伝令RNA - 版の履歴

WikiSysop: /* 細胞内局在 */

2023-05-02T00:16:49Z

細胞内局在

← 古い版		2023年5月2日 (火) 09:16時点における版
31行目:		31行目:
	神経細胞では、分子と小器官の輸送メカニズムが高度に発達して、細胞体とシナプスを繋ぐ[[細胞内輸送システム]]が[[ミトコンドリア]]・[[シナプス小胞]]・[[脂質]]・タンパク質等を両方向に運んでいる。mRNAの細胞内輸送に関しては、RNAとタンパク質から成る膜に囲まれない複合体である「[[RNA輸送顆粒]]」の状態で、[[微小管]]等の[[細胞骨格]]上を通って輸送される<ref name=Elvira2006><pubmed>16352523</pubmed></ref><ref name=Kanai2004><pubmed>15312650</pubmed></ref><ref name=Kar2018><pubmed>28593814</pubmed></ref><ref name=Krichevsky2001><pubmed>11719208</pubmed></ref> 。		神経細胞では、分子と小器官の輸送メカニズムが高度に発達して、細胞体とシナプスを繋ぐ[[細胞内輸送システム]]が[[ミトコンドリア]]・[[シナプス小胞]]・[[脂質]]・タンパク質等を両方向に運んでいる。mRNAの細胞内輸送に関しては、RNAとタンパク質から成る膜に囲まれない複合体である「[[RNA輸送顆粒]]」の状態で、[[微小管]]等の[[細胞骨格]]上を通って輸送される<ref name=Elvira2006><pubmed>16352523</pubmed></ref><ref name=Kanai2004><pubmed>15312650</pubmed></ref><ref name=Kar2018><pubmed>28593814</pubmed></ref><ref name=Krichevsky2001><pubmed>11719208</pubmed></ref> 。

	[[RNA輸送顆粒]]に含まれる[[RNA結合タンパク質]]はこれまでに多く同定されている。特に注目されているタンパク質は、神経疾患に関連し軸索内で検出されるRNA結合タンパク質である[[TAR DNA-binding protein of 43 kDa]] ([[TDP-43]])・[[Fused-in sarcoma]] ([[FUS]]) / [[Translocated in liposarcoma]] ([[TLS]])・[[survival motor neuron protein\|survival motor neuron]] ([[SMN]]) protein・ [[splicing factor proline and glutamine rich]] ([[SFPQ]])である。TDP-43とFUS/TLSは[[筋萎縮性側索硬化症]]（[[ALS]]）の患者において変異が見られる。SMN遺伝子の欠損は[[脊髄性筋萎縮症]]（[[SMA]]）を引き起こす。また、SFPQの軸索からの喪失は[[末梢神経]]障害に寄与する<ref name=Alami2014><pubmed>24507191</pubmed></ref><ref name=Cosker2016><pubmed>27019013</pubmed></ref><ref name=Khalil2018><pubmed>30171200</pubmed></ref><ref name=Pease-Raissi2017><pubmed>29024661</pubmed></ref><ref name=Rotem2017><pubmed>28300211</pubmed></ref><ref name=Saal2014><pubmed>25246652</pubmed></ref> 。		[[RNA輸送顆粒]]に含まれる[[RNA結合タンパク質]]はこれまでに多く同定されている。特に注目されているタンパク質は、神経疾患に関連し軸索内で検出されるRNA結合タンパク質である[[TAR DNA-binding protein of 43 kDa]] ([[TDP-43]])・[[Fused-in sarcoma]] ([[FUS]]) / [[Translocated in liposarcoma]] ([[TLS]])・[[survival motor neuron protein\|survival motor neuron]] ([[SMN]]) protein・ [[splicing factor proline and glutamine rich]] ([[SFPQ]])である。TDP-43とFUS/TLSは[[筋萎縮性側索硬化症]]（[[ALS]]）の患者において変異が見られる。SMN遺伝子の欠損は[[脊髄性筋萎縮症]]（[[脊髄性筋萎縮症\|SMA]]）を引き起こす。また、SFPQの軸索からの喪失は[[末梢神経]]障害に寄与する<ref name=Alami2014><pubmed>24507191</pubmed></ref><ref name=Cosker2016><pubmed>27019013</pubmed></ref><ref name=Khalil2018><pubmed>30171200</pubmed></ref><ref name=Pease-Raissi2017><pubmed>29024661</pubmed></ref><ref name=Rotem2017><pubmed>28300211</pubmed></ref><ref name=Saal2014><pubmed>25246652</pubmed></ref> 。

	これまでに、機能的に関連するタンパク質をコードするmRNA群がRNA結合タンパク質によって同じ輸送顆粒上に存在するメカニズムの例<ref name=Preitner2014><pubmed>25036633</pubmed></ref> ; <ref name=Mili2008><pubmed>18451862</pubmed></ref> )が示され、[[液-液相分離]]がRNA輸送顆粒の形成制御メカニズムとして提唱されたが<ref name=Ohashi2020><pubmed>31978946</pubmed></ref> 、その詳細は解明されていない。		これまでに、機能的に関連するタンパク質をコードするmRNA群がRNA結合タンパク質によって同じ輸送顆粒上に存在するメカニズムの例<ref name=Preitner2014><pubmed>25036633</pubmed></ref> ; <ref name=Mili2008><pubmed>18451862</pubmed></ref> )が示され、[[液-液相分離]]がRNA輸送顆粒の形成制御メカニズムとして提唱されたが<ref name=Ohashi2020><pubmed>31978946</pubmed></ref> 、その詳細は解明されていない。
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	[[ファイル:MRNA Fig2.png\|400px\|サムネイル\|'''図2. mRNAの内部配列における化学修飾の例'''<br>mRNAの内部配列には様々な化学修飾塩基が存在し、mRNAの安定性・輸送・翻訳を調節している；5-メチルシトシン（m5C）、N 1-メチルアデノシン（m1A）、N 6-メチルアデノシン (m6A)、シュードウリジン（Ψ）。BioRenderより作成。]]		[[ファイル:MRNA Fig2.png\|400px\|サムネイル\|'''図2. mRNAの内部配列における化学修飾の例'''<br>mRNAの内部配列には様々な化学修飾塩基が存在し、mRNAの安定性・輸送・翻訳を調節している；5-メチルシトシン（m5C）、N 1-メチルアデノシン（m1A）、N 6-メチルアデノシン (m6A)、シュードウリジン（Ψ）。BioRenderより作成。]]

	== 化学修飾 ==		== 化学修飾 ==
	RNAをターゲットとした化学修飾が自然界に多種多様に存在することは以前から知られていた。近年、その遺伝子発現制御メカニズムの全貌を表す「[[エピトランスクリプトミクス]]」研究分野が隆盛している。		RNAをターゲットとした化学修飾が自然界に多種多様に存在することは以前から知られていた。近年、その遺伝子発現制御メカニズムの全貌を表す「[[エピトランスクリプトミクス]]」研究分野が隆盛している。

WikiSysop: /* mRNAのメチル化とシナプス機能 */

2022-08-16T14:06:23Z

mRNAのメチル化とシナプス機能

← 古い版		2022年8月16日 (火) 23:06時点における版
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	2018年京都大学のWangグループらは、マウス脳から神経シナプスに含まれるRNAを精製し、[[6-メチルアデノシン]]([[m6A]])修飾の状況を[[次世代シーケンサー]]を用いて解読した。その結果、シナプスに存在するRNAにおいて特異的にm6A修飾が増加している遺伝子1266個を同定した。これらの遺伝子にはシナプス機能、精神疾患、[[神経発達障害]]に関連するものが多く含まれており、m6A修飾は様々なmRNAを修飾することで正常なシナプス機能やその破綻に深く関わっていることが示唆された。今後、脳におけるRNA化学修飾の役割の理解がさらに進むことが期待される<ref name=Merkurjev2018><pubmed>29950670</pubmed></ref> 。		2018年京都大学のWangグループらは、マウス脳から神経シナプスに含まれるRNAを精製し、[[6-メチルアデノシン]]([[m6A]])修飾の状況を[[次世代シーケンサー]]を用いて解読した。その結果、シナプスに存在するRNAにおいて特異的にm6A修飾が増加している遺伝子1266個を同定した。これらの遺伝子にはシナプス機能、精神疾患、[[神経発達障害]]に関連するものが多く含まれており、m6A修飾は様々なmRNAを修飾することで正常なシナプス機能やその破綻に深く関わっていることが示唆された。今後、脳におけるRNA化学修飾の役割の理解がさらに進むことが期待される<ref name=Merkurjev2018><pubmed>29950670</pubmed></ref> 。
			==関連項目==
			*[[局所タンパク質合成]]

	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==

2022年8月16日 (火) 13:58にWikiSysopによる

2022-08-16T13:58:16Z

← 古い版		2022年8月16日 (火) 22:58時点における版
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	</div>		</div>

	英語：messenger ~~RNA 独：Boten~~-~~RNA 仏：ARN~~ messager<br>		英語：messenger RNA　独：Boten-RNA　仏：ARN messager<br>
	同義語：メッセンジャーRNA<br>		同義語：メッセンジャーRNA<br>
	英略語：mRNA		英略語：mRNA

	{{box\|text=　伝令RNA (messenger RNA, mRNA）は、タンパク質合成反応の鋳型となる一本鎖のリボ核酸である。遺伝情報はDNAを鋳型としてRNAに写し取られる（転写）。RNAプロセシング・核外輸送を経てmRNAに引き継がれる遺伝情報は、細胞質においてタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される（翻訳）。固有の形態的特徴を有する神経細胞では、細胞質から細胞小器官へのmRNAの輸送とその場所でのタンパク質の翻訳（局所翻訳）が多くの神経機能の調節メカニズムに直結する。またmRNAは多様な化学修飾を受け、固有の修飾パターンにより遺伝情報を拡張させることができる。この化学修飾によるmRNAの機能化が神経細胞における精密なmRNA制御機構の一端を担うと考えられている。。}}		{{box\|text=　伝令RNA (messenger RNA, mRNA）は、タンパク質合成反応の鋳型となる一本鎖のリボ核酸である。遺伝情報はDNAを鋳型としてRNAに写し取られる（転写）。RNAプロセシング・核外輸送を経てmRNAに引き継がれる遺伝情報は、細胞質においてタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される（翻訳）。固有の形態的特徴を有する神経細胞では、細胞質から細胞小器官へのmRNAの輸送とその場所でのタンパク質の翻訳（局所翻訳）が多くの神経機能の調節メカニズムに直結する。またmRNAは多様な化学修飾を受け、固有の修飾パターンにより遺伝情報を拡張させることができる。この化学修飾によるmRNAの機能化が神経細胞における精密なmRNA制御機構の一端を担うと考えられている。}}

	== mRNAとは ==		== mRNAとは ==
	mRNAは、[[細胞]]が[[タンパク質]]を合成する過程で、[[DNA]]から[[転写]]される一本鎖の[[リボ核酸]]である。その遺伝情報は[[リボソーム]]~~によって読み取られ、タンパク質へと翻訳される。~~		mRNAは、[[細胞]]が[[タンパク質]]を合成する過程で、[[DNA]]から[[転写]]される一本鎖の[[リボ核酸]]である。その遺伝情報は[[リボソーム]]によって読み取られ、タンパク質へと[[翻訳]]される。

	mRNAの転写・[[輸送]]・翻訳の制御はタンパク質の量と細胞内局在を規定する。特に[[神経細胞]]は、多数の枝分かれや突起形成により特徴づけられ、[[軸索]]・[[樹状突起]]・[[シナプス]]といった形態的区画が独立した機能を有するため、神経活動や局所シグナルに応じて、mRNAの転写・輸送・翻訳を精密に制御するmRNA制御機構が重要である<ref name=Baser2019><pubmed>30700908</pubmed></ref><ref name=Kojima2011><pubmed>21242310</pubmed></ref> 。		mRNAの転写・[[輸送]]・翻訳の制御はタンパク質の量と細胞内局在を規定する。特に[[神経細胞]]は、多数の枝分かれや突起形成により特徴づけられ、[[軸索]]・[[樹状突起]]・[[シナプス]]といった形態的区画が独立した機能を有するため、神経活動や局所シグナルに応じて、mRNAの転写・輸送・翻訳を精密に制御するmRNA制御機構が重要である<ref name=Baser2019><pubmed>30700908</pubmed></ref><ref name=Kojima2011><pubmed>21242310</pubmed></ref> 。
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	しかしその後、損傷した軸索の修復過程において軸索内でmRNAの局所翻訳が起きることがわかり、軸索修復におけるその重要性が示された。さらに、[[蛍光イメージング]]手法の発展に伴い、成熟した軸索における局所翻訳のin vivoでの証拠も多く報告されてきた。これらの発見から、軸索におけるmRNAの局所制御メカニズムと軸索損傷・修復とのつながりが改めて議論されている<ref name=Kalinski2015><pubmed>26180210</pubmed></ref><ref name=Shigeoka2016><pubmed>27321671</pubmed></ref><ref name=Taliaferro2016><pubmed>26907613</pubmed></ref> 。		しかしその後、損傷した軸索の修復過程において軸索内でmRNAの局所翻訳が起きることがわかり、軸索修復におけるその重要性が示された。さらに、[[蛍光イメージング]]手法の発展に伴い、成熟した軸索における局所翻訳のin vivoでの証拠も多く報告されてきた。これらの発見から、軸索におけるmRNAの局所制御メカニズムと軸索損傷・修復とのつながりが改めて議論されている<ref name=Kalinski2015><pubmed>26180210</pubmed></ref><ref name=Shigeoka2016><pubmed>27321671</pubmed></ref><ref name=Taliaferro2016><pubmed>26907613</pubmed></ref> 。

	軸索におけるmRNAの局所制御研究は、軸索を脳組織から単離する工学的技術・高感度RNA検出・画像検出・解析手法等の進歩により進化している。また、近年の大規模RNAシーケンシング技術によって、数千種類にのぼるRNAが軸索において検出され、生理的な環境や損傷等に応答し局所翻訳が生じることが示された<ref name=Bigler2017><pubmed>28377585</pubmed></ref><ref name=Taylor2009><pubmed>19369540</pubmed></ref> 。これまでに、[[受容体]]と翻訳因子の複合体<ref name=Tcherkezian2010><pubmed>20434207</pubmed></ref> 、局所[[Ca2+\|Ca<sup>2+</sup>]]の上昇に応答する[[マイクロRNA]]やRNA結合タンパク質の制御<ref name=Ben-Yaakov2012><pubmed>22246183</pubmed></ref><ref name=Hanz2003><pubmed>14687545</pubmed></ref><ref name=Perlson2005><pubmed>15748847</pubmed></ref><ref name=Vuppalanchi2012><pubmed>22522146</pubmed></ref><ref name=Ying2014><pubmed>25349404</pubmed></ref><ref name=Yudin2008><pubmed>18667152</pubmed></ref> 等が局所翻訳のメカニズムとして報告されてきた一方で、特異的な応答を生み出すために特定の機能に関係する対象分子を選択するメカニズムの詳細は明らかになっていない。		軸索におけるmRNAの局所制御研究は、軸索を脳組織から単離する工学的技術・高感度RNA検出・画像検出・解析手法等の進歩により進化している。また、近年の大規模RNAシーケンシング技術によって、数千種類にのぼるRNAが軸索において検出され、生理的な環境や損傷等に応答し局所翻訳が生じることが示された<ref name=Bigler2017><pubmed>28377585</pubmed></ref><ref name=Taylor2009><pubmed>19369540</pubmed></ref> 。これまでに、[[受容体]]と翻訳因子の複合体<ref name=Tcherkezian2010><pubmed>20434207</pubmed></ref> 、局所[[Ca2+\|Ca<sup>2+</sup>]]の上昇に応答する[[マイクロRNA]]やRNA結合タンパク質の制御<ref name=Ben-Yaakov2012><pubmed>22246183</pubmed></ref><ref name=Hanz2003><pubmed>14687545</pubmed></ref><ref name=Perlson2005><pubmed>15748847</pubmed></ref><ref name=Vuppalanchi2012><pubmed>22522146</pubmed></ref><ref name=Ying2014><pubmed>25349404</pubmed></ref><ref name=Yudin2008><pubmed>18667152</pubmed></ref>等が局所翻訳のメカニズムとして報告されてきた一方で、特異的な応答を生み出すために特定の機能に関係する対象分子を選択するメカニズムの詳細は明らかになっていない。

	=== ミエリンにおけるmRNA制御と翻訳制御 ===		=== ミエリンにおけるmRNA制御と翻訳制御 ===
	軸索の周りは[[ミエリン]](myelin; 髄鞘)という[[オリゴデンドロサイト]]の[[細胞膜]]の多層構造体に覆われている。mRNA局在研究の初期に、ミエリンの構成タンパク質の一つである[[myelin basic protein]] ([[MBP]])をコードするMbp mRNAがオリゴデンドロサイトの細胞体の外に輸送されることが発見された<ref name=Colman1982><pubmed>6183276</pubmed></ref> 。さらに、蛍光ラベルされたMbp mRNAを用いることにより、オリゴデンドロサイト内でMbp mRNAを含むRNA顆粒が形成され、微小管に沿って末端へ輸送される様子が観察された<ref name=Ainger1993><pubmed>7691830</pubmed></ref><ref name=Carson1997><pubmed>9415374</pubmed></ref> 。これらの研究はmRNA輸送メカニズムの存在を鮮明に示した。MBPは可溶性が低く、また細胞内膜を圧縮する機能を持つことから、細胞体でタンパク質が作られると細胞機能に大きく障害をもたらすと予想されていた。		軸索の周りは[[ミエリン]](myelin; [[髄鞘]])という[[オリゴデンドロサイト]]の[[細胞膜]]の多層構造体に覆われている。mRNA局在研究の初期に、ミエリンの構成タンパク質の一つである[[myelin basic protein]] ([[MBP]])をコードするMbp mRNAがオリゴデンドロサイトの細胞体の外に輸送されることが発見された<ref name=Colman1982><pubmed>6183276</pubmed></ref> 。さらに、蛍光ラベルされたMbp mRNAを用いることにより、オリゴデンドロサイト内でMbp mRNAを含むRNA顆粒が形成され、微小管に沿って末端へ輸送される様子が観察された<ref name=Ainger1993><pubmed>7691830</pubmed></ref><ref name=Carson1997><pubmed>9415374</pubmed></ref> 。これらの研究はmRNA輸送メカニズムの存在を鮮明に示した。MBPは可溶性が低く、また細胞内膜を圧縮する機能を持つことから、細胞体でタンパク質が作られると細胞機能に大きく障害をもたらすと予想されていた。

	その後、Mbp mRNAを分子モデルとして、3'UTRに存在する、長距離のmRNA輸送に必要なRNA配列 ([[A2RE]]と呼ばれるGCCAAGGAGCC配列)<ref name=Munro1999><pubmed>10567417</pubmed></ref> およびそれを認識して結合するタンパク質[[heterogeneous nuclear ribonucleoprotein]] ([[hnRNP]]) [[hnRNPA2\|A2]] がそれぞれ同定された<ref name=Hoek1998><pubmed>9578590</pubmed></ref> 。また、[[キネシン]]タンパク質である[[Kif1b]]がMbp mRNAの輸送に必須な分子であること、Kif1b遺伝子に変異を持つ[[ゼブラフィッシュ]]ではMBPおよびミエリン形成場所に異常が起きることが報告された<ref name=Lyons2009><pubmed>19503091</pubmed></ref> 。このA2RE配列はオリゴデンドロサイトや神経細胞において輸送される様々なmRNAに保存されていることが明らかになった。これらの研究から、微小管による細胞内長距離輸送メカニズムに対して、特異的なRNA配列が局在情報をコードするというモデルが確立された<ref name=Barbarese1999><pubmed>10739569</pubmed></ref><ref name=Gao2008><pubmed>18305102</pubmed></ref> 。		その後、Mbp mRNAを分子モデルとして、3'UTRに存在する、長距離のmRNA輸送に必要なRNA配列 ([[A2RE]]と呼ばれるGCCAAGGAGCC配列)<ref name=Munro1999><pubmed>10567417</pubmed></ref> およびそれを認識して結合するタンパク質[[heterogeneous nuclear ribonucleoprotein]] ([[hnRNP]]) [[hnRNPA2\|A2]] がそれぞれ同定された<ref name=Hoek1998><pubmed>9578590</pubmed></ref> 。また、[[キネシン]]タンパク質である[[Kif1b]]がMbp mRNAの輸送に必須な分子であること、Kif1b遺伝子に変異を持つ[[ゼブラフィッシュ]]ではMBPおよびミエリン形成場所に異常が起きることが報告された<ref name=Lyons2009><pubmed>19503091</pubmed></ref> 。このA2RE配列はオリゴデンドロサイトや神経細胞において輸送される様々なmRNAに保存されていることが明らかになった。これらの研究から、微小管による細胞内長距離輸送メカニズムに対して、特異的なRNA配列が局在情報をコードするというモデルが確立された<ref name=Barbarese1999><pubmed>10739569</pubmed></ref><ref name=Gao2008><pubmed>18305102</pubmed></ref> 。

	しかし、Mbp mRNAが輸送される途中で翻訳が起きると細胞機能に障害をもたらすことが予想される。そのため、輸送メカニズムを想定するだけでは不十分であり、「mRNAの輸送途中では何らかのメカニズムで翻訳が抑制される」とする仮説が提唱された。その抑制分子の候補として、内在性[[siRNA]]<ref name=Bauer2012><pubmed>22744314</pubmed></ref> および[[hnRNPE1]]<ref name=Kosturko2006><pubmed>16775011</pubmed></ref> ~~が同定された。いずれの分子も輸送中のRNA顆粒に存在する。また、MBPが正常に産生されない~~[[~~慢性多発性硬化症~~]]においては[[small non-coding RNA 715]] ([[sncRNA715]])の発現量が異常に多い。		しかし、Mbp mRNAが輸送される途中で翻訳が起きると細胞機能に障害をもたらすことが予想される。そのため、輸送メカニズムを想定するだけでは不十分であり、「mRNAの輸送途中では何らかのメカニズムで翻訳が抑制される」とする仮説が提唱された。その抑制分子の候補として、内在性[[siRNA]]<ref name=Bauer2012><pubmed>22744314</pubmed></ref> および[[hnRNPE1]]<ref name=Kosturko2006><pubmed>16775011</pubmed></ref> が同定された。いずれの分子も輸送中のRNA顆粒に存在する。また、MBPが正常に産生されない慢性[[多発性硬化症]]においては[[small non-coding RNA 715]] ([[sncRNA715]])の発現量が異常に多い。

	さらに、Mbp mRNAが輸送された場所でミエリンを形成するには、前述の翻訳抑制状態が解除される必要がある。翻訳を活性化するシグナル経路は、神経軸索の表面にある[[L1]]膜タンパク質とオリゴデンドロサイトの表面に発現する[[コンタクチン]]/[[インテグリン]]分子の結合から開始する。その結合はオリゴデンドロサイトにある[[FYN]]キナーゼを活性化し、Mbp mRNA輸送顆粒上にある[[hnRNPF]]がリン酸化を受ける。このリン酸化により輸送顆粒が崩壊し、hnRNPFは[[hnRNPA2]]・[[hnRNPE2]]と共に Mbp mRNAから離れ、翻訳抑制が解除されるという仕組みが報告されている<ref name=Kramer-Albers2011><pubmed>21207100</pubmed></ref><ref name=White2012><pubmed>22128153</pubmed></ref><ref name=White2008><pubmed>18490510</pubmed></ref> 。さらに、軸索の発火に応答して、L1膜タンパク質の発現量およびFYNキナーゼ活性は調節されることが報告され、軸索に伝わる電気シグナルによって、Mbp mRNAの局所翻訳やミエリン形成が制御される動的な制御機構が明らかとなった<ref name=Wake2011><pubmed>21817014</pubmed></ref> 。		さらに、Mbp mRNAが輸送された場所でミエリンを形成するには、前述の翻訳抑制状態が解除される必要がある。翻訳を活性化するシグナル経路は、神経軸索の表面にある[[L1]]膜タンパク質とオリゴデンドロサイトの表面に発現する[[コンタクチン]]/[[インテグリン]]分子の結合から開始する。その結合はオリゴデンドロサイトにある[[FYN]]キナーゼを活性化し、Mbp mRNA輸送顆粒上にある[[hnRNPF]]がリン酸化を受ける。このリン酸化により輸送顆粒が崩壊し、hnRNPFは[[hnRNPA2]]・[[hnRNPE2]]と共に Mbp mRNAから離れ、翻訳抑制が解除されるという仕組みが報告されている<ref name=Kramer-Albers2011><pubmed>21207100</pubmed></ref><ref name=White2012><pubmed>22128153</pubmed></ref><ref name=White2008><pubmed>18490510</pubmed></ref> 。さらに、軸索の発火に応答して、L1膜タンパク質の発現量およびFYNキナーゼ活性は調節されることが報告され、軸索に伝わる電気シグナルによって、Mbp mRNAの局所翻訳やミエリン形成が制御される動的な制御機構が明らかとなった<ref name=Wake2011><pubmed>21817014</pubmed></ref> 。

2022年8月16日 (火) 13:51にWikiSysopによる

2022-08-16T13:51:17Z

差分を表示

WikiSysop: /* 化学修飾 */

2022-08-16T13:20:20Z

化学修飾

← 古い版		2022年8月16日 (火) 22:20時点における版
64行目:		64行目:
	今日では数千のmRNAが軸索や樹状突起に局在することが確認されている。脳の体積において軸索と樹状突起それぞれが占める割合を考えれば、局所翻訳 (local translation) は決して「局所 (local)」な現象ではなく、多くの脳機能に関わっていることが想定される。		今日では数千のmRNAが軸索や樹状突起に局在することが確認されている。脳の体積において軸索と樹状突起それぞれが占める割合を考えれば、局所翻訳 (local translation) は決して「局所 (local)」な現象ではなく、多くの脳機能に関わっていることが想定される。

			[[ファイル:MRNA Fig2.png\|400px\|サムネイル\|'''図2. mRNAの内部配列における化学修飾の例'''<br>mRNAの内部配列には様々な化学修飾塩基が存在し、mRNAの安定性・輸送・翻訳を調節している；5-メチルシトシン（m5C）、N 1-メチルアデノシン（m1A）、N 6-メチルアデノシン (m6A)、シュードウリジン（Ψ）。BioRenderより作成。]]
	== 化学修飾 ==		== 化学修飾 ==
	RNAをターゲットとした化学修飾が自然界に多種多様に存在することは以前から知られていた。近年、その遺伝子発現制御メカニズムの全貌を表す「エピトランスクリプトミクス」研究分野が隆盛している。		RNAをターゲットとした化学修飾が自然界に多種多様に存在することは以前から知られていた。近年、その遺伝子発現制御メカニズムの全貌を表す「エピトランスクリプトミクス」研究分野が隆盛している。

	mRNAには様々な化学修飾塩基が存在し、その安定性・輸送・翻訳を調節している。mRNAの5'末端ではm7Gppp（m7G）修飾が共通して見られる。mRNAの内部配列では、2'-O-メチル化をはじめとして、イノシン（I）・5-メチルシトシン（m5C）・5-ヒドロキシメチルシトシン（hm5C）・シュードウリジン（Ψ）・N 1-メチルアデノシン（m1A）・2'-O-メチルヌクレオチド（Nm）等が主要な修飾として挙げられる(図2)<ref name=Ohtan2021><pubmed>21775212</pubmed></ref> 。		mRNAには様々な化学修飾塩基が存在し、その安定性・輸送・翻訳を調節している。mRNAの5'末端ではm7Gppp（m7G）修飾が共通して見られる。mRNAの内部配列では、2'-O-メチル化をはじめとして、イノシン（I）・5-メチルシトシン（m5C）・5-ヒドロキシメチルシトシン（hm5C）・シュードウリジン（Ψ）・N 1-メチルアデノシン（m1A）・2'-O-メチルヌクレオチド（Nm）等が主要な修飾として挙げられる('''図2''')<ref name=Ohtan2021><pubmed>21775212</pubmed></ref> 。

	RNA化学修飾はRNAが転写された後の遺伝子コードの情報を大きく拡張する。神経細胞は、外部からの入力に柔軟に対応するため、脳内活動依存的遺伝子発現メカニズムを持っていると考えられる。RNA化学修飾はその遺伝子情報制御相の１つではないかと想定される。		RNA化学修飾はRNAが転写された後の遺伝子コードの情報を大きく拡張する。神経細胞は、外部からの入力に柔軟に対応するため、脳内活動依存的遺伝子発現メカニズムを持っていると考えられる。RNA化学修飾はその遺伝子情報制御相の１つではないかと想定される。
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	2018年京都大学のWangグループらは、マウス脳から神経シナプスに含まれるRNAを精製し、6-メチルアデノシン(m6A)修飾の状況を次世代シーケンサーを用いて解読した。その結果、シナプスに存在するRNAにおいて特異的にm6A修飾が増加している遺伝子1266個を同定した。これらの遺伝子にはシナプス機能、精神疾患、神経発達障害に関連するものが多く含まれており、m6A修飾は様々なmRNAを修飾することで正常なシナプス機能やその破綻に深く関わっていることが示唆された。今後、脳におけるRNA化学修飾の役割の理解がさらに進むことが期待される<ref name=Merkurjev2018><pubmed>29950670</pubmed></ref> 。		2018年京都大学のWangグループらは、マウス脳から神経シナプスに含まれるRNAを精製し、6-メチルアデノシン(m6A)修飾の状況を次世代シーケンサーを用いて解読した。その結果、シナプスに存在するRNAにおいて特異的にm6A修飾が増加している遺伝子1266個を同定した。これらの遺伝子にはシナプス機能、精神疾患、神経発達障害に関連するものが多く含まれており、m6A修飾は様々なmRNAを修飾することで正常なシナプス機能やその破綻に深く関わっていることが示唆された。今後、脳におけるRNA化学修飾の役割の理解がさらに進むことが期待される<ref name=Merkurjev2018><pubmed>29950670</pubmed></ref> 。


	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==

WikiSysop: /* 構造 */

2022-08-16T13:18:37Z

構造

← 古い版		2022年8月16日 (火) 22:18時点における版
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	== 構造 ==		== 構造 ==
	RNAプロセシングを経て成熟したmRNAは、5’キャップ構造（m7Gppp）、5’非翻訳領域(5’ untranslated region, 5’UTR; 翻訳開始コドンより前の配列)、コーディング領域 (coding sequence, CDS; アミノ酸配列をコードする配列)、3’ 非翻訳領域 (3’UTR; 翻訳終始コドンより後ろの配列)、ポリA配列によって構成される (図1)。成熟したmRNAは、核内から核膜孔を通って細胞質に運び出される。細胞質の成熟mRNAはタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される。神経細胞では、多くのmRNAは細胞質から軸索・樹状突起・シナプス等の細胞小器官に運ばれ、局所翻訳を受ける。		RNAプロセシングを経て成熟したmRNAは、5’キャップ構造（m7Gppp）、5’非翻訳領域(5’ untranslated region, 5’UTR; 翻訳開始コドンより前の配列)、コーディング領域 (coding sequence, CDS; アミノ酸配列をコードする配列)、3’ 非翻訳領域 (3’UTR; 翻訳終始コドンより後ろの配列)、ポリA配列によって構成される ('''図1''')。成熟したmRNAは、核内から核膜孔を通って細胞質に運び出される。細胞質の成熟mRNAはタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される。神経細胞では、多くのmRNAは細胞質から軸索・樹状突起・シナプス等の細胞小器官に運ばれ、局所翻訳を受ける。

	== 細胞内局在 ==		== 細胞内局在 ==

WikiSysop: /* 合成 */

2022-08-16T13:18:20Z

合成

← 古い版		2022年8月16日 (火) 22:18時点における版
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	転写途中あるいは転写完了後にRNAプロセシングが開始される。この過程でイントロンは取り除かれ、エクソンだけが継ぎ合わされる(図1)。なお、このスプライシングの過程において、一種類のmRNA前駆体から異なるパターンのエクソン連結が行われることで複数種の成熟mRNAが合成され得る（選択的スプライシング）。		転写途中あるいは転写完了後にRNAプロセシングが開始される。この過程でイントロンは取り除かれ、エクソンだけが継ぎ合わされる(図1)。なお、このスプライシングの過程において、一種類のmRNA前駆体から異なるパターンのエクソン連結が行われることで複数種の成熟mRNAが合成され得る（選択的スプライシング）。
			[[ファイル:MRNA Fig1.png\|300px\|サムネイル\|'''図1. mRNAの合成過程'''<br>
			RNAポリメラーゼによりmRNA前駆体 (pre-mRNA)が合成される。mRNA前駆体に含まれるイントロン(intron)は取り除かれエクソン(exon)だけが継ぎ合わされる。RNAプロセシングを経て成熟したmRNAは、5’Cap構造（m7Gppp）、5’非翻訳領域 (5’UTR)、コーディング領域 (coding sequence)、3’非翻訳領域UTR (3’UTR)、ポリA配列によって構成される。成熟したmRNAは、核内から核膜孔を通って細胞質に運び出される。図はBioRenderより作成。]]

	== 構造 ==		== 構造 ==

2022年8月16日 (火) 13:13にWikiSysopによる

2022-08-16T13:13:04Z

← 古い版		2022年8月16日 (火) 22:13時点における版
26行目:		26行目:
	RNAプロセシングを経て成熟したmRNAは、5’キャップ構造（m7Gppp）、5’非翻訳領域(5’ untranslated region, 5’UTR; 翻訳開始コドンより前の配列)、コーディング領域 (coding sequence, CDS; アミノ酸配列をコードする配列)、3’ 非翻訳領域 (3’UTR; 翻訳終始コドンより後ろの配列)、ポリA配列によって構成される (図1)。成熟したmRNAは、核内から核膜孔を通って細胞質に運び出される。細胞質の成熟mRNAはタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される。神経細胞では、多くのmRNAは細胞質から軸索・樹状突起・シナプス等の細胞小器官に運ばれ、局所翻訳を受ける。		RNAプロセシングを経て成熟したmRNAは、5’キャップ構造（m7Gppp）、5’非翻訳領域(5’ untranslated region, 5’UTR; 翻訳開始コドンより前の配列)、コーディング領域 (coding sequence, CDS; アミノ酸配列をコードする配列)、3’ 非翻訳領域 (3’UTR; 翻訳終始コドンより後ろの配列)、ポリA配列によって構成される (図1)。成熟したmRNAは、核内から核膜孔を通って細胞質に運び出される。細胞質の成熟mRNAはタンパク質合成装置リボソームによって読み取られ、タンパク質が合成される。神経細胞では、多くのmRNAは細胞質から軸索・樹状突起・シナプス等の細胞小器官に運ばれ、局所翻訳を受ける。

	== 輸送 ==		== 細胞内局在 ==
	神経細胞では、分子と小器官の輸送メカニズムが高度に発達して、細胞体とシナプスを繋ぐ細胞内輸送システムがミトコンドリア・シナプス小胞・脂質・タンパク質等を両方向に運んでいる。mRNAの細胞内輸送に関しては、RNAとタンパク質から成る膜に囲まれない複合体である「RNA輸送顆粒」の状態で、微小管等の細胞骨格上を通って輸送される<ref name=Elvira2006><pubmed>16352523</pubmed></ref><ref name=Kanai2004><pubmed>15312650</pubmed></ref><ref name=Kar2018><pubmed>28593814</pubmed></ref><ref name=Krichevsky2001><pubmed>11719208</pubmed></ref> 。		神経細胞では、分子と小器官の輸送メカニズムが高度に発達して、細胞体とシナプスを繋ぐ細胞内輸送システムがミトコンドリア・シナプス小胞・脂質・タンパク質等を両方向に運んでいる。mRNAの細胞内輸送に関しては、RNAとタンパク質から成る膜に囲まれない複合体である「RNA輸送顆粒」の状態で、微小管等の細胞骨格上を通って輸送される<ref name=Elvira2006><pubmed>16352523</pubmed></ref><ref name=Kanai2004><pubmed>15312650</pubmed></ref><ref name=Kar2018><pubmed>28593814</pubmed></ref><ref name=Krichevsky2001><pubmed>11719208</pubmed></ref> 。

34行目:		34行目:

	=== 軸索におけるmRNA制御 ===		=== 軸索におけるmRNA制御 ===
	1960年代には既に、軸索においてmRNA局在やタンパク質合成が起きているという示唆がなされていた<ref name=~~Koenig1965~~><pubmed>14333291</pubmed></ref><ref name=~~Koenig1965~~><pubmed>14333292</pubmed></ref> 。しかし、1980-90年代における電子顕微鏡を用いた観察では、成熟した中枢神経系神経細胞の軸索内部にポリリボソームが認められなかった。ポリリボソームは翻訳に必須であるため、当時は、「哺乳動物の中枢神経系では成熟した軸索からは局所翻訳メカニズムが排除される」と結論づけられた<ref name=Steward1997><pubmed>9010200</pubmed></ref> 。		1960年代には既に、軸索においてmRNA局在やタンパク質合成が起きているという示唆がなされていた<ref name=Koenig1965a><pubmed>14333291</pubmed></ref><ref name=Koenig1965b><pubmed>14333292</pubmed></ref> 。しかし、1980-90年代における電子顕微鏡を用いた観察では、成熟した中枢神経系神経細胞の軸索内部にポリリボソームが認められなかった。ポリリボソームは翻訳に必須であるため、当時は、「哺乳動物の中枢神経系では成熟した軸索からは局所翻訳メカニズムが排除される」と結論づけられた<ref name=Steward1997><pubmed>9010200</pubmed></ref> 。

	しかしその後、損傷した軸索の修復過程において軸索内でmRNAの局所翻訳が起きることがわかり、軸索修復におけるその重要性が示された。さらに、蛍光イメージング手法の発展に伴い、成熟した軸索における局所翻訳のin vivoでの証拠も多く報告されてきた。これらの発見から、軸索におけるmRNAの局所制御メカニズムと軸索損傷・修復とのつながりが改めて議論されている<ref name=Kalinski2015><pubmed>26180210</pubmed></ref><ref name=Shigeoka2016><pubmed>27321671</pubmed></ref><ref name=Taliaferro2016><pubmed>26907613</pubmed></ref> 。		しかしその後、損傷した軸索の修復過程において軸索内でmRNAの局所翻訳が起きることがわかり、軸索修復におけるその重要性が示された。さらに、蛍光イメージング手法の発展に伴い、成熟した軸索における局所翻訳のin vivoでの証拠も多く報告されてきた。これらの発見から、軸索におけるmRNAの局所制御メカニズムと軸索損傷・修復とのつながりが改めて議論されている<ref name=Kalinski2015><pubmed>26180210</pubmed></ref><ref name=Shigeoka2016><pubmed>27321671</pubmed></ref><ref name=Taliaferro2016><pubmed>26907613</pubmed></ref> 。

2022年8月16日 (火) 13:10にWikiSysopによる

2022-08-16T13:10:33Z

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2021年12月15日 (水) 13:59にWikiSysopによる

2021-12-15T13:59:27Z

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	英：messenger RNA<br>		英：messenger RNA<br>
	同義語：メッセンジャーRNA		同義語：メッセンジャーRNA<br>
	英略語：mRNA		英略語：mRNA

	{{box\|text=　伝令RNA(messenger RNA, mRNA）は、細胞がタンパク質を合成する（翻訳）過程で、DNAから転写される一本鎖のリボ核酸である。mRNAの転写、翻訳、局在の制御はタンパク質の量と細胞内局在を規定する。神経細胞において、この制御は重要である。なぜなら、神経細胞では、軸索、樹状突起、シナプスといった極度に複雑な形態的区画のそれぞれが独立して、神経活動や局所シグナルに応じた機能的な役割を分担しているからである。これまでに、神経細胞内のmRNA分子を軸索、成長円錐、樹状突起、シナプスといった細胞体から遠い場所に輸送し、その場所で翻訳する（局所翻訳）メカニズムが存在することが知られてきた。このmRNAの輸送と翻訳制御メカニズムは、軸索伸長と誘導、損傷の再生、シナプス形成、刈り込み、可塑性など、神経細胞が機能を果たす上で欠かせない。神経変性疾患および精神疾患においては、このメカニズムの破綻が多く報告されている。}}		{{box\|text=　伝令RNA(messenger RNA, mRNA）は、細胞がタンパク質を合成する（翻訳）過程で、DNAから転写される一本鎖のリボ核酸である。mRNAの転写、翻訳、局在の制御はタンパク質の量と細胞内局在を規定する。神経細胞において、この制御は重要である。なぜなら、神経細胞では、軸索、樹状突起、シナプスといった極度に複雑な形態的区画のそれぞれが独立して、神経活動や局所シグナルに応じた機能的な役割を分担しているからである。これまでに、神経細胞内のmRNA分子を軸索、成長円錐、樹状突起、シナプスといった細胞体から遠い場所に輸送し、その場所で翻訳する（局所翻訳）メカニズムが存在することが知られてきた。このmRNAの輸送と翻訳制御メカニズムは、軸索伸長と誘導、損傷の再生、シナプス形成、刈り込み、可塑性など、神経細胞が機能を果たす上で欠かせない。神経変性疾患および精神疾患においては、このメカニズムの破綻が多く報告されている。}}