オピオイド受容体 - 版の履歴

WikiSysop: /* サブタイプ */

2025-06-06T13:29:29Z

サブタイプ

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	== サブタイプ ==		== サブタイプ ==
	モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [<small>D</small>-Ala<sup>2</sup>, <small>D</small>-Leu<sup>5</sup>]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。		モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [<small>D</small>-Ala<sup>2</sup>, <small>D</small>-Leu<sup>5</sup>]-エンケファリンに特異的な[[オピオイド受容体#δオピオイド受容体\|δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。

	受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（[[ノシセプチン]]）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。		受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（[[ノシセプチン]]）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。

WikiSysop: /* 関連項目 */

2025-06-05T11:13:50Z

WikiSysop: /* サブタイプ */

2025-06-05T11:11:57Z

サブタイプ

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	== サブタイプ ==		== サブタイプ ==
	モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-~~Ala2~~, D-~~Leu5~~]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。		モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [<small>D</small>-Ala<sup>2</sup>, <small>D</small>-Leu<sup>5</sup>]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。

	受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（[[ノシセプチン]]）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。		受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（[[ノシセプチン]]）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。
40行目:		40行目:
	OPRM1遺伝子には現在までに、19 個の[[エクソン]]に基づく34種類の[[スプライス変異体]]の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが，中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に[[停止コドン]]が存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。		OPRM1遺伝子には現在までに、19 個の[[エクソン]]に基づく34種類の[[スプライス変異体]]の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが，中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に[[停止コドン]]が存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。

	また薬理学的にはμ受容体がμ~~1、2、3、また~~δ受容体がδ1、2に細分されるとされてきたが、クローニングの結果からは、それぞれ単一遺伝子であることがわかっている。これらのサブタイプが生じる仕組みは未だ明らかにされていないが、選択的スプライシング、受容体二量体化、他の受容体／シグナル伝達分子との相互作用、これらの組み合わせなどが考えられる<ref name=Dietis><pubmed> 21613279</pubmed></ref>。		また薬理学的にはμ受容体がμ<sub>1</sub>、<sub>2</sub>、<sub>3</sub>、またδ受容体がδ<sub>1</sub>、<sub>2</sub>に細分されるとされてきたが、クローニングの結果からは、それぞれ単一遺伝子であることがわかっている。これらのサブタイプが生じる仕組みは未だ明らかにされていないが、選択的スプライシング、受容体二量体化、他の受容体／シグナル伝達分子との相互作用、これらの組み合わせなどが考えられる<ref name=Dietis><pubmed> 21613279</pubmed></ref>。

	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"

2025年6月5日 (木) 11:09にWikiSysopによる

2025-06-05T11:09:18Z

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9行目:		9行目:

	英：opioid receptor　独：Opioidrezeptor　仏：récepteur opiacé		英：opioid receptor　独：Opioidrezeptor　仏：récepteur opiacé
	{{box\|text=　オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。}}		{{box\|text=　オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。分子細胞生物学、構造生物学を用いたこれらの研究成果を組み合わせることにより、新しいオピオイド鎮痛薬として、Gタンパク質偏向性オピオイド受容体アゴニストが創出され、臨床適応された。また、受容体の動態解析から、多量体形成の可能性が示唆されることとなり、疼痛をはじめとする各種病態に対する
			新規治療標的としてオピオイド受容体ヘテロ二量体の役割も注目されている。}}

	== 研究の歴史 ==		== 研究の歴史 ==
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	OPRM1遺伝子には現在までに、19 個の[[エクソン]]に基づく34種類の[[スプライス変異体]]の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが，中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に[[停止コドン]]が存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。		OPRM1遺伝子には現在までに、19 個の[[エクソン]]に基づく34種類の[[スプライス変異体]]の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが，中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に[[停止コドン]]が存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。

			また薬理学的にはμ受容体がμ1、2、3、またδ受容体がδ1、2に細分されるとされてきたが、クローニングの結果からは、それぞれ単一遺伝子であることがわかっている。これらのサブタイプが生じる仕組みは未だ明らかにされていないが、選択的スプライシング、受容体二量体化、他の受容体／シグナル伝達分子との相互作用、これらの組み合わせなどが考えられる<ref name=Dietis><pubmed> 21613279</pubmed></ref>。

	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
49行目:		52行目:
	\| 6q24-q25 \|\| 1p36.1-p34.3 \|\| 8q11.2 \|\| 20q13.33		\| 6q24-q25 \|\| 1p36.1-p34.3 \|\| 8q11.2 \|\| 20q13.33
	\|-		\|-
	! ~~Unigene cluster~~		! UniProt
	\| ~~Hs2353~~ \|\| ~~Hs372~~ \|\| ~~Hs89455~~ \|\| ~~Hs2859~~		\| [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P35372/entry P35372] \|\| [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P41143/entry P41143] \|\| [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P41145/entry P41145] \|\| [https://www.uniprot.org/uniprotkb/P41146/entry P41146]
	\|-		\|-
	! mRNAサイズ (kb)		! mRNAサイズ (kb)
56行目:		59行目:
	\|-		\|-
	! タンパク質サイズ (アミノ酸)		! タンパク質サイズ (アミノ酸)
	\| 398 (齧歯類) <br>~~300~~ (ヒト) \|\|372 \|\|380 \|\|367 (齧歯類)<br>370 (ヒト)		\| 398 (齧歯類) <br>400 (ヒト) \|\|372 \|\|380 \|\|367 (齧歯類)<br>370 (ヒト)
	\|-		\|-
	! 内在性リガンド		! 内在性リガンド
89行目:		92行目:
	中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や[[侵害受容線維]]である[[C線維]]終末部に局在する。リガンドの結合による[[膜電位]]依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。[[中脳水道周囲灰白質]]、[[青斑核]]、[[延髄吻側腹内側部]]にも高濃度で存在する <ref name=Valentino2018><pubmed>30250308</pubmed></ref>。一方、[[Tリンパ球]]などの[[免疫]]系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。		中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や[[侵害受容線維]]である[[C線維]]終末部に局在する。リガンドの結合による[[膜電位]]依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。[[中脳水道周囲灰白質]]、[[青斑核]]、[[延髄吻側腹内側部]]にも高濃度で存在する <ref name=Valentino2018><pubmed>30250308</pubmed></ref>。一方、[[Tリンパ球]]などの[[免疫]]系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。
	====生理作用 ====		====生理作用 ====
	MORの活性化は激しい痛みを強力に抑制することから、術後および[[癌性疼痛]]管理の主なターゲットとされている <ref name=Zollner2007><pubmed>17087119</pubmed></ref>。オピオイド性の鎮痛薬の多くはMORに対して強く結合するものである。また、MORは[[報酬]]処理でも中心的な役割を果たし<ref name=LeMerrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref>、[[依存性行動]]における主な要因となるなど、臨床的に有用なオピオイドと乱用されるオピオイドの鎮痛特性と依存性の両方を媒介すると考えられている。受容体の中でもさらに鎮痛や[[多幸感]]などに関与する[[μ1受容体]]と[[呼吸]]抑制や[[掻痒]]感、鎮静、依存性形成などに関与する[[μ2受容体]]~~が存在する。~~[[μ3受容体]]というものも報告されているが <ref name=Cadet2003><pubmed>12734358</pubmed></ref>、その機能はよく分かっていない。		MORの活性化は激しい痛みを強力に抑制することから、術後および[[癌性疼痛]]管理の主なターゲットとされている <ref name=Zollner2007><pubmed>17087119</pubmed></ref>。オピオイド性の鎮痛薬の多くはMORに対して強く結合するものである。また、MORは[[報酬]]処理でも中心的な役割を果たし<ref name=LeMerrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref>、[[依存性行動]]における主な要因となるなど、臨床的に有用なオピオイドと乱用されるオピオイドの鎮痛特性と依存性の両方を媒介すると考えられている。受容体の中でもさらに鎮痛や[[多幸感]]などに関与する[[μ1受容体]]と[[呼吸]]抑制や[[掻痒]]感、鎮静、依存性形成などに関与する[[μ2受容体]]が存在するが、分子生物学的な説明はついていない。[[μ3受容体]]というものも報告されているが <ref name=Cadet2003><pubmed>12734358</pubmed></ref>、その機能はよく分かっていない。

	====細胞内動態 ====		====細胞内動態 ====
105行目:		108行目:

	====生理作用 ====		====生理作用 ====
	[[抗不安作用]]、[[抗うつ作用]]、身体・精神依存、あるいは、MORより作用が弱いが鎮痛にも関与している事が知られている。DOR作動薬の作用は拮抗薬[[7-ベンジリデンナルトレキソン]]([[BNTX]])により遮断される[[δ1型]]と拮抗薬[[ナルトリンドール]]([[NTB]])によって拮抗される[[δ2型]]の二つに分けられるとする報告はあるが<ref name=Sofuoglu1993><pubmed>8383271</pubmed></ref><ref name=Thorat1997><pubmed>9399992</pubmed></ref>~~、実際に存在するかどうかは明らかになっていない。~~		[[抗不安作用]]、[[抗うつ作用]]、身体・精神依存、あるいは、MORより作用が弱いが鎮痛にも関与している事が知られている。DOR作動薬の作用は拮抗薬[[7-ベンジリデンナルトレキソン]]([[BNTX]])により遮断される[[δ1型]]と拮抗薬[[ナルトリンドール]]([[NTB]])によって拮抗される[[δ2型]]の二つに分けられるとする報告はあるが<ref name=Sofuoglu1993><pubmed>8383271</pubmed></ref><ref name=Thorat1997><pubmed>9399992</pubmed></ref>、分子生物学的な説明はなされていない。

	====細胞内局在 ====		====細胞内局在 ====

WikiSysop: /* 細胞内局在 */

2025-06-03T14:35:25Z

細胞内局在

← 古い版		2025年6月3日 (火) 23:35時点における版
110行目:		110行目:
	細胞内局在については、細胞膜に加えて細胞内部位にも存在するとの議論がある<ref name=Cahill2001a><pubmed>11745608</pubmed></ref><ref name=Gendron2006><pubmed>16421315</pubmed></ref><ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref><ref name=Wang2001><pubmed>11312309</pubmed></ref>。いくつかの報告では、慢性的なモルヒネ処置によって[[ラット]][[脊髄]][[後角]]の細胞表面のDORの発現が増加することが示されており<ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>、この効果は MOR受容体の活性に依存し、MOR阻害により遮断される <ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>。また、MORと同様に、DORリガンドによる刺激後、DORのリン酸化およびβアレスチンのリクルートによって脱感作される<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Hasbi1998><pubmed>9572300</pubmed></ref><ref name=Law2000><pubmed>10893226</pubmed></ref>。DORのリン酸化のうち、C末端リン酸化がオピオイド受容体の調節に重要であることが示されている。DORでは、Ser363残基が重要なリン酸化部位である <ref name=Bradbury2009><pubmed>19344370</pubmed></ref><ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref>。[[Gタンパク質結合受容体キナーゼ2]] ([[GRK2]]) によって媒介されるこのリン酸化は、脱感作の初期イベントになる<ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref><ref name=Pei1995><pubmed>7651349</pubmed></ref>。		細胞内局在については、細胞膜に加えて細胞内部位にも存在するとの議論がある<ref name=Cahill2001a><pubmed>11745608</pubmed></ref><ref name=Gendron2006><pubmed>16421315</pubmed></ref><ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref><ref name=Wang2001><pubmed>11312309</pubmed></ref>。いくつかの報告では、慢性的なモルヒネ処置によって[[ラット]][[脊髄]][[後角]]の細胞表面のDORの発現が増加することが示されており<ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>、この効果は MOR受容体の活性に依存し、MOR阻害により遮断される <ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>。また、MORと同様に、DORリガンドによる刺激後、DORのリン酸化およびβアレスチンのリクルートによって脱感作される<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Hasbi1998><pubmed>9572300</pubmed></ref><ref name=Law2000><pubmed>10893226</pubmed></ref>。DORのリン酸化のうち、C末端リン酸化がオピオイド受容体の調節に重要であることが示されている。DORでは、Ser363残基が重要なリン酸化部位である <ref name=Bradbury2009><pubmed>19344370</pubmed></ref><ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref>。[[Gタンパク質結合受容体キナーゼ2]] ([[GRK2]]) によって媒介されるこのリン酸化は、脱感作の初期イベントになる<ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref><ref name=Pei1995><pubmed>7651349</pubmed></ref>。

	他のアミノ酸残基も DOR の調節に関与しており、例えば、Thr353 は [[[<small>D</small>-Ala<sup>2</sup>、<small>D</small>-Leu<sup>5</sup>]-エンケファリン]] ([[DADLE]]) を介したDORのダウンレギュレーションに重要であることがわかっている。また、Leu245と Leu246を削除することにより、アゴニスト結合DORの[[リソソーム]]への輸送が遅延することから、これらは、リソソーム標的化モチーフとして機能していると考えられている <ref name=Cvejic1996><pubmed>8626742</pubmed></ref><ref name=Trapaidze1996><pubmed>8910588</pubmed></ref><ref name=Varga2004><pubmed>15567186</pubmed></ref>。		他のアミノ酸残基も DOR の調節に関与しており、例えば、Thr353 は [<small>D</small>-Ala<sup>2</sup>,<small>D</small>-Leu<sup>5</sup>]-エンケファリン ([[DADLE]]) を介したDORのダウンレギュレーションに重要であることがわかっている。また、Leu245と Leu246を削除することにより、アゴニスト結合DORの[[リソソーム]]への輸送が遅延することから、これらは、リソソーム標的化モチーフとして機能していると考えられている <ref name=Cvejic1996><pubmed>8626742</pubmed></ref><ref name=Trapaidze1996><pubmed>8910588</pubmed></ref><ref name=Varga2004><pubmed>15567186</pubmed></ref>。

	====細胞内シグナル伝達 ====		====細胞内シグナル伝達 ====

2025年6月3日 (火) 14:32にWikiSysopによる

2025-06-03T14:32:56Z

← 古い版		2025年6月3日 (火) 23:32時点における版
1行目:		1行目:
			<div align="right">
			<font size="+1">[http://researchmap.jp/wakako.fujita 藤田和歌子]</font><br>
			''順天堂大学　薬学部　薬物治療学分野''<br>
			<font size="+1">[http://researchmap.jp/hiroshiueda 植田弘師]</font><br>
			''一般財団法人生産開発科学研究所疼痛研究室''<br>
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年4月30日　原稿完成日：2025年6月3日<br>
			担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）
			</div>

	英：opioid receptor　独：Opioidrezeptor　仏：récepteur opiacé		英：opioid receptor　独：Opioidrezeptor　仏：récepteur opiacé
	{{box\|text=　オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。}}		{{box\|text=　オピオイド受容体とはモルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質である。少なくとも3種類のサブタイプが存在しているが、いずれもGi/Go共役型の7回膜貫通型受容体である。受容体シグナル伝達、受容体クローニング、遺伝子欠損動物作成による表現型解析や結晶構造解析が行われてきた。}}

WikiSysop: /* シグナル伝達 */

2025-06-03T14:22:59Z

シグナル伝達

← 古い版		2025年6月3日 (火) 23:22時点における版
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	精製MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体が[[Cキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体キナーゼ]]（[[G-protein-coupled receptor kinase]]; [[GRK]])により[[リン酸化]]を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。		精製MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体が[[Cキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体キナーゼ]]（[[G-protein-coupled receptor kinase]]; [[GRK]])により[[リン酸化]]を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。

	さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身により[[c-Src]]、[[Akt]]、[[ERK]]などのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（'''図'''）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、[[Gタンパク質偏向性アゴニスト]]が副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（[[バイアスドアゴニスト仮説]]~~）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である。~~<ref name=Bruchas2010><pubmed>20401607</pubmed></ref><ref name=Che2023><pubmed>37995655</pubmed></ref><ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Ju2025><pubmed>40076488</pubmed></ref><ref name=Kelly2023><pubmed>36170657</pubmed></ref><ref name=Lefkowitz2005><pubmed>15845844</pubmed></ref><ref name=Martyn2019><pubmed>30673555</pubmed></ref><ref name=Shukla2011><pubmed>21764321</pubmed></ref>。		さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身により[[c-Src]]、[[Akt]]、[[ERK]]などのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（'''図'''）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、[[Gタンパク質偏向性アゴニスト]]が副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（[[バイアスドアゴニスト仮説]]）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である<ref name=Bruchas2010><pubmed>20401607</pubmed></ref><ref name=Che2023><pubmed>37995655</pubmed></ref><ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Ju2025><pubmed>40076488</pubmed></ref><ref name=Kelly2023><pubmed>36170657</pubmed></ref><ref name=Lefkowitz2005><pubmed>15845844</pubmed></ref><ref name=Martyn2019><pubmed>30673555</pubmed></ref><ref name=Shukla2011><pubmed>21764321</pubmed></ref>。

	== 各受容体サブタイプの特徴 ==		== 各受容体サブタイプの特徴 ==

WikiSysop: /* 各受容体サブタイプの特徴 */

2025-06-03T14:22:32Z

各受容体サブタイプの特徴

差分を表示

WikiSysop: /* シグナル伝達 */

2025-06-03T13:48:29Z

シグナル伝達

← 古い版		2025年6月3日 (火) 22:48時点における版
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	== シグナル伝達 ==		== シグナル伝達 ==
	~~Neuroblastoma~~ x glioma hybrid NG108-~~15細胞におけるDORを介したcyclic~~ AMP (cAMP) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/~~Goタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ~~ (AC) ~~の機能を抑える。これによりセカンドメッセンジャーであり、プロテインキナーゼの活性化を促すcAMP の産生が抑制されることになる。さらにはK~~<sup>+</sup>~~チャネルの開口促進やCa~~<sup>2+</sup>チャネルの開口抑制、細胞機能の調節を行なうことでグルタミン酸やサブスタンスPなどの疼痛伝達に重要な神経伝達物質の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。		[[Neuroblastoma]] x [[glioma]] hybrid [[NG108-15]]細胞におけるDORを介した[[cyclic AMP]] ([[cAMP]]) 産生抑制の報告を起源として発展してきた<ref name=Law1993><pubmed>8388986</pubmed></ref>。オピオイド受容体にリガンドが結合するとGタンパク質の一種であるGi/Goタンパク質を介して[[アデニル酸シクラーゼ]] (AC) の機能を抑える。これにより[[セカンドメッセンジャー]]であり、[[プロテインキナーゼ]]の活性化を促すcAMPの産生が抑制されることになる。さらには[[カリウムチャネル\|K<sup>+</sup>チャネル]]の開口促進や[[カルシウムチャネル\|Ca<sup>2+</sup>チャネル]]の開口抑制を行なうことで[[グルタミン酸]]や[[サブスタンスP]]などの[[疼痛]]伝達に重要な[[神経伝達物質]]の放出を抑制することで末梢性鎮痛効果を生じるとされている。

	精製 MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体がCキナーゼや受容体キナーゼによりリン酸化を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。		精製MORと精製GiやGoタンパク質との再構成研究から、アゴニストの受容体への結合親和性は、Gタンパク質非存在下では低いが、Gタンパク質との再構成により上昇することが示された<ref name=Ueda1988><pubmed>2842801</pubmed></ref><ref name=Ueda1990><pubmed>2154551</pubmed></ref>。この事実はオピオイド受容体がアゴニストにより活性化されると、Gタンパク質が受容体から乖離することでアゴニストの受容体親和性が低下し、結果としてオピオイド受容体シグナル伝達のturn offが生じると理解される。一方、細胞内シグナル伝達におけるturn off機構としてはオピオイド受容体が[[Cキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体キナーゼ]]（[[G-protein-coupled receptor kinase]]; [[GRK]])により[[リン酸化]]を受けることにおいても観察される。後者におけるリン酸化はβアレスチンにより固定される。すなわち、リクルートされたβアレスチンがリン酸化受容体に結合することにより、オピオイド受容体とGタンパク質との相互作用が阻害される。

	~~さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身によりc~~-Src、Akt、ERKなどのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（'''図'''）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、Gタンパク質偏向性アゴニストが副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（バイアスドアゴニスト仮説）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である。<ref name=Bruchas2010><pubmed>20401607</pubmed></ref><ref name=Che2023><pubmed>37995655</pubmed></ref><ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Ju2025><pubmed>40076488</pubmed></ref><ref name=Kelly2023><pubmed>36170657</pubmed></ref><ref name=Lefkowitz2005><pubmed>15845844</pubmed></ref><ref name=Martyn2019><pubmed>30673555</pubmed></ref><ref name=Shukla2011><pubmed>21764321</pubmed></ref>。		さらに、βアレスチンはオピオイド受容体の内在化および脱感作を促すとともに、それ自身により[[c-Src]]、[[Akt]]、[[ERK]]などのいくつかのシグナル伝達分子の足場となり、Gタンパク質非依存性の、あるいは、Gタンパク質機能を抑制するシグナル伝達機構が存在することも報告されている（'''図'''）。こうした G タンパク質非依存性シグナルが副作用に関わるという知見から、[[Gタンパク質偏向性アゴニスト]]が副作用の少ない治療薬開発のために重要であるという考え方（[[バイアスドアゴニスト仮説]]）がある。しかしながら、βアレスチンを介するシグナルの生理的意義については、未だ議論の渦中である。<ref name=Bruchas2010><pubmed>20401607</pubmed></ref><ref name=Che2023><pubmed>37995655</pubmed></ref><ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Ju2025><pubmed>40076488</pubmed></ref><ref name=Kelly2023><pubmed>36170657</pubmed></ref><ref name=Lefkowitz2005><pubmed>15845844</pubmed></ref><ref name=Martyn2019><pubmed>30673555</pubmed></ref><ref name=Shukla2011><pubmed>21764321</pubmed></ref>。

	== 各受容体サブタイプの特徴 ==		== 各受容体サブタイプの特徴 ==

WikiSysop: /* サブタイプ */

2025-06-03T13:42:04Z

サブタイプ

← 古い版		2025年6月3日 (火) 22:42時点における版
10行目:		10行目:
	モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。		モルヒネやβエンドルフィンが主に結合する[[μ受容体]]、エンケファリン誘導体 [D-Ala2, D-Leu5]-エンケファリンに特異的な[[δ受容体]]、[[エチルケトシクラゾシン]]や[[ダイノルフィン]]に特異的な[[κ受容体]]の3つに分類される('''表1, 2''') <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>。

	受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>~~。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（ノシセプチン）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu~~ opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。		受容体の名称は、それらに結合することが判明した最初のリガンドや組織から命名されている。モルヒネは、μ受容体に結合することが示された最初の化学物質であり、モルヒネのmに対応するギリシャ文字のμとして表された。同様に、[[ケトシクラゾシン]]として知られる薬物は、κ受容体に結合することが初めて示され <ref name=Herz1983><pubmed>6135743</pubmed></ref>、δ受容体は、受容体が最初に特徴付けられた[[マウス]]の[[輸精管]]組織 (vas deferens)に因んだ<ref name=Lord1977><pubmed>195217</pubmed></ref>。IUPHAR国際薬理学連合受容体命名委員会は、3つの古典的（μ、δ、κ）受容体と非古典的（[[ノシセプチン]]）受容体の適切な用語をそれぞれMOP（「Mu opiate受容体」）、DOP、KOP、NOPとすることを[https://www.guidetopharmacology.org 推奨している]。しかし、その使用は必ずしも浸透しておらず、μ、δ、κやMOR, DOR, KOR などの表記を使用する例が多く見られる。本稿では後者の表記を用いることとする。

	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
16行目:		16行目:
	! IUPHAR-推奨名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド		! IUPHAR-推奨名称<ref group="注釈">オピオイド受容体タイプを表すには、μ (mu), δ (delta), κ (kappa) などの使用が推奨されるが、出版物で初めて言及されるときは、受容体タイプを MOP, DOP, KOP として改めて定義する必要がある。</ref>!! 以前の命名 !! 推定された内因性リガンド
	\|-		\|-
	\|μ, mu, MOP \|\|OP<sub>3</sub> \|\| β-エンドルフィン (~~not selective~~)<br>~~エンケファリンs~~ (~~not selective~~)<br>エンドモルフィン-1<ref group="注釈" name=b>エンドモルフィンの生合成メカニズムは明らかにされていないため、内因性リガンドとしての認識は確立していない。</ref><br>エンドモルフィン-2<ref group="注釈" name=b /><br>		\|μ, mu, MOP \|\|OP<sub>3</sub> \|\| β-エンドルフィン (非選択的)<br>エンケファリン (非選択的)<br>[[エンドモルフィン-1]]<ref group="注釈" name=b>[[エンドモルフィン]]の生合成メカニズムは明らかにされていないため、内因性リガンドとしての認識は確立していない。</ref><br>[[エンドモルフィン-2]]<ref group="注釈" name=b /><br>
	\|-		\|-
	\|δ, delta, DOP \|\|OP<sub>1</sub> \|\| ~~エンケファリンs~~ (not selective)<br>β-エンドルフィン (not selective)		\|δ, delta, DOP \|\|OP<sub>1</sub> \|\| エンケファリン (not selective)<br>β-エンドルフィン (not selective)
	\|-		\|-
	\|κ, kappa, KOP \|\|OP<sub>2</sub> \|\| ~~ダイノルフィン A~~<br>~~ダイノルフィン B~~<br>α-~~neoエンドルフィン~~		\|κ, kappa, KOP \|\|OP<sub>2</sub> \|\| [[ダイノルフィンA]]<br>[[ダイノルフィンB]]<br>[[α-ネオエンドルフィン]]
	\|-		\|-
	\| ORL1, NOP \|\| OP<sub>4</sub> \|\| ノシセプチン/オーファニンFQ (N/OFQ)		\| ORL1, NOP \|\| OP<sub>4</sub> \|\| ノシセプチン/[[オーファニンFQ]] (N/OFQ)
	\|}		\|}
	'''注釈:''' <references group="注釈" />		'''注釈:''' <references group="注釈" />
28行目:		28行目:
	1992年に米国とフランスの2つの研究グループがDORの発現クローニングに成功した<ref name=Evans1992><pubmed>1335167</pubmed></ref><ref name=Kieffer1992><pubmed>1334555</pubmed></ref>。この受容体は他の[[Gタンパク質共役型受容体]]と同様に細胞膜７回貫通型であった。その後、ホモロジーからMORとKORがクローン化され、三者に約60%の相同性が見いだされた<ref name=Stevens2009><pubmed>19273128</pubmed></ref>。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N末端とC末端の相同性は低い<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。マウスと[[ヒト]]の両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。さらに1994年には[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL1]])がクローン化され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、1995年にはその内在性リガンド[[ノシセプチン]]/[[オーファニンFQ]]が単離された <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。		1992年に米国とフランスの2つの研究グループがDORの発現クローニングに成功した<ref name=Evans1992><pubmed>1335167</pubmed></ref><ref name=Kieffer1992><pubmed>1334555</pubmed></ref>。この受容体は他の[[Gタンパク質共役型受容体]]と同様に細胞膜７回貫通型であった。その後、ホモロジーからMORとKORがクローン化され、三者に約60%の相同性が見いだされた<ref name=Stevens2009><pubmed>19273128</pubmed></ref>。細胞内/細胞外ループや細胞膜貫通領域は相同性が高く、N末端とC末端の相同性は低い<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。マウスと[[ヒト]]の両方において、各受容体の遺伝子は別々の染色体上に位置していることがわかっている<ref name=Kieffer1995><pubmed>8719033</pubmed></ref>。さらに1994年には[[opioid receptor-like 1]] ([[ORL1]])がクローン化され<ref name=Mollereau1994><pubmed>8137918</pubmed></ref>、1995年にはその内在性リガンド[[ノシセプチン]]/[[オーファニンFQ]]が単離された <ref name=Meunier1995><pubmed>7566152</pubmed></ref><ref name=Reinscheid1995><pubmed>7481766</pubmed></ref>。

	OPRM1遺伝子には現在までに、19 ~~個のエキソンに基づく34 種類のMOR-1スプライス変異体の存在が報告されている~~ <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見されたMOR-1スプライス変異体の大部分は，MOR-1 と同様に7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが， MOR-1スプライス変異体の中にはエキソン1 が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エキソン2 およびエキソン3 が欠損する、あるいは、エキソンの途中に停止コドンが存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまうMOR-1スプライス変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。		OPRM1遺伝子には現在までに、19 個の[[エクソン]]に基づく34種類の[[スプライス変異体]]の存在が報告されている <ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。発見された変異体の大部分は，7回細胞膜貫通構造を持つ受容体であるが，中にはエクソン1が欠損した6回細胞膜貫通構造を持つものも見いだされている。エクソン2および3が欠損する、あるいは、エクソンの途中に[[停止コドン]]が存在することにより結果的に1回細胞膜貫通構造となってしまう変異体も存在するが、これらの生理機能は不明なままである<ref name=Pasternak2013><pubmed>24076545</pubmed></ref>。近年では、特定のスプライス変異体を標的とするリガンドも報告されてきている<ref name=Mizoguchi2013><pubmed>23623932</pubmed></ref><ref name=Mizoguchi2011><pubmed>21047509</pubmed></ref>。

	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
35行目:		35行目:
	\|-		\|-
	! 遺伝子名		! 遺伝子名
	\| ~~OPRM１~~ \|\| ~~OPRD１~~ \|\| ~~OPRK１~~ \|\| ~~OPRL１~~		\| OPRM1 \|\| OPRD1 \|\| OPRK1 \|\| OPRL1
	\|-		\|-
	! ヒト遺伝子座		! ヒト遺伝子座
53行目:		53行目:
	\|-		\|-
	! 作用薬		! 作用薬
	\| モルヒネ<br>DAMGO \|\| DPDPE<br>デルトルフィン \|\| U50,488H<br>エナドリン \|\| なし		\| モルヒネ<br>[[DAMGO]] \|\| [[DPDPE]]<br>[[デルトルフィン]] \|\| [[U50,488H]]<br>[[エナドリン]] \|\| なし
	\|-		\|-
	! 阻害薬		! 阻害薬
	\| ナロキソン<br>CTAP \|\| ナロキソン<br>ナロトリンドール\|\| ナロキソン<br>Nor-BNI \|\| Compound B		\| [[ナロキソン]]<br>[[CTAP]] \|\| ナロキソン<br>[[ナロトリンドール]]\|\| ナロキソン<br>[[Nor-BNI]] \|\| [[Compound B]]
	\|-		\|-
	\|}		\|}

← 古い版		2025年6月5日 (木) 20:13時点における版
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	==関連項目==		==関連項目==
	*[[内因性オピオイド]]		*[[内因性オピオイド]]
			*[[麻薬]]

	==参考文献==		==参考文献==
	<references />		<references />