ミクログリア - 版の履歴

2016年3月15日 (火) 05:16にTfuruyaによる

2016-03-15T05:16:50Z

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	==歴史==		==歴史==
	[[image:ミクログリア1.png\|thumb\|300px\|'''図1. 成体マウスの大脳皮質で見られるミクログリア'''<br>~~Iba1-EGFPマウス（高坂新一先生より御提供いただいた）を用いた2光子励起観察像（著者原図）~~]]		[[image:ミクログリア1.png\|thumb\|300px\|'''図1. 成体マウスの大脳皮質で見られるミクログリア'''<br>IIba1抗体による免疫組織染色（著者原図）]]

	ミクログリアは1920年代に[[wikipedia:Pío del Río Hortega\|Pio del Rio-Hortega]]によって[[中枢神経系]]における「第3のエレメント」として位置付けられ、「ミクログリア」と命名された。彼の一連の研究から、ミクログリアの発達初期に脳への浸潤し、その細胞は[[wikipedia:ja:アメボイド\|アメボイド]]形態で[[wikipedia:ja:中胚葉\|中胚葉]]由来であろうということ、成体脳では枝分かれした形態で一定間隔を保って分布し、病態ではアメボイド形態になり、移動、増殖、[[wikipedia:ja:貪食能\|貪食能]]を有するという仮説が立てられた<ref name=ref1><pubmed>21527731</pubmed></ref>。これらは、現在までの多くの研究から明らかになったミクログリアの特徴や機能にマッチしており、非常に先駆的な研究といえる（彼はFather of Microgliaとも呼ばれている）。		ミクログリアは1920年代に[[wikipedia:Pío del Río Hortega\|Pio del Rio-Hortega]]によって[[中枢神経系]]における「第3のエレメント」として位置付けられ、「ミクログリア」と命名された。彼の一連の研究から、ミクログリアの発達初期に脳への浸潤し、その細胞は[[wikipedia:ja:アメボイド\|アメボイド]]形態で[[wikipedia:ja:中胚葉\|中胚葉]]由来であろうということ、成体脳では枝分かれした形態で一定間隔を保って分布し、病態ではアメボイド形態になり、移動、増殖、[[wikipedia:ja:貪食能\|貪食能]]を有するという仮説が立てられた<ref name=ref1><pubmed>21527731</pubmed></ref>。これらは、現在までの多くの研究から明らかになったミクログリアの特徴や機能にマッチしており、非常に先駆的な研究といえる（彼はFather of Microgliaとも呼ばれている）。

2016年3月15日 (火) 04:21にTfuruyaによる

2016-03-15T04:21:56Z

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	<div align="right">		<div align="right">
	<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田誠]、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>		<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田誠*]、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>
	''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>		''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年3月15日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年3月15日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>
			*corresponding author
	</div>		</div>

2016年3月15日 (火) 02:27にTfuruyaによる

2016-03-15T02:27:41Z

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	<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田誠]、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>		<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田誠]、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>
	''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>		''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年月日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年3月15日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>
	</div>		</div>
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	==中枢神経疾患における役割==		==中枢神経疾患における役割==
	[[image:ミクログリア4.png\|thumb\|300px\|'''~~図図4~~. 末梢神経損傷により引き起こされる脊髄ミクログリアの活性化'''<br>Iba1抗体で標識したミクログリア（著者原図）]]		[[image:ミクログリア4.png\|thumb\|300px\|'''図4. 末梢神経損傷により引き起こされる脊髄ミクログリアの活性化'''<br>Iba1抗体で標識したミクログリア（著者原図）]]

	===疼痛===		===疼痛===

2016年3月15日 (火) 02:12にTfuruyaによる

2016-03-15T02:12:49Z

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	==歴史==		==歴史==
			[[image:ミクログリア1.png\|thumb\|300px\|'''図1. 成体マウスの大脳皮質で見られるミクログリア'''<br>Iba1-EGFPマウス（高坂新一先生より御提供いただいた）を用いた2光子励起観察像（著者原図）]]

	ミクログリアは1920年代に[[wikipedia:Pío del Río Hortega\|Pio del Rio-Hortega]]によって[[中枢神経系]]における「第3のエレメント」として位置付けられ、「ミクログリア」と命名された。彼の一連の研究から、ミクログリアの発達初期に脳への浸潤し、その細胞は[[wikipedia:ja:アメボイド\|アメボイド]]形態で[[wikipedia:ja:中胚葉\|中胚葉]]由来であろうということ、成体脳では枝分かれした形態で一定間隔を保って分布し、病態ではアメボイド形態になり、移動、増殖、[[wikipedia:ja:貪食能\|貪食能]]を有するという仮説が立てられた<ref name=ref1><pubmed>21527731</pubmed></ref>。これらは、現在までの多くの研究から明らかになったミクログリアの特徴や機能にマッチしており、非常に先駆的な研究といえる（彼はFather of Microgliaとも呼ばれている）。		ミクログリアは1920年代に[[wikipedia:Pío del Río Hortega\|Pio del Rio-Hortega]]によって[[中枢神経系]]における「第3のエレメント」として位置付けられ、「ミクログリア」と命名された。彼の一連の研究から、ミクログリアの発達初期に脳への浸潤し、その細胞は[[wikipedia:ja:アメボイド\|アメボイド]]形態で[[wikipedia:ja:中胚葉\|中胚葉]]由来であろうということ、成体脳では枝分かれした形態で一定間隔を保って分布し、病態ではアメボイド形態になり、移動、増殖、[[wikipedia:ja:貪食能\|貪食能]]を有するという仮説が立てられた<ref name=ref1><pubmed>21527731</pubmed></ref>。これらは、現在までの多くの研究から明らかになったミクログリアの特徴や機能にマッチしており、非常に先駆的な研究といえる（彼はFather of Microgliaとも呼ばれている）。

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	==突起伸長・細胞遊走==		==突起伸長・細胞遊走==
			[[image:ミクログリア2.png\|thumb\|300px\|'''図2. 損傷部位へ対するミクログリア突起伸長<br>（黄色：レーザー照射による損傷部位, 緑色：ミクログリア）'''<br>CX3CR1-EGFPマウスと2光子顕微鏡を用いて, レーザー照射による障害を与えた際の成体マウス大脳皮質のin vivoイメージングを行った。脳が損傷を受けるとミクログリアは直ちにそれを感知し, 損傷部位へと突起を伸ばす。（著者原図）]]

	2005年にNimmerjahnらとGanらの研究グループは[[2光子顕微鏡]]を用いたin vivoイメージングにより、生きたままのマウスの脳内ミクログリアを非侵襲的に観察することに成功し、従来静止状態とされてきたラミファイドミクログリアが常に突起を動かし伸縮を繰り返して活発に活動していることを発見した<ref name=ref28><pubmed>15831717</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>15895084</pubmed></ref>。固定組織標本からは認識されなかったこの発見はミクログリア研究のブレイクスルーとなり、ミクログリアの挙動とその生理的な役割に注目を集めることとなった。		2005年にNimmerjahnらとGanらの研究グループは[[2光子顕微鏡]]を用いたin vivoイメージングにより、生きたままのマウスの脳内ミクログリアを非侵襲的に観察することに成功し、従来静止状態とされてきたラミファイドミクログリアが常に突起を動かし伸縮を繰り返して活発に活動していることを発見した<ref name=ref28><pubmed>15831717</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>15895084</pubmed></ref>。固定組織標本からは認識されなかったこの発見はミクログリア研究のブレイクスルーとなり、ミクログリアの挙動とその生理的な役割に注目を集めることとなった。

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	==機能==		==機能==
			[[image:ミクログリア3.png\|thumb\|300px\|'''図3. ミクログリアの機能'''<br>(A) 神経障害時やストレス、細菌感染などによって活性化したミクログリアからは炎症性サイトカインやケモカインが放出され、炎症応答や神経変性を引き起こす。<br>(B) ミクログリアは突起をシナプス構造と接触させ、相互作用を行っている。<br>(C) 感染や局所的な損傷時に、ミクログリアは異常部位へと突起を伸ばし、活性化を伴って異常部位へ遊走する. その後、異物や死細胞を貪食し、除去する。]]

	===液性因子産生放出===		===液性因子産生放出===
	ミクログリアは中枢神経系の機能に様々な影響を及ぼすが、この生理機能への調節機構の手段の一つとして液性因子の産生や放出が挙げられる。神経障害時や[[ストレス]]、細胞内感染などによって活性化したミクログリアからは[[腫瘍壊死因子]]（[[TNF-α]]）、[[IL-1β]]、[[IL-6]]などの炎症性サイトカインが放出され、[[神経変性]]や中枢神経系の炎症応答を引き起こす<ref name=ref38><pubmed>16169595</pubmed></ref>。それ故、ミクログリア由来の炎症性サイトカインにより中枢神経系の機能に何らかの支障が生じることで、[[多発性硬化症]]や[[アルツハイマー病]]などの中枢神経系疾患の悪化につながることが示唆されている。		ミクログリアは中枢神経系の機能に様々な影響を及ぼすが、この生理機能への調節機構の手段の一つとして液性因子の産生や放出が挙げられる。神経障害時や[[ストレス]]、細胞内感染などによって活性化したミクログリアからは[[腫瘍壊死因子]]（[[TNF-α]]）、[[IL-1β]]、[[IL-6]]などの炎症性サイトカインが放出され、[[神経変性]]や中枢神経系の炎症応答を引き起こす<ref name=ref38><pubmed>16169595</pubmed></ref>。それ故、ミクログリア由来の炎症性サイトカインにより中枢神経系の機能に何らかの支障が生じることで、[[多発性硬化症]]や[[アルツハイマー病]]などの中枢神経系疾患の悪化につながることが示唆されている。
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	==中枢神経疾患における役割==		==中枢神経疾患における役割==
			[[image:ミクログリア4.png\|thumb\|300px\|'''図図4. 末梢神経損傷により引き起こされる脊髄ミクログリアの活性化'''<br>Iba1抗体で標識したミクログリア（著者原図）]]

	===疼痛===		===疼痛===
	神経系のダメージや機能不全により[[神経障害性疼痛]]と総称される慢性的な[[痛み]]が発症する。その発症と維持メカニズムはわかっていないが、近年脊髄におけるミクログリアの役割が注目されている。同疼痛の[[モデル動物]]である人為的な末梢神経損傷モデルや神経障害を伴う病態モデル（[[wikipedia:ja:糖尿病\|糖尿病]]、[[wikipedia:ja:がん\|がん]]、[[脊髄損傷]]、[[wikipedia:ja:帯状疱疹\|帯状疱疹]]など）において、脊髄のミクログリアは肥大化し、突起の退縮が起こる。さらに、細胞マーカー[[CD11b]]やIba1の発現が増加し、損傷ニューロンで発現するCSF1によって[[細胞増殖]]が誘発され、細胞数が2～3倍に増加する<ref name=ref64><pubmed>15667933</pubmed></ref> <ref name=ref65><pubmed>26642091</pubmed></ref>。		神経系のダメージや機能不全により[[神経障害性疼痛]]と総称される慢性的な[[痛み]]が発症する。その発症と維持メカニズムはわかっていないが、近年脊髄におけるミクログリアの役割が注目されている。同疼痛の[[モデル動物]]である人為的な末梢神経損傷モデルや神経障害を伴う病態モデル（[[wikipedia:ja:糖尿病\|糖尿病]]、[[wikipedia:ja:がん\|がん]]、[[脊髄損傷]]、[[wikipedia:ja:帯状疱疹\|帯状疱疹]]など）において、脊髄のミクログリアは肥大化し、突起の退縮が起こる。さらに、細胞マーカー[[CD11b]]やIba1の発現が増加し、損傷ニューロンで発現するCSF1によって[[細胞増殖]]が誘発され、細胞数が2～3倍に増加する<ref name=ref64><pubmed>15667933</pubmed></ref> <ref name=ref65><pubmed>26642091</pubmed></ref>。

2016年3月5日 (土) 01:47にWikiSysopによる

2016-03-05T01:47:20Z

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	</div>		</div>

	~~英語：microglia　独：microglial~~-Zelle　仏：microglie		英語：microglia　独：Microglial-Zelle　仏：microglie

	同義語：マイクログリア、小膠細胞、Hortega細胞		同義語：マイクログリア、小膠細胞、Hortega細胞

2016年3月5日 (土) 01:44にWikiSysopによる

2016-03-05T01:44:11Z

← 古い版		2016年3月5日 (土) 10:44時点における版
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	<div align="right">		<div align="right">
	<font size="+1">津田誠、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>		<font size="+1">[http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/Member.html 津田誠]、[http://researchmap.jp/read0105934 齊藤秀俊]、山下智大、松田烈士</font><br>
	''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>		''九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野、薬理学分野''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年月日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年2月29日　原稿完成日：2016年月日<br>

WikiSysop: /* 貪食 */

2016-03-05T01:42:25Z

貪食

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	ミクログリアはその挙動からマクロファージに類似した細胞と認識されている。1900年代に[[wikipedia:F. Robertson\|Robertson]]によって、神経細胞由来の崩壊物がミクログリアの細胞内に多数存在していることが見出されており、ミクログリアの貪食についての初めての観察とされている。ミクログリアは活性化型の形態の一つとして、通常は細く枝分かれした突起の退縮を引き起こし、アメボイド形態に変化する。このようなミクログリアは強い貪食作用を示し、死細胞やデブリ（障害を受けた細胞の破片など）を取り除く作用を持っている。ミクログリアが障害を受けた死細胞を取り除くことは、有害な細胞内因子の漏出を防いで脳内環境を保つ意味で重要なプロセスである。		ミクログリアはその挙動からマクロファージに類似した細胞と認識されている。1900年代に[[wikipedia:F. Robertson\|Robertson]]によって、神経細胞由来の崩壊物がミクログリアの細胞内に多数存在していることが見出されており、ミクログリアの貪食についての初めての観察とされている。ミクログリアは活性化型の形態の一つとして、通常は細く枝分かれした突起の退縮を引き起こし、アメボイド形態に変化する。このようなミクログリアは強い貪食作用を示し、死細胞やデブリ（障害を受けた細胞の破片など）を取り除く作用を持っている。ミクログリアが障害を受けた死細胞を取り除くことは、有害な細胞内因子の漏出を防いで脳内環境を保つ意味で重要なプロセスである。

	現在では、神経細胞の自己死の一つの形態に、ミクログリアが生きた神経細胞を貪食して組織中から取り除くといった現象も報告されている（[[phagoptosis]]）<ref name=ref59><pubmed>21402900</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>24646669</pubmed></ref>。これらミクログリアの貪食活性は死細胞に対してだけではなく、病原体や細胞からの分泌物や老廃物の除去という役割も持っており、ミクログリアの最も重要な機能の一つである。		現在では、神経細胞の自己死の一つの形態に、ミクログリアが生きた神経細胞を貪食して組織中から取り除くといった現象も報告されている（[[ファゴプトーシス]] [[phagoptosis]]）<ref name=ref59><pubmed>21402900</pubmed></ref> <ref name=ref60><pubmed>24646669</pubmed></ref>。これらミクログリアの貪食活性は死細胞に対してだけではなく、病原体や細胞からの分泌物や老廃物の除去という役割も持っており、ミクログリアの最も重要な機能の一つである。

	また、不要物の除去はその後の脳組織の回復にも寄与すると考えられ、障害によって変性した[[軸索]]の再生の促進にも関与するとされる。		また、不要物の除去はその後の脳組織の回復にも寄与すると考えられ、障害によって変性した[[軸索]]の再生の促進にも関与するとされる。

WikiSysop: /* 突起伸長・細胞遊走 */

2016-03-05T01:39:09Z

突起伸長・細胞遊走

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	2005年にNimmerjahnらとGanらの研究グループは[[2光子顕微鏡]]を用いたin vivoイメージングにより、生きたままのマウスの脳内ミクログリアを非侵襲的に観察することに成功し、従来静止状態とされてきたラミファイドミクログリアが常に突起を動かし伸縮を繰り返して活発に活動していることを発見した<ref name=ref28><pubmed>15831717</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>15895084</pubmed></ref>。固定組織標本からは認識されなかったこの発見はミクログリア研究のブレイクスルーとなり、ミクログリアの挙動とその生理的な役割に注目を集めることとなった。		2005年にNimmerjahnらとGanらの研究グループは[[2光子顕微鏡]]を用いたin vivoイメージングにより、生きたままのマウスの脳内ミクログリアを非侵襲的に観察することに成功し、従来静止状態とされてきたラミファイドミクログリアが常に突起を動かし伸縮を繰り返して活発に活動していることを発見した<ref name=ref28><pubmed>15831717</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>15895084</pubmed></ref>。固定組織標本からは認識されなかったこの発見はミクログリア研究のブレイクスルーとなり、ミクログリアの挙動とその生理的な役割に注目を集めることとなった。

	ミクログリアの突起伸長や細胞遊走は化学誘引物質の濃度勾配に従う走化性によって起こる。ミクログリアの代表的[[走化性誘導因子]]としては[[ATP]]および[[ADP]]が知られており、[[初代培養]]ミクログリア細胞を用いた研究からP2Y12受容体を介したシグナルが重要な役割を担っていることが明らかにされている<ref name=ref30><pubmed>11245682</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14603465</pubmed></ref>。加えて、[[P2X4受容体]]や[[アデノシン受容体]]~~A1や~~[[A3受容体]]も細胞遊走に関与する<ref name=ref32><pubmed>17299767</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>22335470</pubmed></ref>。その一方で、ミクログリアの突起の退縮には[[A2A受容体]]が関与することも報告されている<ref name=ref34><pubmed>19525944</pubmed></ref>。ATPやADP以外にも[[Aβ]]や[[ブラジキニン]]、[[グルタミン酸]]、補体[[C5a]]、[[CCL21]]、[[NGF]]、[[EGF]]といった多岐にわたる因子がミクログリア走化性誘導因子として報告されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref35><pubmed>11316806</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>7563239</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>9283823</pubmed></ref>。		ミクログリアの突起伸長や細胞遊走は化学誘引物質の濃度勾配に従う走化性によって起こる。ミクログリアの代表的[[走化性誘導因子]]としては[[ATP]]および[[ADP]]が知られており、[[初代培養]]ミクログリア細胞を用いた研究からP2Y12受容体を介したシグナルが重要な役割を担っていることが明らかにされている<ref name=ref30><pubmed>11245682</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>14603465</pubmed></ref>。加えて、[[P2X4受容体]]や[[アデノシン受容体]][[A1受容体\|A1]]や[[A3受容体]]も細胞遊走に関与する<ref name=ref32><pubmed>17299767</pubmed></ref> <ref name=ref33><pubmed>22335470</pubmed></ref>。その一方で、ミクログリアの突起の退縮には[[A2A受容体]]が関与することも報告されている<ref name=ref34><pubmed>19525944</pubmed></ref>。ATPやADP以外にも[[Aβ]]や[[ブラジキニン]]、[[グルタミン酸]]、補体[[C5a]]、[[CCL21]]、[[NGF]]、[[EGF]]といった多岐にわたる因子がミクログリア走化性誘導因子として報告されている<ref name=ref1 /> <ref name=ref35><pubmed>11316806</pubmed></ref> <ref name=ref36><pubmed>7563239</pubmed></ref> <ref name=ref37><pubmed>9283823</pubmed></ref>。

	==機能==		==機能==

2016年3月4日 (金) 08:25にTfuruyaによる

2016-03-04T08:25:17Z

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2016年3月2日 (水) 08:20にTfuruyaによる

2016-03-02T08:20:00Z

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	===アルツハイマー===		===アルツハイマー===
	アルツハイマー病（AD）モデルマウスやAD患者の脳では老人斑周囲にミクログリアや単球、マクロファージの集積が認められる。ミクログリアには可溶性Aβオリゴマーや線維性Aβが結合するscavenger receptor A, CD36、RAGEなど多くの受容体が発現しているが、これらの発現レベルやAβの分解酵素、[[オートファジー]]がADモデルマウスで低下し<ref name=ref77><pubmed>18701698</pubmed></ref> <ref name=ref78><pubmed>23577177</pubmed></ref> <ref name=ref79><pubmed>24012002</pubmed></ref>、それがAβ蓄積の原因の一つであろうと想定されている<ref name=ref80><pubmed> 21148344</pubmed></ref>。Aβクリアランスにはミクログリアの細胞貪食が重要であるとされている一方で、ミクログリアの除去マウスでAβに劇的な変化が認められないという報告もあり<ref name=ref81><pubmed></pubmed></ref>、その関与は単純ではない。また、三次元電顕解析<ref name=ref82><pubmed></pubmed></ref>やミクログリアのin vivoイメージング解析<ref name=ref83><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref84><pubmed></pubmed></ref>などでも、ミクログリアのAβプラークの貪食やクリアランスを支持する結果が得られていない。貪食関連分子の発現低下やミクログリアの老化などが同細胞の機能低下に関連している可能性も指摘されている<ref name=ref85><pubmed></pubmed></ref>。		アルツハイマー病（AD）モデルマウスやAD患者の脳では老人斑周囲にミクログリアや単球、マクロファージの集積が認められる。ミクログリアには可溶性Aβオリゴマーや線維性Aβが結合するscavenger receptor A, CD36、RAGEなど多くの受容体が発現しているが、これらの発現レベルやAβの分解酵素、[[オートファジー]]がADモデルマウスで低下し<ref name=ref77><pubmed>18701698</pubmed></ref> <ref name=ref78><pubmed>23577177</pubmed></ref> <ref name=ref79><pubmed>24012002</pubmed></ref>、それがAβ蓄積の原因の一つであろうと想定されている<ref name=ref80><pubmed>21148344</pubmed></ref>。Aβクリアランスにはミクログリアの細胞貪食が重要であるとされている一方で、ミクログリアの除去マウスでAβに劇的な変化が認められないという報告もあり<ref name=ref81><pubmed>19838177</pubmed></ref>、その関与は単純ではない。また、三次元電顕解析<ref name=ref82><pubmed>11378249</pubmed></ref>やミクログリアのin vivoイメージング解析<ref name=ref83><pubmed>18256671</pubmed></ref> <ref name=ref84><pubmed>18417708</pubmed></ref>などでも、ミクログリアのAβプラークの貪食やクリアランスを支持する結果が得られていない。貪食関連分子の発現低下やミクログリアの老化などが同細胞の機能低下に関連している可能性も指摘されている<ref name=ref85><pubmed>26442698</pubmed></ref>。

	末梢からの単球の集積にはケモカイン受容体CCR2の関与が報告され、この病態初期の単球の集積を阻害することでADモデルマウスの死亡率やAβの蓄積の増加がみられることから、脳へ浸潤した単球がAD病態に保護的に働いている可能性が示唆されている<ref name=ref86><pubmed></pubmed></ref>。また、Aβの分解は末梢性マクロファージの方がより効率的であるという報告もある<ref name=ref85 />。しかし、末梢単球やマクロファージの脳内浸潤については放射線照射による骨髄キメラマウス等が使われているため今後の検討が必要である。Aβの脳血管周囲への沈着はAD患者で高頻度に観察されるが、ADモデルマウスの血管周囲マクロファージの除去により脳血管周囲のAβ沈着が悪化することも報告されている<ref name=ref87><pubmed></pubmed></ref>。		末梢からの単球の集積にはケモカイン受容体CCR2の関与が報告され、この病態初期の単球の集積を阻害することでADモデルマウスの死亡率やAβの蓄積の増加がみられることから、脳へ浸潤した単球がAD病態に保護的に働いている可能性が示唆されている<ref name=ref86><pubmed> 17351623</pubmed></ref>。また、Aβの分解は末梢性マクロファージの方がより効率的であるという報告もある<ref name=ref85 />。しかし、末梢単球やマクロファージの脳内浸潤については放射線照射による骨髄キメラマウス等が使われているため今後の検討が必要である。Aβの脳血管周囲への沈着はAD患者で高頻度に観察されるが、ADモデルマウスの血管周囲マクロファージの除去により脳血管周囲のAβ沈着が悪化することも報告されている<ref name=ref87><pubmed>19164591</pubmed></ref>。

	ミクログリアやその他のミエロイド系細胞によるAβクリアランスが不十分な場合、AβはミクログリアのCD36やTLR4などに作用することで、NLRP3 インフラマソームなどを活性化して炎症因子の産生や放出を引き起こす<ref name=ref88><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref89><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref90><pubmed></pubmed></ref>。炎症性サイトカインはミクログリアのAβクリアランス能などの細胞機能を低下させ、その影響が周辺の他の細胞に波及しタウオパチー、さらには神経[[細胞死]]を起こすという説が想定されている<ref name=ref90 />。		ミクログリアやその他のミエロイド系細胞によるAβクリアランスが不十分な場合、AβはミクログリアのCD36やTLR4などに作用することで、NLRP3 インフラマソームなどを活性化して炎症因子の産生や放出を引き起こす<ref name=ref88><pubmed>23254930</pubmed></ref> <ref name=ref89><pubmed>18604209</pubmed></ref> <ref name=ref90><pubmed>25991443</pubmed></ref>。炎症性サイトカインはミクログリアのAβクリアランス能などの細胞機能を低下させ、その影響が周辺の他の細胞に波及しタウオパチー、さらには神経[[細胞死]]を起こすという説が想定されている<ref name=ref90 />。

	さらに、ADリスクファクターとしてミクログリアによるAβプラークの貪食に関連するTREM2変異<ref name=ref91><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref92><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref93><pubmed></pubmed></ref>、TREM2と相互作用するTYROBPの変異<ref name=ref94><pubmed></pubmed></ref>が報告された。さらにミクログリアのAβ貪食を抑制するCD33の機能獲得変異も孤発性ADリスクファクターとして報告され<ref name=ref95><pubmed></pubmed></ref>、ADにおけるミクログリアの機能変化の関与が支持されている。しかし、ADモデルマウスでのTREM2の役割については一致した結果は得られていない<ref name=ref96><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref97><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref98><pubmed></pubmed></ref>。その原因の一つとして解析するADモデルマウスが考えられる。最近、西道らによって、新しいADモデルマウスが開発され、同マウスでもミクログリアの活性化が認められている<ref name=ref99><pubmed></pubmed></ref>。		さらに、ADリスクファクターとしてミクログリアによるAβプラークの貪食に関連するTREM2変異<ref name=ref91><pubmed>24990881</pubmed></ref> <ref name=ref92><pubmed>23150908</pubmed></ref> <ref name=ref93><pubmed>23150934</pubmed></ref>、TREM2と相互作用するTYROBPの変異<ref name=ref94><pubmed>23622250</pubmed></ref>が報告された。さらにミクログリアのAβ貪食を抑制するCD33の機能獲得変異も孤発性ADリスクファクターとして報告され<ref name=ref95><pubmed>23623698</pubmed></ref>、ADにおけるミクログリアの機能変化の関与が支持されている。しかし、ADモデルマウスでのTREM2の役割については一致した結果は得られていない<ref name=ref96><pubmed>25732305</pubmed></ref> <ref name=ref97><pubmed>25728668</pubmed></ref> <ref name=ref98><pubmed>24893973</pubmed></ref>。その原因の一つとして解析するADモデルマウスが考えられる。最近、西道らによって、新しいADモデルマウスが開発され、同マウスでもミクログリアの活性化が認められている<ref name=ref99><pubmed>24728269</pubmed></ref>。

	===筋萎縮性側索硬化症===		===筋萎縮性側索硬化症===
	[[筋萎縮性側索硬化症]]（[[ALS]]）においてミクログリアは、その症状の進行に寄与することが示唆されている。SOD1遺伝子の変異を原因とする家族性ALS患者では、脱落した下位または上位の運動神経細胞周囲にミクログリアやマクロファージの集積が見られている<ref name=ref100><pubmed></pubmed></ref>。同様の事象は[[ヒト]]変異SOD1を強制発現することでALS病態をしめすモデル[[動物]]の腰髄においても観察されており、麻痺症状の現れる前においてすでに貪食形態のミクログリアが運動神経の細胞体に接触している像が得られている<ref name=ref101><pubmed></pubmed></ref>。また、SOD1の変異の有無にかかわらずフォールディング異常を示すSOD1の凝集物がミクログリアに集積していることも示されている<ref name=ref102><pubmed></pubmed></ref>。ALSモデルマウスのミクログリアで、SOD1を正常型に置き換えると病態発症の程度が軽くなり、ミクログリアで変異型SOD1を発現する動物を作成しても症状は現れないことから<ref name=ref103><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref104><pubmed></pubmed></ref>、病態の進行時にはミクログリアのSOD1が寄与していると予想される。また、培養系を用いた研究では、外因的に与えられたSOD1によって活性化されたミクログリアの培養上清が培養運動神経の生存率を低下させることも明らかになっており、ミクログリアの活性化が病態の進行に寄与することを示唆している<ref name=ref105><pubmed></pubmed></ref>。変異型SOD1によるALSモデルマウスでは、病巣部でのミクログリアの集積に末梢骨髄由来細胞の浸潤は寄与していないことがパラバイオーシスを用いた実験によって証明されている<ref name=ref20 />。また、CX3CR1欠損マウスでは変異型SOD1発現による生存率の低下が増悪しており、CX3CR1の病態への関与、さらにミクログリアの関与を示唆している<ref name=ref106><pubmed></pubmed></ref>。しかしながら、運動神経の細胞死にミクログリアがどのように関与しているかに対しては未だ明確な答えが得られていない。		[[筋萎縮性側索硬化症]]（[[ALS]]）においてミクログリアは、その症状の進行に寄与することが示唆されている。SOD1遺伝子の変異を原因とする家族性ALS患者では、脱落した下位または上位の運動神経細胞周囲にミクログリアやマクロファージの集積が見られている<ref name=ref100><pubmed>8891072</pubmed></ref>。同様の事象は[[ヒト]]変異SOD1を強制発現することでALS病態をしめすモデル[[動物]]の腰髄においても観察されており、麻痺症状の現れる前においてすでに貪食形態のミクログリアが運動神経の細胞体に接触している像が得られている<ref name=ref101><pubmed>20648658</pubmed></ref>。また、SOD1の変異の有無にかかわらずフォールディング異常を示すSOD1の凝集物がミクログリアに集積していることも示されている<ref name=ref102><pubmed>21287393</pubmed></ref>。ALSモデルマウスのミクログリアで、SOD1を正常型に置き換えると病態発症の程度が軽くなり、ミクログリアで変異型SOD1を発現する動物を作成しても症状は現れないことから<ref name=ref103><pubmed>21596768</pubmed></ref> <ref name=ref104><pubmed>16741123</pubmed></ref>、病態の進行時にはミクログリアのSOD1が寄与していると予想される。また、培養系を用いた研究では、外因的に与えられたSOD1によって活性化されたミクログリアの培養上清が培養運動神経の生存率を低下させることも明らかになっており、ミクログリアの活性化が病態の進行に寄与することを示唆している<ref name=ref105><pubmed> 23281114</pubmed></ref>。変異型SOD1によるALSモデルマウスでは、病巣部でのミクログリアの集積に末梢骨髄由来細胞の浸潤は寄与していないことがパラバイオーシスを用いた実験によって証明されている<ref name=ref20 />。また、CX3CR1欠損マウスでは変異型SOD1発現による生存率の低下が増悪しており、CX3CR1の病態への関与、さらにミクログリアの関与を示唆している<ref name=ref106><pubmed>16732273</pubmed></ref>。しかしながら、運動神経の細胞死にミクログリアがどのように関与しているかに対しては未だ明確な答えが得られていない。

	===多発性硬化症===		===多発性硬化症===
	多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の実験モデルとして用いられている実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelisis: EAE）は、中枢における自己免疫疾患研究に用いられている。末梢T細胞とミクログリアの相互作用がこの病態に大きく寄与することがわかっており、活性化ミクログリアと浸潤マクロファージによって、脱髄や神経傷害などの組織傷害が惹起される。CD11b-HSVTKマウスはガンシクロビルの投与によってミクログリアを欠失できる実験動物として用いられているが、この実験系を用いてミクログリアが欠失している動物では、EAEの発症の遅れや病態の程度の軽減が観察されている<ref name=ref107><pubmed></pubmed></ref>。マクロファージ同様、ミクログリアにもM1、M2といった異なる活性化様式の存在が考えられており、脱髄・[[寛解]]の過程においては、M1様ミクログリアがTh1、Th17ヘルパーT細胞からの病態悪化シグナルによって炎症応答・脱髄を引き起こし、M2様ミクログリアは、組織修復・病態の寛解を誘導していると考えられている<ref name=ref108><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref109><pubmed></pubmed></ref>。ミクログリアの活性化に関わる因子としてマイクロRNAのmiR-124、JAK/STATシグナルの抑制経路に関わるSOCS3についての報告があり、miR-124は病態初期にその発現が抑制されることでC/EBPαやPU.1の発現を介したミクログリアの活性化に関与しており、miR-124の投与によってM2様ミクログリアの出現と病態の改善が見られることが証明されている<ref name=ref110><pubmed></pubmed></ref>。SOCS3については骨髄性細胞でのSOCS3欠損の結果、[[STAT3]]/STAT4シグナルの過剰な活性化を介してM1様ミクログリアの出現へ繋がるとされている<ref name=ref111><pubmed></pubmed></ref>。		多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の実験モデルとして用いられている実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelisis: EAE）は、中枢における自己免疫疾患研究に用いられている。末梢T細胞とミクログリアの相互作用がこの病態に大きく寄与することがわかっており、活性化ミクログリアと浸潤マクロファージによって、脱髄や神経傷害などの組織傷害が惹起される。CD11b-HSVTKマウスはガンシクロビルの投与によってミクログリアを欠失できる実験動物として用いられているが、この実験系を用いてミクログリアが欠失している動物では、EAEの発症の遅れや病態の程度の軽減が観察されている<ref name=ref107><pubmed>15665833</pubmed></ref>。マクロファージ同様、ミクログリアにもM1、M2といった異なる活性化様式の存在が考えられており、脱髄・[[寛解]]の過程においては、M1様ミクログリアがTh1、Th17ヘルパーT細胞からの病態悪化シグナルによって炎症応答・脱髄を引き起こし、M2様ミクログリアは、組織修復・病態の寛解を誘導していると考えられている<ref name=ref108><pubmed>17182538</pubmed></ref> <ref name=ref109><pubmed>21240265</pubmed></ref>。ミクログリアの活性化に関わる因子としてマイクロRNAのmiR-124、JAK/STATシグナルの抑制経路に関わるSOCS3についての報告があり、miR-124は病態初期にその発現が抑制されることでC/EBPαやPU.1の発現を介したミクログリアの活性化に関与しており、miR-124の投与によってM2様ミクログリアの出現と病態の改善が見られることが証明されている<ref name=ref110><pubmed>21131957</pubmed></ref>。SOCS3については骨髄性細胞でのSOCS3欠損の結果、[[STAT3]]/STAT4シグナルの過剰な活性化を介してM1様ミクログリアの出現へ繋がるとされている<ref name=ref111><pubmed>22411837</pubmed></ref>。

	==参考文献==		==参考文献==
	<references />		<references />