D-セリン - 版の履歴

WikiSysop: /* 細胞外遊離 */

2025-08-16T06:55:30Z

細胞外遊離

← 古い版		2025年8月16日 (土) 15:55時点における版
42行目:		42行目:
	<small>D</small>-セリンは、in vivo[[脳内微小透析法]]（[[microdialysis]]）で自由運動下の[[齧歯類]]の脳組織から回収した透析液中に検出され<ref name=Hashimoto1995b><pubmed>7644027</pubmed></ref>、細胞外に放出されていると考えられている。[[前頭前野]]および線条体における細胞外液中濃度は6-7 µM程度で、[[神経伝達物質]]の[[ドーパミン]]と比較すると、前者では約20,000倍、後者では約500倍程度高い。成熟した齧歯類の脳における細胞外液中濃度の部位差は、組織中濃度と相関し前脳部で高く小脳で低い<ref name=Hashimoto1995b />。		<small>D</small>-セリンは、in vivo[[脳内微小透析法]]（[[microdialysis]]）で自由運動下の[[齧歯類]]の脳組織から回収した透析液中に検出され<ref name=Hashimoto1995b><pubmed>7644027</pubmed></ref>、細胞外に放出されていると考えられている。[[前頭前野]]および線条体における細胞外液中濃度は6-7 µM程度で、[[神経伝達物質]]の[[ドーパミン]]と比較すると、前者では約20,000倍、後者では約500倍程度高い。成熟した齧歯類の脳における細胞外液中濃度の部位差は、組織中濃度と相関し前脳部で高く小脳で低い<ref name=Hashimoto1995b />。

	細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じた[[シナプス小胞]]の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、[[脱分極]]刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外[[カルシウム]]の除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b />。さらに、in ~~vitroの条件下では<small>D</small>-セリンのシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない~~<ref name=Kartvelishvily2006 />。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref>。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。		細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じた[[シナプス小胞]]の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、[[脱分極]]刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外[[カルシウム]]の除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b />。さらに、in vitroの条件下ではシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 />。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref>。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。

	細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref>、[[P2X受容体#P2X7受容体\|P2X7プリン受容体]]―[[パネキシン]]複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref>、[[GABAA受容体\|GABA<sub>A</sub>受容体]]<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref>等の関与が報告されている。		細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref>、[[P2X受容体#P2X7受容体\|P2X7プリン受容体]]―[[パネキシン]]複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref>、[[GABAA受容体\|GABA<sub>A</sub>受容体]]<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref>等の関与が報告されている。

WikiSysop: /* 細胞外遊離 */

2025-08-15T11:08:52Z

細胞外遊離

← 古い版		2025年8月15日 (金) 20:08時点における版
44行目:		44行目:
	細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じた[[シナプス小胞]]の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、[[脱分極]]刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外[[カルシウム]]の除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b />。さらに、in vitroの条件下では<small>D</small>-セリンのシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 />。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref>。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。		細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じた[[シナプス小胞]]の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、[[脱分極]]刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外[[カルシウム]]の除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b />。さらに、in vitroの条件下では<small>D</small>-セリンのシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 />。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref>。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。

	細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref>、[[P2X7プリン受容体]]―[[パネキシン]]複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref>、[[GABAA受容体\|GABA<sub>A</sub>受容体]]<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref>等の関与が報告されている。		細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref>、[[P2X受容体#P2X7受容体\|P2X7プリン受容体]]―[[パネキシン]]複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref>、[[GABAA受容体\|GABA<sub>A</sub>受容体]]<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref>等の関与が報告されている。
	[[ファイル:Nishikawa D-Ser Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. GluN1/GluN2型NMDA受容体'''<br>Gly:グリシン調節部位、Glu:グルタミン酸結合部位、SR:セリンラセマーゼ、DAO:<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素、Poly:ポリアミン結合部位、PCP:フェンサイクリジン]]		[[ファイル:Nishikawa D-Ser Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. GluN1/GluN2型NMDA受容体'''<br>Gly:グリシン調節部位、Glu:グルタミン酸結合部位、SR:セリンラセマーゼ、DAO:<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素、Poly:ポリアミン結合部位、PCP:フェンサイクリジン]]

	=== 受容体結合 ===		=== 受容体結合 ===
	グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（[[GluN1]]/[[GluN2]]型（'''図2'''）およびGluN1/[[GluN3]]型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref>、また[[δ受容体]][[GluD1]]および[[GluD2]]にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref>（生理機能参照）。		グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（[[GluN1]]/[[GluN2]]型（'''図2'''）およびGluN1/[[GluN3]]型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref>、また[[δ受容体]][[GluD1]]および[[GluD2]]にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref>（生理機能参照）。

2025年8月15日 (金) 10:05にWikiSysopによる

2025-08-15T10:05:10Z

← 古い版		2025年8月15日 (金) 19:05時点における版
3行目:		3行目:
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/torunishikawa/ 西川徹]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/torunishikawa/ 西川徹]</font><br>
	''昭和医科大学大学院医科薬理学、京都府立医科大学大学院精神機能病態学 ''<br>		''昭和医科大学大学院医科薬理学、京都府立医科大学大学院精神機能病態学 ''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2025年6月18日　原稿完成日：2025年8月XX日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年6月18日　原稿完成日：2025年8月15日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
	</div>		</div>

2025年8月15日 (金) 10:04にWikiSysopによる

2025-08-15T10:04:14Z

差分を表示

2025年8月15日 (金) 10:00にWikiSysopによる

2025-08-15T10:00:27Z

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WikiSysop: /* GluN1/GluN3型NMDA受容体 */

2025-08-15T09:07:49Z

GluN1/GluN3型NMDA受容体

← 古い版		2025年8月15日 (金) 18:07時点における版
77行目:		77行目:

	==== GluN1/GluN3型NMDA受容体 ====		==== GluN1/GluN3型NMDA受容体 ====
	GluN1、GluN3サブユニットから成るNMDA受容体は、グルタミン酸には応答せずグリシンや<small>D</small>-セリン単独で活性化される興奮性グリシン受容体（eGlyR）を構成することが報告された<ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref> ~~[28]。本受容体は、ミエリンに存在するだけでなく~~<ref name=Pina-Crespo2010><pubmed>20739572</pubmed></ref> ~~[42]、大脳皮質・手綱核・扁桃体において内在性グリシンが持続的に神経細胞を脱分極させることによってその興奮性を調節すると考えられている~~<ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref> ~~[43]。セリンラセマーゼ欠損マウスでは、このような持続性脱分極が影響を受けないことから、~~<small>D</small>-~~セリンの生理的役割についてはさらに検討が必要である~~<ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref> ~~[43]。一方、~~<small>D</small>-~~セリンはeGlyRの弱い部分アゴニストとして作用し、グリシンにより前活性化されたeGlyRを抑制する~~ <ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref> ~~[43]~~。		GluN1、GluN3サブユニットから成るNMDA受容体は、グルタミン酸には応答せずグリシンや<small>D</small>-セリン単独で活性化される興奮性グリシン受容体（eGlyR）を構成することが報告された<ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref><ref name=Pina-Crespo2010><pubmed>20739572</pubmed></ref><ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref>。<small>D</small>-セリンはeGlyRの弱い部分アゴニストとして作用し、グリシンにより前活性化されたeGlyRを抑制する<ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref><ref name=Pina-Crespo2010><pubmed>20739572</pubmed></ref><ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref>。本受容体は、ミエリンに存在するだけでなく<ref name=Pina-Crespo2010><pubmed>20739572</pubmed></ref>、大脳皮質・手綱核・扁桃体において内在性グリシンが持続的に神経細胞を脱分極させることによってその興奮性を調節すると考えられている<ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref>。セリンラセマーゼ欠損マウスでは、このような持続性脱分極が影響を受けないことから、<small>D</small>-セリンの生理的役割についてはさらに検討が必要である<ref name=Bossi2022><pubmed>35700736</pubmed></ref>。

	==== δ受容体リガンド ====		==== δ受容体リガンド ====

2025年8月14日 (木) 01:48にWikiSysopによる

2025-08-14T01:48:51Z

差分を表示

WikiSysop: /* 統合失調症 */

2025-08-14T00:48:52Z

統合失調症

← 古い版		2025年8月14日 (木) 09:48時点における版
93行目:		93行目:
	等の、本症の患者で観察される異常と類似の変化、あるいは症状のモデルが報告され、前記の仮説を支持している<ref name=Basu2009><pubmed>19065142</pubmed></ref> <ref name=Horio2011><pubmed>21906644</pubmed></ref> <ref name=Balu2013><pubmed>23729812</pubmed></ref> [11,12, 47]。統合失調症患者についての大規模ゲノムワイド関連解析において、セリンラセマーゼと本症の有意な相関が認められたが（GWAS）<ref name=Schizophrenia2014><pubmed>25056061</pubmed></ref> [48]、否定する遺伝子関連研究もある<ref name=Yamada2005><pubmed>15953485</pubmed></ref> [49]。死後脳の研究では、		等の、本症の患者で観察される異常と類似の変化、あるいは症状のモデルが報告され、前記の仮説を支持している<ref name=Basu2009><pubmed>19065142</pubmed></ref> <ref name=Horio2011><pubmed>21906644</pubmed></ref> <ref name=Balu2013><pubmed>23729812</pubmed></ref> [11,12, 47]。統合失調症患者についての大規模ゲノムワイド関連解析において、セリンラセマーゼと本症の有意な相関が認められたが（GWAS）<ref name=Schizophrenia2014><pubmed>25056061</pubmed></ref> [48]、否定する遺伝子関連研究もある<ref name=Yamada2005><pubmed>15953485</pubmed></ref> [49]。死後脳の研究では、

	* 組織中の<small>D</small>-セリン濃度の変化は認められず<ref name=Kumashiro1995><pubmed>7552268</pubmed></ref><ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref> [50, 51]		# 組織中の<small>D</small>-セリン濃度の変化は認められず<ref name=Kumashiro1995><pubmed>7552268</pubmed></ref><ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref> [50, 51]
	* セリンラセマーゼ発現量の変化は研究者間で一致しないが<ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref><ref name=Steffek2006><pubmed>16837850</pubmed></ref> [51，52]		# セリンラセマーゼ発現量の変化は研究者間で一致しないが<ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref><ref name=Steffek2006><pubmed>16837850</pubmed></ref> [51，52]
	* D-アミノ酸酸化酵素発現が増加<ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref><ref name=Madeira2008><pubmed>18378121</pubmed></ref><ref name=Habl2009><pubmed>19823762</pubmed></ref><ref name=Ono2009><pubmed>19685198</pubmed></ref> [51, 53, 54, 55]		# D-アミノ酸酸化酵素発現が増加<ref name=Bendikov2007><pubmed>17156977</pubmed></ref><ref name=Madeira2008><pubmed>18378121</pubmed></ref><ref name=Habl2009><pubmed>19823762</pubmed></ref><ref name=Ono2009><pubmed>19685198</pubmed></ref> [51, 53, 54, 55]
	* <small>D</small>-セリンが結合するNMDA受容体グリシン調節部位の増加<ref name=Ishimaru1994><pubmed>7909453</pubmed></ref> [56]		# <small>D</small>-セリンが結合するNMDA受容体グリシン調節部位の増加<ref name=Ishimaru1994><pubmed>7909453</pubmed></ref> [56]

	は、細胞外<small>D</small>-セリンシグナルの減少に繋がる所見として注目される。		は、細胞外<small>D</small>-セリンシグナルの減少に繋がる所見として注目される。

2025年8月14日 (木) 00:46にWikiSysopによる

2025-08-14T00:46:29Z

← 古い版		2025年8月14日 (木) 09:46時点における版
1行目:		1行目:
	{{DISPLAYTITLE:{{sc\|D}}-セリン}}		{{DISPLAYTITLE:{{sc\|D}}-セリン}}
			<div align="right">
	~~西川　徹~~		<font size="+1">[http://researchmap.jp/torunishikawa/ 西川徹]</font><br>
	~~昭和医科大学大学院医科薬理学~~		''昭和医科大学大学院医科薬理学、京都府立医科大学大学院精神機能病態学 ''<br>
	~~京都府立医科大学大学院精神機能病態学~~		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2025年6月18日　原稿完成日：2025年5月27日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎通介]（慶應義塾大学医学部生理学）<br>
			</div>
	英：<small>D</small>-serine　独：<small>D</small>-Serin　仏：<small>D</small>-sérine　<br>		英：<small>D</small>-serine　独：<small>D</small>-Serin　仏：<small>D</small>-sérine　<br>
	英略称：<small>D</small>-Ser<br>		英略称：<small>D</small>-Ser<br>
	別名：<small>D</small>-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸		別名：<small>D</small>-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオン酸<br>
	<small>D</small>-2-Amino-3-hydroxypropionic Acid		<small>D</small>-2-Amino-3-hydroxypropionic Acid
	~~• H-D-Ser-OH~~

	{{box\|text=　<small>D</small>-セリンは、脊椎動物のみならず、環形動物や環形動物にも含有される内在性D体アミノ酸である。哺乳類では、脳優位に存在し、脳においてはNMDA受容体と類似した分布および発達パターンを示す。NMDA受容体の内在性コアゴニストとして作用するとともに、δ型グルタミン酸受容体にも結合し、認知機能、精神・行動等の高次脳機能の発現・制御に重要な役割を果たすと考えられている。<small>D</small>-~~セリンの合成能を持つセリンラセマーゼおよび分解能をもつD~~-アミノ酸酸化酵素が同定されているほか、貯蔵、細胞外遊離、取り込みなどの代謝過程の研究が進められている。}}		{{box\|text=　<small>D</small>-セリンは、脊椎動物のみならず、環形動物や環形動物にも含有される内在性D体アミノ酸である。哺乳類では、脳優位に存在し、脳においてはNMDA型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）と類似した分布および発達パターンを示す。NMDA受容体の内在性コアゴニストとして作用するとともに、δ型グルタミン酸受容体にも結合し、認知機能、精神・行動等の高次脳機能の発現・制御に重要な役割を果たすと考えられている。<small>D</small>-セリンの合成能を持つセリンラセマーゼおよび分解能をもつ<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素が同定されているほか、貯蔵、細胞外遊離、取り込みなどの代謝過程の研究が進められている。}}
			[[ファイル:Nishikawa D-Ser Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. <small>D</small>-セリンの化学構造''']]
	== 発見 ==		== 発見 ==
	<small>D</small>-セリンは遊離型として、ミミズ（環形動物）やカイコ（節足動物）の組織に含まれていることが1960年代から知られていたが、脊椎動物では、アミノ酸はL体で占められるというホモキラリテーが定説となっており、1980年代までは遊離体・結合型（タンパク質の成分）ともに検出されることはなかった<ref name=Corrigan1969><pubmed>5774186</pubmed></ref> [1]。1980年代になり、筆者らが統合失調症の新しい治療法を研究する過程で、遊離型<small>D</small>-セリンが哺乳類の脳に恒常的に高濃度で含まれることを見出し、NMDA型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）の内在性コアゴニストであることを示唆した<ref name=Nishikawa2022>'''Nishikawa, T., Umino, A., Umino, M. (2022).'''<br>		<small>D</small>-セリン（'''図1'''）は遊離型として、ミミズ（環形動物）やカイコ（節足動物）の組織に含まれていることが1960年代から知られていたが、脊椎動物では、アミノ酸はL体で占められるというホモキラリテーが定説となっており、1980年代までは遊離体・結合型（タンパク質の成分）ともに検出されることはなかった<ref name=Corrigan1969><pubmed>5774186</pubmed></ref> [1]。1980年代になり、筆者らが統合失調症の新しい治療法を研究する過程で、遊離型<small>D</small>-セリンが哺乳類の脳に恒常的に高濃度で含まれることを見出し、NMDA型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）の内在性コアゴニストであることを示唆した<ref name=Nishikawa2022>'''Nishikawa, T., Umino, A., Umino, M. (2022).'''<br>
	<small>D</small>-Serine: Basic Aspects with a Focus on Psychosis. In: Riederer, P., Laux, G., Nagatsu, T., Le, W., Riederer, C. (eds) NeuroPsychopharmacotherapy. pp 495-523, Springer, Cham. [https://doi.org/10.1007/978-3-030-62059-2_470 DOI]</ref> [2]。		<small>D</small>-Serine: Basic Aspects with a Focus on Psychosis. In: Riederer, P., Laux, G., Nagatsu, T., Le, W., Riederer, C. (eds) NeuroPsychopharmacotherapy. pp 495-523, Springer, Cham. [https://doi.org/10.1007/978-3-030-62059-2_470 DOI]</ref> [2]。

	NMDA受容体遮断薬が統合失調症と区別し難い精神症状を引き起こすことに基づいて、同受容体の機能低下が推測されている<ref name=Nishikawa2022 /> <ref name=Uno2019><pubmed>30666759</pubmed></ref> [2,3]。これらの精神症状には、既存の治療薬（抗精神病薬）が効果的な陽性症状だけでなく、改善が困難な陰性症状や認知機能障害が含まれる。そこで、本症の新規治療法を開発するため、NMDA受容体機能を促進する同受容体グリシン調節部位の作動薬（図2：グルタミン酸結合部位の作動薬のような高濃度での細胞傷害性がない）として知られていた<small>D</small>-セリンと、その血液脳関門の透過性向上を目的として合成した脂肪酸化合物をラットに投与したところ、いずれもNMDA受容体遮断薬による統合失調症の動物モデルとされる異常行動が抑制された。これらの抑制効果は、NMDA受容体グリシン調節部位の選択的拮抗薬により減弱することや、脂肪酸化合物はグリシン調節部位に結合したなかったことより、脂肪酸とのエステル結合が分解して遊離された<small>D</small>-セリンがグリシン調節部位に作用する可能性が示唆された。その検証を、キラルアミノ酸を分離定量可能な高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、gas chromatograph（GC）、gas chromatograph-mass spectrometer（GC-MS）法等で行った結果、上記の脂肪酸化合物を投与していない動物の脳（大脳新皮質）において<small>D</small>-セリンが検出され、germ-freeラットでも濃度が同等であることから、哺乳類の脳に細菌由来ではない内在性<small>D</small>-セリンが存在することがわかった<ref name=Hashimoto1992><pubmed>1730289</pubmed></ref><ref name=Hashimoto1993><pubmed>8419554</pubmed></ref> [4, 5]。		NMDA受容体遮断薬が統合失調症と区別し難い精神症状を引き起こすことに基づいて、同受容体の機能低下が推測されている<ref name=Nishikawa2022 /> <ref name=Uno2019><pubmed>30666759</pubmed></ref> [2,3]。これらの精神症状には、既存の治療薬（抗精神病薬）が効果的な陽性症状だけでなく、改善が困難な陰性症状や認知機能障害が含まれる。そこで、本症の新規治療法を開発するため、NMDA受容体機能を促進する同受容体グリシン調節部位の作動薬（'''図2'''：グルタミン酸結合部位の作動薬のような高濃度での細胞傷害性がない）として知られていた<small>D</small>-セリンと、その血液脳関門の透過性向上を目的として合成した脂肪酸化合物をラットに投与したところ、いずれもNMDA受容体遮断薬による統合失調症の動物モデルとされる異常行動が抑制された。これらの抑制効果は、NMDA受容体グリシン調節部位の選択的拮抗薬により減弱することや、脂肪酸化合物はグリシン調節部位に結合したなかったことより、脂肪酸とのエステル結合が分解して遊離された<small>D</small>-セリンがグリシン調節部位に作用する可能性が示唆された。その検証を、キラルアミノ酸を分離定量可能な高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、gas chromatograph（GC）、gas chromatograph-mass spectrometer（GC-MS）法等で行った結果、上記の脂肪酸化合物を投与していない動物の脳（大脳新皮質）において<small>D</small>-セリンが検出され、germ-freeラットでも濃度が同等であることから、哺乳類の脳に細菌由来ではない内在性<small>D</small>-セリンが存在することがわかった<ref name=Hashimoto1992><pubmed>1730289</pubmed></ref><ref name=Hashimoto1993><pubmed>8419554</pubmed></ref> [4, 5]。

	== 化学的性質 ==		== 化学的性質 ==
	1個のアミノ基と1個のカルボニル基をもつ<small>D</small>-~~αアミノ酸で、中性アミノ酸に分類される（'''図1'''）。水溶性。~~		1個のアミノ基と1個のカルボニル基をもつ<small>D</small>-αアミノ酸で、中性アミノ酸に分類される。水溶性。
	実験に用いるときは、市販の標品が1.5~1%の<small>L</small>-セリンを含んでいることや、<small>D</small>-[<sup>3</sup>H]-セリンは保存中に組織に非特異的な結合を起こす分解物ができることがあるので、それを除くため使用前にイオン交換樹脂で再精製を要することに注意が必要である。		実験に用いるときは、市販の標品が1.5~1%の<small>L</small>-セリンを含んでいることや、<small>D</small>-[<sup>3</sup>H]-セリンは保存中に組織に非特異的な結合を起こす分解物ができることがあるので、それを除くため使用前にイオン交換樹脂で再精製を要することに注意が必要である。

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	== 代謝 ==		== 代謝 ==
	種々の<small>D</small>体アミノ酸は哺乳類の腸内細菌で産生されることが知られているが、<small>D</small>-セリンは、無菌ラットまたはマウスの脳や腎臓<ref name=Hashimoto1993 /><ref name=Nagata1992><pubmed>1346751</pubmed></ref> [5, 8]~~においても組織中濃度は変化が見られないことから、生合成される内在性アミノ酸と考えられる（図2）。~~		種々の<small>D</small>体アミノ酸は哺乳類の腸内細菌で産生されることが知られているが、<small>D</small>-セリンは、無菌ラットまたはマウスの脳や腎臓<ref name=Hashimoto1993 /><ref name=Nagata1992><pubmed>1346751</pubmed></ref> [5, 8]においても組織中濃度は変化が見られないことから、生合成される内在性アミノ酸と考えられる。
	=== 生合成 ===		=== 生合成 ===
	<small>L</small>-セリンを<small>D</small>-セリンに変換するセリンラセマーゼが同定された<ref name=Wolosker1999a><pubmed>9892700</pubmed></ref><ref name=Wolosker1999b><pubmed>10557334</pubmed></ref> [9,10]。本酵素遺伝子の欠損マウスの脳組織では<small>D</small>-セリン濃度が9〜22％に減少するため<ref name=Basu2009><pubmed>19065142</pubmed></ref><ref name=Horio2011><pubmed>21906644</pubmed></ref><ref name=Labrie2009><pubmed>19483194</pubmed></ref><ref name=Miyoshi2012><pubmed>22990841</pubmed></ref> [11,12,13,14]、セリンラセマーゼが<small>D</small>-セリンの主要な生合成酵素と考えられている。<small>L</small>-セリンの合成酵素であるホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(phosphoglycerate dehydrogenase,Phgdh)の遺伝子をアストログリア特異的に欠損するマウスでは、セリンラセマーゼ欠損マウスと同程度の<small>D</small>-セリン濃度の減少が認められることより<ref name=Yang2010><pubmed>20966073</pubmed></ref> [15]、セリンラセマーゼはアストログリアから供給される<small>L</small>-セリンから<small>D</small>-セリンを合成している可能性が高い。		<small>L</small>-セリンを<small>D</small>-セリンに変換するセリンラセマーゼが同定された<ref name=Wolosker1999a><pubmed>9892700</pubmed></ref><ref name=Wolosker1999b><pubmed>10557334</pubmed></ref> [9,10]。本酵素遺伝子の欠損マウスの脳組織では<small>D</small>-セリン濃度が9〜22％に減少するため<ref name=Basu2009><pubmed>19065142</pubmed></ref><ref name=Horio2011><pubmed>21906644</pubmed></ref><ref name=Labrie2009><pubmed>19483194</pubmed></ref><ref name=Miyoshi2012><pubmed>22990841</pubmed></ref> [11,12,13,14]、セリンラセマーゼが<small>D</small>-セリンの主要な生合成酵素と考えられている。<small>L</small>-セリンの合成酵素であるホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(phosphoglycerate dehydrogenase,Phgdh)の遺伝子をアストログリア特異的に欠損するマウスでは、セリンラセマーゼ欠損マウスと同程度の<small>D</small>-セリン濃度の減少が認められることより<ref name=Yang2010><pubmed>20966073</pubmed></ref> [15]、セリンラセマーゼはアストログリアから供給される<small>L</small>-セリンから<small>D</small>-セリンを合成している可能性が高い。
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	細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じたシナプス小胞の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、脱分極刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外カルシウムの除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b /> [20]。さらに、in vitroの条件下では<small>D</small>-セリンのシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 /> [19]。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref> [21,22]。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、AMPA型グルタミン酸受容体<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref> [23]、P2X7プリン受容体―pannexin複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref> [24]、GABA<sub>A</sub>受容体<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref> [25]等の関与が報告されている。		細胞外<small>D</small>-セリンの放出の分子細胞機構については結論が得られていないが、神経活動に応じたシナプス小胞の開口によって放出される神経伝達物質とは異なると推測されている。すなわち、in vivoの実験系では、細胞外液中<small>D</small>-セリン濃度は、脱分極刺激により低下し、神経伝導遮断や細胞外カルシウムの除去を行っても減少しない<ref name=Hashimoto1995b /> [20]。さらに、in vitroの条件下では<small>D</small>-セリンのシナプス小胞に含まれる物質の放出阻害薬の影響を受けない<ref name=Kartvelishvily2006 /> [19]。これらに対して、グリアの活動を抑制する薬剤で減少する<ref name=Kanematsu2006><pubmed>16736231</pubmed></ref><ref name=Henneberger2010><pubmed>20075918</pubmed></ref> [21,22]。これらの所見は、細胞外の<small>D</small>-セリンの放出にはニューロンおよびグリアの双方の活動が影響することを示唆しているが、放出細胞は未同定である。細胞外液中の<small>D</small>-セリン濃度の調節については、AMPA型グルタミン酸受容体<ref name=Ishiwata2008><pubmed>23298512</pubmed></ref> [23]、P2X7プリン受容体―pannexin複合体<ref name=Pan2015><pubmed>25630251</pubmed></ref> [24]、GABA<sub>A</sub>受容体<ref name=Umino2017><pubmed>28824371</pubmed></ref> [25]等の関与が報告されている。
			[[ファイル:Nishikawa D-Ser Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. GluN1/GluN2型NMDA受容体'''<br>Gly, Glu, SRR, DAO, Poly, PCP]]
	=== 受容体結合 ===		=== 受容体結合 ===
	グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（GluN1/GluN2型（'''図２'''）およびGluN1/GluN3型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref> [26,27,28]、またδ受容体GluD1およびGluD2にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> [29]（生理機能参照）。		グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（GluN1/GluN2型（'''図2'''）およびGluN1/GluN3型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref> [26,27,28]、またδ受容体GluD1およびGluD2にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> [29]（生理機能参照）。
	=== 取り込み ===		=== 取り込み ===
	<small>D</small>-セリンに特異的な輸送体は同定されていない。ナトリウム非依存性中性アミノ酸輸送体のAsc-1（Na<sup>+</sup>-independent alanine-serine-cysteine transporter 1）<ref name=Fukasawa2000><pubmed>10734121</pubmed></ref>		<small>D</small>-セリンに特異的な輸送体は同定されていない。ナトリウム非依存性中性アミノ酸輸送体のAsc-1（Na<sup>+</sup>-independent alanine-serine-cysteine transporter 1）<ref name=Fukasawa2000><pubmed>10734121</pubmed></ref>

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取り込み

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	グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（GluN1/GluN2型（'''図２'''）およびGluN1/GluN3型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref> [26,27,28]、またδ受容体GluD1およびGluD2にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> [29]（生理機能参照）。		グルタミン酸受容体のうち、NMDA受容体（GluN1/GluN2型（'''図２'''）およびGluN1/GluN3型）に結合する<ref name=Danysz1998><pubmed>9860805</pubmed></ref><ref name=Matsui1995><pubmed>7790891</pubmed></ref><ref name=Chatterton2002><pubmed>11823786</pubmed></ref> [26,27,28]、またδ受容体GluD1およびGluD2にも結合する<ref name=Naur2007><pubmed>17715062</pubmed></ref> [29]（生理機能参照）。
	=== 取り込み ===		=== 取り込み ===
	<small>D</small>-セリンに特異的な輸送体は同定されていない。ナトリウム非依存性中性アミノ酸輸送体のAsc-1（Na+-independent alanine-serine-cysteine transporter 1）<ref name=Fukasawa2000><pubmed>10734121</pubmed></ref>		<small>D</small>-セリンに特異的な輸送体は同定されていない。ナトリウム非依存性中性アミノ酸輸送体のAsc-1（Na<sup>+</sup>-independent alanine-serine-cysteine transporter 1）<ref name=Fukasawa2000><pubmed>10734121</pubmed></ref>
	<ref name=Ishiwata2013><pubmed>23417484</pubmed></ref> [30, 31]、ナトリウム依存性中性アミノ酸輸送体（Na+-dependent broad-spectrum neutral amino acid transporter）のASCT1<ref name=Kaplan2018><pubmed>30185558</pubmed></ref> [32]およびASCT2<ref name=Foster2016><pubmed>27272177</pubmed></ref>[33]などが、<small>D</small>-セリンの生理的な取り込みや遊離に関与することが示唆されているが、<small>D</small>-セリンに対する親和性はAsc-1が最も高い。		<ref name=Ishiwata2013><pubmed>23417484</pubmed></ref> [30, 31]、ナトリウム依存性中性アミノ酸輸送体（Na<sup>+</sup>-dependent broad-spectrum neutral amino acid transporter）のASCT1<ref name=Kaplan2018><pubmed>30185558</pubmed></ref> [32]およびASCT2<ref name=Foster2016><pubmed>27272177</pubmed></ref>[33]などが、<small>D</small>-セリンの生理的な取り込みや遊離に関与することが示唆されているが、<small>D</small>-セリンに対する親和性はAsc-1が最も高い。

	=== 分解 ===		=== 分解 ===
	内在性<small>D</small>-セリンの分解には<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素が関与すると考えられている<ref name=Koga2017><pubmed>29255714</pubmed></ref> [34]。本酵素はKrebsらによって1935年に発見され、酵母から哺乳類まで生物界に広く存在し、<small>D</small>体中性アミノ酸を基質とするが<small>L</small>体には作用しないことが知られてきた<ref name=Koga2017 /> [34]。外来性の不要な<small>D</small>体アミノ酸を除去することが生理的機能と推測されていたが、内在性<small>D</small>-セリンが証明された後、その生理的分解酵素として注目されている<ref name=Koga2017 /> [34]。哺乳類では、脳、腎臓、肝臓に分布し、本酵素活性を欠損するマウスやラットでは、これらの部位で<small>D</small>-セリンの組織中濃度が増大する<ref name=Miyoshi2012 /> [14, 35] <ref name=Hashimoto2008><pubmed>8100053</pubmed></ref>。齧歯類の脳では生後7日頃から発現し、成熟期には<small>D</small>-セリンと逆相関を示すことから、<small>D</small>-セリンの濃度勾配の構築に寄与している可能性がある<ref name=Koga2017 /><ref name=Wang2003><pubmed>14531937</pubmed></ref> [34,36]。		内在性<small>D</small>-セリンの分解には<small>D</small>-アミノ酸酸化酵素が関与すると考えられている<ref name=Koga2017><pubmed>29255714</pubmed></ref> [34]。本酵素はKrebsらによって1935年に発見され、酵母から哺乳類まで生物界に広く存在し、<small>D</small>体中性アミノ酸を基質とするが<small>L</small>体には作用しないことが知られてきた<ref name=Koga2017 /> [34]。外来性の不要な<small>D</small>体アミノ酸を除去することが生理的機能と推測されていたが、内在性<small>D</small>-セリンが証明された後、その生理的分解酵素として注目されている<ref name=Koga2017 /> [34]。哺乳類では、脳、腎臓、肝臓に分布し、本酵素活性を欠損するマウスやラットでは、これらの部位で<small>D</small>-セリンの組織中濃度が増大する<ref name=Miyoshi2012 /> [14, 35] <ref name=Hashimoto2008><pubmed>8100053</pubmed></ref>。齧歯類の脳では生後7日頃から発現し、成熟期には<small>D</small>-セリンと逆相関を示すことから、<small>D</small>-セリンの濃度勾配の構築に寄与している可能性がある<ref name=Koga2017 /><ref name=Wang2003><pubmed>14531937</pubmed></ref> [34,36]。