アルツハイマー病 - 版の履歴

2020年8月27日 (木) 12:30にWikiSysopによる

2020-08-27T12:30:36Z

← 古い版		2020年8月27日 (木) 21:30時点における版
5行目:		5行目:
	''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>		''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]~~（滋賀医科大学　神経内科）~~<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]（滋賀医科大学　脳神経内科）<br>
	</div>		</div>

2017年1月9日 (月) 06:29にMakotourushitaniによる

2017-01-09T06:29:42Z

← 古い版		2017年1月9日 (月) 15:29時点における版
5行目:		5行目:
	''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>		''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]~~（京都大学大学院医学研究科）~~<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]（滋賀医科大学　神経内科）<br>
	</div>		</div>

2014年7月27日 (日) 23:46にWikiSysopによる

2014-07-27T23:46:11Z

← 古い版		2014年7月28日 (月) 08:46時点における版
45行目:		45行目:

	===原因遺伝子===		===原因遺伝子===
	ADの約1%が常染色体優性遺伝形式の家族性ADである。これまでに原因遺伝子としてプレセニリン1（''PSEN1''）、[[プレセニリン2]]（''PSEN2''）、[[~~アミロイド前駆蛋白質~~]]（''APP''）の変異が同定されている。プレセニリン1・2は、後述する[[γセクレターゼ]]の構成分子であり、その活性中心を構成する。ほとんどの変異が浸透率100%である。		ADの約1%が常染色体優性遺伝形式の家族性ADである。これまでに原因遺伝子としてプレセニリン1（''PSEN1''）、[[プレセニリン2]]（''PSEN2''）、[[アミロイド前駆タンパク質]]（''APP''）の変異が同定されている。プレセニリン1・2は、後述する[[γセクレターゼ]]の構成分子であり、その活性中心を構成する。ほとんどの変異が浸透率100%である。

	====''PSEN1''====		====''PSEN1''====
62行目:		62行目:

	====''APOE''====		====''APOE''====
	''APOE''にはε2、ε3、ε4のアレルがあり、アレル頻度は[[wikipedia:ja:コーカシアン\|コーカシアン]]ではそれぞれ8%、78%、14%、[[wikipedia:ja:日本人\|日本人]]ではそれぞれ4%、87%、9%との報告がある<ref><pubmed> 9343467 </pubmed></ref>。1993年に晩発性の孤発性ADおよび孤発性ADにおいて、''APOE'' ε4アレルが発症のリスクであると複数のグループから報告があった。コーカシアンと日本人の疫学調査によると、ε3/ε3と比較して、ε3/ε4のORは2.7-5.6、ε4/ε4のORは11.8-33.1である。一方、ε2は発症に対して保護的に働き、ε2/ε3のORは0.6-0.~~9である。apoE蛋白質はADの病態機序のあらゆる段階に作用するという実験データがある。その中で、apoEは~~[[分泌]]されたAβに結合し、アイソフォームごとにその結合能が異なることが示されており、それによってAβのクリアランスや凝集に関わるという説が重要視されているが、生理的環境下ではAβへの結合はわずかであるとのデータもあり議論の余地が残されている。また、''APOE'' ε4保因者では、アミロイド蓄積の前から脳のfunctional connectivityの破綻が見られることが示されており、Aβを介さない毒性も示唆されている<ref><pubmed> 23296339 </pubmed></ref>。		''APOE''にはε2、ε3、ε4のアレルがあり、アレル頻度は[[wikipedia:ja:コーカシアン\|コーカシアン]]ではそれぞれ8%、78%、14%、[[wikipedia:ja:日本人\|日本人]]ではそれぞれ4%、87%、9%との報告がある<ref><pubmed> 9343467 </pubmed></ref>。1993年に晩発性の孤発性ADおよび孤発性ADにおいて、''APOE'' ε4アレルが発症のリスクであると複数のグループから報告があった。コーカシアンと日本人の疫学調査によると、ε3/ε3と比較して、ε3/ε4のORは2.7-5.6、ε4/ε4のORは11.8-33.1である。一方、ε2は発症に対して保護的に働き、ε2/ε3のORは0.6-0.9である。apoEタンパク質はADの病態機序のあらゆる段階に作用するという実験データがある。その中で、apoEは[[分泌]]されたAβに結合し、アイソフォームごとにその結合能が異なることが示されており、それによってAβのクリアランスや凝集に関わるという説が重要視されているが、生理的環境下ではAβへの結合はわずかであるとのデータもあり議論の余地が残されている。また、''APOE'' ε4保因者では、アミロイド蓄積の前から脳のfunctional connectivityの破綻が見られることが示されており、Aβを介さない毒性も示唆されている<ref><pubmed> 23296339 </pubmed></ref>。

	==病態生理==		==病態生理==
74行目:		74行目:

	====タウの発見====		====タウの発見====
	~~Aβに続いて、1985～1986年にかけて複数の研究グループにより神経原線維変化の主要構成成分が微小管結合蛋白質タウであり、さらに~~[[リン酸化]]されていることが明らかにされた。タウをコードする''[[MAPT]]''は1997年に[[進行性核上性麻痺]]の関連遺伝子（H1 haplotype）として、1998年に常染色体優性遺伝形式の17番染色体に連鎖する[[パーキンソン病]]を伴う[[前頭側頭型認知症]]の原因遺伝子として同定されたが、ADと関連する変異や多型は見つかっていない。		Aβに続いて、1985～1986年にかけて複数の研究グループにより神経原線維変化の主要構成成分が微小管結合タンパク質タウであり、さらに[[リン酸化]]されていることが明らかにされた。タウをコードする''[[MAPT]]''は1997年に[[進行性核上性麻痺]]の関連遺伝子（H1 haplotype）として、1998年に常染色体優性遺伝形式の17番染色体に連鎖する[[パーキンソン病]]を伴う[[前頭側頭型認知症]]の原因遺伝子として同定されたが、ADと関連する変異や多型は見つかっていない。

	====βセクレターゼ、γセクレターゼ====		====βセクレターゼ、γセクレターゼ====
	APP蛋白質は、まず管腔外（AβのN末端側）でβセクレターゼ、続いて膜貫通部位（AβのC末端側）でγセクレターゼによって切断されることによりAβが産生される。 βセクレターゼの正体は[[β-site APP cleaving enzyme 1]]（[[BACE1]]）という1回膜貫通型の[[アスパラギン酸プロテアーゼ]]である。γセクレターゼは、原因遺伝子としての''PSEN1''、''PSEN2''~~の発見により9回膜貫通型蛋白質のプレセニリンがγセクレターゼの活性中心を構成することがわかったが、プレセニリン単独では活性を持たず、~~[[ニカストリン]]、[[Aph-1]]、[[Pen-2]]とともに4量体を形成することによって初めて活性を持つことが分かった。γセクレターゼによってAβ40、Aβ42が産生されるが、''PSEN''の変異の中には総Aβ産生が上昇したり、凝集性の高いAβ42の産生比率を増大させるものがあるが、全ての変異について同様の効果が証明されているわけではない。γセクレターゼの切断は段階的切断（sequential cleavage）様式をとることが示されており、[[Aβ49]]→[[Aβ46]]→[[Aβ43]]→Aβ40と[[Aβ48]]→[[Aβ45]]→Aβ42→[[Aβ38]]という、3ペプチドごとに切断する（Aβ42→Aβ38のみ4ペプチド）2つの系列があることが推測されている<ref><pubmed> 19828817 </pubmed></ref>。Aβ42とAβ40の産生比率の違いが病態に関係すると考えられてきたが、トリペプチド仮説により酵素側だけでなく基質側にも関心が集まっている。		APPタンパク質は、まず管腔外（AβのN末端側）でβセクレターゼ、続いて膜貫通部位（AβのC末端側）でγセクレターゼによって切断されることによりAβが産生される。 βセクレターゼの正体は[[β-site APP cleaving enzyme 1]]（[[BACE1]]）という1回膜貫通型の[[アスパラギン酸プロテアーゼ]]である。γセクレターゼは、原因遺伝子としての''PSEN1''、''PSEN2''の発見により9回膜貫通型タンパク質のプレセニリンがγセクレターゼの活性中心を構成することがわかったが、プレセニリン単独では活性を持たず、[[ニカストリン]]、[[Aph-1]]、[[Pen-2]]とともに4量体を形成することによって初めて活性を持つことが分かった。γセクレターゼによってAβ40、Aβ42が産生されるが、''PSEN''の変異の中には総Aβ産生が上昇したり、凝集性の高いAβ42の産生比率を増大させるものがあるが、全ての変異について同様の効果が証明されているわけではない。γセクレターゼの切断は段階的切断（sequential cleavage）様式をとることが示されており、[[Aβ49]]→[[Aβ46]]→[[Aβ43]]→Aβ40と[[Aβ48]]→[[Aβ45]]→Aβ42→[[Aβ38]]という、3ペプチドごとに切断する（Aβ42→Aβ38のみ4ペプチド）2つの系列があることが推測されている<ref><pubmed> 19828817 </pubmed></ref>。Aβ42とAβ40の産生比率の違いが病態に関係すると考えられてきたが、トリペプチド仮説により酵素側だけでなく基質側にも関心が集まっている。

	===病態機序の仮説===		===病態機序の仮説===
155行目:		155行目:
	*[[神経変性疾患]]		*[[神経変性疾患]]
	*[[認知症]]		*[[認知症]]
	*[[~~アミロイド前駆蛋白質~~]]		*[[アミロイド前駆タンパク質]]
	*[[~~微小管結合蛋白質タウ~~]]		*[[微小管結合タンパク質タウ]]

	==参考文献==		==参考文献==
	<references />		<references />

2014年6月26日 (木) 01:55にTfuruyaによる

2014-06-26T01:55:38Z

← 古い版		2014年6月26日 (木) 10:55時点における版
4行目:		4行目:
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>
	''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>		''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>
	~~DOI XXXX~~/~~XXXX　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]（京都大学大学院医学研究科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]（京都大学大学院医学研究科）<br>
	</div>		</div>

WikiSysop: /* タウ毒性の抑制 */

2013-12-07T08:55:53Z

タウ毒性の抑制

← 古い版		2013年12月7日 (土) 17:55時点における版
148行目:		148行目:
	:　抗Aβ抗体、Aβワクチンが開発されている。抗Aβ抗体は臨床開発当初に患者を対象とした際に副作用として[[wikipedia:ja:血管原性浮腫\|血管原性浮腫]]を認めたことから開発が難航した。オリゴマーから凝集体まで様々な形態のAβを標的としたものが作られており、オリゴマーを標的としたものはAβの蓄積に抑制的に働き、凝集体を標的としたものは既にある老人斑の除去に働くと想定されている。Aβワクチンは抗体同様Aβ除去を狙ったものである。最初に臨床治験に入った全長Aβを用いたワクチンは6%に[[髄膜脳炎]]の副作用を認めたことから開発中止されたが、副作用軽減のためAβのN末端のワクチンが開発され、臨床治験に入っている。		:　抗Aβ抗体、Aβワクチンが開発されている。抗Aβ抗体は臨床開発当初に患者を対象とした際に副作用として[[wikipedia:ja:血管原性浮腫\|血管原性浮腫]]を認めたことから開発が難航した。オリゴマーから凝集体まで様々な形態のAβを標的としたものが作られており、オリゴマーを標的としたものはAβの蓄積に抑制的に働き、凝集体を標的としたものは既にある老人斑の除去に働くと想定されている。Aβワクチンは抗体同様Aβ除去を狙ったものである。最初に臨床治験に入った全長Aβを用いたワクチンは6%に[[髄膜脳炎]]の副作用を認めたことから開発中止されたが、副作用軽減のためAβのN末端のワクチンが開発され、臨床治験に入っている。

	==== ~~'''~~タウ毒性の抑制~~'''~~ ====		====タウ毒性の抑制====

	:　タウ病理を抑制する薬物として、タウ凝集阻害剤、タウのリン酸化を担う[[GSK-3β]]の阻害剤などが開発中である。		:　タウ病理を抑制する薬物として、タウ凝集阻害剤、タウのリン酸化を担う[[GSK-3β]]の阻害剤などが開発中である。

Ryokoihara: /* 歴史 */

2013-11-27T08:03:40Z

歴史

← 古い版		2013年11月27日 (水) 17:03時点における版
16行目:		16行目:
	==歴史==		==歴史==

	アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー\|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:梅毒\|梅毒]]によると考えられていたが、初老期（presenile）に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:Auguste Deter\|アウグステ・データー]]の病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半～50代前半と若年発症であったことから（アルツハイマー医師による初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期認知症\|老年期（senile）認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン1]] (''[[PSEN1]]')'変異の保因者であったことが判明した。		アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー\|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:梅毒\|梅毒]]によると考えられていたが、初老期（presenile）に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:Auguste Deter\|アウグステ・データー]]の病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半～50代前半と若年発症であったことから（アルツハイマー医師による初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期認知症\|老年期（senile）認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン1]] (''[[PSEN1]]'')変異の保因者であったことが判明した。

	==臨床診断と病理診断==		==臨床診断と病理診断==

2013年10月22日 (火) 01:52にRyokoiharaによる

2013-10-22T01:52:06Z

← 古い版		2013年10月22日 (火) 10:52時点における版
1行目:		1行目:
	<div align="right">		<div align="right">
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/cdg_tricot 井原涼子]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/cdg_tricot 井原涼子]</font><br>
	''東京大学大学院医学系研究科 ~~神経病理学~~''<br>		''東京大学大学院医学系研究科神経内科学''<br>
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>
	''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>		''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>

2013年10月21日 (月) 00:20にTfuruyaによる

2013-10-21T00:20:39Z

← 古い版		2013年10月21日 (月) 09:20時点における版
4行目:		4行目:
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0170557 井原康夫]</font><br>
	''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>		''同志社大学生命医科学部医生命システム学科''<br>
	DOI XXXX/~~XXXX　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年月日~~<br>		DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年4月24日　原稿完成日：2013年10月19日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/~~ryosuketakahashi 高橋良輔~~]（京都大学大学院医学研究科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0141446 漆谷真]（京都大学大学院医学研究科）<br>
	</div>		</div>

2013年10月18日 (金) 11:50にMakotourushitaniによる

2013-10-18T11:50:19Z

← 古い版		2013年10月18日 (金) 20:50時点における版
18行目:		18行目:
	アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー\|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:梅毒\|梅毒]]によると考えられていたが、初老期（presenile）に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:Auguste Deter\|アウグステ・データー]]の病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半～50代前半と若年発症であったことから（アルツハイマー医師による初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期認知症\|老年期（senile）認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン1]] (''[[PSEN1]]')'変異の保因者であったことが判明した。		アルツハイマー病は、1906年にドイツの精神医学者[[wikipedia:ja:アロイス・アルツハイマー\|アロイス・アルツハイマー]]によって初めて報告された。当時は認知症のほとんどは[[wikipedia:ja:梅毒\|梅毒]]によると考えられていたが、初老期（presenile）に発症し、進行性に記憶障害と[[妄想]]を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた女性患者[[wikipedia:Auguste Deter\|アウグステ・データー]]の病気をアルツハイマー病として分離した。しかし、最初の症例が40代後半～50代前半と若年発症であったことから（アルツハイマー医師による初診時51歳）、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある[[老年期認知症\|老年期（senile）認知症]]とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。最初に記載された症例が若年発症だったことについて、病理スライドの再発見に伴い遺伝子検査が施行され、2012年に後述する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子[[プレセニリン1]] (''[[PSEN1]]')'変異の保因者であったことが判明した。

	==~~病理診断と臨床診断~~==		==臨床診断と病理診断==

	1984年のNINCDS-ADRDA（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke & the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）によるアルツハイマー病の診断基準では、臨床診断基準を満たすものを「確からしいアルツハイマー病（probable Alzheimer's disease）」、それに加えて病理学的にアルツハイマー病理が確認された症例を「確実なアルツハイマー病（definite Alzheimer's disease）」と同一の病名を用いていたが、しばしば病理学的疾患単位として「アルツハイマー病」、臨床的疾患単位として「アルツハイマー型（老年期）認知症」と区別されて表記される。これは臨床と病理が1対1に対応しない、すなわち臨床的にアルツハイマー病の診断基準を満たすような認知症を呈する症例が必ずしも病理学的にアルツハイマー病ではないこと、また病理学的にアルツハイマー病理を呈するが生前認知症を呈さない症例があることによる。		1984年のNINCDS-ADRDA（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke & the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）によるアルツハイマー病の診断基準では、臨床診断基準を満たすものを「確からしいアルツハイマー病（probable Alzheimer's disease）」、それに加えて病理学的にアルツハイマー病理が確認された症例を「確実なアルツハイマー病（definite Alzheimer's disease）」と同一の病名を用いていたが、しばしば病理学的疾患単位として「アルツハイマー病」、臨床的疾患単位として「アルツハイマー型（老年期）認知症」と区別されて表記される。これは臨床と病理が1対1に対応しない、すなわち臨床的にアルツハイマー病の診断基準を満たすような認知症を呈する症例が必ずしも病理学的にアルツハイマー病ではないこと、また病理学的にアルツハイマー病理を呈するが生前認知症を呈さない症例があることによる。

2013年8月16日 (金) 05:08にTfuruyaによる

2013-08-16T05:08:14Z

@@ 1行目: / 1行目: @@
 英：Alzheimer's disease、英略語：AD　独：Alzheimer-Krankheit　仏：maladie d'Alzheimer
 　多くは老年期に発症し緩徐に進行する、[[記憶障害]]を中心とした[[認知機能障害]]を主な症状とする認知症であり、[[認知症]]の中で最も多くを占める。病理学的に[[海馬]]をはじめとする[[大脳皮質]]の萎縮、組織学的には細胞外の[[老人斑]]と細胞内の[[神経原線維変化]]を特徴とする神経変性疾患である。
 ==歴史==
@@ 149行目: / 160行目: @@
 ==参考文献==
 <references />