セクエストソーム-1 - 版の履歴

2025年9月13日 (土) 13:26にWikiSysopによる

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	{{box\|text=　セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}}		{{box\|text=　セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}}
	[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. 選択的オートファジー'''<br>		[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. 選択的オートファジー'''<br>
	脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52 TAX1BP1 OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]]		脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52、TAX1BP1、OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]]
	[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. p62 body形成とオートファジーによる分解'''<br>		[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. p62 body形成とオートファジーによる分解'''<br>
	p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]		p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]

WikiSysop: /* 肝疾患 */

2025-09-13T13:25:43Z

肝疾患

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	=== 肝疾患 ===		=== 肝疾患 ===
	[[マロリー小体]]は[[肝細胞癌]]、[[アルコール性肝疾患]]、[[~~非アルコール性脂肪性肝炎~~]]、[[肝硬変]]などの肝疾患患者の肝細胞で見られる構造体で、主にp62、ユビキチン、[[ケラチン]]で構成される <ref name=Zatloukal2007><pubmed>17531973</pubmed></ref>。マロリー小体には、セリンの349番目がリン酸化されたp62、KEAP1、Vault粒子などp62 bodyを構成する因子が含まれる <ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref><ref name=Saito2016><pubmed>27345495</pubmed></ref>。このことより、マロリー小体はp62 bodyあるいは固体化したp62 bodyである可能性が考えられる。		[[マロリー小体]]は[[肝細胞癌]]、[[アルコール性肝疾患]]、[[代謝機能障害関連脂肪肝炎]]、[[肝硬変]]などの肝疾患患者の肝細胞で見られる構造体で、主にp62、ユビキチン、[[ケラチン]]で構成される <ref name=Zatloukal2007><pubmed>17531973</pubmed></ref>。マロリー小体には、セリンの349番目がリン酸化されたp62、KEAP1、Vault粒子などp62 bodyを構成する因子が含まれる <ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref><ref name=Saito2016><pubmed>27345495</pubmed></ref>。このことより、マロリー小体はp62 bodyあるいは固体化したp62 bodyである可能性が考えられる。

	== 関連語 ==		== 関連語 ==

WikiSysop: /* セクエストソーム-1とは */

2025-09-13T13:22:50Z

セクエストソーム-1とは

← 古い版		2025年9月13日 (土) 22:22時点における版
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	p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]		p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]
	== セクエストソーム-1とは ==		== セクエストソーム-1とは ==
	セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年[[wikipedia:no:Terje Johansen\|Terje Johansen]]らによって発見されたタンパク質であり<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>、[[ユビキチン]]化された[[オートファジー]]の[[基質]]と[[隔離膜]]を繋ぐ[[アダプタータンパク質]]（[[オートファジー受容体]]）として機能する。以降、基質認識領域と隔離膜上の[[microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3]] ([[LC3]])/[[Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein]] ([[GABARAP]])によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）を有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質や[[オルガネラ]]を選択的に認識し分解する「[[選択的オートファジー]]」という概念が確立した（'''図1'''）。		セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年[[wikipedia:no:Terje Johansen (medisinsk biolog)\|Terje Johansen]]らによって発見されたタンパク質であり<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>、[[ユビキチン]]化された[[オートファジー]]の[[基質]]と[[隔離膜]]を繋ぐ[[アダプタータンパク質]]（[[オートファジー受容体]]）として機能する。以降、基質認識領域と隔離膜上の[[microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3]] ([[LC3]])/[[Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein]] ([[GABARAP]])によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）を有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質や[[オルガネラ]]を選択的に認識し分解する「[[選択的オートファジー]]」という概念が確立した（'''図1'''）。

	2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のLC3/GABARAPによって特異的に認識される領域であるLIRが存在することが報告された<ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62が[[ユビキチンリガーゼ]]複合体の構成因子である[[kelch-like ECH-associated protein 1]] ([[KEAP1]])と[[転写因子]][[nuclear factor erythroid 2–related factor 2]] ([[NRF2]])の結合を競合阻害し、NRF2による抗[[酸化ストレス]]応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により[[液–液相分離]]（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体である[[p62 body]]を形成することが報告され、p62による細胞内[[恒常性]]維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。		2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のLC3/GABARAPによって特異的に認識される領域であるLIRが存在することが報告された<ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62が[[ユビキチンリガーゼ]]複合体の構成因子である[[kelch-like ECH-associated protein 1]] ([[KEAP1]])と[[転写因子]][[nuclear factor erythroid 2–related factor 2]] ([[NRF2]])の結合を競合阻害し、NRF2による抗[[酸化ストレス]]応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により[[液–液相分離]]（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体である[[p62 body]]を形成することが報告され、p62による細胞内[[恒常性]]維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。

WikiSysop: /* 筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症 */

2025-09-13T13:14:19Z

筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症

← 古い版		2025年9月13日 (土) 22:14時点における版
58行目:		58行目:

	=== 筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症 ===		=== 筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症 ===
	筋萎縮性側索硬化症では、[[一次運動ニューロン]]および[[二次運動ニューロン]]の選択的かつ進行性の変性により手や足、顔の筋肉を動かすことが困難になる。前頭側頭型認知症は、[[前頭葉]]や[[側頭葉]]など脳の一部に異常タンパク質が蓄積し、[[神経細胞変性]]や脳萎縮の結果生じる[[認知症]]である。家族性及び孤発性の筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症でSQSTM1遺伝子の変異が報告されており、筋萎縮性側索硬化症の2~3%がSQSTM1の変異であると言われている <ref name=Davidson2022><pubmed>35143965</pubmed></ref>。SQSTM1遺伝子内の様々な領域のミスセンス変異が報告されているが、特にUBAに相当する領域に多く見られ、他にもPB1、LIR、KIR領域の変異も存在する。Pro388del、M87V、K102E変異などでは運動ニューロンにp62を含む封入体が観察される。また、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症で見られる変異のうちLIRやKIR内のミスセンス変異体はp62 bodyの流動性を減少させることが報告されている <ref name=Faruk2021><pubmed>34774801</pubmed></ref>。また、p62のセリンの403番目をリン酸化し、p62 body形成に関与することが想定されるTBK1の遺伝子変異も筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症で報告されている <ref name=Bauer2024><pubmed>39448883</pubmed></ref><ref name=Cirulli2015><pubmed>25700176</pubmed></ref><ref name=Freischmidt2015><pubmed>25803835</pubmed></ref><ref name=Pilli2012><pubmed>22921120</pubmed></ref>。		筋萎縮性側索硬化症では、[[一次運動ニューロン]]および[[二次運動ニューロン]]の選択的かつ進行性の変性により手や足、顔の筋肉を動かすことが困難になる。前頭側頭型認知症は、[[前頭葉]]や[[側頭葉]]など脳の一部に異常タンパク質が蓄積し、[[神経細胞変性]]や脳萎縮の結果生じる[[認知症]]である。家族性及び孤発性の筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症でSQSTM1遺伝子の変異が報告されており、筋萎縮性側索硬化症の2~3%がSQSTM1の変異であると言われている <ref name=Davidson2022><pubmed>35143965</pubmed></ref>。SQSTM1遺伝子内の様々な領域のミスセンス変異が報告されているが、特にUBAに相当する領域に多く見られ、他にもPB1、LIR、KIR領域の変異も存在する。Pro388del、M87V、K102E変異などでは[[運動ニューロン]]にp62を含む[[封入体]]が観察される。また、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症で見られる変異のうちLIRやKIR内のミスセンス変異体はp62 bodyの流動性を減少させることが報告されている <ref name=Faruk2021><pubmed>34774801</pubmed></ref>。また、p62のセリンの403番目をリン酸化し、p62 body形成に関与することが想定されるTBK1の遺伝子変異も筋萎縮性側索硬化症と前頭側頭型認知症で報告されている <ref name=Bauer2024><pubmed>39448883</pubmed></ref><ref name=Cirulli2015><pubmed>25700176</pubmed></ref><ref name=Freischmidt2015><pubmed>25803835</pubmed></ref><ref name=Pilli2012><pubmed>22921120</pubmed></ref>。

	=== 骨パジェット病 ===		=== 骨パジェット病 ===

2025年9月13日 (土) 13:10にWikiSysopによる

2025-09-13T13:10:09Z

差分を表示

WikiSysop: /* 選択的オートファジー受容体 */

2025-09-13T12:41:44Z

選択的オートファジー受容体

← 古い版		2025年9月13日 (土) 21:41時点における版
35行目:		35行目:
	=== 分子機能 ===		=== 分子機能 ===
	==== 選択的オートファジー受容体 ====		==== 選択的オートファジー受容体 ====
	オートファジーはユビキチン化されたタンパク質の集合体や障害を受けたオルガネラ、細胞内に侵入した細菌など特定の基質を選択的に認識し分解することができる。この過程は「選択的オートファジー」と呼ばれる（'''図1'''）。選択性を生み出しているのが、分解される基質を認識し、隔離膜へと繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）である。オートファジー受容体には基質上のユビキチン鎖を認識する受容体と基質上に局在する受容体がある。前者にはp62、Neighbor of BRCA1 gene 1 (NBR1)、Nuclear domain 10 protein 52 (NDP52~~)、Calcium binding and coiled-coil domain containing protein 2 (CALCOCO2~~)、Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1)、Optineurin (OPTN)などがあり、LIRとユビキチン結合ドメインを有する <ref name=Vargas2023><pubmed>36302887</pubmed></ref><ref name=Yamamoto2023><pubmed>36635405</pubmed></ref>。後者にはマイトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）に関与するBCL2 interacting protein 3 (BNIP3)、BCL2 interacting protein 3 like (BNIP3L/NIX)、FUN14 domain containing 1 (FUNDC1)、ERファジー（小胞体のオートファジー）に関与するCell cycle progression 1 (CCPG1)、Testis expressed 264 (TEX264)、Family with sequence similarity 134 (FAM134)、Translocation protein SEC62 homolog b (SEC62b)、Cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit–associated protein 3 (CDK5RAP3/C53)、ゴルジファジー（ゴルジ体のオートファジー）に関与するCalcium binding and coiled-coil domain containing 1 (CALCOCO1)、Yip1 domain family member 3 (YIPF3)、Yip1 domain family member 4 (YIPF4)などが一例として挙げられ、それぞれLIRを持つ。		オートファジーはユビキチン化されたタンパク質の集合体や障害を受けたオルガネラ、細胞内に侵入した細菌など特定の基質を選択的に認識し分解することができる。この過程は「選択的オートファジー」と呼ばれる（'''図1'''）。選択性を生み出しているのが、分解される基質を認識し、隔離膜へと繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）である。オートファジー受容体には基質上のユビキチン鎖を認識する受容体と基質上に局在する受容体がある。前者にはp62、Neighbor of BRCA1 gene 1 (NBR1)、Nuclear domain 10 protein 52 (NDP52)、Tax1-binding protein 1 (TAX1BP1)、Optineurin (OPTN)などがあり、LIRとユビキチン結合ドメインを有する <ref name=Vargas2023><pubmed>36302887</pubmed></ref><ref name=Yamamoto2023><pubmed>36635405</pubmed></ref>。後者にはマイトファジー（ミトコンドリアのオートファジー）に関与するBCL2 interacting protein 3 (BNIP3)、BCL2 interacting protein 3 like (BNIP3L/NIX)、FUN14 domain containing 1 (FUNDC1)、ERファジー（小胞体のオートファジー）に関与するCell cycle progression 1 (CCPG1)、Testis expressed 264 (TEX264)、Family with sequence similarity 134 (FAM134)、Translocation protein SEC62 homolog b (SEC62b)、ゴルジファジー（ゴルジ体のオートファジー）に関与するYip1 domain family member 3 (YIPF3)、Yip1 domain family member 4 (YIPF4)などが一例として挙げられ、それぞれLIRを持つ。

	p62は後述のように、p62 bodyを形成することで、液滴に取り込まれたタンパク質やオルガネラ、ユビキチン化タンパク質を効率的にオートファジーで分解する <ref name=Kurusu2024><pubmed>37948628</pubmed></ref>。p62はユビキチン鎖を介して脱分極したミトコンドリア、損傷リソソーム、細菌などにも結合するものの、オートファジー受容体欠損細胞を用いた解析などにより、これらの分解に必須ではないと言われている <ref name=Eapen2021><pubmed>34585663</pubmed></ref><ref name=Lazarou2015><pubmed>26266977</pubmed></ref><ref name=Ravenhill2019><pubmed>30853402</pubmed></ref><ref name=Shima2023><pubmed>37801070</pubmed></ref>。		p62は後述のように、p62 bodyを形成することで、液滴に取り込まれたタンパク質やオルガネラ、ユビキチン化タンパク質を効率的にオートファジーで分解する <ref name=Kurusu2024><pubmed>37948628</pubmed></ref>。p62はユビキチン鎖を介して脱分極したミトコンドリア、損傷リソソーム、細菌などにも結合するものの、オートファジー受容体欠損細胞を用いた解析などにより、これらの分解に必須ではないと言われている <ref name=Eapen2021><pubmed>34585663</pubmed></ref><ref name=Lazarou2015><pubmed>26266977</pubmed></ref><ref name=Ravenhill2019><pubmed>30853402</pubmed></ref><ref name=Shima2023><pubmed>37801070</pubmed></ref>。
	[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. オートファジー分解の場としてのp62 body'''<br>		[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. オートファジー分解の場としてのp62 body'''<br>
	p62 bodyにはオートファジー受容体NBR1やTAX1BP1、ユビキチンリガーゼ複合体の構成因子KEAP1や機能未知のヴォルト粒子が取りこまれ、液滴と共にオートファジーにより分解される。]]		p62 bodyにはオートファジー受容体NBR1やTAX1BP1、ユビキチンリガーゼ複合体の構成因子KEAP1や機能未知のヴォルト粒子が取りこまれ、液滴と共にオートファジーにより分解される。]]

	==== p62 body形成と選択的オートファジーによる分解 ====		==== p62 body形成と選択的オートファジーによる分解 ====
	p62は通常、自己相互作用ドメインであるPB1ドメインを介してオリゴマーとなり、フィラメント構造を形成する。p62フィラメントはユビキチン鎖と結合することで液‒液相分離を引き起こし、p62 bodyを形成する <ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref><ref name=Zaffagnini2018><pubmed>29343546</pubmed></ref>。p62のUBAドメインは通常ホモ二量体を形成しユビキチンと結合できないが、p62のUBAドメイン内のセリン残基のリン酸化によりこの結合が阻害され、ユビキチンとの結合が増強される。そのリン酸化を制御するのがULK1（ヒト場合の407番目のセリン残基）やTBK1、CK2（ヒト場合の403番目のセリン残基）である <ref name=Lim2015><pubmed>25723488</pubmed></ref><ref name=Matsumoto2011><pubmed>22017874</pubmed></ref><ref name=Pilli2012><pubmed>22921120</pubmed></ref>。p62 bodyにはKEAP1や機能未知のVault粒子、オートファジー受容体であるNBR1やTAX1BP1が取りこまれ、p62 bodyと共に選択的オートファジーにより分解される <ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref>（'''図4'''）。オートファジー受容体はKEAP1（p62と結合）やVault粒子（NBR1と結合）のp62 bodyへの取り込みと、オートファジー機構の呼び込みに関与する <ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Turco2019><pubmed>30853400</pubmed></ref><ref name=Vargas2019><pubmed>30853401</pubmed></ref>。p62やTAX1BP1はオートファジー機構の最上流因子FIP200（FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa）を呼び込み、p62 body上で隔離膜が形成される。隔離膜はウエッティング効果によりp62 bodyに沿い伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、分解する <ref name=Agudo-Canalejo2021><pubmed>33473217</pubmed></ref><ref name=Kageyama2021><pubmed>33397898</pubmed></ref>。p62 bodyの選択的オートファジーはユビキチン化タンパク質を効率的に分解することができ、それによりタンパク質の恒常性の維持に働いていると考えられる。		p62は通常、自己相互作用ドメインであるPB1ドメインを介してオリゴマーとなり、フィラメント構造を形成する。p62フィラメントはユビキチン鎖と結合することで液‒液相分離を引き起こし、p62 bodyを形成する <ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref><ref name=Zaffagnini2018><pubmed>29343546</pubmed></ref>。p62のUBAドメインは通常ホモ二量体を形成しユビキチンと結合できないが、p62のUBAドメイン内のセリン残基のリン酸化によりこの結合が阻害され、ユビキチンとの結合が増強される。そのリン酸化を制御するのがULK1（ヒト場合の407番目のセリン残基）やTBK1、CK2（ヒト場合の403番目のセリン残基）である <ref name=Lim2015><pubmed>25723488</pubmed></ref><ref name=Matsumoto2011><pubmed>22017874</pubmed></ref><ref name=Pilli2012><pubmed>22921120</pubmed></ref>。p62 bodyにはKEAP1や機能未知のVault粒子、オートファジー受容体であるNBR1やTAX1BP1が取りこまれ、p62 bodyと共に選択的オートファジーにより分解される <ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref>（'''図4'''）。オートファジー受容体はKEAP1（p62と結合）やVault粒子（NBR1と結合）のp62 bodyへの取り込みと、オートファジー機構の呼び込みに関与する <ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Turco2019><pubmed>30853400</pubmed></ref><ref name=Vargas2019><pubmed>30853401</pubmed></ref>。p62やTAX1BP1はオートファジー機構の最上流因子FIP200（FAK family kinase-interacting protein of 200 kDa）を呼び込み、p62 body上で隔離膜が形成される。隔離膜はウエッティング効果によりp62 bodyに沿い伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、分解する <ref name=Agudo-Canalejo2021><pubmed>33473217</pubmed></ref><ref name=Kageyama2021><pubmed>33397898</pubmed></ref>。p62 bodyの選択的オートファジーはユビキチン化タンパク質を効率的に分解することができ、それによりタンパク質の恒常性の維持に働いていると考えられる。

WikiSysop: /* セクエストソーム-1とは */

2025-09-13T12:39:54Z

セクエストソーム-1とは

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	p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]		p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]
	== セクエストソーム-1とは ==		== セクエストソーム-1とは ==
	セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje ~~Johansenらによって発見されたタンパク質であり、ユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へと導くことでオートファジー分解を促す~~<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>。オートファジーで分解される基質と隔離膜を繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）として機能する。以降、基質認識領域とLIRを有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質やオルガネラを選択的に認識し分解する「選択的オートファジー」という概念が確立した（'''図1'''）。		セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje Johansenらによって発見されたタンパク質であり<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>、ユビキチン化されたオートファジーの基質と隔離膜を繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）として機能する。以降、基質認識領域と隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A/1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (GABARAP)によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）を有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質やオルガネラを選択的に認識し分解する「選択的オートファジー」という概念が確立した（'''図1'''）。

	2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>~~。その後、p62内に隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A~~/~~1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (~~GABARAP~~)によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）が存在することが報告された~~ <ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。		2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のLC3 / GABARAP によって特異的に認識される領域であるLIRが存在することが報告された<ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。

	さらに最近、p62 bodyはオートファジーによる分解の場として働くだけでなく、KEAP1を隔離することで転写因子NRF2による酸化ストレス応答を制御するという多面的な機能を持っていることが明らかとなった <ref name=Ikeda2023><pubmed>37306101</pubmed></ref><ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref>。		さらに最近、p62 bodyはオートファジーによる分解の場として働くだけでなく、KEAP1を隔離することで転写因子NRF2による酸化ストレス応答を制御するという多面的な機能を持っていることが明らかとなった <ref name=Ikeda2023><pubmed>37306101</pubmed></ref><ref name=Kurusu2023><pubmed>37192622</pubmed></ref>。
	[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. p62のドメイン構造'''<br>		[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. p62のドメイン構造'''<br>
	N末端のPB1自己相互作用ドメインは、p62や他のオートファジー受容体であるNBR1などPB1ドメインを持つタンパク質と相互作用する。LIRは隔離膜上のLC3/GABARAPタンパク質と結合し、KIRはKEAP1と結合する。C末端にユビキチンと結合するUBAドメインを持つ。PB1：Phox1 and Bem1p、ZZ：ZZ-type zinc finger、TB：TRAF6-binding domain、LIR：LC3-interacting region、KIR：KEAP1-interacting region、UBA：Ubiquitin-associated。]]		N末端のPB1自己相互作用ドメインは、p62や他のオートファジー受容体であるNBR1などPB1ドメインを持つタンパク質と相互作用する。LIRは隔離膜上のLC3/GABARAPタンパク質と結合し、KIRはKEAP1と結合する。C末端にユビキチンと結合するUBAドメインを持つ。PB1：Phox1 and Bem1p、ZZ：ZZ-type zinc finger、TB：TRAF6-binding domain、LIR：LC3-interacting region、KIR：KEAP1-interacting region、UBA：Ubiquitin-associated。]]

	== 構造 ==		== 構造 ==
	ヒトでは440アミノ酸、マウスでは442アミノ酸からなる。N末端にPB1（Phox1 and Bem1p）自己相互作用ドメインを有し、p62や他のオートファジー受容体であるNBR1（Next to BRCA1 gene 1 protein）などPB1ドメインを持つタンパク質と相互作用する（'''図3'''）。p62はPB1ドメインを介してオリゴマー化することで、フィラメント構造を形成する <ref name=Berkamp2024>'''Berkamp S, Jungbluth L, Katranidis A, Mostafavi S, Korculanin O, Lu P-H, et al. (2024).'''<br>Structural organization of p62 filaments and the cellular ultrastructure of calcium-rich p62-enwrapped lipid droplet cargo. [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.15.618463v1 bioRxiv. 2024.10.15.618463.]</ref><ref name=Ciuffa2015><pubmed>25921531</pubmed></ref><ref name=Jakobi2020><pubmed>31974402</pubmed></ref>。LIR（LC3-interacting region)は隔離膜上のLC3/GABARAPタンパク質と結合し、選択的オートファジーで機能する。典型的LIR（酵母ではAtg8-family interacting motif（AIM）と呼ばれる）は哺乳類のp62<ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>と出芽酵母のカーゴ受容体Atg19<ref name=Noda2008><pubmed>19021777</pubmed></ref> で初めて発見され、 [W/F/Y]xx[L/I/V]の疎水性モチーフからなる。KIR（KEAP1-interacting region）でKEAP1と結合し、KEAP1をp62 body内に隔離する。C末端にユビキチンと結合するUBA（ubiquitin-associated）ドメインを持つ。UBAドメインはユビキチン化されたタンパク質、損傷オルガネラ、液滴などの選択的オートファジー基質の認識や、ユビキチン化タンパク質との相互作用を介した液‒液相分離の駆動に関与する。		ヒトでは440アミノ酸、マウスでは442アミノ酸からなる。N末端にPB1（Phox1 and Bem1p）自己相互作用ドメインを有し、p62や他のオートファジー受容体であるNBR1（Next to BRCA1 gene 1 protein）などPB1ドメインを持つタンパク質と相互作用する（'''図3'''）。p62はPB1ドメインを介してオリゴマー化することで、フィラメント構造を形成する <ref name=Berkamp2024>'''Berkamp S, Jungbluth L, Katranidis A, Mostafavi S, Korculanin O, Lu P-H, et al. (2024).'''<br>Structural organization of p62 filaments and the cellular ultrastructure of calcium-rich p62-enwrapped lipid droplet cargo. [https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.15.618463v1 bioRxiv. 2024.10.15.618463.]</ref><ref name=Ciuffa2015><pubmed>25921531</pubmed></ref><ref name=Jakobi2020><pubmed>31974402</pubmed></ref>。LIR（LC3-interacting region)は隔離膜上のLC3/GABARAPタンパク質と結合し、選択的オートファジーで機能する。典型的LIR（酵母ではAtg8-family interacting motif（AIM）と呼ばれる）は哺乳類のp62<ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>と出芽酵母のカーゴ受容体Atg19<ref name=Noda2008><pubmed>19021777</pubmed></ref> で初めて発見され、 [W/F/Y]xx[L/I/V]の疎水性モチーフからなる。KIR（KEAP1-interacting region）でKEAP1と結合し、KEAP1をp62 body内に隔離する。C末端にユビキチンと結合するUBA（ubiquitin-associated）ドメインを持つ。UBAドメインはユビキチン化されたタンパク質、損傷オルガネラ、液滴などの選択的オートファジー基質の認識や、ユビキチン化タンパク質との相互作用を介した液‒液相分離の駆動に関与する。

2025年9月12日 (金) 14:19にWikiSysopによる

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	略称：SQSTM1		略称：SQSTM1

	{{box\|text= ~~p62/Sequestosome~~ 1 (~~SQSTM1~~)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が骨パジェット病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}}		{{box\|text=　セクエストソーム-1 (別名p62)はユビキチン化されたタンパク質やオルガネラ（細胞小器官）を認識し、オートファジーによる分解へと導くアダプタータンパク質である。ストレスにより細胞内にユビキチン化タンパク質が蓄積すると、p62とユビキチン化タンパク質が多点で相互作用することにより、液‒液相分離を引き起こし、液体様の性質を持つ構造体であるp62 bodyを形成する。p62 bodyはオートファジーによる分解の場として機能し、液滴内に取り込まれたタンパク質やオルガネラと共にオートファジーにより分解される。また、p62 bodyはユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKEAP1をその内部に隔離することで、転写因子NRF2を安定化し、抗酸化ストレス応答を誘導する多機能性の液滴である。オートファジーによるp62の分解の不全は神経変性疾患や肝疾患の発症、そして腫瘍形成と関連することが示唆されている。様々な肝疾患患者の肝細胞で蓄積するマロリー小体はp62 bodyと類似した構成因子からなり、p62 bodyと病態形成の関連が示唆されている。また、p62をコードするSQSTM1遺伝子の変異が筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、骨パジェット病で報告されており、p62あるいはp62 bodyの機能異常とこれら疾患との関連も示唆されている。}}
	[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. 選択的オートファジー'''<br>		[[ファイル:Sakamaki Sequestosome Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. 選択的オートファジー'''<br>
	脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52 TAX1BP1 OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]]		脱分極したミトコンドリアや損傷リソソーム、細胞内に侵入した細菌などはユビキチン化され、p62、NBR1、NDP52 TAX1BP1 OPTNなどのオートファジー受容体に認識される。オートファジー受容体は隔離膜上のLC3と結合することで、基質がオートファゴソームに取り込まれ分解される。]]
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	p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]		p62は自己相互作用ドメインを介して自己相互作用することでオリゴマーやフィラメント構造を形成する。p62フィラメントはp62内のユビキチン結合ドメインを介してユビキチン鎖と多価相互作用することでLLPSを引き起こしp62 bodyを形成する。p62 body上で隔離膜が形成され、ウエッティング効果によりp62 bodyに沿って伸長し、最終的に液滴の一部をちぎり取り、リソソームで分解する。]]
	== セクエストソーム-1とは ==		== セクエストソーム-1とは ==
	セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje ~~Johansenらによって発見されたタンパク質であり、ユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へと導くことでオートファジー分解するものである~~ <ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>。オートファジーで分解される基質と隔離膜を繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）として機能する。以降、基質認識領域とLIRを有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質やオルガネラを選択的に認識し分解する「選択的オートファジー」という概念が確立した（'''図1'''）。		セクエストソーム-1 (別名p62)は、2005年Terje Johansenらによって発見されたタンパク質であり、ユビキチン化されたタンパク質を隔離膜へと導くことでオートファジー分解を促す<ref name=Bjorkoy2005><pubmed>16286508</pubmed></ref>。オートファジーで分解される基質と隔離膜を繋ぐアダプタータンパク質（オートファジー受容体）として機能する。以降、基質認識領域とLIRを有する様々なオートファジー受容体が発見され、オートファジーが特定のタンパク質やオルガネラを選択的に認識し分解する「選択的オートファジー」という概念が確立した（'''図1'''）。

	2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A/1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (GABARAP)によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）が存在することが報告された <ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。		2007年には小松らによりp62自身もオートファジーにより分解されること、オートファジー障害によりp62およびユビキチン陽性の構造体が蓄積することが明らかになった <ref name=Komatsu2007><pubmed>18083104</pubmed></ref><ref name=Nezis2008><pubmed>18347073</pubmed></ref>。その後、p62内に隔離膜上のMicrotubule-associated proteins 1A/1B light chain 3 (LC3)/Gamma-aminobutyric acid receptor–associated protein (GABARAP)によって特異的に認識される領域（LC3-interacting region、LIR）が存在することが報告された <ref name=Ichimura2008><pubmed>18524774</pubmed></ref><ref name=Pankiv2007><pubmed>17580304</pubmed></ref>。一方、2010年には、p62がユビキチンリガーゼ複合体の構成因子であるKelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)と転写因子Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)の結合を競合阻害し、NRF2による抗酸化ストレス応答を誘導するという新たな機能が発見された <ref name=Jain2010><pubmed>20452972</pubmed></ref><ref name=Komatsu2010><pubmed>20173742</pubmed></ref><ref name=Lau2010><pubmed>20421418</pubmed></ref>。2018年にLi Yuらによって、p62の自己相互作用とユビキチンとの相互作用により液–液相分離（細胞内で特定の分子が局所的に集まり、液体のような性質を持つ構造体を形成する現象）を引き起こし、液滴様の構造体であるp62 bodyを形成することが報告され、p62による細胞内恒常性維持機構の理解は新たな局面を迎えた（'''図2'''）<ref name=Sun2018><pubmed>29507397</pubmed></ref>。

2025年9月12日 (金) 14:00にWikiSysopによる

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	~~脳科学辞典~~		<div align="right">
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/qazwsxedcrfvtgbyhnuj 坂巻純一]、[https://researchmap.jp/read0162193 小松雅明]</font><br>
	坂巻 ~~純一、小松~~ 雅明		''順天堂大学　大学院医学研究科''<br>
	順天堂大学　大学院医学研究科		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年3月24日　原稿完成日：2025年9月6日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中宏二]（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学）<br>
			</div>
	同義語：シクエストソーム-1<br>		同義語：シクエストソーム-1<br>
	英：sequestosome 1、p62<br>		英：sequestosome 1、p62<br>

2025年9月12日 (金) 13:55にWikiSysopによる

2025-09-12T13:55:23Z

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