カテニン - 版の履歴

2020年1月10日 (金) 15:47にWikiSysopによる

2020-01-10T15:47:22Z

← 古い版		2020年1月11日 (土) 00:47時点における版
203行目:		203行目:
	スパインのシナプス周辺領域では、N–カドヘリン・カテニン複合体による接着構造が形成され、シナプスの安定化に寄与していると考えられる。樹状突起と軸索とがシナプスを形成する際、スパインはもともと動的な[[糸状仮足]]様の構造をとっているが、[[軸索]]からの[[活動電位]]が伝わり、[[シナプス後膜]]が興奮性の活動電位を示すようになると、茸型の構造へと変化し、安定化する。逆に、[[ナトリウムチャネル]]を阻害することで、[[活動電位]]を阻害すると、スパインは安定的な構造から動的な糸状仮足のような構造へと変化する。それと同時に、シナプスからαN–カテニンが消失する。αN–カテニンの過剰発現により、このナトリウムチャネル阻害依存的なスパインの形態変化が緩和される<ref name=ref40><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref><ref name=ref42><pubmed> 15034585 </pubmed></ref>。このように神経活動によってシナプス接合部においてカドヘリン・カテニン、そして細胞骨格の連結が制御を受け、その結果としてシナプス構造やその安定性の変化、そしてシナプス伝達の制御に寄与しているという考えが提唱されている<ref name=ref39><pubmed> 15817378 </pubmed></ref>。		スパインのシナプス周辺領域では、N–カドヘリン・カテニン複合体による接着構造が形成され、シナプスの安定化に寄与していると考えられる。樹状突起と軸索とがシナプスを形成する際、スパインはもともと動的な[[糸状仮足]]様の構造をとっているが、[[軸索]]からの[[活動電位]]が伝わり、[[シナプス後膜]]が興奮性の活動電位を示すようになると、茸型の構造へと変化し、安定化する。逆に、[[ナトリウムチャネル]]を阻害することで、[[活動電位]]を阻害すると、スパインは安定的な構造から動的な糸状仮足のような構造へと変化する。それと同時に、シナプスからαN–カテニンが消失する。αN–カテニンの過剰発現により、このナトリウムチャネル阻害依存的なスパインの形態変化が緩和される<ref name=ref40><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref><ref name=ref42><pubmed> 15034585 </pubmed></ref>。このように神経活動によってシナプス接合部においてカドヘリン・カテニン、そして細胞骨格の連結が制御を受け、その結果としてシナプス構造やその安定性の変化、そしてシナプス伝達の制御に寄与しているという考えが提唱されている<ref name=ref39><pubmed> 15817378 </pubmed></ref>。

	変異型β–カテニンを発現させたマウスの海馬から分離した神経培養細胞では、活性化された[[シナプス前膜]]直下に集積している[[シナプス小胞]]の数の維持にβ–カテニンが重要であることが示された。ここでは、α–カテニンとの結合領域は必要ないので、β–カテニンが細胞接着構造を制御することだけに寄与しているのではないと考えられる<ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref>。加えて、細胞接着やWnt/β–カテニンシグナル伝達経路とは別に、β–カテニンの新たなシグナル伝達経路が神経情報伝達において利用されていることが、[[神経初代培養細胞]]の解析から明らかになった。[[~~NMDA型グルタミン受容体~~]]が活性化すると、Wntとは関係なく、β–カテニンが切断され、その後はWnt/β–カテニンシグナル伝達経路と同様に核で機能する<ref name=ref43><pubmed> 17270735 </pubmed></ref>。p120–カテニンによるRhoA活性の抑制は、樹状突起上のスパインの密度の維持に寄与する<ref name=ref44><pubmed> 16815331 </pubmed></ref>。		変異型β–カテニンを発現させたマウスの海馬から分離した神経培養細胞では、活性化された[[シナプス前膜]]直下に集積している[[シナプス小胞]]の数の維持にβ–カテニンが重要であることが示された。ここでは、α–カテニンとの結合領域は必要ないので、β–カテニンが細胞接着構造を制御することだけに寄与しているのではないと考えられる<ref name=ref41><pubmed> 14622577 </pubmed></ref>。加えて、細胞接着やWnt/β–カテニンシグナル伝達経路とは別に、β–カテニンの新たなシグナル伝達経路が神経情報伝達において利用されていることが、[[神経初代培養細胞]]の解析から明らかになった。[[NMDA型グルタミン酸受容体]]が活性化すると、Wntとは関係なく、β–カテニンが切断され、その後はWnt/β–カテニンシグナル伝達経路と同様に核で機能する<ref name=ref43><pubmed> 17270735 </pubmed></ref>。p120–カテニンによるRhoA活性の抑制は、樹状突起上のスパインの密度の維持に寄与する<ref name=ref44><pubmed> 16815331 </pubmed></ref>。

	一方で、N–カドヘリンとp120–カテニンとの複合体の構造解析によって明らかになった両者の結合に重要なアミノ酸残基についての点変異体を発現させた海馬の神経培養細胞では、p120–カテニンがN–カドヘリンと結合できず、スパインの密度やスパインの幅が減少する<ref name=ref14><pubmed> 22535893</pubmed></ref>。δ–カテニンはスパインのサイズや数、形態の維持に必要である<ref name=ref22><pubmed>15489912</pubmed></ref>。		一方で、N–カドヘリンとp120–カテニンとの複合体の構造解析によって明らかになった両者の結合に重要なアミノ酸残基についての点変異体を発現させた海馬の神経培養細胞では、p120–カテニンがN–カドヘリンと結合できず、スパインの密度やスパインの幅が減少する<ref name=ref14><pubmed> 22535893</pubmed></ref>。δ–カテニンはスパインのサイズや数、形態の維持に必要である<ref name=ref22><pubmed>15489912</pubmed></ref>。

WikiSysop: /* α–カテニン */

2016-03-30T00:32:32Z

α–カテニン

← 古い版		2016年3月30日 (水) 09:32時点における版
218行目:		218行目:

	====α–カテニン====		====α–カテニン====
	[[肺]]や[[卵巣]]、[[前立腺]]におけるがん細胞では、α-カテニン遺伝子の変異が見つかっている。また、[[皮膚]]由来の[[wj:扁平上皮\|扁平上皮]]組織の悪性腫瘍の患者の半数以上（40検体のうち33検体）ではα-~~カテニンに対する抗体染色が減少もしくは消失することが報告されている。~~		[[肺]]や[[卵巣]]、[[前立腺]]におけるがん細胞では、α-カテニン遺伝子の変異が見つかっている。また、[[皮膚]]由来の[[wj:扁平上皮\|扁平上皮]]組織の悪性腫瘍の患者の半数以上（40検体のうち33検体）ではα-カテニンに対する[[抗体染色]]が減少もしくは消失することが報告されている。

	加えて、α-カテニンが発現していない表皮組織の細胞は高い運動性を示したり、移植した状況下ではα-カテニンが発現していないと、それらの細胞では扁平上皮組織の悪性腫瘍細胞と類似した現象として捉えられている[[wj:上皮間葉転換\|上皮間葉転換]]が起こっていしまうことも報告されている。		加えて、α-カテニンが発現していない表皮組織の細胞は高い運動性を示したり、移植した状況下ではα-カテニンが発現していないと、それらの細胞では扁平上皮組織の悪性腫瘍細胞と類似した現象として捉えられている[[wj:上皮間葉転換\|上皮間葉転換]]が起こっていしまうことも報告されている。

WikiSysop: /* 機能 */

2015-12-30T06:46:43Z

機能

← 古い版		2015年12月30日 (水) 15:46時点における版
118行目:		118行目:

	===機能===		===機能===
	α–カテニンはカドヘリン接着活性に必須な機能をもつ。α–カテニンがβ~~–カテニンとアクチン線維とに結合するので、接着結合においてカドヘリン・カテニン複合体とアクチン線維との結合を担うと考えられている~~<ref name=ref9><pubmed> 1638632 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 9700171 </pubmed></ref>。α–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、[[接着分子]]としてのカドヘリンは実質的に機能せず、接着結合も形成されない。		α–カテニンはカドヘリン接着活性に必須な機能をもつ。α–カテニンがβ–カテニンとアクチン線維とに結合するので、[[接着結合]]においてカドヘリン・カテニン複合体とアクチン線維との結合を担うと考えられている<ref name=ref9><pubmed> 1638632 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 9700171 </pubmed></ref>。α–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、[[接着分子]]としてのカドヘリンは実質的に機能せず、接着結合も形成されない。

	α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。このC末端のアクチン線維結合領域の重要性は、ショウジョウバエの形態形成<ref name=ref11><pubmed> 23417122 </pubmed></ref>や[[マウス]]の発生<ref name=ref11><pubmed> 9023354 </pubmed></ref>において示されている。α–カテニンはビンキュリン、[[エプリン]]、[[ZO-1]]、[[αアクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン線維を連結している可能性もある<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。		α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。このC末端のアクチン線維結合領域の重要性は、ショウジョウバエの形態形成<ref name=ref11><pubmed> 23417122 </pubmed></ref>や[[マウス]]の発生<ref name=ref11><pubmed> 9023354 </pubmed></ref>において示されている。α–カテニンはビンキュリン、[[エプリン]]、[[ZO-1]]、[[αアクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン線維を連結している可能性もある<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。

2014年6月26日 (木) 04:13にTfuruyaによる

2014-06-26T04:13:59Z

← 古い版		2014年6月26日 (木) 13:13時点における版
2行目:		2行目:
	<font size="+1">林華子、[http://researchmap.jp/read0118149/?lang=japanese 米村重信]</font><br>		<font size="+1">林華子、[http://researchmap.jp/read0118149/?lang=japanese 米村重信]</font><br>
	''理化学研究所　発生・再生科学総合研究センター　電子顕微鏡解析室''<br>		''理化学研究所　発生・再生科学総合研究センター　電子顕微鏡解析室''<br>
	~~DOI [[XXXX]]~~/~~XXXX　原稿受付日：2013年11月28日　原稿完成日：2014年3月20日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年11月28日　原稿完成日：2014年3月20日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
	</div>		</div>

2014年3月26日 (水) 00:26にTfuruyaによる

2014-03-26T00:26:23Z

← 古い版		2014年3月26日 (水) 09:26時点における版
2行目:		2行目:
	<font size="+1">林華子、[http://researchmap.jp/read0118149/?lang=japanese 米村重信]</font><br>		<font size="+1">林華子、[http://researchmap.jp/read0118149/?lang=japanese 米村重信]</font><br>
	''理化学研究所　発生・再生科学総合研究センター　電子顕微鏡解析室''<br>		''理化学研究所　発生・再生科学総合研究センター　電子顕微鏡解析室''<br>
	DOI [[XXXX]]/~~XXXX　原稿受付日：2013年11月28日　原稿完成日：2014年xx月XX日~~<br>		DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2013年11月28日　原稿完成日：2014年3月20日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
	</div>		</div>

WikiSysop: /* 転写制御 */

2014-03-20T15:20:16Z

転写制御

← 古い版		2014年3月21日 (金) 00:20時点における版
150行目:		150行目:
	細胞接着においてプラコグロビンはデスモソ－ムカドヘリンと細胞骨格の一つである中間径フィラメントの結合タンパク質である[[プラモプラーキン]]の両方と同時に結合し、デスモソームの構造体として機能する。プラコグロビンのC末端領域の欠損した培養細胞では、細胞のラテラル面（極性をもつ細胞の頂端と基底部分の間に位置し、隣り合う細胞膜（ラテラル膜）がなす面）でのデスモソームの融合が見られ、結果としてデスモソームのサイズの増大が起こる。また、プラコグロビンは、接着結合とデスモソーム間の分子のクロストークの制御に寄与していることが示唆されている。プラコグロビンの[[ノックアウトマウス]]の[[wikipedia:ja:心筋\|心筋]]組織では接着結合の構成因子とデスモソームの構成因子とが混在した状態でラテラル面に局在するようになってしまう<ref name=ref20><pubmed> 19262118 </pubmed></ref>。		細胞接着においてプラコグロビンはデスモソ－ムカドヘリンと細胞骨格の一つである中間径フィラメントの結合タンパク質である[[プラモプラーキン]]の両方と同時に結合し、デスモソームの構造体として機能する。プラコグロビンのC末端領域の欠損した培養細胞では、細胞のラテラル面（極性をもつ細胞の頂端と基底部分の間に位置し、隣り合う細胞膜（ラテラル膜）がなす面）でのデスモソームの融合が見られ、結果としてデスモソームのサイズの増大が起こる。また、プラコグロビンは、接着結合とデスモソーム間の分子のクロストークの制御に寄与していることが示唆されている。プラコグロビンの[[ノックアウトマウス]]の[[wikipedia:ja:心筋\|心筋]]組織では接着結合の構成因子とデスモソームの構成因子とが混在した状態でラテラル面に局在するようになってしまう<ref name=ref20><pubmed> 19262118 </pubmed></ref>。
	====転写制御====		====転写制御====
	β–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である）はGSK3βによりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]~~によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。WntシグナルがやってくればGSK3~~βによる[[リン酸化]]が抑制され、β~~–カテニンは核内へ移行し、TCF~~/~~LEFと複合体を形成し、~~[[細胞周期]]関連因子や[[体軸]]決定因子などの標的遺伝子を活性化する<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。これは、[[wikipedia:ja:ウニ\|ウニ]]の発生を初めとし[[wikipedia:ja:無脊椎動物\|無脊椎動物]]、[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]両方において報告されている<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。		β–カテニンは、発生における遺伝子発現の制御にも重要な役割がある。Wntシグナルがない状態では、細胞質のβ–カテニン（カドヘリン・カテニン複合体中のものとは別である）はGSK3βによりリン酸化され、それを標的とした[[ユビキチン化]]により、[[プロテアソーム]]によるタンパク質分解をうけることで、その量が低く保たれている。Wntシグナルの活性化によりGSK3βによる[[リン酸化]]が抑制され、β–カテニンは核内へ移行し、[[TCF]]/[[LEF]]と複合体を形成し、[[細胞周期]]関連因子や[[体軸]]決定因子などの標的遺伝子を活性化する<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。これは、[[wikipedia:ja:ウニ\|ウニ]]の発生を初めとし[[wikipedia:ja:無脊椎動物\|無脊椎動物]]、[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]両方において報告されている<ref name=ref4><pubmed> 22617422 </pubmed></ref>。

	神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/β-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael, CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref>。また、プラコグロビンも先に挙げたTCF/LEFと結合でき、核内への局在がみられる状況では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達の抑制が同時にみられていることから、実際にはプラコグロビンはβ–カテニンと相互排他的にTCF/LEFへ結合しうり、その結果としてWnt/β–カテニンシグナル伝達の制御を実現していると解釈できる。		神経系においても、[[シナプス形成]]と[[可塑性]]や[[神経幹細胞]]の未分化状態の維持など多岐にわたる寄与が報告されている<ref>'''Elkouby, Y. M., Frank, D. '''<br>Wnt/β-Catenin Signaling in Vertebrate Posterior Neural Development<br>''Developmental Biology (San Rafael, CA))'':2010</ref><ref name=ref21><pubmed> 23377854 </pubmed></ref>。また、プラコグロビンも先に挙げたTCF/LEFと結合でき、核内への局在がみられる状況では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達の抑制が同時にみられていることから、実際にはプラコグロビンはβ–カテニンと相互排他的にTCF/LEFへ結合しうり、その結果としてWnt/β–カテニンシグナル伝達の制御を実現していると解釈できる。

WikiSysop: /* 構造 */

2014-03-20T14:39:50Z

構造

← 古い版		2014年3月20日 (木) 23:39時点における版
108行目:		108行目:

	===構造===		===構造===
	α–カテニンは、タンパク質一次構造レベルにおける他のカテニンとの類似性は持ち合わせていない<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。アクチン結合タンパク質である[[ビンキュリン]]と塩基配列において相同性（約30％程度）を示す3つの領域（VH1, VH2, VH3）を含んでいる<ref name=ref7><pubmed> 1904011 </pubmed></ref>~~。最もN末に位置するVH1でβ－カテニン、VH3はアクチン線維との結合する。また、VH2には、ビンキュリンや~~[[アファディン]]といった他のアクチン結合タンパク質との結合、加えてビンキュリンの結合阻害領域も存在し、VH2の構造変化がVH2におけるタンパク質結合の制御に重要であると示唆されている。~~α–カテニンの立体構造については、VH1やVH2といった断片については~~α–カテニン単体やビンキュリンとの結合状態などの条件において精度よい[[X線結晶構造解析]]が行われている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長についてはαE–カテニンやαN–カテニンどちらにおいても十分に高い分解能での結晶構造が得られていないものの、近年においても精力的に解析が続けられている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長の構造が理解できれば、α–カテニン分子全体としての構造変化の制御についての理解がより進むと期待される。		α–カテニンは、タンパク質一次構造レベルにおける他のカテニンとの類似性は持ち合わせていない<ref name=ref6><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。アクチン結合タンパク質である[[ビンキュリン]]と塩基配列において相同性（約30％程度）を示す3つの領域（VH1, VH2, VH3）を含んでいる<ref name=ref7><pubmed> 1904011 </pubmed></ref>。最もN末に位置するVH1でβ－カテニン、VH3でアクチン線維と結合する。また、VH2には、ビンキュリンや[[アファディン]]といった他のアクチン結合タンパク質との結合、加えてビンキュリンの結合阻害領域も存在し、VH2の構造変化がVH2におけるタンパク質結合の制御に重要であると示唆されている。

			立体構造については、VH1やVH2といった断片についてはα–カテニン単体やビンキュリンとの結合状態などの条件において精度よい[[X線結晶構造解析]]が行われている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長についてはαE–カテニンやαN–カテニンどちらにおいても十分に高い分解能での結晶構造が得られていないものの、近年においても精力的に解析が続けられている<ref name=ref8><pubmed> 23589308 </pubmed></ref>。全長の構造が理解できれば、α–カテニン分子全体としての構造変化の制御についての理解がより進むと期待される。

	===発現===		===発現===

WikiSysop: /* 疾患との関わり */

2014-03-20T13:25:40Z

疾患との関わり

← 古い版		2014年3月20日 (木) 22:25時点における版
206行目:		206行目:

	==疾患との関わり==		==疾患との関わり==
	~~以下に挙げた記載は、[[OMIM]]の情報も主要な情報元となっている。~~

	===神経関連疾患===		===神経関連疾患===
217行目:		216行目:

	====α–カテニン====		====α–カテニン====
	~~（コメントH4：~~α-~~カテニンと悪性腫瘍についての情報を補足いたします。）~~		[[肺]]や[[卵巣]]、[[前立腺]]におけるがん細胞では、α-カテニン遺伝子の変異が見つかっている。また、[[皮膚]]由来の[[wj:扁平上皮\|扁平上皮]]組織の悪性腫瘍の患者の半数以上（40検体のうち33検体）ではα-カテニンに対する抗体染色が減少もしくは消失することが報告されている。
	~~肺や卵巣、前立腺におけるがん細胞では、~~α-カテニン遺伝子の変異が見つかっている。また、皮膚由来の扁平上皮組織の悪性腫瘍の患者の半数以上（40検体のうち33検体）ではα-カテニンに対する抗体染色が減少もしくは消失することが報告されている。家族性大腸がんの原因遺伝子であるがん抑制遺伝子APCは、β-カテニンの分解に関わる。それゆえ、大腸がんの細胞では、APCの変異とともに、β-カテニンの分解経路の阻害と相関がみられるβ-カテニン遺伝子カテニンの核内局在の増加が観察されている。また、後述するように、β-カテニンのリン酸化とがん化が相関していることを合わせると、β-カテニンの分解の制御の乱れががん化を引き起こすと考えられている。しかし、先に挙げたα-カテニンの免疫染色の減少・消失が見られたほとんどのがん細胞ではβ-カテニンの核内局在の増加は見られないため、α-カテニンは、β-カテニンの分解の制御とは独立してがん化抑制に寄与しているという解釈となっている<ref name=ref49><pubmed> 17084354 </pubmed></ref>。
	加えて、α-カテニンが発現していない表皮組織の細胞は高い運動性を示したり、移植した状況下ではα-カテニンが発現していないと、それらの細胞では扁平上皮組織の悪性腫瘍細胞と類似した現象として捉えられている上皮間葉転換が起こっていしまうことも報告されている。

	~~第5染色体の欠損をもつ骨髄白血病患者からの細胞HL–60の解析から、~~αE–カテニン遺伝子座の[[メチル化]]と[[ヒストン脱アセチル化]]により、その発現が抑制されないままになることがみられている。このαE–カテニンの発現が維持されたままの細胞では、細胞増殖の低下やアポトーシスによる細胞死が見られている。また、[[wikipedia:ja:アフリカ系アメリカ人\|アフリカ系アメリカ人]]の[[wikipedia:ja:乳がん\|乳がん]]患者においてもαE–カテニン遺伝子の中に変異が見つかっている。		加えて、α-カテニンが発現していない表皮組織の細胞は高い運動性を示したり、移植した状況下ではα-カテニンが発現していないと、それらの細胞では扁平上皮組織の悪性腫瘍細胞と類似した現象として捉えられている[[wj:上皮間葉転換\|上皮間葉転換]]が起こっていしまうことも報告されている。

			第5染色体の欠損をもつ[[wj:骨髄性白血病\|骨髄性白血病]]患者からの細胞[[wj:HL–60\|HL–60]]の解析から、αE–カテニン遺伝子座の[[メチル化]]と[[ヒストン脱アセチル化]]により、その発現が抑制されないままになることがみられている。このαE–カテニンの発現が維持されたままの細胞では、細胞増殖の低下やアポトーシスによる細胞死が見られている。また、[[wikipedia:ja:アフリカ系アメリカ人\|アフリカ系アメリカ人]]の[[wikipedia:ja:乳がん\|乳がん]]患者においてもαE–カテニン遺伝子の中に変異が見つかっている。

	====β–カテニン====		====β–カテニン====
			[[wj:家族性大腸がん\|家族性大腸がん]]の原因遺伝子である[[がん抑制遺伝子]][[APC]]は、β-カテニンの分解に関わる。それゆえ、大腸がんの細胞では、APCの変異とともに、β-カテニンの分解経路の阻害されており、その結果β-カテニン遺伝子カテニンの核内局在の増加が観察されている。また、後述するように、β-カテニンのリン酸化とがん化が相関していることを合わせると、β-カテニンの分解の制御の乱れががん化を引き起こすと考えられている。しかし、先に挙げたα-カテニンの免疫染色の減少・消失が見られたほとんどのがん細胞ではβ-カテニンの核内局在の増加は見られないため、α-カテニンは、β-カテニンの分解の制御とは独立してがん化抑制に寄与しているという解釈となっている<ref name=ref49><pubmed> 17084354 </pubmed></ref>。

	[[wikipedia:ja:結腸直腸ガン\|結腸直腸ガン]]や[[wikipedia:ja:悪性黒色腫\|悪性黒色腫]]などの患者の組織ではβ–カテニンの遺伝子座にいくつかの異なる変異が見つかっている。これらの変異は、[[APC]]やGSK3βによるβ–カテニンのリン酸化を介したβ–カテニン/LEFによる遺伝子発現の制御不全を引き起こし、細胞の異常な増殖、つまりはがん化へと繋がっているのではないかと推察されている。		[[wikipedia:ja:結腸直腸ガン\|結腸直腸ガン]]や[[wikipedia:ja:悪性黒色腫\|悪性黒色腫]]などの患者の組織ではβ–カテニンの遺伝子座にいくつかの異なる変異が見つかっている。これらの変異は、[[APC]]やGSK3βによるβ–カテニンのリン酸化を介したβ–カテニン/LEFによる遺伝子発現の制御不全を引き起こし、細胞の異常な増殖、つまりはがん化へと繋がっているのではないかと推察されている。

WikiSysop: /* 脳におけるカテニンの機能 */

2014-03-20T13:16:10Z

脳におけるカテニンの機能

← 古い版		2014年3月20日 (木) 22:16時点における版
187行目:		187行目:
	神経発生時には、神経管の[[脳室]]側で未分化細胞が分裂し、表層方向へと移動し、適材適所に細胞が多種のニューロンへと分化し、その種類ごとに住みわけるように脳室面から表層方向に層構造を形成する。ニューロンはネットワークを形成し、神経活動を伝達する。αN–カテニンの欠損マウスでは小脳や海馬において層構造の形成がうまくいかない<ref name=ref35><pubmed> 12089526 </pubmed></ref>。		神経発生時には、神経管の[[脳室]]側で未分化細胞が分裂し、表層方向へと移動し、適材適所に細胞が多種のニューロンへと分化し、その種類ごとに住みわけるように脳室面から表層方向に層構造を形成する。ニューロンはネットワークを形成し、神経活動を伝達する。αN–カテニンの欠損マウスでは小脳や海馬において層構造の形成がうまくいかない<ref name=ref35><pubmed> 12089526 </pubmed></ref>。

	中枢神経系の幹/前駆細胞特異的にαE–カテニンを欠失させると、細胞間接着が形成できず、さらに[[細胞極性]]がなくなる。加えて、細胞数の増加、[[細胞周期]]の短縮、[[アポトーシス]]の減少がみられ、最終的な[[大脳皮質]]の厚みや大きさが増す。このノックアウト細胞では、[[大脳皮質の発生]]過程において細胞増殖を促進する[[ソニックヘッジホッグ]]シグナル伝達経路が強く活性化している。ノックアウト細胞では、細胞接着の崩壊により細胞密度を物理的に感知できなくなり、細胞は低密度であると感じ続け、ヘッジホックシグナル伝達の活性化を介して細胞増殖を促進し、細胞数の増加そして大脳皮質の過形成へとつながると解釈される。正常な場合は、αE–カテニンは発生過程における細胞増殖に関わるシグナル伝達と細胞間接着の制御とをうまく連動させることで、発生時期の大脳皮質の大きさを調節していると示唆される。これは、αE–カテニンが細胞間接着構造への制御を担うだけでなく、複数のシグナル伝達系を仲介した新たな機能をもつと議論されている<ref name=ref45><pubmed> 16543460 </pubmed></ref>~~。（コメント：この段落はこちらに持ってきました。コメントH４：言い方を少し変えました。）~~		中枢神経系の幹/前駆細胞特異的にαE–カテニンを欠失させると、細胞間接着が形成できず、さらに[[細胞極性]]がなくなる。加えて、細胞数の増加、[[細胞周期]]の短縮、[[アポトーシス]]の減少がみられ、最終的な[[大脳皮質]]の厚みや大きさが増す。このノックアウト細胞では、[[大脳皮質の発生]]過程において細胞増殖を促進する[[ソニックヘッジホッグ]]シグナル伝達経路が強く活性化している。ノックアウト細胞では、細胞接着の崩壊により細胞密度を物理的に感知できなくなり、細胞は低密度であると感じ続け、ヘッジホックシグナル伝達の活性化を介して細胞増殖を促進し、細胞数の増加そして大脳皮質の過形成へとつながると解釈される。正常な場合は、αE–カテニンは発生過程における細胞増殖に関わるシグナル伝達と細胞間接着の制御とをうまく連動させることで、発生時期の大脳皮質の大きさを調節していると示唆される。これは、αE–カテニンが細胞間接着構造への制御を担うだけでなく、複数のシグナル伝達系を仲介した新たな機能をもつと議論されている<ref name=ref45><pubmed> 16543460 </pubmed></ref>。

	[[ゼブラフィッシュ]]の中脳では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達系が[[中脳視蓋]]のサイズの制御に寄与していることが示されている。[[LEF]]による転写が活性化すると、中脳領域での神経前駆細胞の増殖が促進する。その転写活性の制御が神経前駆細胞の増殖制御を介して中脳視蓋の大きさに影響をもたらすのではないかと考えられている<ref name=ref36><pubmed> 22373574 </pubmed></ref>。		[[ゼブラフィッシュ]]の中脳では、Wnt/β–カテニンシグナル伝達系が[[中脳視蓋]]のサイズの制御に寄与していることが示されている。[[LEF]]による転写が活性化すると、中脳領域での神経前駆細胞の増殖が促進する。その転写活性の制御が神経前駆細胞の増殖制御を介して中脳視蓋の大きさに影響をもたらすのではないかと考えられている<ref name=ref36><pubmed> 22373574 </pubmed></ref>。

	成体の海馬にも、[[神経幹細胞]]が存在しており、自己複製する一方で、神経細胞などへ分化することで新たな神経細胞となる。Wnt/β–カテニンシグナル伝達系は、海馬では神経幹細胞が神経前駆細胞へと分化するために必須であることがマウスやラットを用いた解析から示されている<ref name=ref37><pubmed> 19701198 </pubmed></ref>。海馬の神経幹細胞では、幹細胞から神経細胞への分化を決定する遺伝子の発現を制御するDNA配列があり、[[転写因子]][[Sox2]]がそのDNA配列を認識することによりその下流にある遺伝子発現が抑制され、未分化のままを維持できる。しかし、隣接する[[アストロサイト]]細胞で産生されたWntにより幹細胞のWnt/β–カテニンシグナル伝達系が活性化すると、β–カテニンが核へ移行し、TCF/LEFとの複合体として、Sox2の認識配列とオーバーラップした領域に結合するようになる。その結果として、その下流の遺伝子発現が活性化され、神経前駆細胞へと分化が誘導される。		成体の海馬にも、[[神経幹細胞]]が存在しており、自己複製する一方で、神経細胞などへ分化することで新たな神経細胞となる。Wnt/β–カテニンシグナル伝達系は、海馬では神経幹細胞が[[神経前駆細胞]]へと分化するために必須であることがマウスやラットを用いた解析から示されている<ref name=ref37><pubmed> 19701198 </pubmed></ref>。海馬の神経幹細胞では、幹細胞から神経細胞への分化を決定する遺伝子の発現を制御するDNA配列があり、[[転写因子]][[Sox2]]がそのDNA配列を認識することによりその下流にある遺伝子発現が抑制され、未分化のままを維持できる。しかし、隣接する[[アストロサイト]]細胞で産生されたWntにより幹細胞のWnt/β–カテニンシグナル伝達系が活性化すると、β–カテニンが核へ移行し、TCF/LEFとの複合体として、[[Sox2]]の認識配列とオーバーラップした領域に結合するようになる。その結果として、その下流の遺伝子発現が活性化され、神経前駆細胞へと分化が誘導される。

	===成長円錐の伸長===		===成長円錐の伸長===

WikiSysop: /* p120–カテニン */

2014-03-20T13:13:33Z

p120–カテニン

← 古い版		2014年3月20日 (木) 22:13時点における版
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	===構造===		===構造===
	p120–カテニンファミリータンパク質の中央領域に見られる10個のアルマジロ反復配列は、カドヘリンの細胞膜に近接した細胞質領域と結合する<ref name=ref22><pubmed> 15489912 </pubmed></ref>。p120–カテニンのアルマジロ反復配列に隣接するN末端側の領域は、[[スレオニン]]残基のリン酸化サイトが複数存在している。そのさらに隣に位置するN末端には[[コイルドコイル]]配列が存在している。加えて、δ–カテニンは、そのC末端に[[PDZドメインタンパク質]]との結合領域を有す。その一例として、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]] ([[glutamate receptor interacting protein]]; [[GRIP]])やシナプス後膜直下に形成される[[~~シナプス後部肥厚~~]]（[[postsynaptic density]]: [[PSD]]）に局在化する[[PSD-95]]などがそこに結合する<ref name=ref14><pubmed> 22535893 </pubmed></ref>。		p120–カテニンファミリータンパク質の中央領域に見られる10個のアルマジロ反復配列は、カドヘリンの細胞膜に近接した細胞質領域と結合する<ref name=ref22><pubmed> 15489912 </pubmed></ref>。p120–カテニンのアルマジロ反復配列に隣接するN末端側の領域は、[[スレオニン]]残基のリン酸化サイトが複数存在している。そのさらに隣に位置するN末端には[[コイルドコイル]]配列が存在している。加えて、δ–カテニンは、そのC末端に[[PDZドメインタンパク質]]との結合領域を有す。その一例として、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]] ([[glutamate receptor interacting protein]]; [[GRIP]])やシナプス後膜直下に形成される[[シナプス後肥厚]]（[[postsynaptic density]]: [[PSD]]）に局在化する[[PSD-95]]などがそこに結合する<ref name=ref14><pubmed> 22535893 </pubmed></ref>。

	===発現===		===発現===
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	===機能===		===機能===
	====細胞膜上カドヘリン量の維持====		====細胞膜上カドヘリン量の維持====
	p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンの[[エンドサイトーシス]]を抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。p120–カテニンの[[チロシンリン酸化]]はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイトーシスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれないようになっているという機構が近年示されている<ref name=ref23><pubmed> 20371349 </pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed> 23071156 </pubmed></ref>。カドヘリンの接着活性がない[[wikipedia:ja:大腸癌\|大腸癌]]由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された<ref name=ref25><pubmed> 10225956 </pubmed></ref>。カドヘリンの発現量の低下は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍\|悪性腫瘍]]組織でみられる特徴の一つであるが<ref name=ref25><pubmed> 10647931 </pubmed></ref>、そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイトーシスが亢進されると解釈される<ref name=ref26><pubmed> 12492499 </pubmed></ref>。		p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンの[[エンドサイトーシス]]を抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。p120–カテニンの[[チロシンリン酸化]]はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイトーシスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれない<ref name=ref23><pubmed> 20371349 </pubmed></ref> <ref name=ref24><pubmed> 23071156 </pubmed></ref>。カドヘリンの接着活性がない[[wikipedia:ja:大腸癌\|大腸癌]]由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された<ref name=ref25><pubmed> 10225956 </pubmed></ref>。カドヘリンの発現量の低下は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍\|悪性腫瘍]]組織でみられる特徴の一つであるが<ref name=ref25><pubmed> 10647931 </pubmed></ref>、そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイトーシスが亢進されると解釈される<ref name=ref26><pubmed> 12492499 </pubmed></ref>。

	====細胞膜直下アクチン線維動態の制御====		====細胞膜直下アクチン線維動態の制御====
	~~また、p120–カテニンは細胞膜直下のアクチン線維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である~~[[低分子量Gタンパク質]][[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で[[糸状仮足]]や[[葉状仮足]]の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク質[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。[[ラット]]海馬由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している<ref name=ref28><pubmed> 17936606 </pubmed></ref>。		また、p120–カテニンは細胞膜直下の[[アクチン]]線維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である[[低分子量Gタンパク質]][[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で[[糸状仮足]]や[[葉状仮足]]の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク質[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している<ref name=ref27><pubmed>17194753</pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。[[ラット]]海馬由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している<ref name=ref28><pubmed> 17936606 </pubmed></ref>。

	====接着結合と微小管との架橋====		====接着結合と微小管との架橋====
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	====シナプスでの機能====		====シナプスでの機能====
	[[マウス]]~~の脳組織における免疫沈降実験から、~~δ–カテニンはN–カドヘリンとβ–カテニンと結合することが確認され、樹状突起のシナプスに強く観察される。シナプスにおいてカドヘリン・カテニン複合体の一員として機能することが予想される<ref name=ref32><pubmed> 9971746 </pubmed></ref>。		[[マウス]]の脳組織における[[免疫沈降]]実験から、δ–カテニンはN–カドヘリンとβ–カテニンと結合することが確認され、樹状突起のシナプスに強く観察される。シナプスにおいてカドヘリン・カテニン複合体の一員として機能することが予想される<ref name=ref32><pubmed> 9971746 </pubmed></ref>。

	[[ラット]]神経組織の初代培養細胞では、δ–カテニンはGSK3β、β–カテニンと複合体を形成し、β–カテニンの分解を促進させる機能も有する<ref name=ref33><pubmed> 20623542 </pubmed></ref>。		[[ラット]]神経組織の初代培養細胞では、δ–カテニンはGSK3β、β–カテニンと複合体を形成し、β–カテニンの分解を促進させる機能も有する<ref name=ref33><pubmed> 20623542 </pubmed></ref>。

	シナプス後細胞では、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]][[GRIP]]~~やシナプスシナプス後部肥厚部分に局在化する~~[[PDS-95]]との結合が報告されているが、成熟したシナプスにおいてのみδ–カテニンはそれらと局在化する。一方で、シナプスの形成初期では、δ–カテニンの代わりにp120–カテニンがシナプス構造部分に局在する。このようにシナプスの形成過程の中で時期特異的に異なるカテニンが働いて、シグナル伝達の制御をしうる成熟したシナプスが構築されると考えられる<ref name=ref34><pubmed> 15752981 </pubmed></ref>。		シナプス後細胞では、[[グルタミン酸受容体結合タンパク質]][[GRIP]]やシナプス後肥厚部分に局在化する[[PDS-95]]との結合が報告されているが、成熟したシナプスにおいてのみδ–カテニンはそれらと局在化する。一方で、シナプスの形成初期では、δ–カテニンの代わりにp120–カテニンがシナプス構造部分に局在する。このようにシナプスの形成過程の中で時期特異的に異なるカテニンが働いて、シグナル伝達の制御をしうる成熟したシナプスが構築されると考えられる<ref name=ref34><pubmed> 15752981 </pubmed></ref>。

	==脳におけるカテニンの機能==		==脳におけるカテニンの機能==