細胞死 - 版の履歴

2015年7月17日 (金) 01:32にTfuruyaによる

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	==神経系における細胞死の役割==		==神経系における細胞死の役割==
	[[image:細胞死.jpg\|thumb\|~~300px~~\|'''図．神経系における細胞死の役割''']]		[[image:細胞死.jpg\|thumb\|350px\|'''図．神経系における細胞死の役割''']]

	神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる（図）<ref name=ref2 />。		神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる（図）<ref name=ref2 />。

2015年7月17日 (金) 01:31にTfuruyaによる

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	<font size="+1">[http://researchmap.jp/hibernation 山口良文]、[http://researchmap.jp/masayukimiura 三浦正幸]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/hibernation 山口良文]、[http://researchmap.jp/masayukimiura 三浦正幸]</font><br>
	''東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室''<br>		''東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2015年7月7日　原稿完成日：2015年月日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2015年7月7日　原稿完成日：2015年7月17日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/fujiomurakami 村上富士夫]（大阪大学大学院生命機能研究科）<br>
	</div>		</div>

2015年7月17日 (金) 01:29にTfuruyaによる

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	==アポトーシス以外の細胞死の役割==		==アポトーシス以外の細胞死の役割==
	新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告~~[17]~~等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告<ref name=ref16><pubmed>22632970</pubmed></ref>がある。		新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告<ref name=ref30><pubmed>24508385</pubmed></ref>等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告<ref name=ref16><pubmed>22632970</pubmed></ref>がある。

2015年7月17日 (金) 01:24にTfuruyaによる

2015-07-17T01:24:06Z

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	英語名：cell death　独：Zelltod　仏：mort cellulaire		英語名：cell death　独：Zelltod　仏：mort cellulaire
	{{box\|text=　細胞が何らかの理由により細胞膜や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。物理的損傷等により一瞬のうちに細胞構造が破壊されるのを「事故的細胞死」とよぶ。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死（regulated cell death:RCD）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、オートファジー細胞死等がある。神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じる。例えば、発生中の上皮構造において周辺細胞との上皮バリア構造を保ったままアポトーシスが起こると同時に細胞の頭頂部収縮を促すため上皮組織の屈曲が起こる。このようなメカニズムが神経管閉鎖へ関与している。また限られた神経栄養因子を競合する細胞の間では負けた細胞のアポトーシスが起こり、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構として働くと考えられる。}}		{{box\|text=　細胞が何らかの理由により細胞膜や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。物理的損傷等により一瞬のうちに細胞構造が破壊されるのを「事故的細胞死」とよぶ。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、オートファジー細胞死等がある。神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じる。例えば、発生中の上皮構造において周辺細胞との上皮バリア構造を保ったままアポトーシスが起こると同時に細胞の頭頂部収縮を促すため上皮組織の屈曲が起こる。このようなメカニズムが神経管閉鎖へ関与している。また限られた神経栄養因子を競合する細胞の間では負けた細胞のアポトーシスが起こり、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構として働くと考えられる。}}

	==細胞死とは==		==細胞死とは==
	細胞が何らかの理由により[[細胞膜]]や[[wikipedia:ja:核\|核]]などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。かつては、発生過程で観察される[[プログラム細胞死]]の主要形態である[[アポトーシス]]（apoptosis）と、それ以外の[[ネクローシス]]（necrosis）とに細胞死を分類することもあった。しかし近年、多種多様な分子機構が細胞死に関与することが明らかとなり、細胞死を以下のように区別することが提唱されている<ref name=ref1><pubmed>4561027</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>25710534</pubmed></ref>。まず、強酸やアルカリ、熱、物理的損傷等の、外傷により一瞬のうちに細胞構造が破壊される細胞死は、「[[事故的細胞死]]（accidental cell death:ACD）」と呼ぶ。かつてネクローシスと呼ばれたもののうち事故的に生じたものが含まれる。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「[[制御された細胞死]]（regulated cell ~~death）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、~~[[制御されたネクローシス]]、[[オートファジー細胞死]]、等がある。制御されたネクローシスはさらに複数の細胞死に分類されつつある。		細胞が何らかの理由により[[細胞膜]]や[[wikipedia:ja:核\|核]]などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。かつては、発生過程で観察される[[プログラム細胞死]]の主要形態である[[アポトーシス]]（apoptosis）と、それ以外の[[ネクローシス]]（necrosis）とに細胞死を分類することもあった。しかし近年、多種多様な分子機構が細胞死に関与することが明らかとなり、細胞死を以下のように区別することが提唱されている<ref name=ref1><pubmed>4561027</pubmed></ref> <ref name=ref2><pubmed>25710534</pubmed></ref>。まず、強酸やアルカリ、熱、物理的損傷等の、外傷により一瞬のうちに細胞構造が破壊される細胞死は、「[[事故的細胞死]]（accidental cell death:ACD）」と呼ぶ。かつてネクローシスと呼ばれたもののうち事故的に生じたものが含まれる。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「[[制御された細胞死]]（regulated cell death:RCD）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、[[制御されたネクローシス]]、[[オートファジー細胞死]]、等がある。制御されたネクローシスはさらに複数の細胞死に分類されつつある。

	多種多様な細胞死が見つかる一方、その命名は各研究者が独自に行なってきたため、細胞死の名称や定義が混乱している。これを受けて、オートファジー細胞死の例で見られるように、細胞死の定義と命名に関して整理を行なうべきとの提言が細胞死研究者のコミュニティから出されている<ref name=ref3 /> <ref name=ref22><pubmed>25236395</pubmed></ref>。今後の分子機構の解明次第で、パイロトーシスやフェロプトーシスなどの新しい細胞死に関しては、名称や定義が変化する可能性もあり、注意が必要である。		多種多様な細胞死が見つかる一方、その命名は各研究者が独自に行なってきたため、細胞死の名称や定義が混乱している。これを受けて、オートファジー細胞死の例で見られるように、細胞死の定義と命名に関して整理を行なうべきとの提言が細胞死研究者のコミュニティから出されている<ref name=ref3 /> <ref name=ref22><pubmed>25236395</pubmed></ref>。今後の分子機構の解明次第で、パイロトーシスやフェロプトーシスなどの新しい細胞死に関しては、名称や定義が変化する可能性もあり、注意が必要である。

2015年7月17日 (金) 01:19にTfuruyaによる

2015-07-17T01:19:07Z

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	===細胞競合===		===細胞競合===
	細胞競合（cell competition）とは[[栄養因子]]の受容や増殖性に劣る細胞集団（敗者）が正常細胞集団（勝者）と接した場合、敗者の細胞がアポトーシスを起こして失われる現象である。ショウジョウバエ成虫原基などの上皮組織や、哺乳類初期胚や[[wikipedia:ja:心筋\|心筋]]などでは増殖性に劣る細胞集団が排除されるとの報告がある<ref name=ref26><pubmed>19855017</pubmed></ref> <ref name=ref27 /> <ref name=ref28 />。こうした競合的な細胞間のふるまいは、適応度の高い細胞が集団中で生きのこる基本的なプロセスと考えられる。一方、神経系では、標的からの限られた量の栄養因子に対する競合で見られる「[[神経栄養因子仮説]]」が古くから知られる細胞競合の代表例であり、末梢神経系細胞と標的組織との間で神経接続が生じる際に多くみられる。神経栄養因子仮説における競合は非増殖性の神経細胞間での競合が主であり、増殖性に関して適応度の高い細胞の選択機構ではなく、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構と考えられる<ref name=ref29><pubmed></pubmed></ref>。		細胞競合（cell competition）とは[[栄養因子]]の受容や増殖性に劣る細胞集団（敗者）が正常細胞集団（勝者）と接した場合、敗者の細胞がアポトーシスを起こして失われる現象である。ショウジョウバエ成虫原基などの上皮組織や、哺乳類初期胚や[[wikipedia:ja:心筋\|心筋]]などでは増殖性に劣る細胞集団が排除されるとの報告がある<ref name=ref26><pubmed>19855017</pubmed></ref> <ref name=ref27><pubmed>25199831</pubmed></ref> <ref name=ref28><pubmed>23842495</pubmed></ref>。こうした競合的な細胞間のふるまいは、適応度の高い細胞が集団中で生きのこる基本的なプロセスと考えられる。一方、神経系では、標的からの限られた量の栄養因子に対する競合で見られる「[[神経栄養因子仮説]]」が古くから知られる細胞競合の代表例であり、末梢神経系細胞と標的組織との間で神経接続が生じる際に多くみられる。神経栄養因子仮説における競合は非増殖性の神経細胞間での競合が主であり、増殖性に関して適応度の高い細胞の選択機構ではなく、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構と考えられる<ref name=ref29><pubmed>16776578</pubmed></ref>。

	===エラー除去===		===エラー除去===
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	==アポトーシス以外の細胞死の役割==		==アポトーシス以外の細胞死の役割==
	新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告~~[12]~~や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告[17]等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる ~~[23]~~。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告~~[24]~~がある。		新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告[17]等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告<ref name=ref16><pubmed>22632970</pubmed></ref>がある。

2015年7月17日 (金) 01:08にTfuruyaによる

2015-07-17T01:08:09Z

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	英語名：cell death　独：Zelltod　仏：mort cellulaire		英語名：cell death　独：Zelltod　仏：mort cellulaire
	{{box\|text=　細胞が何らかの理由により細胞膜や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。物理的損傷等により一瞬のうちに細胞構造が破壊されるのを「事故的細胞死」とよぶ。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、オートファジー細胞死等がある。神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じる。例えば、発生中の上皮構造において周辺細胞との上皮バリア構造を保ったままアポトーシスが起こると同時に細胞の頭頂部収縮を促すため上皮組織の屈曲が起こる。このようなメカニズムが神経管閉鎖へ関与している。また限られた神経栄養因子を競合する細胞の間では負けた細胞のアポトーシスが起こり、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構として働くと考えられる。}}		{{box\|text=　細胞が何らかの理由により細胞膜や核などの破綻をきたし、修復不可能となった不可逆的状態が細胞死である。物理的損傷等により一瞬のうちに細胞構造が破壊されるのを「事故的細胞死」とよぶ。一方、細胞内の遺伝的にコードされた分子機構が発動する細胞死は、「制御された細胞死（regulated cell death:RCD）」と呼ぶ。制御された細胞死には、アポトーシス、制御されたネクローシス、オートファジー細胞死等がある。神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じる。例えば、発生中の上皮構造において周辺細胞との上皮バリア構造を保ったままアポトーシスが起こると同時に細胞の頭頂部収縮を促すため上皮組織の屈曲が起こる。このようなメカニズムが神経管閉鎖へ関与している。また限られた神経栄養因子を競合する細胞の間では負けた細胞のアポトーシスが起こり、神経細胞と標的組織との数の調節（マッチング）のための機構として働くと考えられる。}}

	==細胞死とは==		==細胞死とは==
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	アポトーシス細胞は、組織切片上では[[ピクノーシス]]（pyknosis）と呼ばれる細胞の縮小と[[クロマチン]]の凝縮、断片化を特徴とする。さらにアポトーシスが進行すると、細胞に大小の膜で囲まれたくびれが生じて（blebbing）、細胞は球状の小体（[[アポトーシス小体]]: apoptotic body）に分かれて断片化する。このように、アポトーシスは元来形態学的分類から定義された言葉である。		アポトーシス細胞は、組織切片上では[[ピクノーシス]]（pyknosis）と呼ばれる細胞の縮小と[[クロマチン]]の凝縮、断片化を特徴とする。さらにアポトーシスが進行すると、細胞に大小の膜で囲まれたくびれが生じて（blebbing）、細胞は球状の小体（[[アポトーシス小体]]: apoptotic body）に分かれて断片化する。このように、アポトーシスは元来形態学的分類から定義された言葉である。

	一方、アポトーシスはその実行に能動的な遺伝子プログラム（後述）が関与するため、しばしば「プログラム細胞死」と同一視されることがある。しかし、「プログラム細胞死」とは、正常発生で発生プログラム依存的に生じる細胞死のことを指した用語であり、アポトーシスとプログラム細胞死を同じ意味で用いるのは混同であり正しくない<ref name=ref2 />。こうした誤用を避けるためにも、細胞内在の遺伝子プログラムを用いる細胞死を「制御された細胞死（RCD）」と呼ぶことが提唱されている<ref name=ref3><pubmed>21760595</pubmed></ref>。		一方、アポトーシスはその実行に能動的な遺伝子プログラム（後述）が関与するため、しばしば「プログラム細胞死（Programmed Cell Death:PCD）」と同一視されることがある。しかし、「プログラム細胞死」とは、正常発生で発生プログラム依存的に生じる細胞死のことを指した用語であり、アポトーシスとプログラム細胞死を同じ意味で用いるのは混同であり正しくない<ref name=ref2 />。こうした誤用を避けるためにも、細胞内在の遺伝子プログラムを用いる細胞死を「制御された細胞死（RCD）」と呼ぶことが提唱されている<ref name=ref3><pubmed>21760595</pubmed></ref>。

	アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ\|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子\|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。		アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ\|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子\|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。
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	===ネクロプトーシス===		===ネクロプトーシス===
	ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞では[[TNFα]]刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、[[Necrostatin-1\|Necrostatin (Nec)-1]]と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに [[Nec-1]]の標的因子のひとつとして[[receptor interacting protein kinase-1]]（[[RIPK1]]）と呼ばれる[[セリンスレオニンキナーゼ]]を同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有する[[RIPK3]]と呼ばれるキナーゼとその基質である[[mixed lineage kinase like]]（[[MLKL]]）が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1[[遺伝子欠損マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1、RIPK3、MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化し[[リン酸化]]により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=~~ref27~~><pubmed>~~25199831~~</pubmed></ref> <ref name=~~ref28~~><pubmed>~~23842495</pubmed></ref> <ref name=ref29><pubmed>16776578~~</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed></pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed></pubmed></ref>。ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8と[[FADD]]が存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1、RIPK3、[[CYLD]]などのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物や[[wikipedia:ja:ウイルス\|ウイルス]]由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、[[wikipedia:ja:自然免疫経路\|自然免疫経路]]である[[Toll-like receptor4\|Toll-like receptor（TLR）4]]や[[TLR3]]によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。		ネクロプトーシス（necroptosis）は、最もよく研究されている制御されたネクローシスである<ref name=ref7><pubmed>18408713</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>19109899</pubmed></ref>。ある種の細胞では[[TNFα]]刺激による外因性アポトーシス経路が阻害された場合にはネクローシス様の細胞死が代償的に生じるが、2005年にJunying Yuanらのグループがその阻害剤を同定し、[[Necrostatin-1\|Necrostatin (Nec)-1]]と命名した<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref>。さらに [[Nec-1]]の標的因子のひとつとして[[receptor interacting protein kinase-1]]（[[RIPK1]]）と呼ばれる[[セリンスレオニンキナーゼ]]を同定したのを端緒に、その分子機構の解明に飛躍的な進歩がもたらされた<ref name=ref7 /> <ref name=ref8 />。ネクロプトーシスの実行には、RIPK1と相同性を有する[[RIPK3]]と呼ばれるキナーゼとその基質である[[mixed lineage kinase like]]（[[MLKL]]）が必須であるとされる<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。ネクロプトーシスに関与すると考えられてきたRIPK1は、ネクロプトーシスを促進する場合と抑制する場合があることが、最近の組織特異的なRIPK1[[遺伝子欠損マウス]]の解析から明らかになった。ネクロプトーシス実行時には、RIPK1、RIPK3、MLKLを含むNecrosomeと呼ばれるタンパク質複合体が形成される。多量体化し[[リン酸化]]により活性化したRIPK3はMLKLをリン酸化し、リン酸化MLKLは細胞膜上で膜孔を形成または細胞膜への[[イオンチャネル]]の配向を介して細胞膜の破裂を引き起こすというモデルが提唱されている<ref name=ref10><pubmed>25592536</pubmed></ref>。神経系では、虚血再灌流傷害時やALS（amyotrophic lateral sclerosis）等の病態に関与することが示唆されている<ref name=ref9><pubmed>16408008</pubmed></ref> <ref name=ref30><pubmed>24508385</pubmed></ref> <ref name=ref31><pubmed>25160988</pubmed></ref>。

			ネクロプトーシス実行はさまざまな経路を介して生じるが、アポトーシスの制御と密接な関連を持つ。外因性アポトーシス経路活性化刺激が入った際に、カスパーゼ8と[[FADD]]が存在すればアポトーシスが実行される。活性化されたカスパーゼ8はRIPK1、RIPK3、[[CYLD]]などのネクロプトーシス誘導に関与する分子を切断、不活性化することでネクロプトーシス誘導をブロックしていると考えられる。逆にカスパーゼ8活性が化合物や[[wikipedia:ja:ウイルス\|ウイルス]]由来の阻害タンパク質あるいは遺伝的欠損により失われた場合、ネクロプトーシスが実行される。同様に、[[wikipedia:ja:自然免疫経路\|自然免疫経路]]である[[Toll-like receptor4\|Toll-like receptor（TLR）4]]や[[TLR3]]によってもRIPK3-MLKL依存的なネクロプトーシスが生じる場合があり、パイロトーシスとのクロストークも示唆される。このように、ネクロプトーシス実行は細胞種・状況依存度が高いといえる<ref name=ref10 />。

	===パイロトーシス===		===パイロトーシス===
54行目:		56行目:

	==神経系における細胞死の役割==		==神経系における細胞死の役割==
	~~神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる~~<ref name=ref2 />~~。新しく見つかってきた細胞死様式が神経系でどの程度生じまたいかなる生理的意義を持つのかについては、未だ不明な点が多い。~~		[[image:細胞死.jpg\|thumb\|300px\|'''図．神経系における細胞死の役割''']]

			神経系発生過程ではアポトーシスが大量に生じることが知られており、その生理機能についても研究が比較的進んでいる（図）<ref name=ref2 />。

	===形態形成===		===形態形成===
67行目:		71行目:
	===分化運命依存的細胞死によるサイズ制御===		===分化運命依存的細胞死によるサイズ制御===
	ショウジョウバエ神経系での解析から、多様な神経細胞を生み出す[[神経幹細胞]]の性質は、分裂回数、ステージ依存的に変化し、ある特定の分化段階に到達した神経幹細胞や神経細胞はアポトーシスにより除去されることが明らかになっている。こうした分化運命依存的細胞死の制御機構の破綻は、神経細胞数の過剰増加や神経線維の配線異常につながる<ref name=ref2 />。		ショウジョウバエ神経系での解析から、多様な神経細胞を生み出す[[神経幹細胞]]の性質は、分裂回数、ステージ依存的に変化し、ある特定の分化段階に到達した神経幹細胞や神経細胞はアポトーシスにより除去されることが明らかになっている。こうした分化運命依存的細胞死の制御機構の破綻は、神経細胞数の過剰増加や神経線維の配線異常につながる<ref name=ref2 />。

			==アポトーシス以外の細胞死の役割==
			新しく見つかってきた制御された細胞死の、生理的状況下の神経系における機能はまだほとんど不明である。病理的状況下におけるアポトーシス以外の細胞死の関与は、いくつか報告がある。ネクロプトーシスの関与を示す報告としては、ネクロプトーシスの阻害剤Nec-1が脳虚血に伴う障害を軽減させるという報告[12]や、ALS（amyotrophic lateral sclerosis）患者由来のアストロサイトと運動神経細胞との共培養系で見られる運動神経細胞の細胞死が、RIP1とMLKL依存的なネクロプトーシスであるとの報告[17]等がある。一方、パイロトーシスは感染時の神経細胞死で生じてうるとされる [23]。フェロプトーシスはその阻害剤がグルタミン酸による興奮毒性神経細胞死を止めうるとの報告[24]がある。


	== 関連項目 ==		== 関連項目 ==

2015年7月13日 (月) 01:03にTfuruyaによる

2015-07-13T01:03:15Z

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	===パイロトーシス===		===パイロトーシス===
	[[wikipedia:ja:細菌\|細菌]]などに感染した[[wikipedia:ja:マクロファージ\|マクロファージ]]は、しばしば[[カスパーゼ1]]依存的で[[インターロイキン1β]]（[[IL-1β]]）などの産生を伴うネクローシス様の細胞死を起こす。Cooksonらは、そのような細胞死をパイロトーシス（pyroptosis）と呼ぶことを提唱した<ref name=ref11><pubmed>11303500</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>19148178</pubmed></ref> 。パイロトーシスの特徴は当初、		[[wikipedia:ja:細菌\|細菌]]などに感染した[[wikipedia:ja:マクロファージ\|マクロファージ]]は、しばしば[[カスパーゼ1]]依存的で[[インターロイキン1β]]（[[IL-1β]]）などの産生を伴うネクローシス様の細胞死を起こす。Cooksonらは、そのような細胞死をパイロトーシス（pyroptosis）と呼ぶことを提唱した<ref name=ref11><pubmed>11303500</pubmed></ref> <ref name=ref12><pubmed>19148178</pubmed></ref> 。パイロトーシスの特徴は当初、
	#~~カスパーゼ-1依存的であること~~		#カスパーゼ1依存的であること
	#速やかな細胞の膨潤・破裂・細胞膜バリア機能の喪失を伴うこと		#速やかな細胞の膨潤・破裂・細胞膜バリア機能の喪失を伴うこと
	#[[wikipedia:ja:染色体\|染色体]]の部分的断片化（[[wikipedia:TUNEL assay\|TUNEL]]陽性）が生じるがアポトーシスほど核の凝集も生じず[[~~カスパーゼ-3~~]]活性化も生じないこと		#[[wikipedia:ja:染色体\|染色体]]の部分的断片化（[[wikipedia:TUNEL assay\|TUNEL]]陽性）が生じるがアポトーシスほど核の凝集も生じず[[カスパーゼ3]]活性化も生じないこと

	等が挙げられている<ref name=ref13><pubmed>11029008</pubmed></ref>~~。その後、カスパーゼ-1の活性化は~~[[インフラマソーム]]と呼ばれるタンパク質複合体を介して生じることや、刺激の種類によってはカスパーゼ1と類似の構造を持つカスパーゼ11がパイロトーシス様の細胞死を引き起こすこと、さらにカスパーゼ1活性非依存的なパイロトーシス様の細胞死が存在することも明らかとなった。パイロトーシスにこれらパイロトーシス様の細胞死まで含むべきか否か、その定義は未だ確定していない。あまりに細かい分類や名称の定義はかえって混乱を呼ぶ可能性もある。現状では、上記2、3の形態変化を示し、カスパーゼ-1と類似の構造を持つ[[~~カスパーゼ-4~~]]/[[~~カスパーゼ-5~~\|5]]/[[~~カスパーゼ-11~~\|11]]~~依存的な細胞死や、カスパーゼ-1依存的ではないがその活性化を伴う細胞死を、広い意味でパイロトーシスとみなす考えもある~~<ref name=ref14><pubmed>25879289</pubmed></ref>。パイロトーシスは感染応答を示す免疫系細胞で研究が進んでいるが、神経細胞が示すカスパーゼ-1依存的細胞死もパイロトーシスとみなせるとの報告がある<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。		等が挙げられている<ref name=ref13><pubmed>11029008</pubmed></ref>。その後、カスパーゼ1の活性化は[[インフラマソーム]]と呼ばれるタンパク質複合体を介して生じることや、刺激の種類によってはカスパーゼ1と類似の構造を持つカスパーゼ11がパイロトーシス様の細胞死を引き起こすこと、さらにカスパーゼ1活性非依存的なパイロトーシス様の細胞死が存在することも明らかとなった。パイロトーシスにこれらパイロトーシス様の細胞死まで含むべきか否か、その定義は未だ確定していない。あまりに細かい分類や名称の定義はかえって混乱を呼ぶ可能性もある。現状では、上記2、3の形態変化を示し、カスパーゼ1と類似の構造を持つ[[カスパーゼ4]]/[[カスパーゼ5\|5]]/[[カスパーゼ11\|11]]依存的な細胞死や、カスパーゼ1依存的ではないがその活性化を伴う細胞死を、広い意味でパイロトーシスとみなす考えもある<ref name=ref14><pubmed>25879289</pubmed></ref>。パイロトーシスは感染応答を示す免疫系細胞で研究が進んでいるが、神経細胞が示すカスパーゼ1依存的細胞死もパイロトーシスとみなせるとの報告がある<ref name=ref15><pubmed>24398937</pubmed></ref>。

	===フェロプトーシス===		===フェロプトーシス===

WikiSysop: /* アポトーシス */

2015-07-11T00:45:20Z

アポトーシス

← 古い版		2015年7月11日 (土) 09:45時点における版
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	アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ\|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子\|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。		アポトーシスは、タンパク質すなわち遺伝子産物の制御による能動的な細胞死である。[[wikipedia:ja:ロバート・ホロビッツ\|Horvitz]]らの[[線虫]]を用いた遺伝学的な研究によって、プログラム細胞死に影響のある変異体、中でも、全ての細胞死実行が抑制される[[ced-3]]、[[ced-4]]変異体や、これらの遺伝子の作用を抑制する変異体[[ced-9]]等が得られた<ref name=ref4><pubmed>838129</pubmed></ref> <ref name=ref5><pubmed>1560823</pubmed></ref>。CED-3は[[カスパーゼ]] (caspase)、CED-4はカスパーゼ活性化に働く[[アダプタータンパク質]][[Apaf-1]] (apoptotic protease activating factor-1)、CED-9はアポトーシス抑制活性を有する[[wikipedia:ja:がん遺伝子\|がん遺伝子]][[bcl-2]]に相当する。

	~~アポトーシス刺激を受けた細胞では、カスパーゼの活性化、ミトコンドリア膜の透過性増大・膜電位低下、細胞膜のフォスファチジル~~[[~~セリン~~]](phosphatidylserine: PS)の細胞表面への露出、クロマチンの切断が見られる<ref name=ref6><pubmed>9422506</pubmed></ref>。これらはアポトーシス細胞で一般的に観察されるため、アポトーシスのよいマーカーとして用いられる。しかし、これら変化は生理的な変化や[[細胞分化]]に伴って引き起こされる場合や、アポトーシス以外の原因で生じることもあるため、一部のマーカー変化だけでアポトーシスと断定できない点に留意が必要である。		アポトーシス刺激を受けた細胞では、カスパーゼの活性化、[[ミトコンドリア]]膜の透過性増大・膜電位低下、細胞膜の[[フォスファチジルセリン]](phosphatidylserine: PS)の細胞表面への露出、クロマチンの切断が見られる<ref name=ref6><pubmed>9422506</pubmed></ref>。これらはアポトーシス細胞で一般的に観察されるため、アポトーシスのよいマーカーとして用いられる。しかし、これら変化は生理的な変化や[[細胞分化]]に伴って引き起こされる場合や、アポトーシス以外の原因で生じることもあるため、一部のマーカー変化だけでアポトーシスと断定できない点に留意が必要である。

	アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。		アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性経路\|外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性経路\|内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。

	*'''外因性経路'''では、[[TNF]]や[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。		*'''外因性経路'''では、[[TNF]]や[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。

	*'''~~内因性（ミトコンドリア）経路~~'''では、ミトコンドリア[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。		*'''内因性経路'''では、ミトコンドリア[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。

	==制御されたネクローシス==		==制御されたネクローシス==

WikiSysop: /* アポトーシス */

2015-07-11T00:27:28Z

アポトーシス

← 古い版		2015年7月11日 (土) 09:27時点における版
29行目:		29行目:
	アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。		アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。

	*'''外因性経路'''では、[[TN]]Fや[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。		*'''外因性経路'''では、[[TNF]]や[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。

	*'''内因性（ミトコンドリア）経路'''では、ミトコンドリア[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。		*'''内因性（ミトコンドリア）経路'''では、ミトコンドリア[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。

WikiSysop: /* アポトーシス */

2015-07-11T00:25:54Z

アポトーシス

← 古い版		2015年7月11日 (土) 09:25時点における版
29行目:		29行目:
	アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。		アポトーシスの活性化経路としては、主に[[外因性（デスレセプター）経路]]と[[内因性（ミトコンドリア）経路]]が知られる。

	~~外因性経路では、~~[[TN]]Fや[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。		*'''外因性経路'''では、[[TN]]Fや[[Fasリガンド]]といった[[細胞死誘導因子]]が細胞に作用するとアポトーシスが誘導される。これら細胞死誘導因子が受容体に結合すると受容体直下には[[DISC]] ([[Death Inducing Signaling Complex]]）と呼ばれる複合体が形成され、[[カスパーゼ8]]が活性化される。そして次に[[カスパーゼ3]]が活性化しアポトーシスが実行される。この他に活性化したカスパーゼ8がBH3-onlyファミリー [[Bid]]を切断し、切断された Bid (tBid)がミトコンドリアの[[Bax]]、[[Bak]]を凝集させて[[シトクロムc]]のミトコンドリアからの放出を促しApaf-1/[[カスパーゼ9]]/カスパーゼ3経路（ミトコンドリア経路）を活性化する経路が働く細胞もある。

	~~内因性（ミトコンドリア）経路では、ミトコンドリア~~[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。		*'''内因性（ミトコンドリア）経路'''では、ミトコンドリア[[膜電位]]低下が活性化の引き金となる。アポトーシスシグナルを受けた[[ほ乳類]]細胞では、種々のBH3 onlyタンパク質が発現誘導あるいは[[翻訳後修飾]]を受けてBcl−2ファミリータンパク質に作用し、ミトコンドリア膜電位低下およびシトクロムｃの放出を促進する。放出されたシトクロムｃは、アダプター分子Apaf-1に結合してApaf-1の多量体化がおこる。カスパーゼ9がアダプター分子Apaf-1によって多量体化され活性化されることで細胞死実行にいたるカスパーゼ分解カスケードが開始される。線虫のCED-4はApaf-1とホモロジーを持つ分子であるがシトクロムｃを結合する[[WD40リピート]]を欠いている。線虫では通常はミトコンドリアにあるCED-9 (Bcl-2ファミリー分子)にCED-4が結合しているが、死に行く細胞でBH3 onlyタンパク質である[[Egl-1]]が発現するとCED-4と置き換わる。そして細胞質に移動したCED-4がCED-3と結合し、CED-3の多量体化を促進することで活性化する。

	==制御されたネクローシス==		==制御されたネクローシス==