Dbxファミリー - 版の履歴

WikiSysop: /* 視床下部 */

2025-04-15T00:38:21Z

視床下部

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	==== 視床下部====		==== 視床下部====
	Dbx1は視床下部の原基となる領域に一過的(胎生9.5-13.5日齢)に発現する。視床下部発生過程におけるDbx1の機能や神経回路形成への関与を解析するため視床下部原基でのみDbx1を欠損する[[コンディショナルノックアウトマウス]](Nkx2-1-Cre; Dbx1-floxedマウス, Dbx1-cKOマウス)を解析した結果、胎生期では、外側核の[[Pmch]]+ 細胞、[[オレキシン]] ([[Hcrt]])+ 細胞の減少が認められた。一方で、[[Nkx2-4]]陽性細胞やカルビンジン+細胞の発現が増加していたことから、外側核のPmch+細胞の細胞運命はDbx1が欠損したことで変化したと考えられる。興味深いことに胎生期では減少が認められたHcrt+細胞は、生後の発達過程で細胞数がコントロール群と同程度に回復することから、Dbx1非依存的に陽性細胞数が決まると考えられる。		Dbx1は視床下部の原基となる領域に一過的(胎生9.5-13.5日齢)に発現する。視床下部発生過程におけるDbx1の機能や神経回路形成への関与を解析するため視床下部原基でのみDbx1を欠損する[[コンディショナルノックアウトマウス]]([[Nkx2-1]]-Cre; Dbx1-floxedマウス, Dbx1-cKOマウス)を解析した結果、胎生期では、外側核の[[Pmch]]+ 細胞、[[オレキシン]] ([[Hcrt]])+ 細胞の減少が認められた。一方で、[[Nkx2-4]]陽性細胞やカルビンジン+細胞の発現が増加していたことから、外側核のPmch+細胞の細胞運命はDbx1が欠損したことで変化したと考えられる。興味深いことに胎生期では減少が認められたHcrt+細胞は、生後の発達過程で細胞数がコントロール群と同程度に回復することから、Dbx1非依存的に陽性細胞数が決まると考えられる。

	成体のDbx1-cKOマウスを組織レベルで解析すると、外側核のPmch+ニューロン、[[ニューロペプチドY]] ([[Npy]])+ニューロンや弓状核の[[アグーチ関連ペプチド]] ([[Agrp]])+ニューロンなど摂食に関係するペプチドを産生する神経細胞の減少が認められた。個体レベルの行動では、社会性行動の一種である捕食者の臭い（[[ラット]]の臭い)に対する逃避行動が低下しているだけでなく、[[コルチコステロン]]の上昇が認められなかった([[ストレス応答]]の異常)。一方、[[クッキー発見テスト]]では異常は認められなかったため、[[嗅覚]]系は正常であった。体重は雌雄とも通常食では変化しなかったが、高脂肪食、高カロリー食で体重の減少が認められた<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref>。これらの結果は、視床下部で一過的に発現するDbx1は視床下部外側核や弓状核の神経細胞分化・運命決定を制御することで、捕食者から逃避行動・ストレス応答・摂食などの内因性行動の基盤となる神経回路形成に寄与することを示唆する<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref><ref name=Sokolowski2016><pubmed>27209204</pubmed></ref>。		成体のDbx1-cKOマウスを組織レベルで解析すると、外側核のPmch+ニューロン、[[ニューロペプチドY]] ([[Npy]])+ニューロンや弓状核の[[アグーチ関連ペプチド]] ([[Agrp]])+ニューロンなど摂食に関係するペプチドを産生する神経細胞の減少が認められた。個体レベルの行動では、社会性行動の一種である捕食者の臭い（[[ラット]]の臭い)に対する逃避行動が低下しているだけでなく、[[コルチコステロン]]の上昇が認められなかった([[ストレス応答]]の異常)。一方、[[クッキー発見テスト]]では異常は認められなかったため、[[嗅覚]]系は正常であった。体重は雌雄とも通常食では変化しなかったが、高脂肪食、高カロリー食で体重の減少が認められた<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref>。これらの結果は、視床下部で一過的に発現するDbx1は視床下部外側核や弓状核の神経細胞分化・運命決定を制御することで、捕食者から逃避行動・ストレス応答・摂食などの内因性行動の基盤となる神経回路形成に寄与することを示唆する<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref><ref name=Sokolowski2016><pubmed>27209204</pubmed></ref>。

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サブファミリー

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	== サブファミリー ==		== サブファミリー ==
	哺乳類では、Dbx1, Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。ショウジョウバエにおいては、Dbx1/2のオルソログであるDbxが見つかっている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。その他、[[アフリカツメガエル]]<ref name=Gershon2000><pubmed>10851138</pubmed></ref><ref name=Ma2011><pubmed>21806971</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Gribble2007><pubmed>17994542</pubmed></ref><ref name=Hjorth2002><pubmed>12141447</pubmed></ref>のDbxファミリーが報告されている。		哺乳類では、Dbx1, Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。ショウジョウバエにおいては、Dbx1/2のオルソログであるDbxが見つかっている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。その他、[[アフリカツメガエル]]<ref name=Gershon2000><pubmed>10851138</pubmed></ref><ref name=Ma2011><pubmed>21806971</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Gribble2007><pubmed>17994542</pubmed></ref><ref name=Hjorth2002><pubmed>12141447</pubmed></ref>のDbxファミリーが報告されている。
	[[ファイル:Esumi Dbx family fig.png\|サムネイル\|'''図. ~~Dblファミリーの遺伝子とタンパク質の構造~~'''<br>HD: Homeoboxドメイン<br>		[[ファイル:Esumi Dbx family fig.png\|サムネイル\|'''図. Dbxファミリーの遺伝子とタンパク質の構造'''<br>HD: Homeoboxドメイン<br>
	RD: Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン<br>		RD: Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン<br>
	Cter: 酸性アミノ酸のクラスター<br>		Cter: 酸性アミノ酸のクラスター<br>
	文献<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>より。]]		文献<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>より。]]

	== 構造 ==		== 構造 ==
	Dbxファミリーは、[[ホメオボックスドメイン]]に加え、Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン(RD, Drosophila Groucho /Mammalian TLE family dependent Engrailed Repressor Domain)をDbx1は2箇所(RD1,RD2)、Dbx2は1箇所(RD1)持つ。Dbx1はさらにC末端に酸性アミノ酸のクラスター(Cter)を持つ<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>('''図1''')。CterドメインはDbx1が[[Evx1]]/[[Evx2\|2]]を制御するのに必要であり、Dbx遺伝子を持つ種間では進化的に保存されている<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>。		Dbxファミリーは、[[ホメオボックスドメイン]]に加え、Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン(RD, Drosophila Groucho /Mammalian TLE family dependent Engrailed Repressor Domain)をDbx1は2箇所(RD1,RD2)、Dbx2は1箇所(RD1)持つ。Dbx1はさらにC末端に酸性アミノ酸のクラスター(Cter)を持つ<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>('''図1''')。CterドメインはDbx1が[[Evx1]]/[[Evx2\|2]]を制御するのに必要であり、Dbx遺伝子を持つ種間では進化的に保存されている<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>。

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1行目:		1行目:
	~~Dbxファミリータンパク質~~		<div align="right">
			<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0068738 江角重行]</font><br>
			''熊本大学大学院　生命科学研究部　形態構築学講座''<br>
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2023年5月8日　原稿完成日：2023年5月31日<br>
			担当編集委員：[https://researchmap.jp/hiroshikawasaki 河崎洋志]（金沢大学医学系脳神経医学教室）<br>
			</div>

	~~熊本大学大学院　生命科学研究部　形態構築学講座~~		英語名：developing brain homeobox family<br>
	~~江角重行~~

	~~英語名：Developing~~ brain homeobox family
	英略語：Dbx		英略語：Dbx

	{{box\|text=　ホメオボックス型転写因子Dbx (~~Developing Brain homeoboX~~)ファミリーは、主に中枢・末梢神経系の発生時期に一過的・局所的に発現する転写因子であり、哺乳類ではDbx1と Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。Dbx1・Dbx2は発生期の脊髄前駆細胞ドメインに局所的かつ一過的に発現しており、脊髄の介在ニューロン運命決定に必須である。Dbx1は終脳の背側腹側境界領域や視索前領域、中脳、視床上部、背側視床、視床下部の原基などにも発現しており、大脳皮質発生過程に一過的に存在するカハールレチウス細胞・扁桃体・視床下部外側核・中脳の呼吸中枢・中脳の交連線維などの発生や分化に大きく関与する。Dbx2は脊髄前駆細胞ドメインだけでなく、脊髄から視床ZLI (~~Zona~~ limitans ~~Intrathalamica~~) 周囲に至る翼板と基板間の領域や間葉系の細胞の一部で発現しているが、機能についての報告はほとんどない。}}		{{box\|text=　ホメオボックス型転写因子Dbx (developing brain homeobox)ファミリーは、主に中枢・末梢神経系の発生時期に一過的・局所的に発現する転写因子であり、哺乳類ではDbx1とDbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。Dbx1・Dbx2は発生期の脊髄前駆細胞ドメインに局所的かつ一過的に発現しており、脊髄の介在ニューロン運命決定に必須である。Dbx1は終脳の背側腹側境界領域や視索前領域、中脳、視床上部、背側視床、視床下部の原基などにも発現しており、大脳皮質発生過程に一過的に存在するカハールレチウス細胞・扁桃体・視床下部外側核・中脳の呼吸中枢・中脳の交連線維などの発生や分化に大きく関与する。Dbx2は脊髄前駆細胞ドメインだけでなく、脊髄から視床ZLI (zona limitans intrathalamica) 周囲に至る翼板と基板間の領域や間葉系の細胞の一部で発現しているが、機能についての報告はほとんどない。}}

	== Dbxファミリーとは ==		== Dbxファミリーとは ==
	Dbxファミリーは、[[ホメオドメイン]]を利用したクローニングによって[[マウス]]で同定された、進化的に保存された遺伝子である<ref name=Lu1992><pubmed>1355604</pubmed></ref><ref name=Shoji1996><pubmed>8798145</pubmed></ref>。		Dbxファミリーは、[[ホメオドメイン]]を利用したクローニングによって[[マウス]]で同定された、進化的に保存された遺伝子である<ref name=Lu1992><pubmed>1355604</pubmed></ref><ref name=Shoji1996><pubmed>8798145</pubmed></ref>。

	[[哺乳類]]においては、[[Dbx1]], [[Dbx2]]が存在し、[[細胞分化]]や[[細胞運命決定]]に関わる。[[脊髄]]~~発生においては、Dbx1, Dbx2は~~[[翼板]]([[alar plate]])と[[基板]]([[basal plate]])間に位置する領域([[前駆細胞ドメイン]])に一過的に発現し、[[介在ニューロン]]の発生に必須である<ref name=Briscoe2000><pubmed>10830170</pubmed></ref><ref name=Pierani1999><pubmed>10399918</pubmed></ref>。		[[哺乳類]]においては、[[Dbx1]], [[Dbx2]]が存在し、[[細胞分化]]や[[細胞運命決定]]に関わる。[[脊髄]]発生においては、Dbx1、Dbx2は[[翼板]]([[alar plate]])と[[基板]]([[basal plate]])間に位置する領域([[前駆細胞ドメイン]])に一過的に発現し、[[介在ニューロン]]の発生に必須である<ref name=Briscoe2000><pubmed>10830170</pubmed></ref><ref name=Pierani1999><pubmed>10399918</pubmed></ref>。

	Dbx1は[[終脳]]発生過程でも一過的(胎生9.5-13.5日齢)に[[外套]]下部 /腹側外套([[ventral pallium]], VP/[[pallial-subpallial boundary]], PSB)や、[[視索前領域]]（[[preoptic area]], POA）に発現する。この領域で産生されたDbx1系譜神経細胞は[[大脳皮質]]の[[カハールレチウス細胞]]<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref>、[[扁桃体]][[基底外側核]]の[[グルタミン酸]]作動性[[興奮性ニューロン]]や[[扁桃体内側核]]の[[GABA]]作動性[[抑制性ニューロン]]になどに分化する<ref name=Hirata2009><pubmed>19136974</pubmed></ref>。		Dbx1は[[終脳]]発生過程でも一過的(胎生9.5-13.5日齢)に[[外套]]下部 /腹側外套([[ventral pallium]], VP/[[pallial-subpallial boundary]], PSB)や、[[視索前領域]]（[[preoptic area]], POA）に発現する。この領域で産生されたDbx1系譜神経細胞は[[大脳皮質]]の[[カハールレチウス細胞]]<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref>、[[扁桃体]][[基底外側核]]の[[グルタミン酸]]作動性[[興奮性ニューロン]]や[[扁桃体内側核]]の[[GABA]]作動性[[抑制性ニューロン]]になどに分化する<ref name=Hirata2009><pubmed>19136974</pubmed></ref>。

	また、Dbx1は[[視床下部]]原基にも発現しており、[[視床下部外側核]]、[[弓状核]]ニューロンの発生を制御することがわかっている<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref>。さらに、[[中脳]]の[[呼吸中枢]](pre-~~Bötzinger complex respiratory neurons~~)の発生にも必須であり<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>、Dbx1ノックアウトマウスは生後0日目に呼吸不全で死亡する<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。		また、Dbx1は[[視床下部]]原基にも発現しており、[[視床下部外側核]]、[[弓状核]]ニューロンの発生を制御することがわかっている<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref>。さらに、[[中脳]]の[[呼吸中枢]]([[pre-Bötzinger複合体]]呼吸ニューロン)の発生にも必須であり<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>、Dbx1ノックアウトマウスは生後0日目に呼吸不全で死亡する<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。

	Dbx2については発生期の脊髄前駆細胞ドメインだけでなく、脊髄から視床ZLI周囲の至るまで翼板と基板間の領域や、[[肢芽]]、[[歯芽]]、成熟した[[アストロサイト]]や[[間葉系]]の細胞の一部で発現するが、機能については、未解な部分が多い。これはDbx2遺伝子改変マウスを用いた報告がほとんどないためである。		Dbx2については発生期の脊髄前駆細胞ドメインだけでなく、脊髄から視床ZLI周囲の至るまで翼板と基板間の領域や、[[肢芽]]、[[歯芽]]、成熟した[[アストロサイト]]や[[間葉系]]の細胞の一部で発現するが、機能については、未解な部分が多い。これはDbx2遺伝子改変マウスを用いた報告がほとんどないためである。

2023年6月3日 (土) 07:35にWikiSysopによる

2023-06-03T07:35:25Z

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	[[ショウジョウバエ]]においては、Dbx1/2のオルソログである[[Dbx]]が見つかっており、介在ニューロンへの細胞分化や細胞運命決定に関わることが報告されている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。		[[ショウジョウバエ]]においては、Dbx1/2のオルソログである[[Dbx]]が見つかっており、介在ニューロンへの細胞分化や細胞運命決定に関わることが報告されている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。
			== サブファミリー ==
			哺乳類では、Dbx1, Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。ショウジョウバエにおいては、Dbx1/2のオルソログであるDbxが見つかっている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。その他、[[アフリカツメガエル]]<ref name=Gershon2000><pubmed>10851138</pubmed></ref><ref name=Ma2011><pubmed>21806971</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Gribble2007><pubmed>17994542</pubmed></ref><ref name=Hjorth2002><pubmed>12141447</pubmed></ref>のDbxファミリーが報告されている。
			[[ファイル:Esumi Dbx family fig.png\|サムネイル\|'''図. Dblファミリーの遺伝子とタンパク質の構造'''<br>HD: Homeoboxドメイン<br>
			RD: Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン<br>
			Cter: 酸性アミノ酸のクラスター<br>
			文献<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>より。]]
	== 構造 ==		== 構造 ==
	Dbxファミリーは、[[ホメオボックスドメイン]]に加え、Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン(RD, Drosophila Groucho /Mammalian TLE family dependent Engrailed Repressor Domain)をDbx1は2箇所(RD1,RD2)、Dbx2は1箇所(RD1)持つ。Dbx1はさらにC末端に酸性アミノ酸のクラスター(Cter)を持つ<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>('''図1''')。CterドメインはDbx1が[[Evx1]]/[[Evx2\|2]]を制御するのに必要であり、Dbx遺伝子を持つ種間では進化的に保存されている<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>。		Dbxファミリーは、[[ホメオボックスドメイン]]に加え、Groucho/Tleファミリー依存的Engrailed阻害ドメイン(RD, Drosophila Groucho /Mammalian TLE family dependent Engrailed Repressor Domain)をDbx1は2箇所(RD1,RD2)、Dbx2は1箇所(RD1)持つ。Dbx1はさらにC末端に酸性アミノ酸のクラスター(Cter)を持つ<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>('''図1''')。CterドメインはDbx1が[[Evx1]]/[[Evx2\|2]]を制御するのに必要であり、Dbx遺伝子を持つ種間では進化的に保存されている<ref name=Karaz2016><pubmed>27525057</pubmed></ref>。

	~~== サブファミリー ==~~
	哺乳類では、Dbx1, Dbx2が存在し、細胞分化や細胞運命決定に関わる。ショウジョウバエにおいては、Dbx1/2のオルソログであるDbxが見つかっている<ref name=Lacin2009><pubmed>19710170</pubmed></ref>。その他、[[アフリカツメガエル]]<ref name=Gershon2000><pubmed>10851138</pubmed></ref><ref name=Ma2011><pubmed>21806971</pubmed></ref>、[[ゼブラフィッシュ]]<ref name=Gribble2007><pubmed>17994542</pubmed></ref><ref name=Hjorth2002><pubmed>12141447</pubmed></ref>のDbxファミリーが報告されている。

	== 発現 ==		== 発現 ==
49行目:		51行目:

	=== Dbx1 ===		=== Dbx1 ===
	==== ~~脊髄発生~~ ====		==== 脊髄 ====
	Dbx1と[[Nkx6-2]], Dbx2と[[Nkx6-1]]はそれぞれ排他的に発現している。Nkx6-1とNkx6-2はいずれもホメオドメイン型[[転写因子]]で脊髄発生においてはShhで誘導される<ref name=Dessaud2010><pubmed>20532235</pubmed></ref><ref name=Lu2015><pubmed>26136656</pubmed></ref>。		Dbx1と[[Nkx6-2]], Dbx2と[[Nkx6-1]]はそれぞれ排他的に発現している。Nkx6-1とNkx6-2はいずれもホメオドメイン型[[転写因子]]で脊髄発生においてはShhで誘導される<ref name=Dessaud2010><pubmed>20532235</pubmed></ref><ref name=Lu2015><pubmed>26136656</pubmed></ref>。

58行目:		60行目:
	歩行機能は[[中枢パターン生成器]] ([[central pattern generator]], CPG)は後肢の筋肉に投射する興奮性[[運動ニューロン]]とDbx1が発生に関わる抑制性ニューロン(介在ニューロン)で構成されている。急性単離した胎生18.5日齢のDbx1ノックアウトマウスの脊髄を用いた解析では、脊髄のCPGにおいて交互発火 (co-burst)が起きない。この結果は左右のCPGにおける屈曲進展運動を制御する介在ニューロンはDbx1依存的に発生することを示唆する <ref name=Lanuza2004><pubmed>15134635</pubmed></ref>。		歩行機能は[[中枢パターン生成器]] ([[central pattern generator]], CPG)は後肢の筋肉に投射する興奮性[[運動ニューロン]]とDbx1が発生に関わる抑制性ニューロン(介在ニューロン)で構成されている。急性単離した胎生18.5日齢のDbx1ノックアウトマウスの脊髄を用いた解析では、脊髄のCPGにおいて交互発火 (co-burst)が起きない。この結果は左右のCPGにおける屈曲進展運動を制御する介在ニューロンはDbx1依存的に発生することを示唆する <ref name=Lanuza2004><pubmed>15134635</pubmed></ref>。

	==== ~~中脳呼吸中枢発生~~ ====		==== 中脳呼吸中枢 ====
	[[呼吸中枢]]は、[[延髄]]腹側部に両側に存在する[[pre-Bötzinger複合体]] ([[pre-Bötzinger complex]], preBotC)と呼ばれる領域に存在し、呼吸リズム形成に重要である。また、脊髄V0やV1領域の介在ニューロンはリズミカルな呼吸運動に必須である。Dbx1ノックアウトマウスは生後すぐに死亡するが、これはV0やV1領域の介在ニューロンの発生異常を原因とする運動活動の低下と、呼吸中枢の発生異常による呼吸不全のためである。このマウスでは呼吸活動の消失が認められる<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref>。		[[呼吸中枢]]は、[[延髄]]腹側部に両側に存在する[[pre-Bötzinger複合体]] ([[pre-Bötzinger complex]], preBotC)と呼ばれる領域に存在し、呼吸リズム形成に重要である。また、脊髄V0やV1領域の介在ニューロンはリズミカルな呼吸運動に必須である。Dbx1ノックアウトマウスは生後すぐに死亡するが、これはV0やV1領域の介在ニューロンの発生異常を原因とする運動活動の低下と、呼吸中枢の発生異常による呼吸不全のためである。このマウスでは呼吸活動の消失が認められる<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref>。

67行目:		69行目:
	近年、pre-Bötzinger複合体領域と大脳皮質の高次機能との関連について報告されている。この領域を構成する[[カドヘリン9]] ([[Cdh9]])+, Dbx1系譜神経細胞 (吸気の前に強く興奮する)をDbx1-Cre; Cdh9-floxed-DTRマウスを使い除去すると、通常の呼吸は正常に維持されるが、ゆっくりとしたリズムの呼吸が増加した。また、個体レベルではcalm behavior が増え、覚醒している時間が短くなった。この結果から、Cdh9+; Dbx1系譜神経細胞は[[青斑核]]に直接投射し[[ノルアドレナリン]]ニューロンを活性化することで、呼吸のリズムを制御していることが明らかになった<ref name=Yackle2017><pubmed>28360327</pubmed></ref>。		近年、pre-Bötzinger複合体領域と大脳皮質の高次機能との関連について報告されている。この領域を構成する[[カドヘリン9]] ([[Cdh9]])+, Dbx1系譜神経細胞 (吸気の前に強く興奮する)をDbx1-Cre; Cdh9-floxed-DTRマウスを使い除去すると、通常の呼吸は正常に維持されるが、ゆっくりとしたリズムの呼吸が増加した。また、個体レベルではcalm behavior が増え、覚醒している時間が短くなった。この結果から、Cdh9+; Dbx1系譜神経細胞は[[青斑核]]に直接投射し[[ノルアドレナリン]]ニューロンを活性化することで、呼吸のリズムを制御していることが明らかになった<ref name=Yackle2017><pubmed>28360327</pubmed></ref>。

	==== ~~中脳交連線維の発生~~ ====		==== 中脳交連線維の ====
	Dbx1は、中脳背側から正中交差して左右の脳を繋ぐ[[交連ニューロン]]の運命決定に関与する。また、その[[軸索ガイダンス]]においては、Dbx1の活性化によってRobo3が働くことが正中交差において重要な働きを示すことが報告されている<ref name=Inamata2014><pubmed>24553291</pubmed></ref>。		Dbx1は、中脳背側から正中交差して左右の脳を繋ぐ[[交連ニューロン]]の運命決定に関与する。また、その[[軸索ガイダンス]]においては、Dbx1の活性化によってRobo3が働くことが正中交差において重要な働きを示すことが報告されている<ref name=Inamata2014><pubmed>24553291</pubmed></ref>。

	==== ~~大脳皮質発生~~ ====		==== 大脳皮質 ====
	ヒトを含む哺乳類および胎児の大脳皮質[[辺縁層]](いわゆる表層)にあたる[[プレプレート]]([[preplate]])には、[[リーリン]]タンパク質([[reelin]])を分泌し、大脳皮質の神経細胞の移動と層構造の形成に重要な役割を果たすカハールレチウス細胞が存在する。プレプレートは、神経細胞が移動して来た後に、カハールレチウス細胞を含み大脳皮質第I層となる辺縁層(marginal zone)と[[サブプレート]]に分かれる。カハールレチウス細胞は興奮性であり、胎生期に一過的に出現し、層構造形成に重要な働きを行う。生後の大脳皮質においては、[[細胞死]]によって数が著しく減少する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。生後の大脳皮質に散在するリーリン陽性の抑制性GABAニューロンは尾側[[基底核隆起]] (caudal [[gaglionic eminence]],CGE)を由来としており<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref>、上記のカハールレチウス細胞(興奮性ニューロン)とは異なる。		ヒトを含む哺乳類および胎児の大脳皮質[[辺縁層]](いわゆる表層)にあたる[[プレプレート]]([[preplate]])には、[[リーリン]]タンパク質([[reelin]])を分泌し、大脳皮質の神経細胞の移動と層構造の形成に重要な役割を果たすカハールレチウス細胞が存在する。プレプレートは、神経細胞が移動して来た後に、カハールレチウス細胞を含み大脳皮質第I層となる辺縁層(marginal zone)と[[サブプレート]]に分かれる。カハールレチウス細胞は興奮性であり、胎生期に一過的に出現し、層構造形成に重要な働きを行う。生後の大脳皮質においては、[[細胞死]]によって数が著しく減少する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。生後の大脳皮質に散在するリーリン陽性の抑制性GABAニューロンは尾側[[基底核隆起]] (caudal [[gaglionic eminence]],CGE)を由来としており<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref>、上記のカハールレチウス細胞(興奮性ニューロン)とは異なる。

83行目:		85行目:
	ヒト胎生期のDbx1(DBX1)は、外套下部(VP/PSB)に限局して発現しているのではなく、大脳皮質の[[Tbr1]]やPax6陽性の領域にも広がっている。さらにDbx1を発現する細胞は[[脳室下帯]] (subventricular zone, SVZ)の[[Ctip2]]陽性の領域でも認められる。[[霊長類]]のプロモーター領域を持つDbx1トランスジェニックマウスを解析すると、マウスでもヒトやサルなどの霊長類と類似したDbx1の発現を認められた。これは、進化的に獲得された霊長類の特異的なDbx1プロモーター配列(cis-regulatory-elements)が大脳皮質におけるDbx1の発現を誘導したためであると考えられる<ref name=Arai2019><pubmed>31618633</pubmed></ref>。		ヒト胎生期のDbx1(DBX1)は、外套下部(VP/PSB)に限局して発現しているのではなく、大脳皮質の[[Tbr1]]やPax6陽性の領域にも広がっている。さらにDbx1を発現する細胞は[[脳室下帯]] (subventricular zone, SVZ)の[[Ctip2]]陽性の領域でも認められる。[[霊長類]]のプロモーター領域を持つDbx1トランスジェニックマウスを解析すると、マウスでもヒトやサルなどの霊長類と類似したDbx1の発現を認められた。これは、進化的に獲得された霊長類の特異的なDbx1プロモーター配列(cis-regulatory-elements)が大脳皮質におけるDbx1の発現を誘導したためであると考えられる<ref name=Arai2019><pubmed>31618633</pubmed></ref>。

	==== ~~扁桃体発生~~ ====		==== 扁桃体 ====
	扁桃体は終脳辺縁系に属する組織であり、側頭葉の内側に位置している。扁桃体は約15の[[神経核]]から成り立つ。それぞれの神経核は形態や機能、発現している分子マーカーなどが異なり、さらに基底核原基や外套下部(VP/PSB)などの異なった領域を由来<ref name=Flames2007><pubmed>17804629</pubmed></ref>とし、複数の種類の神経細胞から構成されている<ref name=Waclaw2010><pubmed>20484636</pubmed></ref>。		扁桃体は終脳辺縁系に属する組織であり、側頭葉の内側に位置している。扁桃体は約15の[[神経核]]から成り立つ。それぞれの神経核は形態や機能、発現している分子マーカーなどが異なり、さらに基底核原基や外套下部(VP/PSB)などの異なった領域を由来<ref name=Flames2007><pubmed>17804629</pubmed></ref>とし、複数の種類の神経細胞から構成されている<ref name=Waclaw2010><pubmed>20484636</pubmed></ref>。

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	==== アストロサイト ====		==== アストロサイト ====
	Dbx2のアストロサイトにおける発現は、生後初期(P4)では低いが、成体マウス(3ヶ月齢)では強いことが[[シングルセルRNAシーケンシング]を用いた研究で報告された<ref name=Guo2022><pubmed>36142685</pubmed></ref><ref name=Lattke2021><pubmed>34267208</pubmed></ref>。この結果はDbx2はアストロサイトの成熟に伴って強く発現する転写因子であることを示唆している。		Dbx2のアストロサイトにおける発現は、生後初期(P4)では低いが、成体マウス(3ヶ月齢)では強いことが[[シングルセルRNAシーケンシング]]を用いた研究で報告された<ref name=Guo2022><pubmed>36142685</pubmed></ref><ref name=Lattke2021><pubmed>34267208</pubmed></ref>。この結果はDbx2はアストロサイトの成熟に伴って強く発現する転写因子であることを示唆している。

	== 関連語 ==		== 関連語 ==
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	* [[プレプレート]]		* [[プレプレート]]
	* [[ホメオボックス]]		* [[ホメオボックス]]
	~~NIH pubmed gebe dbx1~~
	~~https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/13172~~

	== 参考文献 ==		== 参考文献 ==

2023年6月3日 (土) 07:24にWikiSysopによる

2023-06-03T07:24:47Z

差分を表示

WikiSysop: /* Dbx2 */

2023-06-03T07:22:56Z

Dbx2

← 古い版		2023年6月3日 (土) 16:22時点における版
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	=== Dbx2 ===		=== Dbx2 ===
	==== ~~肢芽形成領域~~ ====		==== 肢芽形成====
	Hox13ノックアウトマウス(Hoxa13-/-;Hoxd13 -/- )~~で肢芽におけるDbx2やEvx2の発現が消失することから、肢芽形成においてDbx2はHox13の下流として働き、さらに下流でEvx2が働くと考えられる~~ <ref name=Beccari2016><pubmed>27198226</pubmed></ref> 。Dbx2ノックアウトマウス(ホメオドメイン欠損型)の解析では、致死率は上昇するが、肢芽形成に異常は認められなかった <ref name=Beccari2021><pubmed>33497014</pubmed></ref> 。この報告から、Dbx2は肢芽形成におけるHox13の機能を担う主成分ではないと考えることができる。		Hox13ノックアウトマウス(Hoxa13-/-;Hoxd13 -/- )で肢芽におけるDbx2やEvx2の発現が消失することから、肢芽形成においてDbx2は[[Hox13]]の下流として働き、さらに下流でEvx2が働くと考えられる <ref name=Beccari2016><pubmed>27198226</pubmed></ref> 。Dbx2ノックアウトマウス(ホメオドメイン欠損型)の解析では、致死率は上昇するが、肢芽形成に異常は認められなかった <ref name=Beccari2021><pubmed>33497014</pubmed></ref> 。この報告から、Dbx2は肢芽形成におけるHox13の機能を担う主成分ではないと考えることができる。

	==== 癌細胞の増殖 ====		==== 癌細胞の増殖 ====
	Dbx2はShh-~~Gli1シグナリングを介して、肝細胞癌~~(Hepatocellular carcinoma)の成長を促進するとの報告もある<ref name=Hu2019><pubmed>30833799</pubmed></ref> 。		Dbx2はShh-Gli1シグナリングを介して、[[肝細胞癌]](Hepatocellular carcinoma)の成長を促進するとの報告もある<ref name=Hu2019><pubmed>30833799</pubmed></ref> 。
	Dbx2はグリオブラストーマ ~~(GBM)において、直接、REST (Neuron~~-restrictive silencer factor or NRSF)~~に結合して発現を上昇させることで、GBMの増殖を促進させるという報告もある~~ <ref name=He2022><pubmed>34463226</pubmed></ref> 。		Dbx2は[[グリオブラストーマ]]において、直接、[[neuron-restrictive silencer factor]] ([[NRSF]]、別名[[repressor element 1 (RE-1) silencing transcription factor]], [[REST]]) に結合して発現を上昇させることで、グリオブラストーマの増殖を促進させるという報告もある <ref name=He2022><pubmed>34463226</pubmed></ref> 。

	==== アストロサイト ====		==== アストロサイト ====
	Dbx2のアストロサイトにおける発現は、生後初期(P4)では低いが、成体マウス(3ヶ月齢)~~では強いことがsingle-cell RNA-seqを用いた研究で報告された~~<ref name=Guo2022><pubmed>36142685</pubmed></ref><ref name=Lattke2021><pubmed>34267208</pubmed></ref> 。この結果はDbx2はアストロサイトの成熟に伴って強く発現する転写因子であることを示唆している。		Dbx2のアストロサイトにおける発現は、生後初期([[P4]])では低いが、成体マウス(3ヶ月齢)では強いことが[[シングルセルRNAシーケンシング]を用いた研究で報告された<ref name=Guo2022><pubmed>36142685</pubmed></ref><ref name=Lattke2021><pubmed>34267208</pubmed></ref> 。この結果はDbx2はアストロサイトの成熟に伴って強く発現する転写因子であることを示唆している。

	== 関連語 ==		== 関連語 ==

WikiSysop: /* 視床下部発生 */

2023-06-03T07:16:47Z

視床下部発生

← 古い版		2023年6月3日 (土) 16:16時点における版
94行目:		94行目:
	[[性行動]]、[[攻撃行動]]、捕食者からの[[逃避行動]]などの[[内因性行動]]/[[本能行動]]に関与する扁桃体内側核を解析すると、Dbx1系譜神経細胞と[[FoxP2]]陽性細胞は排他的に分布していおり、それぞれの電気生理学的性質は異なっていた。また、Dbx1系譜神経細胞の多くは[[アロマターゼ]]陽性の細胞であった。内因性行動によって活性化される神経細胞を解析すると、Dbx1系譜神経細胞とFoxP2陽性細胞は、攻撃行動では雌雄とも活性化を示すが、性行動においては活性化される細胞群に雌雄差があった<ref name=Abecassis2020><pubmed>31811030</pubmed></ref> 。		[[性行動]]、[[攻撃行動]]、捕食者からの[[逃避行動]]などの[[内因性行動]]/[[本能行動]]に関与する扁桃体内側核を解析すると、Dbx1系譜神経細胞と[[FoxP2]]陽性細胞は排他的に分布していおり、それぞれの電気生理学的性質は異なっていた。また、Dbx1系譜神経細胞の多くは[[アロマターゼ]]陽性の細胞であった。内因性行動によって活性化される神経細胞を解析すると、Dbx1系譜神経細胞とFoxP2陽性細胞は、攻撃行動では雌雄とも活性化を示すが、性行動においては活性化される細胞群に雌雄差があった<ref name=Abecassis2020><pubmed>31811030</pubmed></ref> 。

	==== ~~視床下部発生~~ ====		==== 視床下部====
	視床下部は、摂食・性行・攻撃・捕食者からの逃避行動など内因性行動や社会行動に関与し、様々な領域に投射し神経活動を調節している <ref name=Sokolowski2012><pubmed>22557946</pubmed></ref> 。Dbx1は視床下部の原基となる領域に一過的(胎生9.5-13.5日齢)に発現する。視床下部発生過程におけるDbx1の機能や神経回路形成への関与を解析するため ~~視床下部原基でのみDbx1を欠損するコンディショナルノックアウトマウス~~(Nkx2-1-Cre; Dbx1-floxedマウス, Dbx1-cKOマウス)~~を解析した結果、胎生期では、外側核のPmch~~+ ~~細胞、Hcrt~~(~~オレキシン~~)+ ~~細胞の減少が認められた。一方で、Nkx2~~-~~4陽性細胞やCalbindin~~+細胞の発現が増加していたことから、外側核のPmch+細胞の細胞運命はDbx1が欠損したことで変化したと考えられる。興味深いことに胎生期では減少が認められたHcrt+細胞は、生後の発達過程で細胞数がコントロール群と同程度に回復することから、Dbx1非依存的に陽性細胞数が決まると考えられる。		Dbx1は視床下部の原基となる領域に一過的(胎生9.5-13.5日齢)に発現する。視床下部発生過程におけるDbx1の機能や神経回路形成への関与を解析するため視床下部原基でのみDbx1を欠損する[[コンディショナルノックアウトマウス]](Nkx2-1-Cre; Dbx1-floxedマウス, Dbx1-cKOマウス)を解析した結果、胎生期では、外側核の[[Pmch]]+ 細胞、[[オレキシン]] ([[Hcrt]])+ 細胞の減少が認められた。一方で、[[Nkx2-4]]陽性細胞やカルビンジン+細胞の発現が増加していたことから、外側核のPmch+細胞の細胞運命はDbx1が欠損したことで変化したと考えられる。興味深いことに胎生期では減少が認められたHcrt+細胞は、生後の発達過程で細胞数がコントロール群と同程度に回復することから、Dbx1非依存的に陽性細胞数が決まると考えられる。

	成体のDbx1-cKOマウスを組織レベルで解析すると、外側核のPmch+~~ニューロン・Npy~~+~~ニューロンや弓状核のAgrp~~+ニューロンなど摂食に関係するペプチドを産生する神経細胞の減少が認められた。個体レベルの行動では、社会性行動の一種である捕食者の臭い（ラットの臭い)~~に対する逃避行動が低下しているだけでなく、corticosteroneの上昇が認められなかった~~(~~ストレス応答の異常~~)。一方、クッキー発見テストでは異常は認められなかったため、嗅覚系は正常であった。体重は雌雄とも通常食では変化しなかったが、高脂肪食、高カロリー食で体重の減少が認められた<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref> 。これらの結果は、視床下部で一過的に発現するDbx1は視床下部外側核や弓状核の神経細胞分化・運命決定を制御することで、捕食者から逃避行動・ストレス応答・摂食などの内因性行動の基盤となる神経回路形成に寄与することを示唆する<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref><ref name=Sokolowski2016><pubmed>27209204</pubmed></ref> 。		成体のDbx1-cKOマウスを組織レベルで解析すると、外側核のPmch+ニューロン、[[ニューロペプチドY]] ([[Npy]])+ニューロンや弓状核の[[アグーチ関連ペプチド]] ([[Agrp]])+ニューロンなど摂食に関係するペプチドを産生する神経細胞の減少が認められた。個体レベルの行動では、社会性行動の一種である捕食者の臭い（[[ラット]]の臭い)に対する逃避行動が低下しているだけでなく、[[コルチコステロン]]の上昇が認められなかった([[ストレス応答]]の異常)。一方、[[クッキー発見テスト]]では異常は認められなかったため、[[嗅覚]]系は正常であった。体重は雌雄とも通常食では変化しなかったが、高脂肪食、高カロリー食で体重の減少が認められた<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref> 。これらの結果は、視床下部で一過的に発現するDbx1は視床下部外側核や弓状核の神経細胞分化・運命決定を制御することで、捕食者から逃避行動・ストレス応答・摂食などの内因性行動の基盤となる神経回路形成に寄与することを示唆する<ref name=Sokolowski2015><pubmed>25864637</pubmed></ref><ref name=Sokolowski2016><pubmed>27209204</pubmed></ref> 。

	=== Dbx2 ===		=== Dbx2 ===

← 古い版		2023年6月12日 (月) 18:41時点における版
61行目:		61行目:
	Dbx1系譜前駆細胞はV0ニューロンに分化し、Dbx2系譜前駆細胞はV1ニューロンに分化すると考えらえる。Dbx2の機能についてはノックアウトマウスによる機能解析の報告が少なく、解析が待たれる <ref name=Briscoe2000><pubmed>10830170</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>10970877</pubmed></ref><ref name=Vallstedt2001><pubmed>11567614</pubmed></ref>。		Dbx1系譜前駆細胞はV0ニューロンに分化し、Dbx2系譜前駆細胞はV1ニューロンに分化すると考えらえる。Dbx2の機能についてはノックアウトマウスによる機能解析の報告が少なく、解析が待たれる <ref name=Briscoe2000><pubmed>10830170</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref><ref name=Sander2000><pubmed>10970877</pubmed></ref><ref name=Vallstedt2001><pubmed>11567614</pubmed></ref>。

	~~歩行機能は~~[[中枢パターン生成器]] ([[central pattern generator]], CPG)~~は後肢の筋肉に投射する興奮性~~[[運動ニューロン]]~~とDbx1が発生に関わる抑制性ニューロン~~(介在ニューロン)~~で構成されている。急性単離した胎生18~~.5日齢のDbx1ノックアウトマウスの脊髄を用いた解析では、脊髄のCPGにおいて交互発火 (co-burst)が起きない。この結果は左右のCPGにおける屈曲進展運動を制御する介在ニューロンはDbx1依存的に発生することを示唆する <ref name=Lanuza2004><pubmed>15134635</pubmed></ref>。		歩行機能は、脊髄の[[中枢パターン生成器]] ([[central pattern generator]], CPG)で制御されているが。この中枢パターン生成器は、筋肉に投射する興奮性[[運動ニューロン]]と抑制性ニューロン([[介在ニューロン]])で構成されている。この抑制性ニューロンの発生にDbx1が関わる。急性単離した胎生18.5日齢のDbx1ノックアウトマウスの脊髄を用いた解析では、脊髄のCPGにおいて交互発火 (co-burst)が起きない。この結果は左右のCPGにおける屈曲進展運動を制御する介在ニューロンはDbx1依存的に発生することを示唆する <ref name=Lanuza2004><pubmed>15134635</pubmed></ref>。

	==== 中脳呼吸中枢 ====		==== 中脳呼吸中枢 ====
	[[呼吸中枢]]は、[[延髄]]腹側部に両側に存在する[[pre-Bötzinger複合体]] ([[pre-Bötzinger complex]], preBotC)と呼ばれる領域に存在し、呼吸リズム形成に重要である。また、脊髄V0やV1領域の介在ニューロンはリズミカルな呼吸運動に必須である。Dbx1ノックアウトマウスは生後すぐに死亡するが、これはV0やV1領域の介在ニューロンの発生異常を原因とする運動活動の低下と、呼吸中枢の発生異常による呼吸不全のためである。このマウスでは呼吸活動の消失が認められる<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref>。		[[呼吸中枢]]は、[[延髄]]腹側部に両側に存在する[[pre-Bötzinger複合体]] ([[pre-Bötzinger complex]], preBotC)と呼ばれる領域に存在し、呼吸リズム形成に重要である。また、脊髄V0やV1領域の介在ニューロンはリズミカルな呼吸運動に必須である。Dbx1ノックアウトマウスは生後すぐに死亡するが、これはV0やV1領域の介在ニューロンの発生異常を原因とする運動活動の低下と、呼吸中枢の発生異常による呼吸不全のためである。このマウスでは呼吸活動の消失が認められる<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref><ref name=Pierani2001><pubmed>11239429</pubmed></ref>。

	呼吸リズムを発生するpre-Bötzinger複合体の介在ニューロンの性質や細胞系譜を[[Pax7]]-Cre; Dbx1-~~foxedマウスで解析したところ、Dbx1はpre~~-Bötzinger複合体のリズム形成に必要なグルタミン酸性介在ニューロンの発生過程で細胞運命を制御していることがわかった。また、Dbx1-Cre; [[Robo3]] ([[round about homolog3]]/robo3)-f1oxedマウスの解析から、Dbx1系譜神経細胞におけるRobo3の不活性化は左右のpreBotCの同期性を消失させる。左右のpreBotC領域に存在するDbx1系譜介在ニューロンの軸索誘導のシグナリングは、Robo3依存的に生じ、左右の呼吸リズムの同期させる機能に必須である<ref name=Bouvier2010><pubmed>20680010</pubmed></ref>。		呼吸リズムを発生するpre-Bötzinger複合体の介在ニューロンの性質や細胞系譜を[[Pax7]]-Cre; Dbx1-floxedマウスで解析したところ、Dbx1はpre-Bötzinger複合体のリズム形成に必要なグルタミン酸性介在ニューロンの発生過程で細胞運命を制御していることがわかった。また、Dbx1-Cre; [[Robo3]] ([[round about homolog3]]/robo3)-floxedマウスの解析から、Dbx1系譜神経細胞におけるRobo3の不活性化は左右のpreBotCの同期性を消失させる。左右のpreBotC領域に存在するDbx1系譜介在ニューロンの軸索誘導のシグナリングは、Robo3依存的に生じ、左右の呼吸リズムの同期させる機能に必須である<ref name=Bouvier2010><pubmed>20680010</pubmed></ref>。

	Dbx1-CreERT2マウスを用いた解析では、preBotC領域の[[~~スマトスタチン~~]] (SST)+/[[タキキニン受容体1]] (NK1R+)/[[~~スマトスタチン受容体2~~]] (SST2aR)+ ニューロンは胎生9.5-11.5日齢に産生されたDbx1系譜神経細胞であることが示されている<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。		Dbx1-CreERT2マウスを用いた解析では、preBotC領域の[[ソマトスタチン]] (SST)+/[[タキキニン受容体1]] (NK1R+)/[[ソマトスタチン受容体2]] (SST2aR)+ ニューロンは胎生9.5-11.5日齢に産生されたDbx1系譜神経細胞であることが示されている<ref name=Gray2010><pubmed>21048147</pubmed></ref>。

	~~近年、pre~~-~~Bötzinger複合体領域と大脳皮質の高次機能との関連について報告されている。この領域を構成する~~[[カドヘリン9]] ([[Cdh9]])+, Dbx1系譜神経細胞 (吸気の前に強く興奮する)をDbx1-Cre; Cdh9-floxed-DTRマウスを使い除去すると、通常の呼吸は正常に維持されるが、ゆっくりとしたリズムの呼吸が増加した。また、個体レベルではcalm behavior が増え、覚醒している時間が短くなった。この結果から、Cdh9+; Dbx1系譜神経細胞は[[青斑核]]に直接投射し[[ノルアドレナリン]]ニューロンを活性化することで、呼吸のリズムを制御していることが明らかになった<ref name=Yackle2017><pubmed>28360327</pubmed></ref>。		近年では、pre-Bötzinger複合体領域と大脳皮質の高次機能との関連も報告されている。この領域を構成する[[カドヘリン9]] ([[Cdh9]])+, Dbx1系譜神経細胞 (吸気の前に強く興奮する)をDbx1-Cre; Cdh9-floxed-DTRマウスを使い除去すると、通常の呼吸は正常に維持されるが、ゆっくりとしたリズムの呼吸が増加した。また、個体レベルではcalm behavior が増え、覚醒している時間が短くなった。この結果から、Cdh9+; Dbx1系譜神経細胞は[[青斑核]]に直接投射し[[ノルアドレナリン]]ニューロンを活性化することで、呼吸のリズムを制御していることが明らかになった<ref name=Yackle2017><pubmed>28360327</pubmed></ref>。

	==== ~~中脳交連線維の~~ ====		==== 中脳交連線維====
	Dbx1は、中脳背側から正中交差して左右の脳を繋ぐ[[交連ニューロン]]の運命決定に関与する。また、その[[軸索ガイダンス]]においては、Dbx1の活性化によってRobo3が働くことが正中交差において重要な働きを示すことが報告されている<ref name=Inamata2014><pubmed>24553291</pubmed></ref>。		Dbx1は、中脳背側から正中交差して左右の脳を繋ぐ[[交連ニューロン]]の運命決定に関与する。また、その[[軸索ガイダンス]]においては、Dbx1の活性化によってRobo3が働くことが正中交差において重要な働きを示すことが報告されている<ref name=Inamata2014><pubmed>24553291</pubmed></ref>。

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	ヒトを含む哺乳類および胎児の大脳皮質[[辺縁層]](いわゆる表層)にあたる[[プレプレート]]([[preplate]])には、[[リーリン]]タンパク質([[reelin]])を分泌し、大脳皮質の神経細胞の移動と層構造の形成に重要な役割を果たすカハールレチウス細胞が存在する。プレプレートは、神経細胞が移動して来た後に、カハールレチウス細胞を含み大脳皮質第I層となる辺縁層(marginal zone)と[[サブプレート]]に分かれる。カハールレチウス細胞は興奮性であり、胎生期に一過的に出現し、層構造形成に重要な働きを行う。生後の大脳皮質においては、[[細胞死]]によって数が著しく減少する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。生後の大脳皮質に散在するリーリン陽性の抑制性GABAニューロンは尾側[[基底核隆起]] (caudal [[gaglionic eminence]],CGE)を由来としており<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref>、上記のカハールレチウス細胞(興奮性ニューロン)とは異なる。		ヒトを含む哺乳類および胎児の大脳皮質[[辺縁層]](いわゆる表層)にあたる[[プレプレート]]([[preplate]])には、[[リーリン]]タンパク質([[reelin]])を分泌し、大脳皮質の神経細胞の移動と層構造の形成に重要な役割を果たすカハールレチウス細胞が存在する。プレプレートは、神経細胞が移動して来た後に、カハールレチウス細胞を含み大脳皮質第I層となる辺縁層(marginal zone)と[[サブプレート]]に分かれる。カハールレチウス細胞は興奮性であり、胎生期に一過的に出現し、層構造形成に重要な働きを行う。生後の大脳皮質においては、[[細胞死]]によって数が著しく減少する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。生後の大脳皮質に散在するリーリン陽性の抑制性GABAニューロンは尾側[[基底核隆起]] (caudal [[gaglionic eminence]],CGE)を由来としており<ref name=Miyoshi2010><pubmed>20130169</pubmed></ref>、上記のカハールレチウス細胞(興奮性ニューロン)とは異なる。

	~~カハールレチウス細胞の産生される場所については、胎生期終脳原基の外套下部~~ /腹側外套 (VP/PSB) 、[[中隔野]] (pallial septum)、内側周辺部 (cortical hem)などの大脳皮質以外の領域で産生され、水平移動して大脳皮質に入る<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref><ref name=Takiguchi-Hayashi2004><pubmed>14999079</pubmed></ref><ref name=Yoshida2006><pubmed>16410414</pubmed></ref>。余談であるが、鳥類では、カハールレチウス細胞のような興奮性グルタミン酸ニューロンの水平移動は認められないが、GABA作動性抑制性ニューロン発生でみられる水平移動は観察されている<ref name=García-Moreno2018><pubmed>29298437</pubmed></ref>。		カハールレチウス細胞は、胎生期終脳原基の外套下部 /腹側外套 (VP/PSB) 、[[中隔野]] (pallial septum)、内側周辺部 (cortical hem)などの大脳皮質以外の領域で産生され、水平移動して大脳皮質に入る<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref><ref name=Takiguchi-Hayashi2004><pubmed>14999079</pubmed></ref><ref name=Yoshida2006><pubmed>16410414</pubmed></ref>。余談であるが、鳥類では、カハールレチウス細胞のような興奮性グルタミン酸ニューロンの水平移動は認められないが、GABA作動性抑制性ニューロン発生でみられる水平移動は観察されている<ref name=García-Moreno2018><pubmed>29298437</pubmed></ref>。

	終脳の発生過程では、外套下部(VP/PSB)~~や中隔野ではDbx1が一過的胎生10~~.5～13.~~5日齢に発現する。この領域はprogenitor~~ poolとして、大脳皮質や大脳辺縁系に細胞を供給している。外套下部や中隔野で産生されたDbx1系譜神経細胞の一部は水平方向に移動して、大脳皮質の辺縁層のカハールレチウス細胞<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref>や [[皮質板]]([[cortical plate]])に分布することが報告されている。この皮質板に広く分布するDbx1系譜神経細胞は興奮性グルタミン酸ニューロンであるが、約50%は生後0日目までにアポトーシスにより消失し、成体までにほぼ全ての大脳皮質のDbx1系譜興奮性グルタミン酸ニューロンは消失する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。また、Dbx1-Cre-Floxed-[[ジフテリア毒素]] ([[DTA]])マウスを用いて、外套下部(VP/PSB)や中隔野に由来するカハールレチウス細胞を含むDbx1系譜細胞を除去すると、大脳皮質の領野形成や領域化に影響を与えることも報告されている <ref name=Griveau2010><pubmed>20668538</pubmed></ref>。		終脳の発生過程では、外套下部(VP/PSB)や中隔野でDbx1が胎生10.5～13.5日齢に一過性に発現する。この領域はprogenitor poolとして、大脳皮質や大脳辺縁系に細胞を供給している。外套下部や中隔野で産生されたDbx1系譜神経細胞の一部は水平方向に移動して、大脳皮質の辺縁層のカハールレチウス細胞<ref name=Bielle2005><pubmed>16041369</pubmed></ref>や [[皮質板]]([[cortical plate]])に分布することが報告されている。この皮質板に広く分布するDbx1系譜神経細胞は興奮性グルタミン酸ニューロンであるが、約50%は生後0日目までにアポトーシスにより消失し、成体までにほぼ全ての大脳皮質のDbx1系譜興奮性グルタミン酸ニューロンは消失する<ref name=Teissier2010><pubmed>20685999</pubmed></ref>。また、Dbx1-Cre-Floxed-[[ジフテリア毒素]] ([[DTA]])マウスを用いて、外套下部(VP/PSB)や中隔野に由来するカハールレチウス細胞を含むDbx1系譜細胞を除去すると、大脳皮質の領野形成や領域化に影響を与えることも報告されている <ref name=Griveau2010><pubmed>20668538</pubmed></ref>。

	外套下部(VP/PSB)由来のDbx1系譜神経細胞の一部は、扁桃体<ref name=Hirata2009><pubmed>19136974</pubmed></ref>や[[梨状葉]]<ref name=Shabangu2021><pubmed>33863910</pubmed></ref>に移動して、基底外側核の興奮性グルタミン酸ニューロンに分化することもわかっている (後述)。		外套下部(VP/PSB)由来のDbx1系譜神経細胞の一部は、扁桃体<ref name=Hirata2009><pubmed>19136974</pubmed></ref>や[[梨状葉]]<ref name=Shabangu2021><pubmed>33863910</pubmed></ref>に移動して、基底外側核の興奮性グルタミン酸ニューロンに分化することもわかっている (後述)。
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	胎仔期のマウス終脳の外套下部で発現するDbx1はPax6の発現に依存している。一方、ニワトリ終脳の腹側外套では、Pax6が発現しているにも関わらずDbx1が発現しない。興味深いことに、ニワトリ終脳にPax6を強制発現するとDbx1の発現を誘導することができる。このことからDbx1プロモーター領域に存在するPax6応答配列は種を超えて保存されており、Pax6によるDbx1の発現誘導メカニズムは進化的に古い段階で獲得されていたことが推測される。<ref name=Yamashita2018><pubmed>29661783</pubmed></ref>(野村真先生より寄稿)。		胎仔期のマウス終脳の外套下部で発現するDbx1はPax6の発現に依存している。一方、ニワトリ終脳の腹側外套では、Pax6が発現しているにも関わらずDbx1が発現しない。興味深いことに、ニワトリ終脳にPax6を強制発現するとDbx1の発現を誘導することができる。このことからDbx1プロモーター領域に存在するPax6応答配列は種を超えて保存されており、Pax6によるDbx1の発現誘導メカニズムは進化的に古い段階で獲得されていたことが推測される。<ref name=Yamashita2018><pubmed>29661783</pubmed></ref>(野村真先生より寄稿)。

	ヒト胎生期のDbx1(DBX1)は、外套下部(VP/PSB)に限局して発現しているのではなく、大脳皮質の[[Tbr1]]やPax6陽性の領域にも広がっている。さらにDbx1を発現する細胞は[[脳室下帯]] (subventricular zone, SVZ)の[[Ctip2]]陽性の領域でも認められる。[[霊長類]]のプロモーター領域を持つDbx1トランスジェニックマウスを解析すると、マウスでもヒトやサルなどの霊長類と類似したDbx1の発現を認められた。これは、進化的に獲得された霊長類の特異的なDbx1プロモーター配列(cis-regulatory-elements)が大脳皮質におけるDbx1の発現を誘導したためであると考えられる<ref name=Arai2019><pubmed>31618633</pubmed></ref>。		ヒト胎生期のDbx1(DBX1)は、外套下部(VP/PSB)に限局して発現しているのではなく、大脳皮質の[[Tbr1]]やPax6陽性の領域にも広がっている。さらにDbx1を発現する細胞は[[脳室下帯]] (subventricular zone, SVZ)の[[Ctip2]]陽性の領域でも認められる。[[霊長類]]のプロモーター領域を持つDbx1トランスジェニックマウスを解析すると、マウスでもヒトやサルなどの霊長類と類似したDbx1の発現が認められた。これは、進化的に獲得された霊長類の特異的なDbx1プロモーター配列(cis-regulatory-elements)が大脳皮質におけるDbx1の発現を誘導したためであると考えられる<ref name=Arai2019><pubmed>31618633</pubmed></ref>。

	==== 扁桃体 ====		==== 扁桃体 ====