ユビキチン - 版の履歴

WikiSysop: /* 修飾酵素 */

2021-02-18T06:04:46Z

修飾酵素

← 古い版		2021年2月18日 (木) 15:04時点における版
38行目:		38行目:
	ユビキチンは標的タンパク質の[[リジン]]残基に結合する<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Komander2012><pubmed>22524316</pubmed></ref> 。この時、標的タンパク質にユビキチンを結合させる酵素群として[[ユビキチン活性化酵素]]（E1）、[[ユビキチン結合酵素]]（E2）、[[ユビキチンリガーゼ]]（E3）の3種類が連続的に機能する('''図1''')。ヒトにはE1が2種類、E2は30種類以上、E3は600種類以上存在すると考えられている。		ユビキチンは標的タンパク質の[[リジン]]残基に結合する<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Komander2012><pubmed>22524316</pubmed></ref> 。この時、標的タンパク質にユビキチンを結合させる酵素群として[[ユビキチン活性化酵素]]（E1）、[[ユビキチン結合酵素]]（E2）、[[ユビキチンリガーゼ]]（E3）の3種類が連続的に機能する('''図1''')。ヒトにはE1が2種類、E2は30種類以上、E3は600種類以上存在すると考えられている。

	ユビキチン活性化酵素（E1）は[[ATP]]を用いてユビキチンのC末端[[~~グリシ~~]]ンを[[アデニル化]]し、E1上の[[システイン]]と高エネルギー準位である[[チオエステル結合]]を形成することでユビキチンを活性化する。活性化されたユビキチンはユビキチン結合酵素（E2）のシステイン残基へ転移される。		ユビキチン活性化酵素（E1）は[[ATP]]を用いてユビキチンのC末端[[グリシン]]を[[アデニル化]]し、E1上の[[システイン]]と高エネルギー準位である[[チオエステル結合]]を形成することでユビキチンを活性化する。活性化されたユビキチンはユビキチン結合酵素（E2）のシステイン残基へ転移される。

	ユビキチンリガーゼ（E3）は標的タンパク質を選択的に識別し、ユビキチンが結合したE2を呼び寄せ、標的タンパク質へユビキチンを転移させる。すなわち、状況に応じて特定のタンパク質にユビキチンを結合することができる。		ユビキチンリガーゼ（E3）は標的タンパク質を選択的に識別し、ユビキチンが結合したE2を呼び寄せ、標的タンパク質へユビキチンを転移させる。すなわち、状況に応じて特定のタンパク質にユビキチンを結合することができる。

2021年2月18日 (木) 02:32にWikiSysopによる

2021-02-18T02:32:15Z

← 古い版		2021年2月18日 (木) 11:32時点における版
34行目:		34行目:
	'''図4. 様々なユビキチン鎖に基づく多様な機能'''<br>		'''図4. 様々なユビキチン鎖に基づく多様な機能'''<br>
	各ユビキチン鎖に対して特異的に結合するユビキチンレセプターの存在により，各ユビキチン鎖に応じた特定の機能を果たすことが可能となる。]]		各ユビキチン鎖に対して特異的に結合するユビキチンレセプターの存在により，各ユビキチン鎖に応じた特定の機能を果たすことが可能となる。]]
	ユビキチン修飾系は、標的タンパク質にユビキチンを結合させる修飾酵素、ユビキチン修飾を認識する[[ユビキチンレセプター]]、ユビキチン修飾を終焉させる[[~~脱ユビキチン酵素~~]]から構成される<ref name=Oh2018><pubmed>30110556</pubmed></ref><ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref> 。		ユビキチン修飾系は、標的タンパク質にユビキチンを結合させる修飾酵素、ユビキチン修飾を認識する[[ユビキチンレセプター]]、ユビキチン修飾を終焉させる[[脱ユビキチン化酵素]]から構成される<ref name=Oh2018><pubmed>30110556</pubmed></ref><ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref> 。
	=== 修飾酵素 ===		=== 修飾酵素 ===
	ユビキチンは標的タンパク質の[[リジン]]残基に結合する<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Komander2012><pubmed>22524316</pubmed></ref> 。この時、標的タンパク質にユビキチンを結合させる酵素群として[[ユビキチン活性化酵素]]（E1）、[[ユビキチン結合酵素]]（E2）、[[ユビキチンリガーゼ]]（E3）の3種類が連続的に機能する('''図1''')。ヒトにはE1が2種類、E2は30種類以上、E3は600種類以上存在すると考えられている。		ユビキチンは標的タンパク質の[[リジン]]残基に結合する<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Komander2012><pubmed>22524316</pubmed></ref> 。この時、標的タンパク質にユビキチンを結合させる酵素群として[[ユビキチン活性化酵素]]（E1）、[[ユビキチン結合酵素]]（E2）、[[ユビキチンリガーゼ]]（E3）の3種類が連続的に機能する('''図1''')。ヒトにはE1が2種類、E2は30種類以上、E3は600種類以上存在すると考えられている。
113行目:		113行目:
	2011年に、もやもや病の疾患感受性遺伝子として[[RNF213]]遺伝子（別名：[[ミステリン]]）が同定された<ref name=Kamada2011><pubmed>21048783</pubmed></ref><ref name=Liu2011><pubmed>21799892</pubmed></ref> 。RNF213は2つのAAA+ ATPaseドメインと一つのRING型ユビキチンリガーゼドメインを持ち、知られている中では唯一のATPaseとユビキチンリガーゼのハイブリッド酵素である<ref name=森戸2019>'''森戸大介 (2019).<br>'''もやもや病遺伝子の代謝制御機能. 生化学. 91:815-819.</ref> 。現在50以上ものRNF213遺伝子多型変異が同定されているが、その中でもp.R4810Kが最も疾患との関連の深い変異と考えられている。p.R4810Kは、日本人患者の80～90％が保因しているが、日本人健常者の1~2％も同様に保因していることがわかっている。つまり大部分のp.R4810K保因者はもやもや病を発症しておらず、他の遺伝あるいは環境要因が関与する多因子疾患と考えられる。		2011年に、もやもや病の疾患感受性遺伝子として[[RNF213]]遺伝子（別名：[[ミステリン]]）が同定された<ref name=Kamada2011><pubmed>21048783</pubmed></ref><ref name=Liu2011><pubmed>21799892</pubmed></ref> 。RNF213は2つのAAA+ ATPaseドメインと一つのRING型ユビキチンリガーゼドメインを持ち、知られている中では唯一のATPaseとユビキチンリガーゼのハイブリッド酵素である<ref name=森戸2019>'''森戸大介 (2019).<br>'''もやもや病遺伝子の代謝制御機能. 生化学. 91:815-819.</ref> 。現在50以上ものRNF213遺伝子多型変異が同定されているが、その中でもp.R4810Kが最も疾患との関連の深い変異と考えられている。p.R4810Kは、日本人患者の80～90％が保因しているが、日本人健常者の1~2％も同様に保因していることがわかっている。つまり大部分のp.R4810K保因者はもやもや病を発症しておらず、他の遺伝あるいは環境要因が関与する多因子疾患と考えられる。

	また、同遺伝子多型p.R4810Kは[[動脈硬化性頭蓋内動脈狭窄症]]にも一定数認められることが知られており、頭蓋内血管狭窄を来す共通した素因であることが示唆されている<ref name=森戸2019~~><pubmed>2020195643</pubmed~~></ref> 。		また、同遺伝子多型p.R4810Kは[[動脈硬化性頭蓋内動脈狭窄症]]にも一定数認められることが知られており、頭蓋内血管狭窄を来す共通した素因であることが示唆されている<ref name=森戸2019></ref> 。

	===アンジェルマン症候群===		===アンジェルマン症候群===
137行目:		137行目:
	*[[プロテアソーム]]		*[[プロテアソーム]]
	*[[Parkin]]		*[[Parkin]]
	*[[~~Pink~~]]		*[[Pink1]]

	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==
	<references />		<references />

2021年2月18日 (木) 00:37にWikiSysopによる

2021-02-18T00:37:54Z

← 古い版		2021年2月18日 (木) 09:37時点における版
2行目:		2行目:
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/fuseya 伏屋康寛]、[https://researchmap.jp/Kazuhiro_Iwai 岩井一宏]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/fuseya 伏屋康寛]、[https://researchmap.jp/Kazuhiro_Iwai 岩井一宏]</font><br>
	''京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学''<br>		''京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2021年2月11日　原稿完成日：2020年10月13日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2021年2月11日　原稿完成日：2021年2月18日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0192882 古屋敷智之]（神戸大学大学院医学研究科・医学部薬理学分野）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0192882 古屋敷智之]（神戸大学大学院医学研究科・医学部薬理学分野）<br>
	</div>		</div>

2021年2月18日 (木) 00:34にWikiSysopによる

2021-02-18T00:34:51Z

差分を表示

WikiSysop: /* 筋萎縮性側索硬化症 */

2021-02-16T10:18:45Z

筋萎縮性側索硬化症

← 古い版		2021年2月16日 (火) 19:18時点における版
102行目:		102行目:
	ALSにおける運動ニューロン変性の機序は不明であり、90％以上は孤発性だが、5〜10％の患者は家族性に発症する。1993 年に家族性 ALS の原因遺伝子の一つとしてsuperoxide dismutase 1（SOD1）が同定され<ref name=Rosen1993><pubmed>8446170</pubmed></ref> ，2006 年には孤発性ALSの病態関連タンパク質として TAR DNA binding protein 43（TDP-43）が同定された<ref name=Neumann2006><pubmed>17023659</pubmed></ref><ref name=Arai2006><pubmed>17084815</pubmed></ref> 。これまでに約20の家族性ALSの原因遺伝子が見いだされ、OPTNやUBQLN2、VCPといったユビキチンが関与する因子も同定されている<ref name=Mejzini2019><pubmed>31866818</pubmed></ref> 。		ALSにおける運動ニューロン変性の機序は不明であり、90％以上は孤発性だが、5〜10％の患者は家族性に発症する。1993 年に家族性 ALS の原因遺伝子の一つとしてsuperoxide dismutase 1（SOD1）が同定され<ref name=Rosen1993><pubmed>8446170</pubmed></ref> ，2006 年には孤発性ALSの病態関連タンパク質として TAR DNA binding protein 43（TDP-43）が同定された<ref name=Neumann2006><pubmed>17023659</pubmed></ref><ref name=Arai2006><pubmed>17084815</pubmed></ref> 。これまでに約20の家族性ALSの原因遺伝子が見いだされ、OPTNやUBQLN2、VCPといったユビキチンが関与する因子も同定されている<ref name=Mejzini2019><pubmed>31866818</pubmed></ref> 。

	その中でも2010年本邦から家族性ALS原因遺伝子の一つとして同定されたオプチニューリン（OPTN）に関して紹介する<ref name=Maruyama2010><pubmed>20428114</pubmed></ref> 。OPTNは直鎖状ユビキチン鎖を特異的に認識するUBAN（ubiquitin binding in A20-binding IκB（ABIN）and NEMO protein）ドメインを有し、オートファジーやNF-Bの制御に重要なタンパク質である。OPTN変異ALS患者の解析からOPTNと直鎖状ユビキチン鎖との結合能が低下することがALS発症に関連することが示唆されている<ref name=Nakazawa2016><pubmed>27552911</pubmed></ref> 。またALSは運動神経細胞において細胞質封入体を認めることが古くから知られているが、OPTN変異ALS患者のみならず、孤発性ALS患者においても運動神経細胞内封入体に直鎖状ユビキチン鎖が共局在することも近年報告されており<ref name=Nakayama2020><pubmed>31951008</pubmed></ref> 、直鎖状ユビキチン鎖とALSの研究も注目されつつある<ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref><ref name=及川2020><~~pubmed>2020246037</pubmed~~></ref> 。		その中でも2010年本邦から家族性ALS原因遺伝子の一つとして同定されたオプチニューリン（OPTN）に関して紹介する<ref name=Maruyama2010><pubmed>20428114</pubmed></ref> 。OPTNは直鎖状ユビキチン鎖を特異的に認識するUBAN（ubiquitin binding in A20-binding IκB（ABIN）and NEMO protein）ドメインを有し、オートファジーやNF-Bの制御に重要なタンパク質である。OPTN変異ALS患者の解析からOPTNと直鎖状ユビキチン鎖との結合能が低下することがALS発症に関連することが示唆されている<ref name=Nakazawa2016><pubmed>27552911</pubmed></ref> 。またALSは運動神経細胞において細胞質封入体を認めることが古くから知られているが、OPTN変異ALS患者のみならず、孤発性ALS患者においても運動神経細胞内封入体に直鎖状ユビキチン鎖が共局在することも近年報告されており<ref name=Nakayama2020><pubmed>31951008</pubmed></ref> 、直鎖状ユビキチン鎖とALSの研究も注目されつつある<ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref><ref name=及川2020>'''及川大, 伊東秀, 徳永文 (2020).'''<br>【非定型型ユビキチン鎖の生理機能】直鎖状ユビキチン鎖の神経変性疾患への関与とLUBAC阻害剤の開発. 生化学. 92:28-34.</ref> 。

	===もやもや病===		===もやもや病===

WikiSysop: /* ユビキチン修飾の種類 */

2021-02-16T10:17:03Z

ユビキチン修飾の種類

← 古い版		2021年2月16日 (火) 19:17時点における版
47行目:		47行目:
	ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。		ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。

	一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020>'''大竹史 (2020).'''<br>【非定型型ユビキチン鎖の生理機能】分岐型ユビキチン鎖とアセチル化ユビキチン. 生化学. 92(1):57-63.</ref><ref name=佐々木2018>'''佐々木克, 岩井一 (2018).'''<br>【蛋白質代謝医学-構造・機能の研究から臨床応用まで】蛋白質の一生(揺籠から墓場まで)　分解(死)　多様化するユビキチンコード. 医学のあゆみ. 267(13):989-95.</ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。		一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020>'''大竹史 (2020).'''<br>【非定型型ユビキチン鎖の生理機能】分岐型ユビキチン鎖とアセチル化ユビキチン. 生化学. 92(1):57-63.</ref><ref name=佐々木2018>'''佐々木克, 岩井一宏 (2018).'''<br>【蛋白質代謝医学-構造・機能の研究から臨床応用まで】蛋白質の一生(揺籠から墓場まで)　分解(死)　多様化するユビキチンコード. 医学のあゆみ. 267(13):989-95.</ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。

	====均質なユビキチン鎖====		====均質なユビキチン鎖====

WikiSysop: /* ユビキチン修飾の種類 */

2021-02-16T10:16:10Z

ユビキチン修飾の種類

← 古い版		2021年2月16日 (火) 19:16時点における版
47行目:		47行目:
	ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。		ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。

	一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020><~~pubmed>2020246041</pubmed~~></ref><ref name=佐々木2018><~~pubmed>2019053479</pubmed~~></ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。		一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020>'''大竹史 (2020).'''<br>【非定型型ユビキチン鎖の生理機能】分岐型ユビキチン鎖とアセチル化ユビキチン. 生化学. 92(1):57-63.</ref><ref name=佐々木2018>'''佐々木克, 岩井一 (2018).'''<br>【蛋白質代謝医学-構造・機能の研究から臨床応用まで】蛋白質の一生(揺籠から墓場まで)　分解(死)　多様化するユビキチンコード. 医学のあゆみ. 267(13):989-95.</ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。

	====均質なユビキチン鎖====		====均質なユビキチン鎖====
57行目:		57行目:
	K11鎖/K48鎖から構成される分岐型ユビキチン鎖（分岐鎖）はプロテアソーム依存的な分解シグナルを増強するのに加え<ref name=Yau2017><pubmed>29033132</pubmed></ref> 、K48鎖/K63鎖による分岐鎖はK63鎖特異的な脱ユビキチン鎖酵素（CYLD）の会合を阻害することが報告されている<ref name=Ohtake2016><pubmed>27746020</pubmed></ref> 。また、M1鎖とK63鎖の混合型ユビキチン鎖（混合鎖）は足場として働くことでシグナル伝達経路の構成因子の効率的な集積を担うなど<ref name=Emmerich2013><pubmed>23986494</pubmed></ref> 、分岐鎖、混合鎖が果たす役割も徐々に解明されつつある。		K11鎖/K48鎖から構成される分岐型ユビキチン鎖（分岐鎖）はプロテアソーム依存的な分解シグナルを増強するのに加え<ref name=Yau2017><pubmed>29033132</pubmed></ref> 、K48鎖/K63鎖による分岐鎖はK63鎖特異的な脱ユビキチン鎖酵素（CYLD）の会合を阻害することが報告されている<ref name=Ohtake2016><pubmed>27746020</pubmed></ref> 。また、M1鎖とK63鎖の混合型ユビキチン鎖（混合鎖）は足場として働くことでシグナル伝達経路の構成因子の効率的な集積を担うなど<ref name=Emmerich2013><pubmed>23986494</pubmed></ref> 、分岐鎖、混合鎖が果たす役割も徐々に解明されつつある。

	またK48/K63の分岐鎖は全てのK63鎖のおよそ20％程度存在しており、プロテアソーム阻害剤添加によってその割合が50%近くまで上昇したという報告もある<ref name=大竹2020~~><pubmed>2020246041</pubmed~~></ref> 。従って分岐鎖はこれまで想定されていたよりも多く存在することが示唆されており今後のさらなる機能解明が待たれている。		またK48/K63の分岐鎖は全てのK63鎖のおよそ20％程度存在しており、プロテアソーム阻害剤添加によってその割合が50%近くまで上昇したという報告もある<ref name=大竹2020></ref> 。従って分岐鎖はこれまで想定されていたよりも多く存在することが示唆されており今後のさらなる機能解明が待たれている。

	====モノユビキチン化====		====モノユビキチン化====

WikiSysop: /* ユビキチンとは */

2021-02-16T10:11:09Z

ユビキチンとは

← 古い版		2021年2月16日 (火) 19:11時点における版
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	==ユビキチンとは==		==ユビキチンとは==
	ユビキチンは76アミノ酸（8.6kDa）からなる小球状タンパク質である。1975 年にGoldstein 博士らにより発見されubiquitousに存在することからユビキチンと命名されたが、機能は不明であった。その後、1978年にCiechanover、Hershko博士らによって着手されたエネルギー依存性分解系研究の過程でエネルギー依存的なタンパク質分解系の一部として働くことが判明した。2004年にはユビキチン依存的タンパク質分解系の発見者であるHershko博士らにノーベル化学賞が授与されている<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Hershko1992><pubmed>1323239</pubmed></ref><ref name=岩井2015><~~pubmed>2015210082</pubmed~~></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref> 。		ユビキチンは76アミノ酸（8.6kDa）からなる小球状タンパク質である。1975 年にGoldstein 博士らにより発見されubiquitousに存在することからユビキチンと命名されたが、機能は不明であった。その後、1978年にCiechanover、Hershko博士らによって着手されたエネルギー依存性分解系研究の過程でエネルギー依存的なタンパク質分解系の一部として働くことが判明した。2004年にはユビキチン依存的タンパク質分解系の発見者であるHershko博士らにノーベル化学賞が授与されている<ref name=Hershko1998><pubmed>9759494</pubmed></ref><ref name=Hershko1992><pubmed>1323239</pubmed></ref><ref name=岩井2015>岩井一宏 (2015).<br>ノーベル賞と医学の進歩・発展　タンパク質分解のメカニズム最新医学 70(4):800-4.</ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref> 。

	ユビキチンはさまざまなタンパク質に結合すること（ユビキチン化）で、その機能を調節する。タンパク質の翻訳後修飾はリン酸化、アセチル化などの官能基によるものがほとんどであるが、ユビキチン化はそれ自身がタンパク質である点が大きく異なる点である。		ユビキチンはさまざまなタンパク質に結合すること（ユビキチン化）で、その機能を調節する。タンパク質の翻訳後修飾はリン酸化、アセチル化などの官能基によるものがほとんどであるが、ユビキチン化はそれ自身がタンパク質である点が大きく異なる点である。

2021年2月16日 (火) 10:08にWikiSysopによる

2021-02-16T10:08:37Z

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	~~タイトル~~:~~ユビキチン~~		<div align="right">
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/fuseya 伏屋康寛]、[https://researchmap.jp/Kazuhiro_Iwai 岩井一宏]</font><br>
			''京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学''<br>
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2021年2月11日　原稿完成日：2020年10月13日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/read0192882 古屋敷智之]（神戸大学大学院医学研究科・医学部薬理学分野）<br>
			</div>

	~~著者：伏屋康寛、岩井一宏~~		英：ubiquitin

	~~所属：京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学~~

	{{box\|text=　ユビキチンはタンパク質を修飾してその機能を変換する翻訳後修飾因子の1つである。当初プロテアソーム依存的なタンパク質分解と密接に関連して研究が推進してきたが、現在ではユビキチン修飾系はタンパク質分解のみならず、シグナル伝達・プログラム細胞死・DNA修復・選択的オートファジーなどの様々な生体機能の制御系として機能している可逆的な翻訳後修飾系であり、その機能破綻はガンや神経変性疾患、自己免疫疾患など様々なヒトの疾患に関わることが明らかとなっている。さらに近年、ユビキチン自身がリン酸化などの翻訳後修飾を受けることや、枝分かれしたユビキチン鎖（分岐鎖）や異なる結合様式のユビキチン鎖が連結する混合鎖といった複雑なユビキチン鎖が相次いで発見され、ユビキチンの生物学は更に広く発展している。}}		{{box\|text=　ユビキチンはタンパク質を修飾してその機能を変換する翻訳後修飾因子の1つである。当初プロテアソーム依存的なタンパク質分解と密接に関連して研究が推進してきたが、現在ではユビキチン修飾系はタンパク質分解のみならず、シグナル伝達・プログラム細胞死・DNA修復・選択的オートファジーなどの様々な生体機能の制御系として機能している可逆的な翻訳後修飾系であり、その機能破綻はガンや神経変性疾患、自己免疫疾患など様々なヒトの疾患に関わることが明らかとなっている。さらに近年、ユビキチン自身がリン酸化などの翻訳後修飾を受けることや、枝分かれしたユビキチン鎖（分岐鎖）や異なる結合様式のユビキチン鎖が連結する混合鎖といった複雑なユビキチン鎖が相次いで発見され、ユビキチンの生物学は更に広く発展している。}}
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	[[ファイル:Fuseya ubiquitin Fig3.png\|サムネイル\|		[[ファイル:Fuseya ubiquitin Fig3.png\|サムネイル\|
	'''図3. ユビキチン修飾系の多様性''']]		'''図3. ユビキチン修飾系の多様性''']]
			[[ファイル:Fuseya ubiquitin Fig4.png\|サムネイル\|
			'''図4. 様々なユビキチン鎖に基づく多様な機能'''<br>
			各ユビキチン鎖に対して特異的に結合するユビキチンレセプターの存在により，各ユビキチン鎖に応じた特定の機能を果たすことが可能となる。]]
	ユビキチンをはじめとする可逆的な翻訳後修飾系はタンパク質に翻訳後修飾因子を結合させる酵素群、修飾を読み解くデコーダー群、修飾を終焉させる切断酵素群から構成される<ref name=Oh2018><pubmed>30110556</pubmed></ref><ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref> 。		ユビキチンをはじめとする可逆的な翻訳後修飾系はタンパク質に翻訳後修飾因子を結合させる酵素群、修飾を読み解くデコーダー群、修飾を終焉させる切断酵素群から構成される<ref name=Oh2018><pubmed>30110556</pubmed></ref><ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref> 。
	=== 修飾酵素 ===		=== 修飾酵素 ===
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	ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。		ユビキチン鎖の伸長には、7個のリジン（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63）、及びN末端のメチオニン（M1）がいずれもが関わりうる。ユビキチン鎖の中で、すべて同じリジンあるいはメチオニンが用いられているのを均質なユビキチン鎖といい、計8種類存在する('''図3''')<ref name=Akutsu2016><pubmed>26906419</pubmed></ref> 。

	一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている（図3）<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020><pubmed>2020246041</pubmed></ref><ref name=佐々木2018><pubmed>2019053479</pubmed></ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。		一方、1つのユビキチン分子の複数のリジン残基にユビキチンが結合することでできる枝分かれしたユビキチン鎖である分岐型ユビキチン鎖や、あるユビキチン鎖の上に異なる連結型のユビキチン鎖が結合した混合型ユビキチン鎖も報告されている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref> 。さらにユビキチン自身がアセチル化やリン酸化による翻訳後修飾を受けることが発見されるなど、ユビキチン修飾系は現在想定されている以上に多彩な役割を果たしている可能性が考えられている('''図3''')<ref name=Haakonsen2019><pubmed>31300189</pubmed></ref><ref name=大竹2020><pubmed>2020246041</pubmed></ref><ref name=佐々木2018><pubmed>2019053479</pubmed></ref><ref name=Koyano2014><pubmed>24784582</pubmed></ref><ref name=Swatek2016><pubmed>27012465</pubmed></ref><ref name=Ohtake2015><pubmed>25527407</pubmed></ref><ref name=Herhaus2015><pubmed>26268526</pubmed></ref> 。

	====均質なユビキチン鎖====		====均質なユビキチン鎖====
	ユビキチンの48番目のリジン残基（K48）を介した均質なユビキチン鎖（K48鎖）は、ユビキチンの最も良く知られている機能であるタンパク質をプロテアソームへ運ぶ分解シグナルとして機能する<ref name=Hershko1992><pubmed>1323239</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Murata2009><pubmed>19165213</pubmed></ref> 。		ユビキチンの48番目のリジン残基（K48）を介した均質なユビキチン鎖（K48鎖）は、ユビキチンの最も良く知られている機能であるタンパク質をプロテアソームへ運ぶ分解シグナルとして機能する<ref name=Hershko1992><pubmed>1323239</pubmed></ref><ref name=Kornitzer2000><pubmed>10567911</pubmed></ref><ref name=Murata2009><pubmed>19165213</pubmed></ref> 。

	一方、K63を介したK63鎖は分解ではなく、DNA修復、シグナル伝達に関与する。また、N 末端のメチオニンを介したユビキチン鎖である直鎖状ユビキチン鎖（M1鎖）は唯一の生成酵素であるLUBACユビキチンリガーゼにより特異的に合成され、NF-κ~~B活性化や細胞死抑制に関わることが知られている（図4）~~<ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref><ref name=Sasaki2015><pubmed>26085215</pubmed></ref><ref name=Kirisako2006><pubmed>17006537</pubmed></ref><ref name=Tokunaga2009><pubmed>19136968</pubmed></ref><ref name=Tokunaga2011><pubmed>21455180</pubmed></ref><ref name=Iwai2014><pubmed>25027653</pubmed></ref><ref name=Fujita2014><pubmed>24469399</pubmed></ref><ref name=Iwai2020><pubmed>32627388</pubmed></ref> 。		一方、K63を介したK63鎖は分解ではなく、DNA修復、シグナル伝達に関与する。また、N 末端のメチオニンを介したユビキチン鎖である直鎖状ユビキチン鎖（M1鎖）は唯一の生成酵素であるLUBACユビキチンリガーゼにより特異的に合成され、NF-κB活性化や細胞死抑制に関わることが知られている('''図4''')<ref name=Oikawa2020><pubmed>32403254</pubmed></ref><ref name=Sasaki2015><pubmed>26085215</pubmed></ref><ref name=Kirisako2006><pubmed>17006537</pubmed></ref><ref name=Tokunaga2009><pubmed>19136968</pubmed></ref><ref name=Tokunaga2011><pubmed>21455180</pubmed></ref><ref name=Iwai2014><pubmed>25027653</pubmed></ref><ref name=Fujita2014><pubmed>24469399</pubmed></ref><ref name=Iwai2020><pubmed>32627388</pubmed></ref> 。

	====分岐型ユビキチン鎖・混合型ユビキチン鎖====		====分岐型ユビキチン鎖・混合型ユビキチン鎖====
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	活性化されたParkinはミトコンドリア外膜にあるタンパク質をユビキチン化することで、mitophagyと呼称されるオートファジー機構で異常ミトコンドリアを除去する<ref name=Narendra2010><pubmed>20126261</pubmed></ref><ref name=Matsuda2010><pubmed>20404107</pubmed></ref><ref name=Geisler2010><pubmed>20098416</pubmed></ref> 。PINK1、Parkinの変異によるミトコンドリアの品質管理機構が破綻し、異常ミトコンドリア蓄積による活性酸素種産生が亢進することがパーキンソン病の病態に関与していると考えられている。		活性化されたParkinはミトコンドリア外膜にあるタンパク質をユビキチン化することで、mitophagyと呼称されるオートファジー機構で異常ミトコンドリアを除去する<ref name=Narendra2010><pubmed>20126261</pubmed></ref><ref name=Matsuda2010><pubmed>20404107</pubmed></ref><ref name=Geisler2010><pubmed>20098416</pubmed></ref> 。PINK1、Parkinの変異によるミトコンドリアの品質管理機構が破綻し、異常ミトコンドリア蓄積による活性酸素種産生が亢進することがパーキンソン病の病態に関与していると考えられている。
	~~[[ファイル:Fuseya ubiquitin Fig4.png\|サムネイル\|~~
	~~'''図4. 様々なユビキチン鎖に基づく多様な機能'''<br>~~
	~~各ユビキチン鎖に対して特異的に結合するユビキチンレセプターの存在により，各ユビキチン鎖に応じた特定の機能を果たすことが可能となる。]]~~
	===ユビキチンレセプター===		===ユビキチンレセプター===
	翻訳後修飾は特異的な結合タンパク質（デコーダー群）に認識されることで、その機能を果たす。ユビキチンはタンパク質としては非常に小さいが、翻訳後修飾因子としては非常に大きい。それゆえ、ユビキチン鎖だけで認識シグナルを作ることができるので、タンパク質のどの部位にK48鎖が結合しても分解に導くことができる特徴を持つので、進化上、分解シグナルとして出現したのであろうと考えられている。ユビキチン修飾系におけるデコーダー群をユビキチンレセプターという。ユビキチンレセプターの多くは2個のユビキチンを認識する。つまりユビキチンレセプターは8種類あるユビキチン間結合のいずれかを特異的に認識する。そのため、ユビキチン鎖の種類によって大きく異なる機能を発現する('''図4''')<ref name=Dikic2009><pubmed>19773779</pubmed></ref><ref name=Husnjak2012><pubmed>22482907</pubmed></ref> 。		翻訳後修飾は特異的な結合タンパク質（デコーダー群）に認識されることで、その機能を果たす。ユビキチンはタンパク質としては非常に小さいが、翻訳後修飾因子としては非常に大きい。それゆえ、ユビキチン鎖だけで認識シグナルを作ることができるので、タンパク質のどの部位にK48鎖が結合しても分解に導くことができる特徴を持つので、進化上、分解シグナルとして出現したのであろうと考えられている。ユビキチン修飾系におけるデコーダー群をユビキチンレセプターという。ユビキチンレセプターの多くは2個のユビキチンを認識する。つまりユビキチンレセプターは8種類あるユビキチン間結合のいずれかを特異的に認識する。そのため、ユビキチン鎖の種類によって大きく異なる機能を発現する('''図4''')<ref name=Dikic2009><pubmed>19773779</pubmed></ref><ref name=Husnjak2012><pubmed>22482907</pubmed></ref> 。

WikiSysop: /* 脱ユビキチン化化酵素 */

2021-02-16T09:56:14Z

脱ユビキチン化化酵素

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	モノユビキチン化はタンパク質に結合していない遊離のユビキチンと同一の構造であり、ユビキチンに加えて標的タンパク質の結合部位周囲の構造を認識して機能発現するので、結合部位が重要であると考えられている。		モノユビキチン化はタンパク質に結合していない遊離のユビキチンと同一の構造であり、ユビキチンに加えて標的タンパク質の結合部位周囲の構造を認識して機能発現するので、結合部位が重要であると考えられている。

	===~~脱ユビキチン化化酵素~~===		===脱ユビキチン化酵素===
	タンパク質からユビキチンを切断する脱ユビキチン化酵素（DUB）が存在する。ヒトには90種類以上の脱ユビキチン化酵素が存在し、ユビキチン修飾によるシグナルを収束させている。脱リン酸化酵素は修飾残基からリン酸基を切断するだけだが、DUBには8種のユビキチン間結合を特異的に切断する酵素が存在することが大きな特徴である。		タンパク質からユビキチンを切断する脱ユビキチン化酵素（DUB）が存在する。ヒトには90種類以上の脱ユビキチン化酵素が存在し、ユビキチン修飾によるシグナルを収束させている。脱リン酸化酵素は修飾残基からリン酸基を切断するだけだが、DUBには8種のユビキチン間結合を特異的に切断する酵素が存在することが大きな特徴である。