脆弱X症候群 - 版の履歴

2020年12月2日 (水) 10:54にWikiSysopによる

2020-12-02T10:54:23Z

2020年12月2日 (水) 10:29にWikiSysopによる

2020-12-02T10:29:32Z

← 古い版		2020年12月2日 (水) 19:29時点における版
6行目:		6行目:
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>
	''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''<br>		''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2020年11月16日　原稿完成日：2020年XX月XX日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月16日　原稿完成日：2020年12月2日<br>
	担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>		担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>
	</div>		</div>

2020年12月2日 (水) 10:29にWikiSysopによる

2020-12-02T10:29:08Z

← 古い版		2020年12月2日 (水) 19:29時点における版
12行目:		12行目:
	英：fragile X syndrome　独：Fragiles-X-Syndrom　仏：syndrome de l'X fragile		英：fragile X syndrome　独：Fragiles-X-Syndrom　仏：syndrome de l'X fragile

	{{box\|text=　脆弱X症候群はX連鎖性遺伝形式をとる、知的障害、自閉傾向、特有の顔貌などを示す疾患である。X染色体上のFMR1遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピートの伸長（201リピート以上）により引き起こされる。遺伝性の知的障害では、最も研究の進んでいる疾患の一つで、病態、診断、治療などの研究が盛んに行われている。家系内には同じ伸長リピート、あるいは201リピートよりも短い伸長リピートを有する母などがいる。本疾患は、短い伸長リピートが減数分裂・体細胞分裂において複製される過程で伸長することにより、世代と共に発症し、さらには発症年齢が若年化したり症状が重篤化する（表現促進現象）。短い伸長リピートをもつ人では、50代以降で発症する神経変性疾患（fragile-X associated tremor and ataxia syndrome、FXTAS）や早期卵巣不全などの症状を呈する場合がある。これらの遺伝の特徴を踏まえた、遺伝カウンセリングや診療体制が必要となる。}}		{{box\|text=　脆弱X症候群はX連鎖性遺伝形式をとる、知的障害、自閉傾向、特有の顔貌などを示す疾患である。X染色体上のFMR1遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピートの伸長（201リピート以上）により引き起こされる。遺伝性の知的障害では、最も研究の進んでいる疾患の一つで、病態、診断、治療などの研究が盛んに行われている。本疾患はCGGリピートが下の世代へ受け継がれる際、減数分裂・体細胞分裂において複製される過程で伸長することにより発症する。家系内には同じ伸長リピート、あるいは201リピートよりも短い伸長リピートを有する母などがいる。短い伸長リピートをもつ人では、50代以降で発症する神経変性疾患（fragile-X associated tremor and ataxia syndrome、FXTAS）や早期卵巣不全などの症状を呈する場合がある。これらの遺伝の特徴を踏まえた、遺伝カウンセリングや診療体制が必要となる。}}

	== 脆弱X症候群とは==		== 脆弱X症候群とは==

WikiSysop: /* 病態生理 */

2020-12-01T10:21:31Z

病態生理

← 古い版		2020年12月1日 (火) 19:21時点における版
37行目:		37行目:
	FMRPは核内mRNAに結合するが、神経細胞では核内のみならず、シナプス樹状突起や樹状突起棘の局所的mRNAと複合体を形成している。この局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク翻訳に抑制的に働く。mGluR5が刺激されるとFMRPが急速に脱リン酸化され、シナプスの局所的なmRNAの急激な増加を引き起こし、タンパク翻訳を活性化させる<ref name=Ceman2003><pubmed>14570712</pubmed></ref> 。この調節機構にはmTORカスケードが必要であり、最終的にはS6キナーゼがFMRPをリン酸化している。		FMRPは核内mRNAに結合するが、神経細胞では核内のみならず、シナプス樹状突起や樹状突起棘の局所的mRNAと複合体を形成している。この局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク翻訳に抑制的に働く。mGluR5が刺激されるとFMRPが急速に脱リン酸化され、シナプスの局所的なmRNAの急激な増加を引き起こし、タンパク翻訳を活性化させる<ref name=Ceman2003><pubmed>14570712</pubmed></ref> 。この調節機構にはmTORカスケードが必要であり、最終的にはS6キナーゼがFMRPをリン酸化している。

	FMRPは標的mRNAの翻訳を抑制することにより、シナプス機能を維持しているため、脆弱X症候群でFMRPが欠損することでこの機能が失われると、シナプス可塑性に変化をもたらし、知的障害などの症状を呈すると考えられている。シナプスの活動状況によってシナプスの伝達効率が変化するシナプス可塑性は記憶や学習に重要な役割を担っており、シナプス伝達効率が増加する長期増強現象（LTP）やこの伝達効率が低下する長期抑制現象(LTD)などの生理的な現象と密接な関係がある。実際にヒト脆弱X症候群患者やノックアウトマウスモデルにおいても、シナプス樹状突起棘（スパイン）に異常（数が多い、異常に長く曲がった形）があり、未熟であることが明らかにされており、脆弱X症候群では海馬と小脳のLTDが増強され、大脳や海馬ではLTPに変化を起こすことなど、可塑性の異常が報告されている<ref name=難波2015 /~~></ref~~><ref name=Huber2002><pubmed>12032354</pubmed></ref> 。		FMRPは標的mRNAの翻訳を抑制することにより、シナプス機能を維持しているため、脆弱X症候群でFMRPが欠損することでこの機能が失われると、シナプス可塑性に変化をもたらし、知的障害などの症状を呈すると考えられている。シナプスの活動状況によってシナプスの伝達効率が変化するシナプス可塑性は記憶や学習に重要な役割を担っており、シナプス伝達効率が増加する長期増強現象（LTP）やこの伝達効率が低下する長期抑制現象(LTD)などの生理的な現象と密接な関係がある。実際にヒト脆弱X症候群患者やノックアウトマウスモデルにおいても、シナプス樹状突起棘（スパイン）に異常（数が多い、異常に長く曲がった形）があり、未熟であることが明らかにされており、脆弱X症候群では海馬と小脳のLTDが増強され、大脳や海馬ではLTPに変化を起こすことなど、可塑性の異常が報告されている<ref name=難波2015 /><ref name=Huber2002><pubmed>12032354</pubmed></ref> 。

	==検査==		==検査==

2020年12月1日 (火) 10:08にWikiSysopによる

2020-12-01T10:08:22Z

← 古い版		2020年12月1日 (火) 19:08時点における版
1行目:		1行目:
	<div align="right">		<div align="right">
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/t-okazaki 岡崎哲也]、</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/t-okazaki 岡崎哲也]</font><br>
	''鳥取大学医学部附属病院遺伝子診療科''<br>		''鳥取大学医学部附属病院遺伝子診療科''<br>
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/yujin_4751 ~~中山祐二~~]、[https://researchmap.jp/adachika ~~足立香織~~]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/yujin_4751 中山祐二]、[https://researchmap.jp/adachika 足立香織]</font><br>
	''鳥取大学研究推進機構研究基盤センター''		''鳥取大学研究推進機構研究基盤センター''<br>
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 ~~難波栄二~~]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>
	''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''		''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月16日　原稿完成日：2020年XX月XX日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月16日　原稿完成日：2020年XX月XX日<br>
	担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>		担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>

2020年12月1日 (火) 10:06にWikiSysopによる

2020-12-01T10:06:51Z

← 古い版		2020年12月1日 (火) 19:06時点における版
6行目:		6行目:
	<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>
	''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''		''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2017年7月14日　原稿完成日：2020年1月21日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月16日　原稿完成日：2020年XX月XX日<br>
	担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>		担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>
	</div>		</div>
24行目:		24行目:
	== 疫学 ==		== 疫学 ==
	FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列数伸長について、一般人口での調査が各国で行われているが、その頻度は報告によりばらつきがある。2014年に報告された各国の情報をもとにしたメタ解析の報告によれば、脆弱X症候群（全変異）の出現頻度は男性では7,143人、女性では11,111人に1人とされている<ref name=Hunter2014><pubmed>24700618</pubmed></ref> 。これまでの調査からFMR1遺伝子のCGGリピート数伸長の頻度には人種差があり、アジアよりも欧米でやや多いと考えられている。日本国内で実施した調査（平成21～23年度難治性疾患克服研究事業）では、男性10,000人に１人の頻度と推定される<ref name=難波2015></ref>。これは、知的障害が人口の2.5%とすると、知的障害をもつ男性では250人に1人の頻度で、これは日本での検討結果<ref name=Nanba1995><pubmed>8579216</pubmed></ref>ともほぼ一致する。		FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列数伸長について、一般人口での調査が各国で行われているが、その頻度は報告によりばらつきがある。2014年に報告された各国の情報をもとにしたメタ解析の報告によれば、脆弱X症候群（全変異）の出現頻度は男性では7,143人、女性では11,111人に1人とされている<ref name=Hunter2014><pubmed>24700618</pubmed></ref> 。これまでの調査からFMR1遺伝子のCGGリピート数伸長の頻度には人種差があり、アジアよりも欧米でやや多いと考えられている。日本国内で実施した調査（平成21～23年度難治性疾患克服研究事業）では、男性10,000人に１人の頻度と推定される<ref name=難波2015></ref>。これは、知的障害が人口の2.5%とすると、知的障害をもつ男性では250人に1人の頻度で、これは日本での検討結果<ref name=Nanba1995><pubmed>8579216</pubmed></ref>ともほぼ一致する。
			[[ファイル:Okazaki Fragile X syndrom Fig.png\|サムネイル\|'''図. FMR1遺伝子のCGGリピートの伸長と発症様式''']]
	== 遺伝 ==		== 遺伝 ==
	原因遺伝子であるFMR1遺伝子の5’非翻訳領域（エクソン１内）にあるCGG繰り返し配列の繰り返し回数は、正常では6から44回、intermediate（中間型）では45から54回、premutation（前変異）では55回から200回、full mutation（全変異）では201回以上を呈し、脆弱X症候群症例は全変異である（図）。現時点では、正常範囲の回数の親から、こどものCGG繰り返し回数が全変異にまで伸長することはないとされ、中間型の回数を有する親からこどもが前変異の回数に、前変異の回数を有する親からこどもが全変異の回数への伸長が生じうると考えられている（表現促進現象）。そのためFMR1遺伝子の解析で全変異が見つかった場合には、母が前変異あるいは全変異を有している。一方、父が前変異を有する場合にも伸長することがあるが、こどもが全変異となる程は伸長しないとされている<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/ FMR1-Related Disorders - GeneReviews® - NCBI Bookshelf.] 15th May, 2017.</ref>。		原因遺伝子であるFMR1遺伝子の5’非翻訳領域（エクソン１内）にあるCGG繰り返し配列の繰り返し回数は、正常では6から44回、intermediate（中間型）では45から54回、premutation（前変異）では55回から200回、full mutation（全変異）では201回以上を呈し、脆弱X症候群症例は全変異である（'''図'''）。現時点では、正常範囲の回数の親から、こどものCGG繰り返し回数が全変異にまで伸長することはないとされ、中間型の回数を有する親からこどもが前変異の回数に、前変異の回数を有する親からこどもが全変異の回数への伸長が生じうると考えられている（表現促進現象）。そのためFMR1遺伝子の解析で全変異が見つかった場合には、母が前変異あるいは全変異を有している。一方、父が前変異を有する場合にも伸長することがあるが、こどもが全変異となる程は伸長しないとされている<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/ FMR1-Related Disorders - GeneReviews® - NCBI Bookshelf.] 15th May, 2017.</ref>。

	なお、FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列中には所々AGG配列があり、このAGG配列の出現頻度が少ない場合に、CGGリピートが伸長しやすいことが知られている<ref name=Eichler1994><pubmed>7987398</pubmed></ref><ref name=Nolin2011><pubmed>21717484</pubmed></ref> 。ただし、AGG配列出現頻度によるこどもの繰り返し回数の伸長予測方法としての臨床応用はまだされていない。		なお、FMR1遺伝子のCGG繰り返し配列中には所々AGG配列があり、このAGG配列の出現頻度が少ない場合に、CGGリピートが伸長しやすいことが知られている<ref name=Eichler1994><pubmed>7987398</pubmed></ref><ref name=Nolin2011><pubmed>21717484</pubmed></ref> 。ただし、AGG配列出現頻度によるこどもの繰り返し回数の伸長予測方法としての臨床応用はまだされていない。

2020年12月1日 (火) 10:01にWikiSysopによる

2020-12-01T10:01:16Z

← 古い版		2020年12月1日 (火) 19:01時点における版
1行目:		1行目:
	英：fragile X ~~syndrome~~		<div align="right">
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/t-okazaki 岡崎哲也]、</font><br>
			''鳥取大学医学部附属病院遺伝子診療科''<br>
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/yujin_4751 中山祐二]、[https://researchmap.jp/adachika 足立香織]</font><br>
			''鳥取大学研究推進機構研究基盤センター''
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0015465 難波栄二]</font><br>
			''鳥取大学研究推進機構研究戦略室''
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年7月14日　原稿完成日：2020年1月21日<br>
			担当編集委員：[https://researchmap.jp/hayashi-takagi/?lang=japanese 林（高木）朗子]（国立研究開発法人理化学研究所　脳神経科学研究センター）<br>
			</div>

			英：fragile X syndrome　独：Fragiles-X-Syndrom　仏：syndrome de l'X fragile

	{{box\|text=　脆弱X症候群はX連鎖性遺伝形式をとる、知的障害、自閉傾向、特有の顔貌などを示す疾患である。X染色体上のFMR1遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピートの伸長（201リピート以上）により引き起こされる。遺伝性の知的障害では、最も研究の進んでいる疾患の一つで、病態、診断、治療などの研究が盛んに行われている。家系内には同じ伸長リピート、あるいは201リピートよりも短い伸長リピートを有する母などがいる。本疾患は、短い伸長リピートが減数分裂・体細胞分裂において複製される過程で伸長することにより、世代と共に発症し、さらには発症年齢が若年化したり症状が重篤化する（表現促進現象）。短い伸長リピートをもつ人では、50代以降で発症する神経変性疾患（fragile-X associated tremor and ataxia syndrome、FXTAS）や早期卵巣不全などの症状を呈する場合がある。これらの遺伝の特徴を踏まえた、遺伝カウンセリングや診療体制が必要となる。}}		{{box\|text=　脆弱X症候群はX連鎖性遺伝形式をとる、知的障害、自閉傾向、特有の顔貌などを示す疾患である。X染色体上のFMR1遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピートの伸長（201リピート以上）により引き起こされる。遺伝性の知的障害では、最も研究の進んでいる疾患の一つで、病態、診断、治療などの研究が盛んに行われている。家系内には同じ伸長リピート、あるいは201リピートよりも短い伸長リピートを有する母などがいる。本疾患は、短い伸長リピートが減数分裂・体細胞分裂において複製される過程で伸長することにより、世代と共に発症し、さらには発症年齢が若年化したり症状が重篤化する（表現促進現象）。短い伸長リピートをもつ人では、50代以降で発症する神経変性疾患（fragile-X associated tremor and ataxia syndrome、FXTAS）や早期卵巣不全などの症状を呈する場合がある。これらの遺伝の特徴を踏まえた、遺伝カウンセリングや診療体制が必要となる。}}
34行目:		45行目:

	診断における留意点として、未診断の知的障害症例においては、次世代シークエンサーを用いた網羅的な遺伝子解析が診断率に大きく貢献しているが、現在主流を占めているショートリードを用いた次世代シークエンサー技術では、脆弱X症候群の原因となるCGG繰り返し配列伸長の同定はできない。同様に染色体検査やマイクロアレイ検査でもリピートの長さは評価できないため、現時点では脆弱X症候群の遺伝学的検査は、PCR法あるいはサザンブロット法で実施する必要がある。		診断における留意点として、未診断の知的障害症例においては、次世代シークエンサーを用いた網羅的な遺伝子解析が診断率に大きく貢献しているが、現在主流を占めているショートリードを用いた次世代シークエンサー技術では、脆弱X症候群の原因となるCGG繰り返し配列伸長の同定はできない。同様に染色体検査やマイクロアレイ検査でもリピートの長さは評価できないため、現時点では脆弱X症候群の遺伝学的検査は、PCR法あるいはサザンブロット法で実施する必要がある。


	== 脆弱X症候群関連疾患 ==		== 脆弱X症候群関連疾患 ==
66行目:		76行目:

	==おわりに==		==おわりに==

	その他、脆弱X症候群の病態においてCGGリピート伸長によるメチル化修飾が重要であることを上記病態生理に記した。Liuら<ref name=Liu2018><pubmed>29456084</pubmed></ref> はこのメチル化を除去することにより、伸長したリピート数を保っていてもFMR1の発現が回復することを、脆弱X症候群のiPS神経細胞とCRISPER/Cas9を用いた実験で示している。		その他、脆弱X症候群の病態においてCGGリピート伸長によるメチル化修飾が重要であることを上記病態生理に記した。Liuら<ref name=Liu2018><pubmed>29456084</pubmed></ref> はこのメチル化を除去することにより、伸長したリピート数を保っていてもFMR1の発現が回復することを、脆弱X症候群のiPS神経細胞とCRISPER/Cas9を用いた実験で示している。

WikiSysop: /* 治療 */

2020-12-01T09:47:57Z

治療

← 古い版		2020年12月1日 (火) 18:47時点における版
40行目:		40行目:

	== 治療 ==		== 治療 ==
	脆弱X症候群は知的障害、自閉症状をきたす単一遺伝子疾患であり、これらの症状に対する治療研究対象疾患として、現時点で確立した治療はないものの、現在も海外では盛んに治療研究が行われている。様々な薬剤の臨床研究の進行については、各ウェブサイトで調べることができる<ref>[http://www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov.]</ref>。ここでは、現在も治験が行われている主な候補薬剤を解説する。		脆弱X症候群は知的障害、自閉症状をきたす単一遺伝子疾患であり、これらの症状に対する治療研究対象疾患として、現時点で確立した治療はないものの、現在も海外では盛んに治療研究が行われている。様々な薬剤の臨床研究の進行については、各ウェブサイトで調べることができる<ref name=clinicaltraials>[http://www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov.]</ref>。ここでは、現在も治験が行われている主な候補薬剤を解説する。
	=== 代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬 ===		=== 代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬 ===
	神経細胞における局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体5型（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク質翻訳に抑制的に働く。脆弱X症候群ではFMR1の発現が抑制され、FMRPが産生されないため、治療薬の候補としてmGluR5拮抗薬が以前から挙げられている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。		神経細胞における局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体5型（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク質翻訳に抑制的に働く。脆弱X症候群ではFMR1の発現が抑制され、FMRPが産生されないため、治療薬の候補としてmGluR5拮抗薬が以前から挙げられている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。
46行目:		46行目:
	GABA経路は抑制系の中枢神経経路で、イオンチャネル型のGABA<sub>A</sub>受容体と代謝型のGABA<sub>B</sub>受容体の2つの主な受容体のサブタイプがある。		GABA経路は抑制系の中枢神経経路で、イオンチャネル型のGABA<sub>A</sub>受容体と代謝型のGABA<sub>B</sub>受容体の2つの主な受容体のサブタイプがある。

	Fmr1ノックアウトマウスではGABA<sub>A</sub>受容体が減少していることが知られている<ref~~>[http:~~/~~/www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov.]</ref~~>。一方、GABA<sub>B</sub>受容体はシナプス前にあり、GABA放出を調節している。脆弱X症候群のGABA<sub>B</sub>の標的はGABAシステムの抑制機能の増強及び、mGluRの過剰な活動からの入力を減らすことで、GABA<sub>B</sub>受容体作動薬であるアーバクロフェン（バクロフェンのR−異性体）が候補薬として挙げられている。その他に、GABA<sub>A</sub>、GABA<sub>B</sub>両方に作用するアカンプロセートの臨床研究が行われている<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。		Fmr1ノックアウトマウスではGABA<sub>A</sub>受容体が減少していることが知られている<ref name=clinicaltraials />。一方、GABA<sub>B</sub>受容体はシナプス前にあり、GABA放出を調節している。脆弱X症候群のGABA<sub>B</sub>の標的はGABAシステムの抑制機能の増強及び、mGluRの過剰な活動からの入力を減らすことで、GABA<sub>B</sub>受容体作動薬であるアーバクロフェン（バクロフェンのR−異性体）が候補薬として挙げられている。その他に、GABA<sub>A</sub>、GABA<sub>B</sub>両方に作用するアカンプロセートの臨床研究が行われている<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

	=== ミノサイクリン ===		=== ミノサイクリン ===

WikiSysop: /* 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 */

2020-12-01T09:47:09Z

選択的セロトニン再取り込み阻害薬

← 古い版		2020年12月1日 (火) 18:47時点における版
51行目:		51行目:
	脆弱X症候群では、FMRPの欠如によりマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）活性が亢進する。この機序は、脆弱X症候群においてPI<sub>3</sub>K-mTOR経路が活性化されることでeIF4Eのリン酸化が上昇する結果、MMP-9の翻訳レベルが上昇するためである。FMRPはMMP-9の活性亢進を抑制しているが、FMRPが欠損している場合には、MMP-9がmTORシグナル伝達系の経路の活性化を促し、このことが脆弱X症候群でのシナプス形態の変化、行動異常の病態の一つと考えられている<ref name=Dziembowska2012><pubmed>22326910</pubmed></ref> 。抗生物質として知られるミノサイクリンはMMP-9活性を低下させる働きを有し、候補薬として挙げられている<ref name=Utari2010><pubmed>20687826</pubmed></ref><ref name=Paribello2010><pubmed>20937127</pubmed></ref> 。		脆弱X症候群では、FMRPの欠如によりマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）活性が亢進する。この機序は、脆弱X症候群においてPI<sub>3</sub>K-mTOR経路が活性化されることでeIF4Eのリン酸化が上昇する結果、MMP-9の翻訳レベルが上昇するためである。FMRPはMMP-9の活性亢進を抑制しているが、FMRPが欠損している場合には、MMP-9がmTORシグナル伝達系の経路の活性化を促し、このことが脆弱X症候群でのシナプス形態の変化、行動異常の病態の一つと考えられている<ref name=Dziembowska2012><pubmed>22326910</pubmed></ref> 。抗生物質として知られるミノサイクリンはMMP-9活性を低下させる働きを有し、候補薬として挙げられている<ref name=Utari2010><pubmed>20687826</pubmed></ref><ref name=Paribello2010><pubmed>20937127</pubmed></ref> 。

	== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 ==		=== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 ===
	~~SSRIs~~		以前から、セロトニンの機能障害と脆弱X症候群および自閉スペクトラム症との関連が知られている。月齢12から50か月の小児脆弱X症候群を対象に行われた少量の選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であるセルトラリンを用いた臨床研究では、非投与群に比べて特に言語発達において有意に効果が認められた<ref name=Winarni2012><pubmed>23074686</pubmed></ref> 。この結果を受けて、2歳から6歳を対象とした52人に対し、ランダム化2相性試験が行われた。この結果では、プラシーボ群に対し、粗大運動、視覚認知、認知機能で有意に効果がみられた<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

	以前から、セロトニンの機能障害と脆弱X症候群および自閉スペクトラム症との関連が知られている。月齢12から50か月の小児脆弱X症候群を対象に行われた少量のセルトラリンを用いた臨床研究では、非投与群に比べて特に言語発達において有意に効果が認められた<ref name=Winarni2012><pubmed>23074686</pubmed></ref> 。この結果を受けて、2歳から6歳を対象とした52人に対し、ランダム化2相性試験が行われた。この結果では、プラシーボ群に対し、粗大運動、視覚認知、認知機能で有意に効果がみられた<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

	=== ロバスタチン ===		=== ロバスタチン ===
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	=== メトフォルミン ===		=== メトフォルミン ===
	~~メトフォルミンは２型糖尿病の治療薬として知られているが、2017年に脆弱X症候群モデルマウスでの効果が認められたとの報告がなされた~~<ref name=Gantois2017><pubmed>28504725</pubmed></ref> 。作用機序として、亢進したRAS-MAPK-ERK1/2経路およびMMP-9産生の阻害が考えられている。臨床試験の報告が翌年にはなされ、現在も臨床研究が行われている<ref name=Dy2018><pubmed>28436599</pubmed></ref> 。		メトフォルミンは2型糖尿病の治療薬として知られているが、2017年に脆弱X症候群モデルマウスでの効果が認められたとの報告がなされた<ref name=Gantois2017><pubmed>28504725</pubmed></ref> 。作用機序として、亢進したRAS-MAPK-ERK1/2経路およびMMP-9産生の阻害が考えられている。臨床試験の報告が翌年にはなされ、現在も臨床研究が行われている<ref name=Dy2018><pubmed>28436599</pubmed></ref> 。

	=== カナビジオール ===		=== カナビジオール ===

WikiSysop: /* 治療 */

2020-12-01T09:45:43Z

治療

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	== 治療 ==		== 治療 ==
	脆弱X症候群は知的障害、自閉症状をきたす単一遺伝子疾患であり、これらの症状に対する治療研究対象疾患として、現時点で確立した治療はないものの、現在も海外では盛んに治療研究が行われている。様々な薬剤の臨床研究の進行については、各ウェブサイトで調べることができる<ref ~~name=難波2015~~ /></ref>。ここでは、現在も治験が行われている主な候補薬剤を解説する。		脆弱X症候群は知的障害、自閉症状をきたす単一遺伝子疾患であり、これらの症状に対する治療研究対象疾患として、現時点で確立した治療はないものの、現在も海外では盛んに治療研究が行われている。様々な薬剤の臨床研究の進行については、各ウェブサイトで調べることができる<ref>[http://www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov.]</ref>。ここでは、現在も治験が行われている主な候補薬剤を解説する。
	=== 代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬 ===		=== 代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬 ===
	神経細胞における局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体5型（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク質翻訳に抑制的に働く。脆弱X症候群ではFMR1の発現が抑制され、FMRPが産生されないため、治療薬の候補としてmGluR5拮抗薬が以前から挙げられている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。		神経細胞における局所的mRNAの翻訳調節は、代謝型グルタミン酸受容体5型（mGluR5）からのシグナルが引き金になっており、リン酸化されたFMRPのみがタンパク質翻訳に抑制的に働く。脆弱X症候群ではFMR1の発現が抑制され、FMRPが産生されないため、治療薬の候補としてmGluR5拮抗薬が以前から挙げられている<ref name=Protic2019><pubmed>31241016</pubmed></ref> 。
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	GABA経路は抑制系の中枢神経経路で、イオンチャネル型のGABA<sub>A</sub>受容体と代謝型のGABA<sub>B</sub>受容体の2つの主な受容体のサブタイプがある。		GABA経路は抑制系の中枢神経経路で、イオンチャネル型のGABA<sub>A</sub>受容体と代謝型のGABA<sub>B</sub>受容体の2つの主な受容体のサブタイプがある。

	Fmr1ノックアウトマウスではGABA<sub>A</sub>受容体が減少していることが知られている<ref ~~name=難波2015~~ /></ref>。一方、GABA<sub>B</sub>受容体はシナプス前にあり、GABA放出を調節している。脆弱X症候群のGABA<sub>B</sub>の標的はGABAシステムの抑制機能の増強及び、mGluRの過剰な活動からの入力を減らすことで、GABA<sub>B</sub>受容体作動薬であるアーバクロフェン（バクロフェンのR−異性体）が候補薬として挙げられている。その他に、GABA<sub>A</sub>、GABA<sub>B</sub>両方に作用するアカンプロセートの臨床研究が行われている<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。		Fmr1ノックアウトマウスではGABA<sub>A</sub>受容体が減少していることが知られている<ref>[http://www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov.]</ref>。一方、GABA<sub>B</sub>受容体はシナプス前にあり、GABA放出を調節している。脆弱X症候群のGABA<sub>B</sub>の標的はGABAシステムの抑制機能の増強及び、mGluRの過剰な活動からの入力を減らすことで、GABA<sub>B</sub>受容体作動薬であるアーバクロフェン（バクロフェンのR−異性体）が候補薬として挙げられている。その他に、GABA<sub>A</sub>、GABA<sub>B</sub>両方に作用するアカンプロセートの臨床研究が行われている<ref name=Ligsay2016><pubmed>27672538</pubmed></ref> 。

	=== ミノサイクリン ===		=== ミノサイクリン ===
	脆弱X症候群では、FMRPの欠如によりマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-~~9）活性が亢進する。この機序は、脆弱X症候群においてP13K~~-mTOR経路が活性化されることでeIF4Eのリン酸化が上昇する結果、MMP-9の翻訳レベルが上昇するためである。FMRPはMMP-9の活性亢進を抑制しているが、FMRPが欠損している場合には、MMP-9がmTORシグナル伝達系の経路の活性化を促し、このことが脆弱X症候群でのシナプス形態の変化、行動異常の病態の一つと考えられている<ref name=Dziembowska2012><pubmed>22326910</pubmed></ref> 。抗生物質として知られるミノサイクリンはMMP-9活性を低下させる働きを有し、候補薬として挙げられている<ref name=Utari2010><pubmed>20687826</pubmed></ref><ref name=Paribello2010><pubmed>20937127</pubmed></ref> 。		脆弱X症候群では、FMRPの欠如によりマトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）活性が亢進する。この機序は、脆弱X症候群においてPI<sub>3</sub>K-mTOR経路が活性化されることでeIF4Eのリン酸化が上昇する結果、MMP-9の翻訳レベルが上昇するためである。FMRPはMMP-9の活性亢進を抑制しているが、FMRPが欠損している場合には、MMP-9がmTORシグナル伝達系の経路の活性化を促し、このことが脆弱X症候群でのシナプス形態の変化、行動異常の病態の一つと考えられている<ref name=Dziembowska2012><pubmed>22326910</pubmed></ref> 。抗生物質として知られるミノサイクリンはMMP-9活性を低下させる働きを有し、候補薬として挙げられている<ref name=Utari2010><pubmed>20687826</pubmed></ref><ref name=Paribello2010><pubmed>20937127</pubmed></ref> 。

	== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 ==		== 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 ==