酵素として20S[[プロテアソーム]]、[[カルパインI]]、[[アスパラギンエンドペプチダーゼ]] (AEP)、[[カスパーゼI]]、[[ニューロシン]]、[[プラスミン]]、[[カテプシンB]]/[[カテプシンD\|D]]/[[カテプシンL\|L]]、および[[マトリックスメタロプロテアーゼ1]]/[[マトリックスメタロプロテアーゼ3\|3]] ([[MMP1]]/[[MMP3\|3]]) などが報告されている<ref name=Sung2005><pubmed>15863497</pubmed></ref><ref name=Sevlever2008><pubmed>18702517</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28671665</pubmed></ref><ref name=Dufty2007><pubmed>17456777</pubmed></ref><ref name=Wang2016b><pubmed>27482083</pubmed></ref><ref name=Kasai2008><pubmed>18358605</pubmed></ref><ref name=Sorrentino2020><pubmed>32424039</pubmed></ref> 。
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>
	~~各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。（文献41から一部改変し引用）~~]]		各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。文献<ref name=Siddiqui2016><pubmed>27080380</pubmed></ref>から一部改変し引用。[https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ クリエイティブ・コモンズ・ライセンス]（CC BY 4.0）。]]
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. ヒトシヌクレインファミリーの一次構造比較'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. ヒトシヌクレインファミリーの一次構造比較'''<br>
	αシヌクレインを基準に、N末端、NAC領域およびC末端領域のアミノ酸相同性を示した。]]		αシヌクレインを基準に、N末端、NAC領域およびC末端領域のアミノ酸相同性を示した。]]

2020年11月14日 (土) 00:38にWikiSysopによる

2020-11-14T00:38:35Z

差分を表示

WikiSysop: /* 翻訳後修飾 */

2020-11-14T00:03:02Z

翻訳後修飾

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31行目:		31行目:
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>
	各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。（文献41から一部改変し引用）]]		各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。（文献41から一部改変し引用）]]
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. ~~ヒトシヌクレインファミリーの一次構造比~~'''較<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. ヒトシヌクレインファミリーの一次構造比較'''<br>
	αシヌクレインを基準に、N末端、NAC領域およびC末端領域のアミノ酸相同性を示した。]]		αシヌクレインを基準に、N末端、NAC領域およびC末端領域のアミノ酸相同性を示した。]]
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. ヒトαシヌクレイン遺伝子'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. ヒトαシヌクレイン遺伝子'''<br>

WikiSysop: /* Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として */

2020-11-14T00:01:05Z

Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として

← 古い版		2020年11月14日 (土) 09:01時点における版
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	=== Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として ===		=== Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として ===
	パーキンソン病患者の中脳黒質や青斑核などにはヘマトキシン・エオジン染色でエオジン好性のコアを明瞭なハロが取り囲む直径5-20 μm程度の類円形の封入体が認められ、発見者であるFriedrich Heinrich Lewyの名にちなみLewy小体とよばれる<ref name=Wakabayashi2007><pubmed>18018486</pubmed></ref> （'''図5A'''）。1997年Spillantiniらは家族性パーキンソン病の原因としてαシヌクレイン遺伝子が報告されたことをヒントに孤発性パーキンソン病およびレビー小体型認知症患者脳を用いた免疫染色を実施し、Lewy小体がαシヌクレイン抗体で強く染色されることを世界に先駆けて報告した<ref name=Spillantini1997><pubmed>9278044</pubmed></ref> 。その翌年、Iwatsuboらはレビー小体型認知症剖検脳から単離・精製したLewy小体を抗原として複数の抗体を作製し、うち幾つかがαシヌクレインを認識することを証明し、αシヌクレインがLewy小体の主要構成成分であるとの直接証拠を提示した<ref name=Baba1998><pubmed>9546347</pubmed></ref> 。さらに、多系統萎縮症（multiple system atrophy, MSA）患者のオリゴデンドログリア内に多発するグリア細胞内封入体がやはりαシヌクレイン陽性であることが確認され（'''図5B'''）<ref name=Hasegawa2013><pubmed></pubmed></ref><ref name=Wakabayashi1998><pubmed>9682846</pubmed></ref> 、αシヌクレインが病態機序の中心的役割を担うと想定される神経疾患群を総称するumbrella termとして “シヌクレイノパチー”が提唱されることとなった<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref> （'''図6'''）。		パーキンソン病患者の中脳黒質や青斑核などにはヘマトキシン・エオジン染色でエオジン好性のコアを明瞭なハロが取り囲む直径5-20 μm程度の類円形の封入体が認められ、発見者であるFriedrich Heinrich Lewyの名にちなみLewy小体とよばれる<ref name=Wakabayashi2007><pubmed>18018486</pubmed></ref> （'''図5A'''）。1997年Spillantiniらは家族性パーキンソン病の原因としてαシヌクレイン遺伝子が報告されたことをヒントに孤発性パーキンソン病およびレビー小体型認知症患者脳を用いた免疫染色を実施し、Lewy小体がαシヌクレイン抗体で強く染色されることを世界に先駆けて報告した<ref name=Spillantini1997><pubmed>9278044</pubmed></ref> 。その翌年、Iwatsuboらはレビー小体型認知症剖検脳から単離・精製したLewy小体を抗原として複数の抗体を作製し、うち幾つかがαシヌクレインを認識することを証明し、αシヌクレインがLewy小体の主要構成成分であるとの直接証拠を提示した<ref name=Baba1998><pubmed>9546347</pubmed></ref> 。さらに、多系統萎縮症（multiple system atrophy, MSA）患者のオリゴデンドログリア内に多発するグリア細胞内封入体がやはりαシヌクレイン陽性であることが確認され（'''図5B'''）<ref name=Hasegawa2013>'''Hasegawa, T., Kukuchi, A., Takeda, A. (2013)'''<br>Pathogenesis of multiple system atrophy. ''Neurology and Clinical Neuroscience'' 1:189-94. [[doi: 10.1111/ncn3.57.]]</ref><ref name=Wakabayashi1998><pubmed>9682846</pubmed></ref> 、αシヌクレインが病態機序の中心的役割を担うと想定される神経疾患群を総称するumbrella termとして “シヌクレイノパチー”が提唱されることとなった<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref> （'''図6'''）。

	'''Hasegawa, T., Kukuchi, A., Takeda, A. (2013)'''<br>Pathogenesis of multiple system atrophy. ''Neurology and Clinical Neuroscience'' 1:189-94. [[doi: 10.1111/ncn3.57.]]

	=== αシヌクレインと神経変性 ===		=== αシヌクレインと神経変性 ===

WikiSysop: /* Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として */

2020-11-14T00:00:26Z

Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として

← 古い版		2020年11月14日 (土) 09:00時点における版
71行目:		71行目:
	=== Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として ===		=== Lewy小体・グリア細胞内封入体の構成成分として ===
	パーキンソン病患者の中脳黒質や青斑核などにはヘマトキシン・エオジン染色でエオジン好性のコアを明瞭なハロが取り囲む直径5-20 μm程度の類円形の封入体が認められ、発見者であるFriedrich Heinrich Lewyの名にちなみLewy小体とよばれる<ref name=Wakabayashi2007><pubmed>18018486</pubmed></ref> （'''図5A'''）。1997年Spillantiniらは家族性パーキンソン病の原因としてαシヌクレイン遺伝子が報告されたことをヒントに孤発性パーキンソン病およびレビー小体型認知症患者脳を用いた免疫染色を実施し、Lewy小体がαシヌクレイン抗体で強く染色されることを世界に先駆けて報告した<ref name=Spillantini1997><pubmed>9278044</pubmed></ref> 。その翌年、Iwatsuboらはレビー小体型認知症剖検脳から単離・精製したLewy小体を抗原として複数の抗体を作製し、うち幾つかがαシヌクレインを認識することを証明し、αシヌクレインがLewy小体の主要構成成分であるとの直接証拠を提示した<ref name=Baba1998><pubmed>9546347</pubmed></ref> 。さらに、多系統萎縮症（multiple system atrophy, MSA）患者のオリゴデンドログリア内に多発するグリア細胞内封入体がやはりαシヌクレイン陽性であることが確認され（'''図5B'''）<ref name=Hasegawa2013><pubmed></pubmed></ref><ref name=Wakabayashi1998><pubmed>9682846</pubmed></ref> 、αシヌクレインが病態機序の中心的役割を担うと想定される神経疾患群を総称するumbrella termとして “シヌクレイノパチー”が提唱されることとなった<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref> （'''図6'''）。		パーキンソン病患者の中脳黒質や青斑核などにはヘマトキシン・エオジン染色でエオジン好性のコアを明瞭なハロが取り囲む直径5-20 μm程度の類円形の封入体が認められ、発見者であるFriedrich Heinrich Lewyの名にちなみLewy小体とよばれる<ref name=Wakabayashi2007><pubmed>18018486</pubmed></ref> （'''図5A'''）。1997年Spillantiniらは家族性パーキンソン病の原因としてαシヌクレイン遺伝子が報告されたことをヒントに孤発性パーキンソン病およびレビー小体型認知症患者脳を用いた免疫染色を実施し、Lewy小体がαシヌクレイン抗体で強く染色されることを世界に先駆けて報告した<ref name=Spillantini1997><pubmed>9278044</pubmed></ref> 。その翌年、Iwatsuboらはレビー小体型認知症剖検脳から単離・精製したLewy小体を抗原として複数の抗体を作製し、うち幾つかがαシヌクレインを認識することを証明し、αシヌクレインがLewy小体の主要構成成分であるとの直接証拠を提示した<ref name=Baba1998><pubmed>9546347</pubmed></ref> 。さらに、多系統萎縮症（multiple system atrophy, MSA）患者のオリゴデンドログリア内に多発するグリア細胞内封入体がやはりαシヌクレイン陽性であることが確認され（'''図5B'''）<ref name=Hasegawa2013><pubmed></pubmed></ref><ref name=Wakabayashi1998><pubmed>9682846</pubmed></ref> 、αシヌクレインが病態機序の中心的役割を担うと想定される神経疾患群を総称するumbrella termとして “シヌクレイノパチー”が提唱されることとなった<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref> （'''図6'''）。

			'''Hasegawa, T., Kukuchi, A., Takeda, A. (2013)'''<br>Pathogenesis of multiple system atrophy. ''Neurology and Clinical Neuroscience'' 1:189-94. [[doi: 10.1111/ncn3.57.]]

	=== αシヌクレインと神経変性 ===		=== αシヌクレインと神経変性 ===

WikiSysop: /* 細胞内分布 */

2020-11-13T23:51:08Z

細胞内分布

← 古い版		2020年11月14日 (土) 08:51時点における版
49行目:		49行目:

	=== 細胞内分布 ===		=== 細胞内分布 ===
	細胞内においてαシヌクレインの大半は細胞質中に存在し、一部はシナプス小胞などの生体膜と結合して存在している<ref name=Maroteaux1988><pubmed>3411354</pubmed></ref><ref name=Pirc2015><pubmed>26119565</pubmed></ref> 。このほか、ミトコンドリア内膜、小胞体とミトコンドリアの接触領域（Mitochondria-associated membrane, MAM）、ゴルジ体、エンドソームなどにも存在が確認されている<ref name=Tompkins2003><pubmed>12932858</pubmed></ref><ref name=Li2007><pubmed>17885598</pubmed></ref><ref name=Guardia-Laguarta2014><pubmed>24381286</pubmed></ref><ref name=Hasegawa2011><pubmed></pubmed></ref> 。名前の由来となった核におけるαシヌクレインの存在はほ乳動物においては微量と考えられているが、ヒストンあるいはDNA結合タンパクとして機能し、種々の遺伝子発現制御に関与する可能性が指摘されている<ref name=Sugeno2016><pubmed>27808254</pubmed></ref><ref name=Goers2003><pubmed>12859192</pubmed></ref><ref name=Jiang2018><pubmed>30102440</pubmed></ref> 。この様にαシヌクレインは主に細胞内で機能するタンパクと考えられているが、一方で脳脊髄液や血清、尿などの体液中や培養神経細胞の培地上清にも微量ながら検出され<ref name=Hasegawa2011><pubmed></pubmed></ref><ref name=Tokuda2006><pubmed>16930553</pubmed></ref><ref name=El-Agnaf2006><pubmed>16507759</pubmed></ref><ref name=Eller2009><pubmed>19724250</pubmed></ref> 、一部は細胞外に分泌されると推定されている<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref> 。細胞外αシヌクレインは、後述するLewy病理のプリオン様伝播との関連で注目されている。		細胞内においてαシヌクレインの大半は細胞質中に存在し、一部はシナプス小胞などの生体膜と結合して存在している<ref name=Maroteaux1988><pubmed>3411354</pubmed></ref><ref name=Pirc2015><pubmed>26119565</pubmed></ref> 。このほか、ミトコンドリア内膜、小胞体とミトコンドリアの接触領域（Mitochondria-associated membrane, MAM）、ゴルジ体、エンドソームなどにも存在が確認されている<ref name=Tompkins2003><pubmed>12932858</pubmed></ref><ref name=Li2007><pubmed>17885598</pubmed></ref><ref name=Guardia-Laguarta2014><pubmed>24381286</pubmed></ref><ref name=Hasegawa2011><pubmed>22216284</pubmed></ref>。名前の由来となった核におけるαシヌクレインの存在はほ乳動物においては微量と考えられているが、ヒストンあるいはDNA結合タンパクとして機能し、種々の遺伝子発現制御に関与する可能性が指摘されている<ref name=Sugeno2016><pubmed>27808254</pubmed></ref><ref name=Goers2003><pubmed>12859192</pubmed></ref><ref name=Jiang2018><pubmed>30102440</pubmed></ref> 。この様にαシヌクレインは主に細胞内で機能するタンパクと考えられているが、一方で脳脊髄液や血清、尿などの体液中や培養神経細胞の培地上清にも微量ながら検出され<ref name=Hasegawa2011><pubmed>22216284</pubmed></ref><ref name=Tokuda2006><pubmed>16930553</pubmed></ref><ref name=El-Agnaf2006><pubmed>16507759</pubmed></ref><ref name=Eller2009><pubmed>19724250</pubmed></ref> 、一部は細胞外に分泌されると推定されている<ref name=Hasegawa2017><pubmed>28539529</pubmed></ref> 。細胞外αシヌクレインは、後述するLewy病理のプリオン様伝播との関連で注目されている。

	== 機能 ==		== 機能 ==

WikiSysop: /* 構造 */

2020-11-13T23:47:17Z

構造

← 古い版		2020年11月14日 (土) 08:47時点における版
21行目:		21行目:
	== 構造 ==		== 構造 ==
	=== ドメイン構造 ===		=== ドメイン構造 ===
	ほ乳動物の3種類のシヌクレインパラログは何れもアミノ末端側に高い相同性を示し、それぞれKT(A)KE(Q)G(Q)Vの不完全なアミノ酸繰り返し配列を有している<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref><ref name=Dev2003><pubmed>12814657</pubmed></ref> 。構造上、ヒトαシヌクレインは3つのドメイン、すなわち両親和性を有し生体膜リン脂質との結合性を示すアミノ末端領域（1-60アミノ酸）、中央部の疎水性に富み線維化に関与する領域（61-95アミノ酸、前述のNon-amyloid β protein componentに相当）、およびプロリンに富み陰性荷電し各種リガンドや金属イオンと結合性を示すカルボキシル末端領域（96-140アミノ酸）から構成される<ref name=~~Wang2016~~><pubmed>27378848</pubmed></ref> （'''図1A'''）。		ほ乳動物の3種類のシヌクレインパラログは何れもアミノ末端側に高い相同性を示し、それぞれKT(A)KE(Q)G(Q)Vの不完全なアミノ酸繰り返し配列を有している<ref name=Goedert2001><pubmed>11433374</pubmed></ref><ref name=Dev2003><pubmed>12814657</pubmed></ref> 。構造上、ヒトαシヌクレインは3つのドメイン、すなわち両親和性を有し生体膜リン脂質との結合性を示すアミノ末端領域（1-60アミノ酸）、中央部の疎水性に富み線維化に関与する領域（61-95アミノ酸、前述のNon-amyloid β protein componentに相当）、およびプロリンに富み陰性荷電し各種リガンドや金属イオンと結合性を示すカルボキシル末端領域（96-140アミノ酸）から構成される<ref name=Wang2016a><pubmed>27378848</pubmed></ref> （'''図1A'''）。

	=== 翻訳後修飾 ===		=== 翻訳後修飾 ===
28行目:		28行目:
	正常脳においてαシヌクレインの殆どはリン酸化を受けないが、パーキンソン病患者のLewy小体に含まれる異常凝集したαシヌクレインは90％以上が129番目のSerがリン酸化されており、病的意義があると推定されている<ref name=Saito2003><pubmed>12834109</pubmed></ref><ref name=Okochi2000><pubmed>10617630</pubmed></ref><ref name=Fujiwara2002><pubmed>11813001</pubmed></ref> 。S129リン酸化を触媒するキナーゼとしては、カゼインキナーゼII (CKII)、G共役型受容体キナーゼ(GRKs)、ポロ様キナーゼ (polo-like kinases, PLKs) などが知られている<ref name=Arawaka2006><pubmed>16957079</pubmed></ref><ref name=Inglis2009><pubmed>19004816</pubmed></ref><ref name=Ishii2007><pubmed>17868672</pubmed></ref> 。		正常脳においてαシヌクレインの殆どはリン酸化を受けないが、パーキンソン病患者のLewy小体に含まれる異常凝集したαシヌクレインは90％以上が129番目のSerがリン酸化されており、病的意義があると推定されている<ref name=Saito2003><pubmed>12834109</pubmed></ref><ref name=Okochi2000><pubmed>10617630</pubmed></ref><ref name=Fujiwara2002><pubmed>11813001</pubmed></ref> 。S129リン酸化を触媒するキナーゼとしては、カゼインキナーゼII (CKII)、G共役型受容体キナーゼ(GRKs)、ポロ様キナーゼ (polo-like kinases, PLKs) などが知られている<ref name=Arawaka2006><pubmed>16957079</pubmed></ref><ref name=Inglis2009><pubmed>19004816</pubmed></ref><ref name=Ishii2007><pubmed>17868672</pubmed></ref> 。

	Lewy小体中には完全長のαシヌクレインに加え複数のtruncated formが確認される。C末端でのαシヌクレイン切断に関与する酵素として20Sプロテアソーム、カルパインI、アスパラギンエンドペプチダーゼ (AEP)、カスパーゼI、ニューロシン、プラスミン、カテプシンB/D/L、およびマトリックスメタロプロテアーゼ1/3 (MMP1/3) などが報告されている<ref name=Sung2005><pubmed>15863497</pubmed></ref><ref name=Sevlever2008><pubmed>18702517</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28671665</pubmed></ref><ref name=Dufty2007><pubmed>17456777</pubmed></ref><ref name=~~Wang2016~~><pubmed>27482083</pubmed></ref><ref name=Kasai2008><pubmed>18358605</pubmed></ref><ref name=Sorrentino2020><pubmed>32424039</pubmed></ref> 。		Lewy小体中には完全長のαシヌクレインに加え複数のtruncated formが確認される。C末端でのαシヌクレイン切断に関与する酵素として20Sプロテアソーム、カルパインI、アスパラギンエンドペプチダーゼ (AEP)、カスパーゼI、ニューロシン、プラスミン、カテプシンB/D/L、およびマトリックスメタロプロテアーゼ1/3 (MMP1/3) などが報告されている<ref name=Sung2005><pubmed>15863497</pubmed></ref><ref name=Sevlever2008><pubmed>18702517</pubmed></ref><ref name=Zhang2017><pubmed>28671665</pubmed></ref><ref name=Dufty2007><pubmed>17456777</pubmed></ref><ref name=Wang2016b><pubmed>27482083</pubmed></ref><ref name=Kasai2008><pubmed>18358605</pubmed></ref><ref name=Sorrentino2020><pubmed>32424039</pubmed></ref> 。
	[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>		[[ファイル:Hasegawa alpha synuclein Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. シヌクレインファミリーの分子系統樹'''<br>
	各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。（文献41から一部改変し引用）]]		各枝の数字はブートストラップ値を示す。スケールバーはサイト毎のアミノ酸置換を示す。（文献41から一部改変し引用）]]
39行目:		39行目:
	Nativeな状態におけるαシヌクレインは、特定の2次構造をとらない可溶性のモノマーとして存在するか、あるいは一部にαヘリックス構造をもって生体膜に結合して存在すると推定されている<ref name=Weinreb1996><pubmed>8901511</pubmed></ref><ref name=Pirc2015><pubmed>26119565</pubmed></ref> 。一方、2011年に米国のSelkoeらがヒト生体内におけるαシヌクレインが4量体として存在する可能性を報告し、激しい議論が巻き起こった<ref name=Bartels2011><pubmed>21841800</pubmed></ref> 。ヒト赤血球から抽出したαシヌクレインについては、X線小角散乱法による解析から従来説通り特定の構造をもたないモノマーとして存在する可能性が示されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。		Nativeな状態におけるαシヌクレインは、特定の2次構造をとらない可溶性のモノマーとして存在するか、あるいは一部にαヘリックス構造をもって生体膜に結合して存在すると推定されている<ref name=Weinreb1996><pubmed>8901511</pubmed></ref><ref name=Pirc2015><pubmed>26119565</pubmed></ref> 。一方、2011年に米国のSelkoeらがヒト生体内におけるαシヌクレインが4量体として存在する可能性を報告し、激しい議論が巻き起こった<ref name=Bartels2011><pubmed>21841800</pubmed></ref> 。ヒト赤血球から抽出したαシヌクレインについては、X線小角散乱法による解析から従来説通り特定の構造をもたないモノマーとして存在する可能性が示されている<ref name=Araki2016><pubmed>27469540</pubmed></ref> 。

	αシヌクレインは点変異やC末配列の欠損、酸化的ストレスあるいはオートファジー・リソソーム系やユビキチン・プロテアソームといったタンパク品質管理機構の破綻などによる病的代謝下では凝集性を増し、オリゴマーとよばれる中間体を経てβ-pleated sheetsからなるアミロイド様線維を形成する<ref name=~~Wang2016~~><pubmed>27378848</pubmed></ref><ref name=Hasegawa2006><pubmed>16567160</pubmed></ref><ref name=Oshima2016><pubmed>27112194</pubmed></ref><ref name=Ma2018><pubmed>30290273</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11560511</pubmed></ref><ref name=McNaught2002><pubmed>12064477</pubmed></ref><ref name=Matsuzaki2004><pubmed>15033422</pubmed></ref> （'''図1B'''）。線維化の過程においては、前述のNACコア領域の12アミノ酸配列（71-82aa）が特に重要であると推定されている<ref name=Bédard2014><pubmed>25255476</pubmed></ref> 。なお、ヒトと95％の相同性をもつマウスαシヌクレインの53番目アミノ酸はヒト家族性パーキンソン病のA53T変異と同じ配列となっており、より高い凝集性を示すことが判っている<ref name=Rochet2000><pubmed>10978144</pubmed></ref> 。		αシヌクレインは点変異やC末配列の欠損、酸化的ストレスあるいはオートファジー・リソソーム系やユビキチン・プロテアソームといったタンパク品質管理機構の破綻などによる病的代謝下では凝集性を増し、オリゴマーとよばれる中間体を経てβ-pleated sheetsからなるアミロイド様線維を形成する<ref name=Wang2016a><pubmed>27378848</pubmed></ref><ref name=Hasegawa2006><pubmed>16567160</pubmed></ref><ref name=Oshima2016><pubmed>27112194</pubmed></ref><ref name=Ma2018><pubmed>30290273</pubmed></ref><ref name=Li2001><pubmed>11560511</pubmed></ref><ref name=McNaught2002><pubmed>12064477</pubmed></ref><ref name=Matsuzaki2004><pubmed>15033422</pubmed></ref> （'''図1B'''）。線維化の過程においては、前述のNACコア領域の12アミノ酸配列（71-82aa）が特に重要であると推定されている<ref name=Bédard2014><pubmed>25255476</pubmed></ref> 。なお、ヒトと95％の相同性をもつマウスαシヌクレインの53番目アミノ酸はヒト家族性パーキンソン病のA53T変異と同じ配列となっており、より高い凝集性を示すことが判っている<ref name=Rochet2000><pubmed>10978144</pubmed></ref> 。

	==サブファミリー ==		==サブファミリー ==