メチル化CpG結合タンパク質2 - 版の履歴

2026年1月2日 (金) 11:40にWikiSysopによる

2026-01-02T11:40:35Z

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	略称：MeCP2		略称：MeCP2

	{{box\|text=　~~メチル化CpG結合タンパク質~~(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}		{{box\|text=　メチル化CpG結合タンパク質2(MeCP2)はメチル化されたDNAに結合する転写抑制因子として同定されて以来、多様な機能を発揮し遺伝子発現を精巧に制御していることが明らかになっている。また、MECP2遺伝子の異常が重篤な神経症状を呈する神経発達症・レット症候群とMECP2重複症候群を引き起こすことや、様々な神経疾患の病態に関与することが示されており中枢神経系機能や疾患病態における重要な役割が明らかになっている。}}

	== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==		== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==
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	== 機能 ==		== 機能 ==
	=== ~~転写抑制活性~~ ===		=== 遺伝子発現制御活性===
	MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref>。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。		MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref>。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。

2026年1月2日 (金) 04:17にWikiSysopによる

2026-01-02T04:17:12Z

← 古い版		2026年1月2日 (金) 13:17時点における版
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	<div align="right">		<div align="right">
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/tjmrkit ~~辻村啓太~~]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/tjmrkit 辻村啓太]</font><br>
	''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ''<br>		''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ''<br>
	''レット症候群支援機構、MECP2重複症候群家族会''<br>		''レット症候群支援機構、MECP2重複症候群家族会''<br>
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	== 機能 ==		== 機能 ==
	=== 転写抑制活性 ===		=== 転写抑制活性 ===
	MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref> ~~(Klose RJ et al., Mol Cell 19,667-678, 2005)~~。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。		MeCP2はMBDを介してメチル化されたCpGヌクレオチドに特異的に結合する。この結合特異性は近接するA/Tリッチな配列に依存する<ref name=Klose2005><pubmed>16137622</pubmed></ref>。TRDはNIDを介して[[HDAC]]や[[mSin3A]]、NCoR-SMRT複合体などのコリプレッサー、[[SWI]]/[[SNF]]クロマチンリモデリング因子、DNAメチル基転移酵素[[Suv39H1]]等をリクルートすることにより、メチル化された遺伝子[[プロモーター]]に結合し標的遺伝子の発現を抑制する[[転写抑制因子]]([[リプレッサー]])として作用する<ref name=Nan1998><pubmed>9620804</pubmed></ref><ref name=Harikrishnan2005><pubmed>15696166</pubmed></ref><ref name=Kimura2003><pubmed>12473678</pubmed></ref>。

	C末端ドメインは[[naked DNA]]や[[ヌクレオソーム]]へのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref>。しかし、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。		C末端ドメインは[[naked DNA]]や[[ヌクレオソーム]]へのMeCP2の結合を促進することやヌクレオソームの安定性に作用することが示されているが、機能的役割の全貌は明らかになっていない<ref name=Buschdorf2004><pubmed>14618241</pubmed></ref><ref name=Chua2024><pubmed>39164525</pubmed></ref>。しかし、多くのレット症候群患者においてC末端の欠失がみられること、MeCP2のC末端領域を欠失したモデルマウスは種々のレット症候群にみられる表現型を示すことからMeCP2の正常な機能とその破綻に起因する病態に重要なことは明白である。
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	MeCP2-/yモデルマウスでは時折発作性脳波が観察されるが、主に過興奮性発火がみられることが示されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。また、抑制性ニューロンにおいてMeCP2を欠損するマウスは同様に主に過興奮性発火を示すが、発作性脳波は検出されないことが報告されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。MeCP2<sup>-/y</sup>マウスやMeCP2<sup>308/y</sup>マウス（308番目のアミノ酸からC末端が欠失した短縮型変異体）の皮質スライスでは、[[長期増強]]([[long-term potentiation]], [[LTP]])の減少がみられること<ref name=Asaka2006><pubmed>16087343</pubmed></ref>、MeCP2<sup>-/y</sup>マウスの皮質においては興奮性シナプス伝達の減少と抑制性シナプス伝達の上昇が示されている<ref name=Dani2005><pubmed>16116096</pubmed></ref>。また、MeCP2-/yマウス由来の培養海馬ニューロンは自発的な興奮性シナプス伝達の頻度の減少と興奮性シナプス密度の減少を示すことが報告されている<ref name=Nelson2006><pubmed>16581518</pubmed></ref><ref name=Chao2007><pubmed>17920015</pubmed></ref>。これらの報告から、MeCP2は局所の興奮性シナプス伝達と抑制性シナプス伝達のバランスを調節することによってマクロな興奮性/抑制性神経ネットワークの制御に重要な役割を果たしていることが示唆される。		MeCP2-/yモデルマウスでは時折発作性脳波が観察されるが、主に過興奮性発火がみられることが示されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。また、抑制性ニューロンにおいてMeCP2を欠損するマウスは同様に主に過興奮性発火を示すが、発作性脳波は検出されないことが報告されている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。MeCP2<sup>-/y</sup>マウスやMeCP2<sup>308/y</sup>マウス（308番目のアミノ酸からC末端が欠失した短縮型変異体）の皮質スライスでは、[[長期増強]]([[long-term potentiation]], [[LTP]])の減少がみられること<ref name=Asaka2006><pubmed>16087343</pubmed></ref>、MeCP2<sup>-/y</sup>マウスの皮質においては興奮性シナプス伝達の減少と抑制性シナプス伝達の上昇が示されている<ref name=Dani2005><pubmed>16116096</pubmed></ref>。また、MeCP2-/yマウス由来の培養海馬ニューロンは自発的な興奮性シナプス伝達の頻度の減少と興奮性シナプス密度の減少を示すことが報告されている<ref name=Nelson2006><pubmed>16581518</pubmed></ref><ref name=Chao2007><pubmed>17920015</pubmed></ref>。これらの報告から、MeCP2は局所の興奮性シナプス伝達と抑制性シナプス伝達のバランスを調節することによってマクロな興奮性/抑制性神経ネットワークの制御に重要な役割を果たしていることが示唆される。

	様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>F。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。		様々な脳領域や細胞種特異的にMecp2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスが作製され、種々の脳部位および神経サブタイプ機能におけるMeCP2の機能が個体レベルで明らかにされてきている。[[扁桃体]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加と恐怖学習の低下がみられる<ref name=Adachi2009><pubmed>19339616</pubmed></ref>。[[視床下部]]特異的コンディショナルノックアウトマウスは、不安様行動の増加や、[[攻撃性]]の上昇、[[食欲]]過剰、[[肥満]]を示す<ref name=Fyffe2008><pubmed>18817733</pubmed></ref>。[[チロシン水酸化酵素]] ([[tyrosine hydroxylase]], [[TH]])発現[[ドーパミン]]および[[ノルアドレナリン]]ニューロン特異コンディショナルノックアウトマウスにおいては、ドーパミンおよびノルアドレナリン量の減少と運動機能障害がみられる<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。[[PC12 ETS factor 1]] ([[PET1]])発現[[セロトニン]]ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスは、セロトニン量の減少と攻撃性の上昇を示す<ref name=Samaco2009><pubmed>20007372</pubmed></ref>。広範な抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、短命や呼吸障害、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などレット症候群様の多くの表現型を示す(<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。

	一方で、前脳の抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などいくつかのレット症候群様表現型を示すことが明らかにされている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。[[抑制性ニューロン]]サブタイプにおけるMeCP2の機能についても研究が行われており、[[パルブアルブミン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスでは運動機能や感覚情報処理、学習、社会性の異常がみられ、[[ソマトスタチン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスにおいてはてんかんや常同運動がみられることが示されている<ref name=ItoIshida2015><pubmed>26590342</pubmed></ref>。		一方で、前脳の抑制性ニューロンにおけるMecp2の欠損は、運動機能障害、反復行動、低活動、異常な社会性の上昇、感覚運動遮断の異常、学習障害などいくつかのレット症候群様表現型を示すことが明らかにされている<ref name=Chao2010><pubmed>21068835</pubmed></ref>。[[抑制性ニューロン]]サブタイプにおけるMeCP2の機能についても研究が行われており、[[パルブアルブミン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスでは運動機能や感覚情報処理、学習、社会性の異常がみられ、[[ソマトスタチン]]発現抑制性ニューロン特異的にMecp2を欠損したマウスにおいてはてんかんや常同運動がみられることが示されている<ref name=ItoIshida2015><pubmed>26590342</pubmed></ref>。
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	ヒトMECP2遺伝子をゲノムに挿入しMeCP2を正常量より多く発現するMECP2重複症候群モデルマウスも作製されており、MECP2重複患者にみられるような異常脳波などの神経生理学的表現型の一部を模倣することが報告されている<ref name=Collins2004><pubmed>15351775</pubmed></ref>。また、最近の研究によりMECP2重複モデルマウスおよびMECP2重複患者iPS細胞由来ニューロンが神経突起や細胞体サイズの異常な増大やmTORシグナルの異常活性化を示し、これらの異常にmiR-199aが寄与していること、MECP2重複患者iPS細胞由来脳オルガノイドにみられる異常な神経活動がmiR-199aの機能抑制により改善することが報告されている<ref name=Akaba2025><pubmed>41244585</pubmed></ref>。		ヒトMECP2遺伝子をゲノムに挿入しMeCP2を正常量より多く発現するMECP2重複症候群モデルマウスも作製されており、MECP2重複患者にみられるような異常脳波などの神経生理学的表現型の一部を模倣することが報告されている<ref name=Collins2004><pubmed>15351775</pubmed></ref>。また、最近の研究によりMECP2重複モデルマウスおよびMECP2重複患者iPS細胞由来ニューロンが神経突起や細胞体サイズの異常な増大やmTORシグナルの異常活性化を示し、これらの異常にmiR-199aが寄与していること、MECP2重複患者iPS細胞由来脳オルガノイドにみられる異常な神経活動がmiR-199aの機能抑制により改善することが報告されている<ref name=Akaba2025><pubmed>41244585</pubmed></ref>。

	過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている(ClinicalTrial.gov ~~identifier: NCT06430385~~)。		過剰なMeCP2の発現を抑制するようにデザインされた[[アンチセンスオリゴヌクレオチド]]([[ASO]])がMECP2重複モデルマウスの表現型を改善することが示され<ref name=Shao2021><pubmed>33658357</pubmed></ref><ref name=Sztainberg2015><pubmed>26605526</pubmed></ref>、それらの結果を基に現在臨床第1/2相試験が実施されている([https://clinicaltrials.gov/study/NCT06430385 ClinicalTrial.gov])。

	=== その他の疾患との関連 ===		=== その他の疾患との関連 ===

2026年1月1日 (木) 14:10にWikiSysopによる

2026-01-01T14:10:40Z

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WikiSysop: /* 疾患との関わり */

2025-10-06T03:49:42Z

疾患との関わり

← 古い版		2025年10月6日 (月) 12:49時点における版
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	== 疾患との関わり ==		== 疾患との関わり ==
	MECP2遺伝子の変異はレット症候群を、MECP2遺伝子の重複はMECP2重複症候群を引き起こす。さらに、MECP2の変異は種々の精神・神経疾患患者に認められ、広範な疾患の病態に寄与する。		MECP2遺伝子の変異はレット症候群を、MECP2遺伝子の重複はMECP2重複症候群を引き起こす。さらに、MECP2の変異は種々の精神・神経疾患患者に認められ、広範な疾患の病態に寄与する。

			これらの疾患に関してはマウスモデルのほか、[[霊長類]]モデルも作製されており<ref name=Chen2017><pubmed>28525759</pubmed></ref><ref name=Cai2020><pubmed>32269107</pubmed></ref>、今後は霊長類モデルを用いた研究によりMECP2機能異常に起因するヒト疾患病態のさらなる理解や治療法開発が期待される。

	=== レット症候群 ===		=== レット症候群 ===
79行目:		81行目:

	実際のレット症候群患者にみられる高頻度にみられるC末端欠失型ナンセンス変異体を模倣したMeCP2<sup>R168X/y</sup>マウス、MeCP2<sup>R255X/y</sup>マウス、MeCP2<sup>308/y</sup>マウスは、運動機能低下、低活動、社会行動低下、不安様行動などのレット症候群患者でみられる多くの表現型を示す<ref name=Wegener2014><pubmed>25541993</pubmed></ref><ref name=Pitcher2015><pubmed>25634563</pubmed></ref><ref name=Shahbazian2002><pubmed>12160743</pubmed></ref>。点変異型ミスセンス変異を模倣したモデルマウスも作製されており部分的なレット症候群表現型を示す(<ref name=Goffin2011><pubmed>22119903</pubmed></ref>。興味深いことに、Mecp2のN末端とC末端を欠失したMBDとNIDを含む短いMeCP2(正常タンパク質のおよそ半分の長さ)を発現するマウスはほぼ正常に近い表現型を示し、Mecp2欠損マウスにこの短いMeCP2を導入することにより表現型の改善がみられることも報告されている<ref name=Tillotson2017><pubmed>29019980</pubmed></ref>。		実際のレット症候群患者にみられる高頻度にみられるC末端欠失型ナンセンス変異体を模倣したMeCP2<sup>R168X/y</sup>マウス、MeCP2<sup>R255X/y</sup>マウス、MeCP2<sup>308/y</sup>マウスは、運動機能低下、低活動、社会行動低下、不安様行動などのレット症候群患者でみられる多くの表現型を示す<ref name=Wegener2014><pubmed>25541993</pubmed></ref><ref name=Pitcher2015><pubmed>25634563</pubmed></ref><ref name=Shahbazian2002><pubmed>12160743</pubmed></ref>。点変異型ミスセンス変異を模倣したモデルマウスも作製されており部分的なレット症候群表現型を示す(<ref name=Goffin2011><pubmed>22119903</pubmed></ref>。興味深いことに、Mecp2のN末端とC末端を欠失したMBDとNIDを含む短いMeCP2(正常タンパク質のおよそ半分の長さ)を発現するマウスはほぼ正常に近い表現型を示し、Mecp2欠損マウスにこの短いMeCP2を導入することにより表現型の改善がみられることも報告されている<ref name=Tillotson2017><pubmed>29019980</pubmed></ref>。

	またレット症候群やMECP2重複症候群の[[霊長類]]モデルが作製されており<ref name=Chen2017><pubmed>28525759</pubmed></ref><ref name=Cai2020><pubmed>32269107</pubmed></ref>、今後は霊長類モデルを用いた研究によりMECP2機能異常に起因するヒト疾患病態のさらなる理解や治療法開発が期待される。

	=== MECP2重複症候群 ===		=== MECP2重複症候群 ===

2025年9月27日 (土) 05:40にWikiSysopによる

2025-09-27T05:40:04Z

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2025年9月7日 (日) 02:20にWikiSysopによる

2025-09-07T02:20:02Z

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WikiSysop: /* 細胞内分布 */

2025-09-07T02:11:21Z

細胞内分布

← 古い版		2025年9月7日 (日) 11:11時点における版
39行目:		39行目:

	=== 細胞内分布 ===		=== 細胞内分布 ===
	MeCP2タンパク質は細胞内では[[核]]内に強く発現がみられ、特にヘテロクロマチンに豊富に存在することが知られている。最近の報告では、MeCP2が核内ヘテロクロマチンの[[~~相分離~~]]~~（特定タンパク質が濃縮された液滴を形成する現象~~)を促進しており、レット症候群患者でみられるメチル化DNAへの結合能を失った変異ではこの相分離能を喪失することが報告されている<ref name=Li2020><pubmed>32698189</pubmed></ref> (Li CH et al., Nature 586(7829), 440-444, 2020)。		MeCP2タンパク質は細胞内では[[核]]内に強く発現がみられ、特にヘテロクロマチンに豊富に存在することが知られている。最近の報告では、MeCP2が核内ヘテロクロマチンの[[液-液相分離]] (特定タンパク質が濃縮された液滴を形成する現象。液相様凝集)を促進しており、レット症候群患者でみられるメチル化DNAへの結合能を失った変異ではこの相分離能を喪失することが報告されている<ref name=Li2020><pubmed>32698189</pubmed></ref> (Li CH et al., Nature 586(7829), 440-444, 2020)。

	一方で、MeCP2は[[Y-box-binding protein 1 ]] ([[YB-1]])や[[microRNAプロセッサー]]である[[Drosha]]複合体などの[[RNA結合タンパク質]]とも相互作用することが報告されており、[[細胞質]]にも存在し機能している<ref name=Young2005><pubmed>16251272</pubmed></ref><ref name=Tsujimura2015><pubmed>26344767</pubmed></ref><ref name=Nakashima2021><pubmed>34010654</pubmed></ref><ref name=Cheng2014><pubmed>24636259</pubmed></ref> (Young JI et al., PNAS 102, 17551-17558, 2005; Tsujimura K et al., Cell Rep 12, 1887-1901, 2015; Nakashima H et al., Cell Rep 35(7), 109124, 2021; Cheng TL et al., Dev Cell 28(5), 547-560, 2014)。		一方で、MeCP2は[[Y-box-binding protein 1 ]] ([[YB-1]])や[[microRNAプロセッサー]]である[[Drosha]]複合体などの[[RNA結合タンパク質]]とも相互作用することが報告されており、[[細胞質]]にも存在し機能している<ref name=Young2005><pubmed>16251272</pubmed></ref><ref name=Tsujimura2015><pubmed>26344767</pubmed></ref><ref name=Nakashima2021><pubmed>34010654</pubmed></ref><ref name=Cheng2014><pubmed>24636259</pubmed></ref> (Young JI et al., PNAS 102, 17551-17558, 2005; Tsujimura K et al., Cell Rep 12, 1887-1901, 2015; Nakashima H et al., Cell Rep 35(7), 109124, 2021; Cheng TL et al., Dev Cell 28(5), 547-560, 2014)。

WikiSysop: /* 遺伝子構造 */

2025-09-07T02:10:19Z

遺伝子構造

← 古い版		2025年9月7日 (日) 11:10時点における版
18行目:		18行目:
	[[ファイル:Tsujimura MeCP2 Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. MECP2遺伝子から発現する二つのアイソフォーム'''<br>MECP2-e1アイソフォームは選択的スプライシングによりエクソン2が除去される。MECP2-e2アイソフォームはエクソン2のATGより翻訳される。]]		[[ファイル:Tsujimura MeCP2 Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. MECP2遺伝子から発現する二つのアイソフォーム'''<br>MECP2-e1アイソフォームは選択的スプライシングによりエクソン2が除去される。MECP2-e2アイソフォームはエクソン2のATGより翻訳される。]]
	=== 遺伝子構造 ===		=== 遺伝子構造 ===
	MECP2遺伝子は4つのエクソンから成り、エクソン2の[[選択的スプライシング]]により2つの異なるアイソフォームをコードしている('''図1''')。[[MECP2a]]によってコードされる[[MeCP2-e1]]~~アイソフォームは、エクソン1によってコードされる24アミノ酸を含み、エクソン2によってコードされる9アミノ酸を欠いている。一方、~~[[MECP2b]]によってコードされる[[MeCP2-e2]]アイソフォームの転写開始部位はエクソン2にある。さらに、MECP2遺伝子には複数の[[ポリアデニル化部位]]を含む保存性の高い[[3'末端非翻訳領域]]~~があり、これにより代替的に4つの異なる転写産物を産生する~~<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。		MECP2遺伝子は4つのエクソンから成り、エクソン2の[[選択的スプライシング]]により2つの異なるアイソフォームをコードしている('''図1''')。[[MECP2a]]によってコードされる[[MeCP2-e1]]アイソフォームは、エクソン1によってコードされる24アミノ酸を含み、9アミノ酸をコードするエクソン2を欠いている。一方、[[MECP2b]]によってコードされる[[MeCP2-e2]]アイソフォームの転写開始部位はエクソン2にある。さらに、MECP2遺伝子には複数の[[ポリアデニル化部位]]を含む保存性の高い[[3'末端非翻訳領域]]があり、これにより代替ポリアデニル化による4つの異なる転写産物を産生する<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。
	[[ファイル:Tsujimura MeCP2 Fig2.png\|サムネイル\|'''図2: MECP2の遺伝子構造およびレット症候群患者にみられる主なMECP2遺伝子の変異'''<br>オレンジがメチル化DNA結合ドメイン(MBD)、緑が転写抑制ドメイン(TRD)、紫がNCOR-SMRT相互作用ドメイン (NID)ドメイン、青がAT-hookドメインを示している。レット症候群患者にみられる代表的なナンセンス変異(赤文字)とミスセンス変異(青文字)。]]		[[ファイル:Tsujimura MeCP2 Fig2.png\|サムネイル\|'''図2: MECP2の遺伝子構造およびレット症候群患者にみられる主なMECP2遺伝子の変異'''<br>オレンジがメチル化DNA結合ドメイン(MBD)、緑が転写抑制ドメイン(TRD)、紫がNCOR-SMRT相互作用ドメイン (NID)ドメイン、青がAT-hookドメインを示している。レット症候群患者にみられる代表的なナンセンス変異(赤文字)とミスセンス変異(青文字)。]]

	=== タンパク質構造 ===		=== タンパク質構造 ===
	[[メチル化DNA結合ドメイン]](MBD)、[[転写抑制ドメイン]](TRD)、[[NCOR-SMRT相互作用ドメイン]] (NCOR-SMRT interaction domain, NID)、3つのAT-hookドメインなどの機能ドメインを有している<ref name=Lyst2015><pubmed>25732612</pubmed></ref> (Lyst MJ & Bird A, Nat Rev Genet, 16(5), 261-75, 2015)('''図2''')。MeCP2はメチル化DNA結合ドメインを介してメチル化された[[ヘテロクロマチン]]領域と相互作用する。転写抑制ドメインはMeCP2の転写抑制活性に重要なドメインであり、その中に位置するNCOR-SMRT相互作用ドメインを介して[[NCOR-SMRT転写抑制複合体]]と相互作用し標的遺伝子の転写を抑制する。AT-hookドメインはAT配列が豊富なDNA領域への相互作用を媒介する機能ドメインであり遺伝学的にMECP2の機能に重要な役割を果たしていることが示されている<ref name=Baker2013><pubmed>23452848</pubmed></ref> (Baker SA et al., Cell 152(5), 984-996, 2013)。		[[メチル化DNA結合ドメイン]](MBD)、[[転写抑制ドメイン]](TRD)、[[NCOR-SMRT相互作用ドメイン]] (NCOR-SMRT interaction domain, NID)、3つのAT-hookドメインなどの機能ドメインを有している<ref name=Lyst2015><pubmed>25732612</pubmed></ref> (Lyst MJ & Bird A, Nat Rev Genet, 16(5), 261-75, 2015)('''図2''')。MeCP2はメチル化DNA結合ドメインを介してメチル化された[[ヘテロクロマチン]]領域と相互作用する。転写抑制ドメインはMeCP2の転写抑制活性に重要なドメインであり、その中に位置するNCOR-SMRT相互作用ドメインを介して[[NCOR-SMRT転写抑制複合体]]と相互作用し標的遺伝子の転写を抑制する。AT-hookドメインはAT配列が豊富なDNA領域への相互作用を媒介する機能ドメインであり遺伝学的にMECP2の機能に重要な役割を果たしていることが示されている<ref name=Baker2013><pubmed>23452848</pubmed></ref> (Baker SA et al., Cell 152(5), 984-996, 2013)。

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	辻村啓太		<div align="right">
	元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ		<font size="+1">[https://researchmap.jp/tjmrkit 辻村啓太]</font><br>
	レット症候群支援機構		''元名古屋大学大学院理学研究科附属ニューロサイエンス研究センター・脳機能発達制御学グループ<br>
	MECP2重複症候群家族会		レット症候群支援機構<br>
			MECP2重複症候群家族会''<br>
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年9月1日　原稿完成日：2025年9月XXX日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学／医学部精神医学講座）<br>
			</div>
	英：Methyl-CpG binding protein 2		英：Methyl-CpG binding protein 2
	略称：MeCP2		略称：MeCP2
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	== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==		== メチル化CpG結合タンパク質2とは ==
	メチル化CpG結合タンパク質2 (~~Methyl-CpG binding protein 2,~~ MeCP2)~~は、1992年にBirdらによって~~[[哺乳類]]の[[メチル化]]された[[DNA]]に強い親和性を持って結合するタンパク質として初めて同定され<ref name=Lewis1992><pubmed>1606614</pubmed></ref>、その後の研究により、メチル化された標的遺伝子に結合し、その発現を抑制することが報告された<ref name=Nan1997><pubmed>9038338</pubmed></ref> (Nan X et al., Cell, 88, 471-481, 1997)。一方で1999年、[[wj :フーダ・ゾービ\|Huda Zhoghbi]]らのグループにより進行性の神経症状と[[発達遅延]]を特徴とする重度の神経発達症である[[レット症候群]]の女児患者が[[X染色体]]に存在するMECP2遺伝子に変異を有することが示され、原因遺伝子であることが明らかとなった<ref name=Amir1999><pubmed>10508514</pubmed></ref> (Amir RE et al., Nat Genet, 23, 185-188, 1999)。2005年には重度の精神遅滞と進行性の神経症状を呈する複数の男児患者らにおいてMECP2遺伝子の重複が見出され、MECP2遺伝子の重複がレット症候群とは異なる神経発達症、[[MECP2重複症候群]]を引き起こすことが判った<ref name=VanEsch2005><pubmed>16080119</pubmed></ref><ref name=Meins2005><pubmed>15689435</pubmed></ref> (Van Esch H et al., Am J Hum Genet, 77(3), 442-53, 2005; Meins M et al., J Med Genet, 42(2), e12, 2005)。これらの報告により、MeCP2は[[エピジェネティクス]]と脳機能・神経疾患を結びつける分子として注目を集めている。MECP2遺伝子の異常はレット症候群やMECP2重複症候群だけでなく、広範な神経疾患患者にも認められることが続々と明らかになっており、MeCP2の機能を明らかにすることは脳機能や幅広い神経疾患病態の解明に寄与すると考えられている<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。		メチル化CpG結合タンパク質2 (MeCP2)は、1992年に[[wj:エイドリアン・バード\|Bird]]らによって[[哺乳類]]の[[メチル化]]された[[DNA]]に強い親和性を持って結合するタンパク質として初めて同定され<ref name=Lewis1992><pubmed>1606614</pubmed></ref>、その後の研究により、メチル化された標的遺伝子に結合し、その発現を抑制することが報告された<ref name=Nan1997><pubmed>9038338</pubmed></ref> (Nan X et al., Cell, 88, 471-481, 1997)。一方で1999年、[[wj :フーダ・ゾービ\|Huda Zhoghbi]]らのグループにより進行性の神経症状と[[発達遅延]]を特徴とする重度の神経発達症である[[レット症候群]]の女児患者が[[X染色体]]に存在するMECP2遺伝子に変異を有することが示され、原因遺伝子であることが明らかとなった<ref name=Amir1999><pubmed>10508514</pubmed></ref> (Amir RE et al., Nat Genet, 23, 185-188, 1999)。2005年には重度の精神遅滞と進行性の神経症状を呈する複数の男児患者らにおいてMECP2遺伝子の重複が見出され、MECP2遺伝子の重複がレット症候群とは異なる神経発達症、[[MECP2重複症候群]]を引き起こすことが判った<ref name=VanEsch2005><pubmed>16080119</pubmed></ref><ref name=Meins2005><pubmed>15689435</pubmed></ref> (Van Esch H et al., Am J Hum Genet, 77(3), 442-53, 2005; Meins M et al., J Med Genet, 42(2), e12, 2005)。これらの報告により、MeCP2は[[エピジェネティクス]]と脳機能・神経疾患を結びつける分子として注目を集めている。MECP2遺伝子の異常はレット症候群やMECP2重複症候群だけでなく、広範な神経疾患患者にも認められることが続々と明らかになっており、MeCP2の機能を明らかにすることは脳機能や幅広い神経疾患病態の解明に寄与すると考えられている<ref name=Chahrour2007><pubmed>17988628</pubmed></ref> (Chahrour M & Zoghbi HY Neuron, 56, 422-437, 2007)。

	== 構造 ==		== 構造 ==

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	* [[精神疾患]]		* [[精神疾患]]
	* [[認知機能障害]]		* [[認知機能障害]]

			== 参考文献 ==