カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ - 版の履歴

2014年6月26日 (木) 04:36にTfuruyaによる

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	<font size="+1">[http://researchmap.jp/takemoto-kimura 竹本−木村さやか]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/takemoto-kimura 竹本−木村さやか]</font><br>
	''東京大学大学院医学系研究科''<br>		''東京大学大学院医学系研究科''<br>
	~~DOI XXXX~~/~~XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年5月3日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年5月3日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
	</div>		</div>

2014年5月4日 (日) 13:10にWikiSysopによる

2014-05-04T13:10:55Z

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	<font size="+1">[http://researchmap.jp/takemoto-kimura 竹本−木村さやか]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/takemoto-kimura 竹本−木村さやか]</font><br>
	''東京大学大学院医学系研究科''<br>		''東京大学大学院医学系研究科''<br>
	DOI XXXX/~~XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年月日~~<br>		DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2014年4月22日　原稿完成日：2014年5月3日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
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	英：Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase、英略語：CaMK		英：Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase、英略語：CaMK

	{{box\|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。		{{box\|text=　カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、細胞内[[カルシウム]]濃度が上昇した際にカルシウム[[カルモジュリン]]複合体の直接結合により活性化される、[[セリン／スレオニンタンパク質リン酸化酵素]]である。複数の基質を[[リン酸化]]する多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼと、特定の基質を標的とする[[MLCK]]、[[eEF-2]]キナーゼなどが存在する。前者には、[[CaMKI]]、[[CaMKII]]、[[CaMKIV]]サブファミリーが知られ、特に脳内において豊富に存在し、[[シナプス可塑性]]や[[遺伝子発現]]制御、[[細胞骨格]]制御などの神経機能修飾において幅広い役割を担う。}}
	}}

	== 歴史 ==		== 歴史 ==
	~~1968年に骨格筋においてcAMPによる~~[[wj:グリコーゲン\|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca<sup>2+</sup>といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa<sup>2+</sup>~~依存的なリン酸化において、カルモジュリンが必要であるとの報告にさかのぼる~~<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>~~。その後、1980年代初頭に~~[[トリプトファン水酸化酵素]]や[[シナプシン]]Iを基質として、[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II\|Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase II]], CaMKII)が同定され<ref><PubMed>7409141</pubmed></ref><ref name=ref1><PubMed> 6785753</pubmed></ref>、複数のグループにより精製分離された。また、[[CaMKI]]は、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された<ref name=ref1 /><ref><PubMed> 2411213</pubmed></ref>~~。次いで1989年に、~~[[小脳]][[顆粒細胞]]に豊富に存在する新たなCaMKとして[[CaMKIV]]が報告された<ref><PubMed>2538431</pubmed></ref>。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。		1968年に[[wj:骨格筋\|骨格筋]]においてcAMPによる[[wj:グリコーゲン\|グリコーゲン]]の分解がタンパク質リン酸化により媒介されることが発見され、[[cAMP]]や[[cGMP]]、Ca<sup>2+</sup>といった[[セカンドメッセンジャー]]が[[細胞]]機能に及ぼす影響の多くが、タンパク質リン酸化により媒介されると考えられるようになった<ref><PubMed> 22932</pubmed></ref><ref><PubMed>6312325</pubmed></ref>。Ca<sup>2+</sup>によるタンパク質リン酸化活性の促進がまず報告されたのは、[[ホスホリラーゼキナーゼ]]や[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin light chain kinase, MLCK)である。脳内における最初のCaMKII活性の報告は、[[シナプトソーム]]膜のCa<sup>2+</sup>依存的なリン酸化において、[[カルモジュリン]]が必要であるとの報告にさかのぼる<ref><PubMed> 628428</pubmed></ref>。

			その後、1980年代初頭に[[トリプトファン水酸化酵素]]や[[シナプシン]]Iを基質として、[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]]([[Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II\|Ca<sup>2+</sup>/calmodulin-dependent protein kinase II]], CaMKII)が同定され<ref><PubMed>7409141</pubmed></ref><ref name=ref1><PubMed> 6785753</pubmed></ref>、複数のグループにより精製分離された。また、[[CaMKI]]は、シナプシンIを基質として、CaMKIIとは異なるリン酸化部位を標的とするリン酸化酵素として、同定・分離された<ref name=ref1 /><ref><PubMed> 2411213</pubmed></ref>。

			次いで1989年に、[[小脳]][[顆粒細胞]]に豊富に存在する新たなCaMKとして[[CaMKIV]]が報告された<ref><PubMed>2538431</pubmed></ref>。これらの、カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ活性は、多組織に比べ脳において活性が高いことが示され、その後脳機能における研究が著しく展開され、シナプス可塑性や遺伝子発現制御、細胞骨格制御などの神経細胞機能修飾において幅広い機能を担うことが明らかとなった。

	[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]		[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]

2014年5月3日 (土) 05:05にSayakatakemotoによる

2014-05-03T05:05:40Z

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	[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]		[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]
	[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]		[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]
	[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png\|thumb\|right\|500px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/~~カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI~~/~~IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa~~<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]		[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png\|thumb\|right\|500px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるキナーゼドメインactivation loop内スレオニン残基のリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVには本リン酸化に伴い、Ca<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]
	== 分類 ==		== 分類 ==
	Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。		Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。

Sayakatakemoto: /* CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路 */

2014-05-03T05:02:24Z

CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路

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	=== CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路===		=== CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路===
	哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (αサブユニット), PNCK (βサブユニット), CAMK1G (γサブユニット), CAMK1D (δサブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/~~カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼである~~[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。		哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (αサブユニット), PNCK (βサブユニット), CAMK1G (γサブユニット), CAMK1D (δサブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、キナーゼドメインactivation loop内に存在するスレオニン残基が上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。

	== 神経系における多機能性CaMKの機能 ==		== 神経系における多機能性CaMKの機能 ==

2014年5月3日 (土) 04:28にSayakatakemotoによる

2014-05-03T04:28:49Z

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	[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]		[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]
	[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]		[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]
	[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png\|thumb\|right\|~~350px~~\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]		[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png\|thumb\|right\|500px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]
	== 分類 ==		== 分類 ==
	Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。		Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。

2014年5月3日 (土) 04:24にSayakatakemotoによる

2014-05-03T04:24:59Z

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	[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]		[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]
	[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]		[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]
	[[ファイル:~~Activation mechanism of CaMKs ver5~~.~~jpg~~\|thumb\|right\|350px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]		[[ファイル:Activation_mechanism_of_CaMKs_ver6.png\|thumb\|right\|350px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]
	== 分類 ==		== 分類 ==
	Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。		Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。

2014年5月3日 (土) 04:02にSayakatakemotoによる

2014-05-03T04:02:18Z

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	[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]		[[ファイル:CaMK domain.png\|thumb\|right\|350px\|'''図1. 多機能CaMKファミリーのドメイン構造'''<br>活性調節に重要なリン酸化部位を示す。]]
	[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]		[[ファイル:3SOA.pdb\|thumb\|right\|350px\|'''図2. CaMKIIの結晶構造'''<br> [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=93345 3SOA] <ref name=ref21884935 />より。]]
			[[ファイル:Activation mechanism of CaMKs ver5.jpg\|thumb\|right\|350px\|'''図3. CaMKIIおよびCaMKI、CaMKIVの活性化機構'''<br>（上段）CaMKIIはCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合による活性化に伴い自己リン酸化を生じ、Ca<sup>2+</sup>-independent activity(autonomy)を獲得する。（下段）CaMKIならびにCaMKIVの活性化には、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合に加え、CaMKKによるリン酸化が必要で、CaMKK→CaMKI/IVカスケードを構成する。CaMKIVはリン酸化によりCa<sup>2+</sup>-independent activityが付与される。]]
	== 分類 ==		== 分類 ==
	Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。		Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって活性化されるカルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼも、特定の基質を標的とする"dedicated kinase"と、幅広い基質選択性を有した、多機能性カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ"multifunctional kinase"に分類される。前者には、MLCK、eEF-2キナーゼ（[[CaMKIII]])などが含まれ、後者には多機能性CaMKであるCaMKI、CaMKII、CaMKIVが分類される。多機能性CaMKは、ほとんどの組織に存在するが特に脳内での活性が高いことが古くから知られている。幅広い基質選択性により、複数の基質を細胞内でリン酸化することが可能で、その結果、多彩な神経細胞Ca<sup>2+</sup>上昇に応答した神経細胞機能修飾を担うと考えられている。
107行目:		108行目:

	=== CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路===		=== CaMKK-CaMKI経路とCaMKK-CaMKVI 経路===
	哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (αサブユニット), PNCK (βサブユニット), CAMK1G (γサブユニット), CAMK1D (δサブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。		哺乳類のCaMKIは、4種類の遺伝子（CAMK1 (αサブユニット), PNCK (βサブユニット), CAMK1G (γサブユニット), CAMK1D (δサブユニット)）、CaMKIVは1種類の遺伝子（CAMK4）によりコードされる。基本構造は共通で、N末端からATP結合ドメインを含むキナーゼドメイン、自己抑制ドメインとCa<sup>2+</sup>/カルモジュリン結合ドメインから構成される調節ドメインからなる。リン酸化能発揮には、CaMKIIと同様に、調節ドメインの自己結合によるキナーゼドメインの抑制がCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンの結合によって解除されることが必要である。また、activation loop内のスレオニンが上流キナーゼである[[カルシウムカルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ]]([[Calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase]], [[CaMKK]])によってリン酸化されると活性化されるという、CaMKIIにはない他のリン酸化酵素と共通した活性化メカニズムを有する。この、上流キナーゼであるCaMKKも活性化にCa<sup>2+</sup>/カルモジュリンを必要とするため、CaMKK-CaMKI、CaMKK-CaMKIVという、カルシウム依存的なリン酸化カスケードを構成する<ref><PubMed>7961813</pubmed></ref><ref><PubMed>7641687</pubmed></ref>。また、CaMKIVはCaMKKによるリン酸化を受けると、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン非存在化においても酵素活性を発揮することが知られている<ref><PubMed>15262966</pubmed></ref>。

	== 神経系における多機能性CaMKの機能 ==		== 神経系における多機能性CaMKの機能 ==

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60行目:		60行目:
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	\| '''β'''		\| '''β'''
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	\| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1461 ID1461]		\| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1461 ID1461]
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	\| '''δ'''		\| '''δ'''
89行目:		89行目:
	\| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q4G1A8 Q4G1A8]		\| [http://www.uniprot.org/uniprot/Q4G1A8 Q4G1A8]
	\| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1462 ID1462]		\| [http://www.genenames.org/cgi-bin/gene_symbol_report?hgnc_id=1462 ID1462]
	\| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/~~828 828~~]		\| [http://mouse.brain-map.org/gene/show/68668030 68668030]
	\|-		\|-
	\| colspan="2" \|'''CaMKIV'''		\| colspan="2" \|'''CaMKIV'''
96行目:		96行目:
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