知的障害関連遺伝子 - 版の履歴

2015年9月2日 (水) 02:23にTfuruyaによる

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	{{box\|text=		{{box\|text=
	[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%で遺伝的原因が解明されており、それらは[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]~~・機能に関連する蛋白質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。~~		[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%で遺伝的原因が解明されており、それらは[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]・機能に関連するタンパク質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。
	}}		}}

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	Najmabadiら(2011年)は、[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝\|常染色体劣性遺伝]]形式を示す非症候性IDの136[[wikipedia:ja:血族婚\|血族婚]]家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している<ref name=ref8 />。Awadallaら(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例([[自閉症]]や[[統合失調症]]を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の[[新生突然変異]](de novo mutation)を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる<ref name=ref5 /><ref name=ref6 />。		Najmabadiら(2011年)は、[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝\|常染色体劣性遺伝]]形式を示す非症候性IDの136[[wikipedia:ja:血族婚\|血族婚]]家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している<ref name=ref8 />。Awadallaら(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例([[自閉症]]や[[統合失調症]]を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の[[新生突然変異]](de novo mutation)を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる<ref name=ref5 /><ref name=ref6 />。

	~~ID関連遺伝子は、コードする蛋白質の機能別に、~~		ID関連遺伝子は、コードするタンパク質の機能別に、

	#シナプス形成に関与するもの		#シナプス形成に関与するもの
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	==展望==		==展望==

	マイクロアレイ解析や次世代シーケンス解析などの新しい分子遺伝学検査の進歩・普及により、多くの症例を詳細に解析することができるようになった。その一端としてID関連遺伝子の多くが、シナプス形成・機能に関わる蛋白質をコードするなど、今後も多くの関連遺伝子が同定されIDの総合的理解が進むとともに、ID予防や治療につながる戦略の開発も可能になることが期待される。		マイクロアレイ解析や次世代シーケンス解析などの新しい分子遺伝学検査の進歩・普及により、多くの症例を詳細に解析することができるようになった。その一端としてID関連遺伝子の多くが、シナプス形成・機能に関わるタンパク質をコードするなど、今後も多くの関連遺伝子が同定されIDの総合的理解が進むとともに、ID予防や治療につながる戦略の開発も可能になることが期待される。

	==参考文献==		==参考文献==

	<references />		<references />

2014年6月2日 (月) 07:08にTfuruyaによる

2014-06-02T07:08:43Z

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	<font size="+1">近藤有希子、[http://researchmap.jp/naomichimatsumoto 松本直通]</font><br>		<font size="+1">近藤有希子、[http://researchmap.jp/naomichimatsumoto 松本直通]</font><br>
	''横浜市立大学大学院医学研究科''<br>		''横浜市立大学大学院医学研究科''<br>
	~~DOI XXXX~~/~~XXXX　原稿受付日：2012年5月8日　原稿完成日：2012年5月23日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年5月8日　原稿完成日：2012年5月23日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
	</div>		</div>

2013年8月14日 (水) 10:56にWikiSysopによる

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	[[Image:図3. シナプス前終末におけるID関連分子群.png\|thumb\|300px\|'''図3. [[シナプス前終末]]におけるID関連分子群'''<br />[[シナプス小胞]]形成から[[神経伝達物質]]の放出までの代表的な経路を示す。ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven, 2011より改変引用)<br />]]		[[Image:図3. シナプス前終末におけるID関連分子群.png\|thumb\|300px\|'''図3. [[シナプス前終末]]におけるID関連分子群'''<br />[[シナプス小胞]]形成から[[神経伝達物質]]の放出までの代表的な経路を示す。ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven, 2011より改変引用)<br />]]

	[[Image:図4. シナプス後部におけるID関連分子群.png\|thumb\|300px\|'''図4.[[シナプス後部]]におけるID関連分子群'''<br />[[シナプス後肥厚形成]]、[[細胞骨格]]再構成、[[シグナル]]伝達、[[~~エピジェネティックス~~]]な[[転写制御]]に関わる代表的な経路を示す。図3と同様ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven , 2011より改変引用)]]		[[Image:図4. シナプス後部におけるID関連分子群.png\|thumb\|300px\|'''図4.[[シナプス後部]]におけるID関連分子群'''<br />[[シナプス後肥厚形成]]、[[細胞骨格]]再構成、[[シグナル]]伝達、[[エピジェネティクス]]な[[転写制御]]に関わる代表的な経路を示す。図3と同様ID関連遺伝子がコードする分子は紫色で提示されている。(H. van Bokhoven , 2011より改変引用)]]

	[[wikipedia:American Psychiatric Association\|アメリカ精神医学会]]の定めている「精神疾患の診断・統計マニュアル[[DSM-IV-TR]]」の定義によると、IDは		[[wikipedia:American Psychiatric Association\|アメリカ精神医学会]]の定めている「精神疾患の診断・統計マニュアル[[DSM-IV-TR]]」の定義によると、IDは
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	#細胞骨格に関与するもの		#細胞骨格に関与するもの
	#シグナル伝達系群に関与するもの		#シグナル伝達系群に関与するもの
	#~~遺伝子転写制御やエピジェネティックス機構に関与するもの~~		#遺伝子転写制御やエピジェネティクス機構に関与するもの
	#代謝系に関与するもの		#代謝系に関与するもの

2013年8月9日 (金) 05:31にTfuruyaによる

2013-08-09T05:31:43Z

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			<div align="right">
			<font size="+1">近藤有希子、[http://researchmap.jp/naomichimatsumoto 松本直通]</font><br>
			''横浜市立大学大学院医学研究科''<br>
			DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年5月8日　原稿完成日：2012年5月23日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤忠史]（独立行政法人理化学研究所脳科学総合研究センター）<br>
			</div>

	英語名: 　Human genes in relation to Intellectual Disability		英語名: 　Human genes in relation to Intellectual Disability

	英語略名:　ID genes		英語略名:　ID genes

			{{box\|text=
	[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%で遺伝的原因が解明されており、それらは[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]・機能に関連する蛋白質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。		[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%で遺伝的原因が解明されており、それらは[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]・機能に関連する蛋白質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。
			}}

	==概略==		==概略==
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	<references />		<references />


	~~(執筆者:近藤有希子、松本直通　担当編集委員:加藤忠史)<br>~~

2012年5月23日 (水) 06:15にTfuruyaによる

2012-05-23T06:15:56Z

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	==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==		==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==
	[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png\|thumb\|300px\|図'''5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート''']]		[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png\|thumb\|300px\|図'''5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート''']]

			2011年2月に日本医学会より作成された「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」によると、遺伝学的検査はその分析的妥当性、臨床的妥当性、臨床的有用性などを確認した上で、臨床的および遺伝医学的に有用と考えられる場合に実施するとされている。IDの診断は症候性、非症候性ともに、遺伝学的検査の結果のみにより行われるのではなく、臨床医学的な情報を含め、総合的に行われるべきであるが、遺伝学的検査を行うことで、診断の確定に有用なだけではなく、遺伝型と表現型の関係に関する情報から臨床経過の見通しや適切な予防法や治療法の選択、血縁者、次世代へ関わる情報提供が可能となる。また個々の症例の遺伝的背景が明らかになり、これが蓄積されることで、疾患全体の病態解明が進み、今後の新規治療法開発研究等にもつながることが期待される。遺伝学的検査は遺伝情報の取扱いと、被検者とその血縁者の最善の利益が十分考慮された上で実施されるべきであることは言うまでもない。

	[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>。そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>。		[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>。そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>。

2012年5月22日 (火) 04:29にYukikokondoによる

2012-05-22T04:29:18Z

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	遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]などがあり、これらの検査では数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった<ref name=ref10 />。マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された<ref name=ref2 />。		遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]などがあり、これらの検査では数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった<ref name=ref10 />。マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された<ref name=ref2 />。

	単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|~~MeCP2遺伝子変異~~]]は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている<ref name=ref10 />。		単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|MECP2遺伝子変異]]は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている<ref name=ref10 />。

	現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。		現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。

2012年5月17日 (木) 15:37にTkatoによる

2012-05-17T15:37:24Z

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	[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>。そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>。		[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>。そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>。

	遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]~~などがあり、これらの検査では約数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら~~(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった<ref name=ref10 />。マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された<ref name=ref2 />。		遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]などがあり、これらの検査では数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった<ref name=ref10 />。マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された<ref name=ref2 />。

	単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|~~MECP2遺伝子変異~~]]は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている<ref name=ref10 />。		単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|MeCP2遺伝子変異]]は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている<ref name=ref10 />。

	現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。		現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。

2012年5月17日 (木) 15:32にTkatoによる

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	IDの最も頻度の高い原因は[[ダウン症候群\|21トリソミー]]であり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%に認めるといわれている<ref name=ref2><pubmed>20466091</pubmed></ref>。染色体異常には数的異常と[[wikipedia:ja:染色体異常\|転座]]や[[wikipedia:ja:染色体異常\|逆位]]などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％に[[wikipedia:ja:Subtelomere\|サブテロメア]]（テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域）構造異常を認めることも知られており、[[wikipedia:ja:蛍光_in_situ_ハイブリダイゼーション\|蛍光in situハイブリダイゼーション]]（FISH）法や[[wikipedia:multiplex ligation-dependent probe amplification\|multiplex ligation-dependent probe amplification]] (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域の欠失・重複を検出することが可能である<ref name=ref1 />。		IDの最も頻度の高い原因は[[ダウン症候群\|21トリソミー]]であり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%に認めるといわれている<ref name=ref2><pubmed>20466091</pubmed></ref>。染色体異常には数的異常と[[wikipedia:ja:染色体異常\|転座]]や[[wikipedia:ja:染色体異常\|逆位]]などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％に[[wikipedia:ja:Subtelomere\|サブテロメア]]（テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域）構造異常を認めることも知られており、[[wikipedia:ja:蛍光_in_situ_ハイブリダイゼーション\|蛍光in situハイブリダイゼーション]]（FISH）法や[[wikipedia:multiplex ligation-dependent probe amplification\|multiplex ligation-dependent probe amplification]] (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域の欠失・重複を検出することが可能である<ref name=ref1 />。

	また[[wikipedia:ja:核型検査\|核型検査]]正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常[[wikipedia:ja:ヒト\|ヒト]][[wikipedia:ja:ゲノム\|ゲノム]]に認めない[[~~コピー数異常~~]](copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による[[wikipedia:Fusion gene\|融合遺伝子]]などが原因となりうる<ref name=ref2 />。単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、[[wikipedia:ja:点突然変異\|点変異]]などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による[[wikipedia:ja:連鎖解析\|連鎖解析]]より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。		また[[wikipedia:ja:核型検査\|核型検査]]正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常[[wikipedia:ja:ヒト\|ヒト]][[wikipedia:ja:ゲノム\|ゲノム]]に認めない[[コピー数変化]](copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による[[wikipedia:Fusion gene\|融合遺伝子]]などが原因となりうる<ref name=ref2 />。単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、[[wikipedia:ja:点突然変異\|点変異]]などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による[[wikipedia:ja:連鎖解析\|連鎖解析]]より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。

	==ID関連遺伝子の分類==		==ID関連遺伝子の分類==

2012年5月17日 (木) 15:31にTkatoによる

2012-05-17T15:31:20Z

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	英語略名:　ID genes		英語略名:　ID genes

	[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%~~で遺伝的原因が解明、それらは~~[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]・機能に関連する蛋白質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。		[[知的障害]]（Intellectual Disability、以下IDと称す）は全人口のうち約2-3%に認めるといわれ、特徴的な身体所見や検査所見を伴う症候性IDと、ID以外に付随症状を伴わない非症候性IDに分類される。IDのうち約50-60%で遺伝的原因が解明されており、それらは[[wikipedia:ja:染色体異常\|染色体異常]]、[[wikipedia:ja:ゲノム構造異常\|ゲノム構造異常]]、単一遺伝子異常など多岐にわたる。[[マイクロアレイ]]や[[wikipedia:DNA_sequencing#High-throughput_sequencing\|次世代シーケンサー]]など[[wikipedia:ja:分子遺伝学\|分子遺伝学]]検査の急速な進歩・普及により、現在ID関連遺伝子は約450遺伝子以上も報告され、そのうち症候性IDの原因として約400遺伝子、非症候性IDの原因として約50遺伝子が認知されている。また[[wikipedia:ja:X連鎖性遺伝子\|X連鎖性遺伝子]]は約22%(約100遺伝子)で、男性にIDの頻度が高い要因となっている。非症候性IDに対する[[wikipedia:Exome sequencing\|エクソーム解析]]によって、[[wikipedia:ja:常染色体\|常染色体]]上の関連遺伝子の同定が相次いでいる。高速かつ網羅的な解析が可能となることで、疾患の重症度に複数の遺伝子異常の関与も示唆され始めている。ID関連遺伝子の多くは、[[シナプス形成]]・機能に関連する蛋白質をコードし、さらに多くの関連遺伝子の同定が進むことで、ID発症メカニズムの詳細が明らかになると期待される。

	==概略==		==概略==

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	としている。軽度(IQ 50-69)、中等度(IQ 35-49)、重度(IQ 20-34)、最重度(IQ 20以下)に分類される。		としている。軽度(IQ 50-69)、中等度(IQ 35-49)、重度(IQ 20-34)、最重度(IQ 20以下)に分類される。

	全人口に占めるIDの頻度は約2-3%、中等度～重度ID（IQ<50)は0.3-0.5%で、IDの約85%は軽症である。男女比は1.3:1で、男性が女性より多い。遺伝的な要因が同定されているのは約50-60%(中等度から重度で約65%、軽度で約20%)~~で、軽度IDは環境要因が大きいと推定されている。~~<ref name=ref1><pubmed> 21910631 </pubmed></ref>		全人口に占めるIDの頻度は約2-3%、中等度～重度ID（IQ<50)は0.3-0.5%で、IDの約85%は軽症である。男女比は1.3:1で、男性が女性より多い。遺伝的な要因が同定されているのは約50-60%(中等度から重度で約65%、軽度で約20%)で、軽度IDは環境要因が大きいと推定されている<ref name=ref1><pubmed> 21910631 </pubmed></ref>。

	IDと、[[精神遅滞]](mental retardation: MR)はほぼ同義語であるが、日本では1998年9月公布の精神薄弱の用語の整理のための関係法律の一部を改正する法律において、米国では2010年5月公布のRosa’s Lawにおいて、知的障害(Intellectual Disability)へ呼称を変更することが、法律に明記された。		IDと、[[精神遅滞]](mental retardation: MR)はほぼ同義語であるが、日本では1998年9月公布の精神薄弱の用語の整理のための関係法律の一部を改正する法律において、米国では2010年5月公布のRosa’s Lawにおいて、知的障害(Intellectual Disability)へ呼称を変更することが、法律に明記された。
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	==IDの遺伝学的原因==		==IDの遺伝学的原因==

	IDの最も頻度の高い原因は[[ダウン症候群\|21トリソミー]]であり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%~~に認めるといわれている。~~<ref name=ref2><pubmed>20466091</pubmed></ref>~~染色体異常には数的異常と~~[[wikipedia:ja:染色体異常\|転座]]や[[wikipedia:ja:染色体異常\|逆位]]などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％に[[wikipedia:ja:Subtelomere\|サブテロメア]]（テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域）構造異常を認めることも知られており、[[wikipedia:ja:蛍光_in_situ_ハイブリダイゼーション\|蛍光in situハイブリダイゼーション]]（FISH）法や[[wikipedia:multiplex ligation-dependent probe amplification\|multiplex ligation-dependent probe amplification]] (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域の欠失・重複を検出することが可能である<ref name=ref1 />。		IDの最も頻度の高い原因は[[ダウン症候群\|21トリソミー]]であり、21トリソミーも含む染色体異常はIDの約10%に認めるといわれている<ref name=ref2><pubmed>20466091</pubmed></ref>。染色体異常には数的異常と[[wikipedia:ja:染色体異常\|転座]]や[[wikipedia:ja:染色体異常\|逆位]]などの質的構造異常が含まれ、複数の遺伝子の量的異常や構造異常により切断された遺伝子が原因となりうる。通常の染色体検査（核型検査）で正常と判断されたIDの約2.5％に[[wikipedia:ja:Subtelomere\|サブテロメア]]（テロメアに隣接する約100~300 Kbの領域）構造異常を認めることも知られており、[[wikipedia:ja:蛍光_in_situ_ハイブリダイゼーション\|蛍光in situハイブリダイゼーション]]（FISH）法や[[wikipedia:multiplex ligation-dependent probe amplification\|multiplex ligation-dependent probe amplification]] (MLPA) 法を用いて、サブテロメア領域の欠失・重複を検出することが可能である<ref name=ref1 />。

	また[[wikipedia:ja:核型検査\|核型検査]]正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常[[wikipedia:ja:ヒト\|ヒト]][[wikipedia:ja:ゲノム\|ゲノム]]に認めない[[コピー数異常]](copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による[[wikipedia:Fusion gene\|融合遺伝子]]~~などが原因となりうる。~~<ref name=ref2 />~~単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、~~[[wikipedia:ja:点突然変異\|点変異]]などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による[[wikipedia:ja:連鎖解析\|連鎖解析]]より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。		また[[wikipedia:ja:核型検査\|核型検査]]正常例のマイクロアレイスクリーニングで、数Kbから数Mbにわたる正常[[wikipedia:ja:ヒト\|ヒト]][[wikipedia:ja:ゲノム\|ゲノム]]に認めない[[コピー数異常]](copy number variation : CNV)をIDの約5-20%に認めるといわれており、CNV内の量的感受性遺伝子や近傍の遺伝子発現変化、切断点上の遺伝子破壊や再構成による[[wikipedia:Fusion gene\|融合遺伝子]]などが原因となりうる<ref name=ref2 />。単一遺伝子異常には遺伝子全体もしくは部分欠失、重複、[[wikipedia:ja:点突然変異\|点変異]]などが含まれる。その多くは、症候性IDやX連鎖性ID（X-linked Intellectual Disability、以下XLIDと称す）に関連した染色体・ゲノム構造異常や家系による[[wikipedia:ja:連鎖解析\|連鎖解析]]より単離されてきたが、遺伝子座位同定のみ判明し原因遺伝子が未同定のものも多い。

	==ID関連遺伝子の分類==		==ID関連遺伝子の分類==

	~~ID関連遺伝子は現在450遺伝子以上報告され、そのうち症候性ID関連が約400遺伝子、非症候性ID関連が約50遺伝子である。~~<ref name=ref1 />		ID関連遺伝子は現在450遺伝子以上報告され、そのうち症候性ID関連が約400遺伝子、非症候性ID関連が約50遺伝子である<ref name=ref1 />。

	X連鎖性遺伝子は約100遺伝子 (約22%)であり、XLIDが高頻度(男性の約1/600-1/1000人)~~でIDが男性に多いことをよく説明する。~~<ref name=ref3><pubmed>22482801</pubmed></ref>~~XLIDも、非症候性~~ XLID (従来MRXと呼ばれた)と、症候性XLID (従来のMRXS)に分類される。症候性XLIDには現在150症候群以上が知られ、そのうち約80遺伝子が単離、約30症候群の遺伝子座位が同定されている(図1)。非症候性 XLIDでは45家系以上で遺伝子座位が同定され、現在約40遺伝子が単離されているが、そのうち約20遺伝子は同時に症候性XLIDの責任遺伝子でもある(図2)。<ref name=ref1 /><ref name=ref3 /><ref>’’’ Greenwood Genetic Center XLID Update of the Atlas on X-linked Mental Retardation. 2011. http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html’’’</ref>~~近年、常染色体に責任遺伝子を持つIDの報告が相次いでおり、相対的にXLIDの頻度は低下している。~~<ref name=ref1 /><ref name=ref5><pubmed>20797689</pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed>21076407</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>21572417</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>21937992</pubmed></ref>		X連鎖性遺伝子は約100遺伝子 (約22%)であり、XLIDが高頻度(男性の約1/600-1/1000人)でIDが男性に多いことをよく説明する<ref name=ref3><pubmed>22482801</pubmed></ref>。XLIDも、非症候性 XLID (従来MRXと呼ばれた)と、症候性XLID (従来のMRXS)に分類される。症候性XLIDには現在150症候群以上が知られ、そのうち約80遺伝子が単離、約30症候群の遺伝子座位が同定されている(図1)。非症候性 XLIDでは45家系以上で遺伝子座位が同定され、現在約40遺伝子が単離されているが、そのうち約20遺伝子は同時に症候性XLIDの責任遺伝子でもある(図2)<ref name=ref1 /><ref name=ref3 /><ref>’’’ Greenwood Genetic Center XLID Update of the Atlas on X-linked Mental Retardation. 2011. http://www.ggc.org/research/molecular-studies/xlid.html’’’</ref>。近年、常染色体に責任遺伝子を持つIDの報告が相次いでおり、相対的にXLIDの頻度は低下している<ref name=ref1 /><ref name=ref5><pubmed>20797689</pubmed></ref><ref name=ref6><pubmed>21076407</pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed>21572417</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>21937992</pubmed></ref>。

	Najmabadiら(2011年)は、[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝\|常染色体劣性遺伝]]形式を示す非症候性IDの136[[wikipedia:ja:血族婚\|血族婚]]~~家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している。~~<ref name=ref8 />~~Awadallaら~~(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例([[自閉症]]や[[統合失調症]]を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の[[新生突然変異]](de novo mutation)~~を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる。~~<ref name=ref5 /><ref name=ref6 />		Najmabadiら(2011年)は、[[wikipedia:ja:常染色体劣性遺伝\|常染色体劣性遺伝]]形式を示す非症候性IDの136[[wikipedia:ja:血族婚\|血族婚]]家系に対し、次世代シーケンサーを用いたエクソーム解析を行い、新規原因遺伝子として50遺伝子を同定したと報告している<ref name=ref8 />。Awadallaら(2010年)やVissersら(2010年)は、家族歴のない非症候性ID例([[自閉症]]や[[統合失調症]]を含む)において、エクソーム解析により常染色体上の遺伝子に多数の[[新生突然変異]](de novo mutation)を報告しており、今後さらに常染色体上のID関連遺伝子の同定が進むと考えられる<ref name=ref5 /><ref name=ref6 />。

	ID関連遺伝子は、コードする蛋白質の機能別に、		ID関連遺伝子は、コードする蛋白質の機能別に、
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	#代謝系に関与するもの		#代謝系に関与するもの

	などに分けられる。中でもシナプス形成・機能に関連する遺伝子は多い。また一症例に疾患関連CNVや関連遺伝子変異を同時に認める報告も相次いでおり、複数の遺伝子異常がID重症度と関連している可能性が示唆される。<ref name=ref1 /><ref name=ref7 /><ref name=ref9><pubmed>21841781</pubmed></ref>~~Bokhoven~~(2011年)が提示したシナプス形成・機能に関与する分子群を示す（図3、4）。		などに分けられる。中でもシナプス形成・機能に関連する遺伝子は多い。また一症例に疾患関連CNVや関連遺伝子変異を同時に認める報告も相次いでおり、複数の遺伝子異常がID重症度と関連している可能性が示唆される<ref name=ref1 /><ref name=ref7 /><ref name=ref9><pubmed>21841781</pubmed></ref>。Bokhoven(2011年)が提示したシナプス形成・機能に関与する分子群を示す（図3、4）。

	==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==		==IDの分子遺伝学的診断フローチャート==
	[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png\|thumb\|300px\|図'''5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート''']]		[[Image:図5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート.png\|thumb\|300px\|図'''5. IDの分子遺伝学的検査のフローチャート''']]
	[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている。<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>~~そのなかで遺伝学的検査は3~~.5~10%~~に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている。~~<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>		[[wikipedia:American Academy of Neurology\|アメリカ神経学会]](ANN)からの[[全般性発達障害]](global developmental delay)/知的障害(Intellectual Disability)の評価を行うガイドライン(2003年)では、少なくとも三世代にわたる家系図、出生前後の病歴、特徴的な身体所見、画像所見、核型検査などの遺伝学的検査、代謝系の検査、行動などについての評価を段階的に行うことが勧められている<ref name=ref10><pubmed>21956720</pubmed></ref>。そのなかで遺伝学的検査は3.5~10%に診断的意義を認め、形態異常が認められない症例でも行うべきであるとしている<ref><pubmed>12578916</pubmed></ref>。

	遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]などがあり、これらの検査では約数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)~~であった。~~<ref name=ref10 />~~マイクロアレイ解析での異常検出率は約7~~% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier ~~testとして提唱された。~~<ref name=ref2 />		遺伝学的検査は段階的に行うことが推奨される（既知の原因探索を除く）。まず染色体異常の検出方法として、[[wikipedia:ja:Gバンド分染法\|Gバンド分染法]]による核型検査、FISH法が挙げられ、これらの検査では約数Mb～数十Kbレベルの構造異常が検出可能である。より微細なゲノム構造異常、CNVの検出方法として、マイクロアレイ解析、MLPA法、[[wikipedia:ja:定量PCR法\|定量PCR法]]などがあり、これらの検査では約数Kbレベルの構造異常を検出することができる。Michelsonら(2011年)の報告によると、核型検査での異常検出率は約4% (症候性は約19%)、サブテロメアFISHでの異常検出率は約3-6% (症候性が約5％)であった<ref name=ref10 />。マイクロアレイ解析での異常検出率は約7% (症候性は約11%)であり、欧米ではGバンド分染法に替わるFirst tier testとして提唱された<ref name=ref2 />。

	単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|MECP2遺伝子変異]]は中等度から重度の女児の1.~~5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている。~~<ref name=ref10 />		単一遺伝子異常のうち、[[脆弱X症候群\|FMR1遺伝子変異]]は軽症の患児の2%に認め、[[レット症候群\|MECP2遺伝子変異]]は中等度から重度の女児の1.5％に認めており、家族歴のないID患者でもよく認めることから、ルーチンで行うことが推奨されている<ref name=ref10 />。

	現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。		現時点でのIDの分子遺伝学的検査の流れを以下にまとめる(図5)。