GSK-3β - 版の履歴

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	<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><[[br]]>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>
	''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>		''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>
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	==ファミリー==		==ファミリー==
	[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><[[pubmed]]>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。		[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><pubmed>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。

	GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。		GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。
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	[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]

	Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)~~に位置する[[スレオニン]]216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心~~(P0)~~に隣接する[[アルギニン]]96、アルギニン180、リシン205からなるpositively~~ charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />		Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />

	===Aktによるリン酸化による調節===		===Aktによるリン酸化による調節===
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	[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]

	GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-~~3βの[[セリン]]9のリン酸化が起こり不活性型となる~~<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。		GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。
	これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />		これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />

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	GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である<ref name=ref6><pubmed>7916661</pubmed></ref>。		GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である<ref name=ref6><pubmed>7916661</pubmed></ref>。

	ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] ([[PKA]]) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写\|転写]]活性を上昇させる<ref name=ref7><pubmed>11955435</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>16386907</pubmed></ref>。		ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写\|転写]]活性を上昇させる<ref name=ref7><pubmed>11955435</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>16386907</pubmed></ref>。

	ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている<ref name=ref9><pubmed>21317289</pubmed></ref>。		ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている<ref name=ref9><pubmed>21317289</pubmed></ref>。
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	=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3β/CRMP-2シグナル経路 ===		=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3β/CRMP-2シグナル経路 ===

	[[CRMP\|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性\|極性]]決定に重要な役割を担っている<ref name=ref10><pubmed>12134159</pubmed></ref>~~。[[CRMP]]~~-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している<ref name=ref11><pubmed>11477421</pubmed></ref>。		[[CRMP\|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性\|極性]]決定に重要な役割を担っている<ref name=ref10><pubmed>12134159</pubmed></ref>。CRMP-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している<ref name=ref11><pubmed>11477421</pubmed></ref>。

	PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される<ref name=ref12><pubmed>15652488</pubmed></ref>。		PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される<ref name=ref12><pubmed>15652488</pubmed></ref>。

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	<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><[[br]]>
	''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>		''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>
	DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>
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	==ファミリー==		==ファミリー==
	[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><pubmed>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。		[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><[[pubmed]]>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。

	GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。		GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。
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	[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]

	Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)~~に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心~~(P0)~~に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively~~ charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />		Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置する[[スレオニン]]216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接する[[アルギニン]]96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />

	===Aktによるリン酸化による調節===		===Aktによるリン酸化による調節===
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	[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]

	GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-~~3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる~~<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。		GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βの[[セリン]]9のリン酸化が起こり不活性型となる<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。
	これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />		これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />

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	GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である<ref name=ref6><pubmed>7916661</pubmed></ref>。		GSK-3βは[[ヘッジホッグ]]シグナルでも重要な役割を果たしている。ヘッジホッグシグナルは[[ショウジョウバエ]]から[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]にいたる様々な生物に見られるシグナル伝達経路である<ref name=ref6><pubmed>7916661</pubmed></ref>。

	ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] (PKA) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写\|転写]]活性を上昇させる<ref name=ref7><pubmed>11955435</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>16386907</pubmed></ref>。		ヘッジホッグシグナルは、シグナル受容体である[[Patched]] ([[Ptc]]) とシグナルトランスデューサーである[[Smoothened]] ([[Smo]]) によって調節されている。ヘッジホッグタンパクが存在しない時、PtcがSmoの活性化を抑制している。この状態では、ヘッジホッグシグナル下流分子である[[Cubitus interruptus]] ([[Ci]]) は、GSK-3β-[[サイクリン依存性キナーゼ阻害因子]] (CKI)-[[プロテインキナーゼA]] ([[PKA]]) 複合体にリン酸化され、プロセッシングを受け抑制型になる。ヘッジホッグタンパクがPtcと結合すると、GSK-3βを含む複合体からCiが解離しリン酸化を受けていない活性型の状態で核に移行、ヘッジホッグシグナル下流分子の[[wikipedia:ja:転写\|転写]]活性を上昇させる<ref name=ref7><pubmed>11955435</pubmed></ref> <ref name=ref8><pubmed>16386907</pubmed></ref>。

	ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている<ref name=ref9><pubmed>21317289</pubmed></ref>。		ヘッジホッグの[[wikipedia:ja:脊椎動物\|脊椎動物]]ホモログの一つである[[ソニックヘッジホッグ]]は、哺乳類の神経系も含めた胚発生に大事な役目を果たしている。脊椎動物では、[[Gli1]], [[Gli2]], [[Gli3]]という3種類のCiホモログが存在している。Gli1は活性型のみで、Gli2とGli3は活性型と不活性型の2つの形態をとる。脊椎動物では、GSK-3βは[[Supressor of Fused]] ([[Sufu]]) と複合体を形成している。ソニックヘッジホッグが存在しない時、Gli2またはGli3はGSK-3βによってリン酸化を受けprimary ciliumでプロセスシングをうけ抑制型になる。Gli2の抑制型はプロテオソームで速やかに分解されるが、Gli3の抑制型は核に移行しソニックヘッジホッグシグナル下流の[[転写因子]]の発現を抑制する。ソニックヘッジホッグが存在するときは、Gli2またはGli3はGSK-3β-Sufu複合体と解離し核に移行する。核に移行したGli2は、ソニックヘッジホッグシグナル下流の転写因子の発現を促進する。Gli3では活性型ではなく抑制型がソニックヘッジホッグシグナル下流の因子の転写調節をになっている<ref name=ref9><pubmed>21317289</pubmed></ref>。
69行目:		69行目:
	=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3β/CRMP-2シグナル経路 ===		=== PI3キナーゼ/Akt/GSK-3β/CRMP-2シグナル経路 ===

	[[CRMP\|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性\|極性]]決定に重要な役割を担っている<ref name=ref10><pubmed>12134159</pubmed></ref>~~。CRMP~~-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している<ref name=ref11><pubmed>11477421</pubmed></ref>。		[[CRMP\|CRMP-2]] (Collapsin response mediating protein-2) は神経[[軸索]]形成を誘導する因子として、神経細胞の[[wikipedia:ja:極性\|極性]]決定に重要な役割を担っている<ref name=ref10><pubmed>12134159</pubmed></ref>。[[CRMP]]-2は[[微小管]]の構成分子である[[チューブリン]]等と結合して微小管の重合を促進するとともに、軸索形成に必要なタンパク質の輸送や[[接着分子]]のリサイクリングにも関与し軸索伸長を制御している<ref name=ref11><pubmed>11477421</pubmed></ref>。

	PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される<ref name=ref12><pubmed>15652488</pubmed></ref>。		PI3キナーゼはAktを介してGSK-3βを制御している。GSK-3βがCRMP-2のスレオニン154をリン酸化すると、CRMP-2は不活性化しチューブリンとの結合能が低下し神経軸索形成が抑制される<ref name=ref12><pubmed>15652488</pubmed></ref>。

2014年6月17日 (火) 08:02にTfuruyaによる

2014-06-17T08:02:24Z

← 古い版		2014年6月17日 (火) 17:02時点における版
2行目:		2行目:
	<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>		<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>
	''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>		''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>
	~~DOI XXXX~~/~~XXXX　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅典子]（東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター脳神経科学コアセンター発生発達神経科学分野）<br>		担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅典子]（東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター脳神経科学コアセンター発生発達神経科学分野）<br>
	</div>		</div>

2013年6月21日 (金) 07:47にTfuruyaによる

2013-06-21T07:47:19Z

← 古い版		2013年6月21日 (金) 16:47時点における版
1行目:		1行目:
			<div align="right">
			<font size="+1">[http://researchmap.jp/riekawa 河野利恵]、[http://researchmap.jp/kunimasaota 太田訓正]</font><br>
			''熊本大学大学院生命科学研究部''<br>
			DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2012年10月9日　原稿完成日：2013年3月25日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅典子]（東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センター脳神経科学コアセンター発生発達神経科学分野）<br>
			</div>

	{{PBB\|geneid=2932}}		{{PBB\|geneid=2932}}

	英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β		英語名：Glycogen synthase kinase 3β　英略称：GSK-3β

			{{box\|text=
	グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン\|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン\|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン\|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素\|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素\|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生\|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸\|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている<ref name=ref3><pubmed>1333807</pubmed></ref>。		グリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK）は、[[wikipedia:ja:プロリン\|プロリン]]指向性[[wikipedia:ja:セリン\|セリン]]/[[wikipedia:ja:スレオニン\|スレオニン]][[タンパク質リン酸化酵素\|リン酸化酵素]]のひとつであり、最初に[[wikipedia:ja:グリコーゲン合成酵素\|グリコーゲン合成酵素]]を[[リン酸化]]して不活化する酵素として見出された。そのうちGSK-3βは、[[Wnt]], [[Shh]]などの[[シグナル伝達]]の制御に関与しており、[[wikipedia:ja:胚発生\|胚発生]]における[[wikipedia:ja:体軸\|体軸]]形成や神経系の[[分化]]に重要な役割を果たしている<ref name=ref3><pubmed>1333807</pubmed></ref>。
			}}

	==ファミリー==		==ファミリー==
74行目:		83行目:

	<references />		<references />


	~~（執筆者：河野利恵、太田訓正　担当編集委員：大隅典子)~~

2012年11月22日 (木) 05:08にKunimasaohtaによる

2012-11-22T05:08:49Z

← 古い版		2012年11月22日 (木) 14:08時点における版
6行目:		6行目:

	==ファミリー==		==ファミリー==
	[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><pubmed>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-~~3βには、~~[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。		[[wikipedia:ja:哺乳類\|哺乳類]]では、GSK-3は51 kDaのα (GSK-3α)と47kDaのβ(GSK-3β)の二つのアイソフォームに分類される<ref name=ref1><pubmed>7980435</pubmed></ref>。これらの2つのアイソフォームは、キナーゼドメイン内では98%と高い相同性を示すが、76個のC末アミノ酸残基では36%の相同性しかない。GSK-3βには、GSK-3β1とその[[wikipedia:ja:選択的スプライシング\|スプライシング変異体]]であるGSK-3β2が存在する。GSK-3β2の量はGSK-3β全体の15％以下であり、GSK-3βのキナーゼドメイン内に13アミノ酸残基の挿入を認める。

	GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。		GSK-3β2は、[[tauタンパク質]]に対するキナーゼ活性がGSK-3βよりも減弱している<ref name=ref2><pubmed>19607922</pubmed></ref>。

2012年11月22日 (木) 05:06にKunimasaohtaによる

2012-11-22T05:06:45Z

← 古い版		2012年11月22日 (木) 14:06時点における版
14行目:		14行目:
	[[Image:gsk-3beta-1.png\|thumb\|300px\|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''<br>Gsk-3βは、多くの"activation-segment"タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-1.png\|thumb\|300px\|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''<br>Gsk-3βは、多くの"activation-segment"タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。<ref name=ref4 />より引用。]]

	[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-~~3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。~~<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとると考えられる。<ref name=ref4 />より引用。]]

	Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)<ref name=ref4 /> 。		Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)<ref name=ref4 /> 。

2012年11月22日 (木) 01:02にTfuruyaによる

2012-11-22T01:02:33Z

← 古い版		2012年11月22日 (木) 10:02時点における版
35行目:		35行目:
	==発現==		==発現==

	[[Image:gsk-3beta-5.png\|thumb\|300px\|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''<br>a, Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化<br>		[[Image:gsk-3beta-5.png\|thumb\|300px\|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''<br>a. Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化<br>
	b, p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化<br>c, Wnt pathwayによる不活性化<br>d, Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節<br>e, Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>]]		b. p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化<br>c. Wnt pathwayによる不活性化<br>d. Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節<br>e. Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節<br> <ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>より引用。]]

	組織発現パターン;		===組織発現パターン===
	~~Gsk~~-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。		Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。

	~~細胞内発現パターン；~~		===細胞内発現パターン===
	~~細胞内でGsk~~-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。		細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。

	==機能==		==機能==

2012年11月22日 (木) 00:55にTfuruyaによる

2012-11-22T00:55:06Z

← 古い版		2012年11月22日 (木) 09:55時点における版
15行目:		15行目:

	[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。<ref name=ref4 />より引用。]]		[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。<ref name=ref4 />より引用。]]


	Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)<ref name=ref4 /> 。		Gsk-3βは、多くの”activation-segment”タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ(図1)。Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる(図2)<ref name=ref4 /> 。
34行目:		33行目:
	これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />		これはGsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することでリン酸化されたGsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合するためでないかと考えられる(図4)。<ref name=ref4 />

			==発現==

	=~~=発現==~~		[[Image:gsk-3beta-5.png\|thumb\|300px\|'''図5：GSK3s不活性化モデル'''<br>a, Phosphatidylinositol 3-kinase pathwayによる不活性化<br>
			b, p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK)による不活性化<br>c, Wnt pathwayによる不活性化<br>d, Disrupted in schizophremea 1(DISC1)との相互作用による調節<br>e, Partitioning defective homologue (PAR) complex による調節<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>]]

	組織発現パターン;		組織発現パターン;
	Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している~~[5]~~。		Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。

	細胞内発現パターン；		細胞内発現パターン；
	細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)~~[5]~~。		細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)<ref name=ref5><pubmed>20648061</pubmed></ref>。



	==機能==		==機能==

2012年11月21日 (水) 11:59にKunimasaohtaによる

2012-11-21T11:59:03Z

← 古い版		2012年11月21日 (水) 20:59時点における版
37行目:		37行目:
	==発現==		==発現==

	~~[http://mouse.brain~~-~~map.org/experiment/show/68269508 GSK~~-3β]は		組織発現パターン;
			Gsk-3β1の発現は様々な組織で認められるのに対して、Gsk-3β2は特に発生過程の脳に強く発現している[5]。

	~~（編集コメント：組織発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）~~		細胞内発現パターン；
			細胞内でGsk-3βは、細胞質に存在し様々なタンパク質と相互作用し細胞内シグナル伝達に関与している(図5)[5]。
	~~（編集コメント：細胞内発現パタンに関する御記述を御願い出来ればと思います）~~
	~~GSK~~-~~3β2は[~~[~~細胞体]~~]~~に認められる。~~

2012年11月20日 (火) 04:22にTfuruyaによる

2012-11-20T04:22:20Z

← 古い版		2012年11月20日 (火) 13:22時点における版
12行目:		12行目:
	==構造==		==構造==

	[[Image:gsk-3beta-1.png\|thumb\|300px\|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''<br>Gsk-3βは、多くの"activation-segment"タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。]]		[[Image:gsk-3beta-1.png\|thumb\|300px\|'''図1：Gsk-3βの2次元構造'''<br>Gsk-3βは、多くの"activation-segment"タンパクキナーゼと同様にアミノ末端βシートドメインとカルボシキル末端αへリックスドメインを持つ。<ref name=ref4 />より引用。]]

	[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。]]		[[Image:gsk-3beta-2.png\|thumb\|300px\|'''図2：Gsk-3βのダイマー構造'''<br>Gsk-3βはダイマーとして結晶化されることより、ダイマー構造をとっていると考えられる。<ref name=ref4 />より引用。]]


23行目:		23行目:
	===基質のプライミングリン酸化による調節===		===基質のプライミングリン酸化による調節===

	[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。]]		[[Image:gsk-3beta-3.png\|thumb\|300px\|'''図3：Gsk-3βに対する基質結合モデル'''<br>Gsk-3βの活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />より引用。]]

	Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />		Gsk-3βの基質は、グリコーゲン合成酵素、translation initiation factor elF2B, C/EBFα転写因子、βカテニンなどがあげられる。Gsk-3βの基質は、本来のリン酸化部位のカルボシキル末に位置する”priming”残基が先にリン酸化を受けることによって効率よくリン酸化を受ける。GSK-3βのactivation loop (T-loop)に位置するスレオニン216のリン酸化により基質結合部位が開き、その活性中心(P0)に隣接するアルギニン96、アルギニン180、リシン205からなるpositively charged pocket(P+4)に”priming”残基のリン酸基が結合する(図3)。この結合によってGsk-3βのキナーゼドメインの方向が最適化され、基質がGsk-3βの活性中心の適切な位置にはまりリン酸化を受ける。<ref name=ref4 />
29行目:		29行目:
	===Aktによるリン酸化による調節===		===Aktによるリン酸化による調節===

	[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。]]		[[Image:gsk-3beta-4.png\|thumb\|300px\|'''図4：セリン9のリン酸化によるGsk-3βキナーゼ活性の抑制'''<br>Gsk-3βのセリン9がpositively charged pocket(P+4)を占領することで、Gsk-3βのアミノ末端がcompetitive pseudosubstrateとしてGsk-3βの活性中心に結合する。<ref name=ref4 />より引用。]]

	GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。		GSK-3βは、細胞が静止状態にあるときには活性型である。細胞が[[wikipedia:ja:インスリン\|インスリン]]などの物質で処理をされると、GSK-3βは[[ホスファチジルイノシトール#ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路\|ホスファチジルイノシトール‐3キナーゼ]](PI-3K)の関与で不活化される。つまり、インスリンなどで処理された細胞の内部ではPI-3K-[[Akt]]経路が活性化し、その結果GSK-3βのセリン9のリン酸化が起こり不活性型となる<ref name=ref4><pubmed>11440715</pubmed></ref>。