長期増強 - 版の履歴

WikiSysop: /* 関連項目 */

2024-01-30T10:58:54Z

WikiSysop: /* 参考文献 */

2024-01-30T10:58:03Z

参考文献

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	シナプス前性LTPの代表は、海馬CA3領域苔状線維 (mossy fiber) シナプスでのLTPである<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref><ref name=Zalutsky1990><pubmed>2114039</pubmed></ref>。CA3錐体細胞への入力線維である苔状線維に100Hz程度の高頻度刺激を与えると、その直後にはシナプス応答が10倍程度に増大し（'''図4A'''、矢印）、それ以降は急速に漸減するが、約30分程度で、もとのレベルの2倍～数倍程度増強された状態で安定する。この際、シナプス後細胞の活動は必要なく、シナプス前終末の活動だけで誘導されることから、いわゆるヘブ型（Hebbian LTP）と区別し、[[非ヘブ型LTP]]（non-Hebbian LTP）と呼ばれる。長期的な放出確率の増大にシナプス前終末内の[[サイクリックAMP]] ([[cAMP]])が関与していると考えられている<ref name=Weisskopf1994><pubmed>7916482</pubmed></ref>。それに引き続く細胞内生化学過程については[[プロテインキナーゼA]]が関与するとの報告がある<ref name=Shahoha2022><pubmed>35444523</pubmed></ref>。		シナプス前性LTPの代表は、海馬CA3領域苔状線維 (mossy fiber) シナプスでのLTPである<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref><ref name=Zalutsky1990><pubmed>2114039</pubmed></ref>。CA3錐体細胞への入力線維である苔状線維に100Hz程度の高頻度刺激を与えると、その直後にはシナプス応答が10倍程度に増大し（'''図4A'''、矢印）、それ以降は急速に漸減するが、約30分程度で、もとのレベルの2倍～数倍程度増強された状態で安定する。この際、シナプス後細胞の活動は必要なく、シナプス前終末の活動だけで誘導されることから、いわゆるヘブ型（Hebbian LTP）と区別し、[[非ヘブ型LTP]]（non-Hebbian LTP）と呼ばれる。長期的な放出確率の増大にシナプス前終末内の[[サイクリックAMP]] ([[cAMP]])が関与していると考えられている<ref name=Weisskopf1994><pubmed>7916482</pubmed></ref>。それに引き続く細胞内生化学過程については[[プロテインキナーゼA]]が関与するとの報告がある<ref name=Shahoha2022><pubmed>35444523</pubmed></ref>。

			==関連項目==
			* [[長期抑圧]]

	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==

2024年1月30日 (火) 10:43にWikiSysopによる

2024-01-30T10:43:45Z

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	<font size="+1">[https://researchmap.jp/k-shi-tky73 小林静香]、[https://researchmap.jp/toshiyamanabe 真鍋俊也]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/k-shi-tky73 小林静香]、[https://researchmap.jp/toshiyamanabe 真鍋俊也]</font><br>
	''東京大学医科学研究所神経ネットワーク分野''<br>		''東京大学医科学研究所神経ネットワーク分野''<br>
	DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2024年1月26日　原稿完成日:~~202X年X月XX日~~<br>		DOI:<selfdoi />　原稿受付日:2024年1月26日　原稿完成日:2024年1月30日<br>
	担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）<br>		担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（京都大学大学院医学研究科　システム神経薬理学分野）<br>
	</div>		</div>

2024年1月30日 (火) 10:41にWikiSysopによる

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2024年1月30日 (火) 09:00にWikiSysopによる

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2024年1月30日 (火) 08:19にWikiSysopによる

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2024年1月30日 (火) 07:59にWikiSysopによる

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WikiSysop: /* シナプス前性LTP */

2024-01-30T07:43:35Z

シナプス前性LTP

← 古い版		2024年1月30日 (火) 16:43時点における版
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	[[ファイル:Kobayashi LTP Fig3.jpg\|サムネイル\|'''図3. シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP）'''<br>		[[ファイル:Kobayashi LTP Fig3.jpg\|サムネイル\|'''図3. シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP）'''<br>
	マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。0.1Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で100Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、0.1Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストである<small>D</small>-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。]]		マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。0.1Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で100Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、0.1Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストである<small>D</small>-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。]]

			==== 維持 ====
			シナプス伝達効率の持続的な増強の背景にある、何らかの継続的な生化学的変化のことを維持（maintenance）と呼ぶ。誘導や発現と比較すると、維持の分子機構は現在も不明な点が多い。

			CaMKIIはカルシウム・カルモデュリンによる活性化を受けると、286番目のトレオニン残基（T286）が自己リン酸化され、持続活性型になるという性質をもつ。このことから、刺激による一過性のカルシウムイオン上昇を継続的な生化学的変化へと変換するキー分子としてLTPの維持においても重要な役割を果たしていると考えられてきた。しかし最近のFörster共鳴エネルギー移動（FRET）センサーを用いた、単一樹状突起スパインにおけるCaMKIIの活性化時間の評価によれば、CaMKIIの活性化は刺激後１分間程度と、従来想定されていたよりもはるかに短いことが報告されており（ref）、維持の分子機構に関しては今後さらなる研究が必要である。



	=== シナプス前性LTP ===		=== シナプス前性LTP ===

WikiSysop: /* 機序 */

2024-01-29T09:17:05Z

機序

← 古い版		2024年1月29日 (月) 18:17時点における版
29行目:		29行目:
	== 機序 ==		== 機序 ==
	LTPの機序に関しては海馬シャッファー側枝-CA1シナプスに代表されるシナプス後性のヘブ型シナプスに関して研究が進んでいる。大きく分けて、誘導、発現、維持の3つ機序に分けて考えられる。嗅内野貫通線維-海馬歯状回や大脳皮質興奮性神経細胞でも似た機序によりLTPが起こると考えられる。		LTPの機序に関しては海馬シャッファー側枝-CA1シナプスに代表されるシナプス後性のヘブ型シナプスに関して研究が進んでいる。大きく分けて、誘導、発現、維持の3つ機序に分けて考えられる。嗅内野貫通線維-海馬歯状回や大脳皮質興奮性神経細胞でも似た機序によりLTPが起こると考えられる。

	一方、海馬苔状線維-CA3シナプスや小脳並行線維-プルキンエ細胞間シナプスでは、異なった機構によるLTPが発現する<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref>（27）ことも知られている。		一方、海馬苔状線維-CA3シナプスや小脳並行線維-プルキンエ細胞間シナプスでは、異なった機構によるLTPが発現する<ref name=Nicoll2005><pubmed>16261180</pubmed></ref>（27）ことも知られている。
	===シナプス後性LTP===		===シナプス後性LTP===

WikiSysop: /* シナプス後性LTP */

2024-01-29T09:14:15Z

シナプス後性LTP

← 古い版		2024年1月30日 (火) 19:58時点における版
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	==関連項目==		==関連項目==
	* [[長期抑圧]]		* [[長期抑圧]]
			* [[ヘブ則]]

	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==

← 古い版		2024年1月29日 (月) 18:14時点における版
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	* シナプス後細胞を脱分極させただけでは不十分で、同時にシナプス入力がなければLTPは誘導されない<ref name=Malenka1989><pubmed>2479146</pubmed></ref>（9）。		* シナプス後細胞を脱分極させただけでは不十分で、同時にシナプス入力がなければLTPは誘導されない<ref name=Malenka1989><pubmed>2479146</pubmed></ref>（9）。
	* テタヌス刺激時にシナプス後細胞を過分極させるか、あるいは電位固定により脱分極を起こさないようにするとLTPが阻害される<ref name=Kelso1986><pubmed>3460096</pubmed></ref><ref name=Malinow1986><pubmed>3008000</pubmed></ref>（8、10）		* テタヌス刺激時にシナプス後細胞を過分極させるか、あるいは電位固定により脱分極を起こさないようにするとLTPが阻害される<ref name=Kelso1986><pubmed>3460096</pubmed></ref><ref name=Malinow1986><pubmed>3008000</pubmed></ref>（8、10）
	====グルタミン酸受容体活性化====		=====グルタミン酸受容体活性化=====
	このシナプスでの神経伝達物質は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸で、LTPの誘導と発現には2種類のグルタミン酸受容体が関与している。通常のシナプス伝達はAMPA型受容体により媒介されており、NMDA型受容体は細胞外のマグネシウムブロックの存在により、機能していない（図1A）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、カルシウムイオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（図1B）。		このシナプスでの神経伝達物質は、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸で、LTPの誘導と発現には2種類のグルタミン酸受容体が関与している。通常のシナプス伝達はAMPA型受容体により媒介されており、NMDA型受容体は細胞外のマグネシウムブロックの存在により、機能していない（図1A）。刺激によりシナプス後細胞が強く脱分極すると、NMDA型受容体のマグネシウムブロックが外れ、ナトリウムイオンやカリウムイオンの移動とともに、カルシウムイオンの流入が引き起こされLTPが誘導される（図1B）。

	NMDA型グルタミン酸受容体の選択的アンタゴニストである<small>D</small>-APV存在下ではLTPが誘導されないこと<ref name=Collingridge1983><pubmed>6306230</pubmed></ref>（11）や、細胞内のカルシウムイオンをキレートすることによってLTPが阻害される<ref name=Lynch1983><pubmed>6415483</pubmed></ref>（12）といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる<ref name=Ascher1988><pubmed>2457089</pubmed></ref><ref name=MacDermott1986><pubmed>3012362</pubmed></ref> (13、14)ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（図1B）。		NMDA型グルタミン酸受容体の選択的アンタゴニストである<small>D</small>-APV存在下ではLTPが誘導されないこと<ref name=Collingridge1983><pubmed>6306230</pubmed></ref>（11）や、細胞内のカルシウムイオンをキレートすることによってLTPが阻害される<ref name=Lynch1983><pubmed>6415483</pubmed></ref>（12）といった一連の研究から、膜の脱分極によってNMDA型グルタミン酸受容体を介して細胞内へとカルシウムイオンの流入がおきる<ref name=Ascher1988><pubmed>2457089</pubmed></ref><ref name=MacDermott1986><pubmed>3012362</pubmed></ref> (13、14)ことがLTP誘導に必須であることがあきらかになっている（図1B）。
	====カルシウムイオンの機能====		=====カルシウムイオンの機能=====
	細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化するが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII（calcium-calmodulin-dependent kinase II: CaMKII）である<ref name=Lisman2012><pubmed>22334212</pubmed></ref>（36）。CaMKIIの基質にはAMPA型受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型受容体のリン酸化がPSDへの受容体の移行を制御しているといった報告<ref name=Henley2016><pubmed>27080385</pubmed></ref><ref name=Huganir2013><pubmed>24183021</pubmed></ref>（37、38）や、AMPA型受容体のリン酸化により受容体の単一チャネルコンダクタンス（single-channel conductance）が上昇する(図2C)という報告もあるが<ref name=Benke1998><pubmed>9655394</pubmed></ref><ref name=Derkach1999><pubmed>10077673</pubmed></ref>（39、40）、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており<ref name=Hornbeck2015><pubmed>25514926 </pubmed>[https://www.phosphosite.org/ [URL<nowiki>]</nowiki>]</ref>（41）、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref>（42）。		細胞内へと流入したカルシウムイオンは、さまざまなシグナル伝達系を活性化するが、中でもLTPと密接に関連していると考えられているのが、カルシウム-カルモデュリン依存性キナーゼII（calcium-calmodulin-dependent kinase II: CaMKII）である<ref name=Lisman2012><pubmed>22334212</pubmed></ref>（36）。CaMKIIの基質にはAMPA型受容体も含まれており、CaMKIIによるAMPA型受容体のリン酸化がPSDへの受容体の移行を制御しているといった報告<ref name=Henley2016><pubmed>27080385</pubmed></ref><ref name=Huganir2013><pubmed>24183021</pubmed></ref>（37、38）や、AMPA型受容体のリン酸化により受容体の単一チャネルコンダクタンス（single-channel conductance）が上昇する(図2C)という報告もあるが<ref name=Benke1998><pubmed>9655394</pubmed></ref><ref name=Derkach1999><pubmed>10077673</pubmed></ref>（39、40）、CaMKIIには他にも数百に及ぶ基質が知られており<ref name=Hornbeck2015><pubmed>25514926 </pubmed>[https://www.phosphosite.org/ [URL<nowiki>]</nowiki>]</ref>（41）、いずれの基質がLTPに重要であるのかは現在も検討が続いている状況である<ref name=Hayashi2022><pubmed>34375719</pubmed></ref>（42）。

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	さらに、AMPA型受容体を欠くサイレントシナプス（silent synapse）が発見され、LTP誘導によりこのシナプスに新たにAMPA型受容体が挿入されること（unsilencing）が実験的に確かめられた<ref name=Isaac1995><pubmed>7646894</pubmed></ref><ref name=Liao1995><pubmed>7760933</pubmed></ref> (23、24)。また、LTP誘導前後の微小シナプス後電流（miniature excitatory postsynaptic currents: mEPSCs）の詳細な解析から、サイレントシナプスだけでなく、もともとAMPA型受容体を発現しているシナプスにおいても、AMPA型受容体の発現増加によるLTPがおきることが確かめられ<ref name=Manabe1992><pubmed>1346229</pubmed></ref><ref name=Oliet1996><pubmed>8638114</pubmed></ref> (25、26)、LTP発現部位としてのシナプス後細胞の重要性が強く認識されることとなった。		さらに、AMPA型受容体を欠くサイレントシナプス（silent synapse）が発見され、LTP誘導によりこのシナプスに新たにAMPA型受容体が挿入されること（unsilencing）が実験的に確かめられた<ref name=Isaac1995><pubmed>7646894</pubmed></ref><ref name=Liao1995><pubmed>7760933</pubmed></ref> (23、24)。また、LTP誘導前後の微小シナプス後電流（miniature excitatory postsynaptic currents: mEPSCs）の詳細な解析から、サイレントシナプスだけでなく、もともとAMPA型受容体を発現しているシナプスにおいても、AMPA型受容体の発現増加によるLTPがおきることが確かめられ<ref name=Manabe1992><pubmed>1346229</pubmed></ref><ref name=Oliet1996><pubmed>8638114</pubmed></ref> (25、26)、LTP発現部位としてのシナプス後細胞の重要性が強く認識されることとなった。

	=====~~AMPA型受容体の集積~~=====		=====AMPA型受容体のシナプス集積=====
	上記の一連の結果は主に電気生理学的手法により得られたものであったが、その後のさまざまな技術革新（遺伝子改変技術や、蛍光タンパクによるシナプスの可視化、高性能顕微鏡の開発等）により、LTP発現機構の解明はさらにすすめられ、現在では、主として誘導刺激後、シナプス後部にAMPA型受容体が集積することでシナプス後細胞における神経伝達物質感受性の亢進により引き起こされるといった考えが広く受け入れられている。		上記の一連の結果は主に電気生理学的手法により得られたものであったが、その後のさまざまな技術革新（遺伝子改変技術や、蛍光タンパク質によるシナプスの可視化、高性能顕微鏡の開発等）により、LTP発現機構の解明はさらにすすめられ、現在では、主として誘導刺激後、シナプス後部にAMPA型受容体が集積することでシナプス後細胞における神経伝達物質感受性の亢進により引き起こされるといった考えが広く受け入れられている。

	これはAMPA型受容体をGFPで蛍光ラベルして可視化する手法<ref name=Bosch2014><pubmed>24742465</pubmed></ref><ref name=Shi1999><pubmed>10364548</pubmed></ref>（28、29）や、GluA1-ホモメリック受容体（通常発現しているGluA2含有AMPA型受容体とは電流―電圧関係が異なり整流性を示すために、内在性のAMPA型受容体と電気生理学的に区別することができる）を海馬ニューロンに過剰発現させ、この外来性AMPA型受容体がLTP誘導後に実際にシナプスへと移行していることを確かめることによって明らかにされた<ref name=Hayashi2000><pubmed>10731148</pubmed></ref>（30）。		これはAMPA型受容体をGFPで蛍光ラベルして可視化する手法<ref name=Bosch2014><pubmed>24742465</pubmed></ref><ref name=Shi1999><pubmed>10364548</pubmed></ref>（28、29）や、GluA1-ホモメリック受容体（通常発現しているGluA2含有AMPA型受容体とは電流―電圧関係が異なり整流性を示すために、内在性のAMPA型受容体と電気生理学的に区別することができる）を海馬ニューロンに過剰発現させ、この外来性AMPA型受容体がLTP誘導後に実際にシナプスへと移行していることを確かめることによって明らかにされた<ref name=Hayashi2000><pubmed>10731148</pubmed></ref>（30）。

	シナプスへと集積するAMPA型受容体は、細胞内のプールからエクソサイトーシスによって活動依存的にシナプスへと発現する(図2B, 左)という説のほか<ref name=Kennedy2011><pubmed>21382547</pubmed></ref><ref name=Makino2009><pubmed>19914186</pubmed></ref><ref name=Patterson2010><pubmed>20733080</pubmed></ref>（31、32、33）、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型受容体が側方拡散（lateral ~~diffusion）によってPSDへと移行するという説（図2B~~, 右）などが唱えられている<ref name=Choquet2003><pubmed>12671642</pubmed></ref><ref name=Opazo2012><pubmed>22051694</pubmed></ref>（34、35）。		シナプスへと集積するAMPA型受容体は、細胞内のプールからエクソサイトーシスによって活動依存的にシナプスへと発現する(図2B, 左)という説のほか<ref name=Kennedy2011><pubmed>21382547</pubmed></ref><ref name=Makino2009><pubmed>19914186</pubmed></ref><ref name=Patterson2010><pubmed>20733080</pubmed></ref>（31、32、33）、シナプス外(extrasynaptic site)に発現しているAMPA型受容体が側方拡散（lateral diffusion）によってシナプスへと移行するという説（図2B, 右）などが唱えられている<ref name=Choquet2003><pubmed>12671642</pubmed></ref><ref name=Opazo2012><pubmed>22051694</pubmed></ref>（34、35）。

	[[ファイル:Kobayashi LTP Fig2.jpg\|サムネイル\|'''図2. シナプス後性LTP'''<br>		[[ファイル:Kobayashi LTP Fig2.jpg\|サムネイル\|'''図2. シナプス後性LTP'''<br>
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	[[ファイル:Kobayashi LTP Fig3.jpg\|サムネイル\|'''図3. シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP）'''<br>		[[ファイル:Kobayashi LTP Fig3.jpg\|サムネイル\|'''図3. シナプス前性LTPの例（海馬苔状線維-CA3シナプスにおけるLTP）'''<br>
	マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。0.1Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で100Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、0.1Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストである<small>D</small>-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。]]		マウス海馬スライス標本の歯状回の細胞層にタングステン双極電極を刺入して顆粒細胞を電気刺激することにより苔状線維を発火させ、細胞外電位記録法によりCA3領域の透明層に刺入したガラス管記録電極で興奮性シナプス後電位（excitatory postsynaptic potential: EPSP）を記録している。0.1Hzでベースラインの反応を記録したあと、図中の上向き矢印の時点で100Hzの高頻度刺激を1秒間与え、その後、0.1Hzに戻してさらに1時間以上EPSPを記録しているが、シナプス応答が約2倍に増大し、持続している。高頻度刺激を与える際にNMDA受容体のアンタゴニストである<small>D</small>-APVを灌流投与した（グラフ中の黒いバー）条件下でLTPが誘導されていることから、苔状線維シナプスでのLTP誘導にはシナプス後細胞の活動が不要であることを示している。]]

	=== シナプス前性LTP ===		=== シナプス前性LTP ===
	シナプス前終末からの神経伝達物質の放出が長期間にわたり増加する現象を指す。原理的には、ひとつのシナプス小胞内に含まれる神経伝達物質の量が増えることでもLTPが発現し得るが、ほとんどの場合は、シナプス小胞からの神経伝達物質の放出確率が長期的に増加することにより発現する。		シナプス前終末からの神経伝達物質の放出が長期間にわたり増加する現象を指す。原理的には、ひとつのシナプス小胞内に含まれる神経伝達物質の量が増えることでもLTPが発現し得るが、ほとんどの場合は、シナプス小胞からの神経伝達物質の放出確率が長期的に増加することにより発現する。