SYNGAP1 - 版の履歴

2019年10月22日 (火) 08:53にWikiSysopによる

2019-10-22T08:53:06Z

← 古い版		2019年10月22日 (火) 17:53時点における版
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	{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}		{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}
			== イントロダクション ==
	[[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]]		[[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]]

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	[[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]		[[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]

	~~== イントロダクション ==~~
	SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II\|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解\|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。		SYNGAP1 (Synaptic Ras-GTPase Activating Protein 1)は、[[シナプス]]に高度に蓄積する[[低分子GTP結合蛋白質]][[Ras]]に対する[[GTPase活性化蛋白質]] (RasGAP)である('''図1''')。[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II\|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])の下流においてシナプス内のRasの活性を制御することで<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 、[[シナプス可塑性]]（[[長期増強現象]]）の発現に深くかかわっている<ref name=Kim2003><pubmed>12598599</pubmed></ref><ref name=Komiyama2002><pubmed>12427827</pubmed></ref> 。RasGAPとして、基底状態ではRasに結合したGTPの[[wj:加水分解\|加水分解]]を促進する([[GTP]]->[[GDP]])ことで、Rasの活性化を阻害しているが、[[NMDA型グルタミン酸受容体]] (NMDAR)-CaMKIIシグナルに依存して[[リン酸化]]されることでシナプス外に移動し、結果的にNMDAR依存的にシナプスでのRasの活性化を誘導する('''図2A''')。これにより、AMPA型グルタミン酸受容体 (AMPAR)のシナプス後部への挿入やスパインの肥大化を引き起こす<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。

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	PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過\|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。		PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過\|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

	=== ~~PDZ ligand~~ ===		=== PDZリガンド ===
	α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。		α1アイソフォームのみ、-FPPWVQQTRVというPDZリガンドを含むC末端を持ち、[[PSD-95]]、SAP-97等の[[MAGUKファミリー蛋白質]]と結合することが知られている。

2019年10月22日 (火) 08:47にWikiSysopによる

2019-10-22T08:47:11Z

← 古い版		2019年10月22日 (火) 17:47時点における版
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	<font size="+1">荒木　陽一、Richard L. Huganir</font><br>		<font size="+1">荒木　陽一、Richard L. Huganir</font><br>
	''Johns Hopkins University School of Medicine''<br>		''Johns Hopkins University School of Medicine''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2019年10月8日　原稿完成日：2019年10月XX日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2019年10月8日　原稿完成日：2019年10月22日<br>
	担当編集委員：[https://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（京都大学大学院　医学研究科　システム神経薬理学分野）<br>		担当編集委員：[https://researchmap.jp/2rikenbsi 林康紀]（京都大学大学院　医学研究科　システム神経薬理学分野）<br>
	</div>		</div>
	正式名称: シナプス局在性Ras-GTP加水分解活性化タンパク<br>		正式名称: シナプス局在性Ras-GTP加水分解活性化タンパク<br>
	英語正式名称: Synaptic Ras-GTPase activating protein 1<br>		英語正式名称: Synaptic Ras-GTPase activating protein 1<br>
	~~英語略称、蛋白質名：SYNGAP1<br>~~		英語略称、遺伝子名：SYNGAP1
			蛋白質名：SYNGAP1, SynGAP

	{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}		{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}
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	=== RASAL2 ===		=== RASAL2 ===
	[[星状細胞腫]]において[[RhoGAP]]として働き、ノックダウンにより[[Rho]]~~の活性化、間葉性細胞腫<u>（編集部コメント：種ではないでしょうか？）</u>から遊走性細胞腫への転化が見られる~~<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。		[[星状細胞腫]]において[[RhoGAP]]として働き、ノックダウンにより[[Rho]]の活性化、間葉性細胞種から遊走性細胞種への転化が見られる<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。

	== 発現==		== 発現==

WikiSysop: /* ファミリー */

2019-10-19T12:36:19Z

ファミリー

← 古い版		2019年10月19日 (土) 21:36時点における版
51行目:		51行目:
	ドメイン構造が保存されているSYNGAP1ファミリー分子として、SYNGAP1以外には[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。		ドメイン構造が保存されているSYNGAP1ファミリー分子として、SYNGAP1以外には[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。

	~~DAB2IPは、~~[[血管内皮]]細胞において[[腫瘍壊死因子]] ([[TNF]])シグナルを下流の[[ASK1]]に受け渡し、そのかわりに[[NFκB]]を抑制することにより、TNF依存的な[[アポトーシス]]を促進している<ref name=Zhang2004><pubmed>15310755</pubmed></ref> 。[[wj:前立腺がん\|前立腺がん]]、[[wj:肺がん\|肺がん]]、[[wj:乳がん\|乳がん]]、[[wj:消化器がん\|消化器がん]]等においてDAB2IPの発現の抑制がみられる。１つの[[一塩基多型]](rs1571801)が前立腺がんの悪性化に関与していることも知られている<ref name=Duggan2007><pubmed>18073375</pubmed></ref> 。		=== DAB2IP ===
			[[血管内皮]]細胞において[[腫瘍壊死因子]] ([[TNF]])シグナルを下流の[[ASK1]]に受け渡し、そのかわりに[[NFκB]]を抑制することにより、TNF依存的な[[アポトーシス]]を促進している<ref name=Zhang2004><pubmed>15310755</pubmed></ref> 。[[wj:前立腺がん\|前立腺がん]]、[[wj:肺がん\|肺がん]]、[[wj:乳がん\|乳がん]]、[[wj:消化器がん\|消化器がん]]等においてDAB2IPの発現の抑制がみられる。１つの[[一塩基多型]](rs1571801)が前立腺がんの悪性化に関与していることも知られている<ref name=Duggan2007><pubmed>18073375</pubmed></ref> 。

	~~RASAL2は、~~[[星状細胞腫]]において[[RhoGAP]]として働き、ノックダウンにより[[Rho]]の活性化、間葉性細胞腫<u>（編集部コメント：種ではないでしょうか？）</u>から遊走性細胞腫への転化が見られる<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。		=== RASAL2 ===
			[[星状細胞腫]]において[[RhoGAP]]として働き、ノックダウンにより[[Rho]]の活性化、間葉性細胞腫<u>（編集部コメント：種ではないでしょうか？）</u>から遊走性細胞腫への転化が見られる<ref name=Weeks2012><pubmed>22683310</pubmed></ref> 。

	== 発現==		== 発現==

WikiSysop: /* 相転移によるPSDの生化学的基盤の提供 */

2019-10-19T11:21:26Z

相転移によるPSDの生化学的基盤の提供

← 古い版		2019年10月19日 (土) 20:21時点における版
83行目:		83行目:

	=== 相転移によるPSDの生化学的基盤の提供 ===		=== 相転移によるPSDの生化学的基盤の提供 ===
	SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro''~~の液体中で生理的濃度で自発的に分離し、濃縮相のなかに別の濃縮相（condensed~~ phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。		SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro''の液体中で生理的濃度で自発的に分離し、溶液中に濃縮相（condensed phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

	SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/PSD-95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。		SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/PSD-95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。

2019年10月19日 (土) 03:48にWikiSysopによる

2019-10-19T03:48:21Z

← 古い版		2019年10月19日 (土) 12:48時点における版
11行目:		11行目:
	{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}		{{box\|text=　SYNGAP1は、シナプス後部に局在するRasGAP蛋白質であり、CaMKIIの下流においてRasの活性を制御することで、シナプス可塑性に関与している。C末端のコイルドコイル領域やPDZリガンドを介しPSD-95と結合することで、PSD-95と共に液-液相分離現象を起こし、シナプス後膜肥厚 (postsynaptic density; PSD) という脂質二重膜を持たない細胞小器官の生化学的基盤を提供していると考えられている。}}

	[[ファイル:~~SYNGAP~~ Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]]		[[ファイル:SYNGAP1 Fig1.png\|サムネイル\|'''図1. SYNGAP1の構造'''<br>N末より、[[PHドメイン]]、[[C2ドメイン]]、[[GAPドメイン]]、[[コイルドコイル領域]]を持つ。α1アイソフォームのみ、[[PSD-95]]との結合に必要な[[PDZリガンド]]を持つ。N末にA,B,Cのスプライシングアイソフォーム、C末にα1,α2,β,γのスプライシングアイソフォームを持つ。実際のスプライシングはN末、C末の組み合わせであるため、SYNGAP Aα1のように表記する。]]

	[[ファイル:~~SYNGAP~~ Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. SYNGAP1の機能'''<br>		[[ファイル:SYNGAP1 Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. SYNGAP1の機能'''<br>
	'''A.''' SYNGAP1は基底状態においては[[シナプス]]に高度に蓄積し、[[Ras]]の活性を低く保っている。シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]刺激により、[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II\|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])が活性化されると、[[リン酸化]]され、[[スパイン]]の外に分散し、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のシナプスへの挿入、スパイン肥大化を引き起こす。<br>		'''A.''' SYNGAP1は基底状態においては[[シナプス]]に高度に蓄積し、[[Ras]]の活性を低く保っている。シナプスの[[NMDA型グルタミン酸受容体]]刺激により、[[Ca2+/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II\|Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II]] ([[CaMKII]])が活性化されると、[[リン酸化]]され、[[スパイン]]の外に分散し、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]のシナプスへの挿入、スパイン肥大化を引き起こす。<br>
	'''B.''' SYNGAP1は''in vitro''でPSD-95とPhase separationを引き起こす。シナプスにおける豊富な存在と、この生化学的性質は、SYNGAP/PSD-95複合体が[[PSD]]という脂質二重膜を持たない[[細胞小器官]]の生化学的基盤を提供するのに適している。文献<ref name=Zeng2016 />からElsevier社の許可により引用。]]		'''B.''' SYNGAP1は''in vitro''でPSD-95とPhase separationを引き起こす。シナプスにおける豊富な存在と、この生化学的性質は、SYNGAP/PSD-95複合体が[[PSD]]という脂質二重膜を持たない[[細胞小器官]]の生化学的基盤を提供するのに適している。文献<ref name=Zeng2016 />からElsevier社の許可により引用。]]

	[[ファイル:~~SYNGAP~~ Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]		[[ファイル:SYNGAP1 Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SYNGAP1の発達障害との関連'''<br>[[知的障害]]、[[自閉症]]などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]

	== イントロダクション ==		== イントロダクション ==
36行目:		36行目:

	=== コイルドコイル領域 ===		=== コイルドコイル領域 ===
	PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:~~ゲルろ過法~~\|~~ゲルろ過法~~]]~~を用いた解析により~~''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。		PSD-95との液-液相分離に必須の領域で、他の液-液相分離を引き起こすタンパクと同様、決まった3次構造を取りにくい[[天然変性領域]]で、他のタンパクと多価結合を引き起こす。SYNGAP1 3分子はこの領域で[[βヘリックス]]が絡み合ったような三量体を形成する。[[wj:ゲルろ過\|ゲルろ過]]法を用いた解析により''in vitro''でここに2分子のPSD-95が結合することが分かっている<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

	=== PDZ ligand ===		=== PDZ ligand ===
49行目:		49行目:

	== ファミリー ==		== ファミリー ==
	~~ドメイン構造が保存されているSYNGAPファミリー分子として、SYNGAP1以外には~~[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。		ドメイン構造が保存されているSYNGAP1ファミリー分子として、SYNGAP1以外には[[DAB2IP]]、[[RASAL2]]、[[RASAL3]]が報告されている<ref name=King2013><pubmed>23443682</pubmed></ref> 。

	DAB2IPは、[[血管内皮]]細胞において[[腫瘍壊死因子]] ([[TNF]])シグナルを下流の[[ASK1]]に受け渡し、そのかわりに[[NFκB]]を抑制することにより、TNF依存的な[[アポトーシス]]を促進している<ref name=Zhang2004><pubmed>15310755</pubmed></ref> 。[[wj:前立腺がん\|前立腺がん]]、[[wj:肺がん\|肺がん]]、[[wj:乳がん\|乳がん]]、[[wj:消化器がん\|消化器がん]]等においてDAB2IPの発現の抑制がみられる。１つの[[一塩基多型]](rs1571801)が前立腺がんの悪性化に関与していることも知られている<ref name=Duggan2007><pubmed>18073375</pubmed></ref> 。		DAB2IPは、[[血管内皮]]細胞において[[腫瘍壊死因子]] ([[TNF]])シグナルを下流の[[ASK1]]に受け渡し、そのかわりに[[NFκB]]を抑制することにより、TNF依存的な[[アポトーシス]]を促進している<ref name=Zhang2004><pubmed>15310755</pubmed></ref> 。[[wj:前立腺がん\|前立腺がん]]、[[wj:肺がん\|肺がん]]、[[wj:乳がん\|乳がん]]、[[wj:消化器がん\|消化器がん]]等においてDAB2IPの発現の抑制がみられる。１つの[[一塩基多型]](rs1571801)が前立腺がんの悪性化に関与していることも知られている<ref name=Duggan2007><pubmed>18073375</pubmed></ref> 。
56行目:		56行目:

	== 発現==		== 発現==
	[[ファイル:~~SYNGAP~~ Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. SYNGAP1の神経細胞内分布'''<br>GFP-SYNGAP1（緑）とmCherry（マゼンタ）を海馬培養神経細胞DIV21に発現させ、共焦点顕微鏡にて観察。スケールバー50 µm。]]		[[ファイル:SYNGAP1 Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. SYNGAP1の神経細胞内分布'''<br>GFP-SYNGAP1（緑）とmCherry（マゼンタ）を海馬培養神経細胞DIV21に発現させ、共焦点顕微鏡にて観察。スケールバー50 µm。]]
	=== 組織発現===		=== 組織発現===
	ウェスタンブロットでは、脳に特異的に発現している。特に[[海馬]]、[[大脳皮質]]に発現が多い<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。		ウェスタンブロットでは、脳に特異的に発現している。特に[[海馬]]、[[大脳皮質]]に発現が多い<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。

	=== 細胞内分布 ===		=== 細胞内分布 ===
	[[グルタミン酸]]性[[興奮性シナプス]]のシナプス後部に高度に蓄積している<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。α1、α2、β、γアイソフォーム間で細胞内局在が若干異なるという報告もある<ref name=Li2001><pubmed>11278737</pubmed></ref> 。		[[グルタミン酸]]性[[興奮性シナプス]]のシナプス後部に高度に蓄積している<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> ('''図4''')。α1、α2、β、γアイソフォーム間で細胞内局在が若干異なるという報告もある<ref name=Li2001><pubmed>11278737</pubmed></ref> 。

	各シナプスでのNMDA型グルタミン酸受容体活動レベルによりダイナミックに局在変化する。NMDA型グルタミン酸受容体-CaMKIIの活性化レベルが低い状態では、PSD-95と結合しシナプス後部に高度に蓄積している。NMDA型グルタミン酸受容体-CaMKIIの活性化により、CaMKIIがSYNGAP1をリン酸化することで、SYNGAP-PSD-95の結合が減弱し、SYNGAP1がシナプス外に分散する<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。		各シナプスでのNMDA型グルタミン酸受容体活動レベルによりダイナミックに局在変化する。NMDA型グルタミン酸受容体-CaMKIIの活性化レベルが低い状態では、PSD-95と結合しシナプス後部に高度に蓄積している。NMDA型グルタミン酸受容体-CaMKIIの活性化により、CaMKIIがSYNGAP1をリン酸化することで、SYNGAP-PSD-95の結合が減弱し、SYNGAP1がシナプス外に分散する<ref name=Araki2015><pubmed>25569349</pubmed></ref> 。
85行目:		85行目:
	SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro''の液体中で生理的濃度で自発的に分離し、濃縮相のなかに別の濃縮相（condensed phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。		SYNGAP1のC末のコイルドコイル領域は、PSD-95との液−液相分離に必須の領域で、決まった三次元構造を取りにくい[[天然変性領域]]であると考えられている。これにより、他のタンパクとill-definedな多価結合をし、液−液相分離を引き起こす。SYNGAP1においては、コイル構造が3本からまったトライマーを形成し、ここに2分子のPSD-95が結合する。これにより、''in vitro''の液体中で生理的濃度で自発的に分離し、濃縮相のなかに別の濃縮相（condensed phase）を形成する<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

	SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/~~PSD95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。~~		SYNGAP1は[[シナプス後膜肥厚]] (PSD)画分のなかで全タンパク中3番目に豊富に存在している（PSD-95は4番目）。この豊富な量とSYNGAP1/PSD-95複合体の生化学的性質は、SYNGAP1/PSD-95複合体が脂質二重膜を持たないPSDという構造物の生化学的基盤を提供しうることを示唆している。

	この液−液相分離に必要なSYNGAP1の配列に変異を入れると、[[化学的LTP]]の閾値が下がり、より弱いNMDA型グルタミン酸受容体-CaMKII刺激で強いLTP（AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス挿入とシナプス肥大化）が観察されるようになる。このことより、SYNGAP1/PSD-95の液−液相分離は、適正量のNMDA型グルタミン酸受容体-CaMKII刺激が来たときにのみ長期増強を引き起こすよう（少ないNMDA型グルタミン酸受容体刺激では長期増強が起きないよう）に機能し、もって回路全体の興奮性を正常に（高くなりすぎなように）保っていると考えられる<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。		この液−液相分離に必要なSYNGAP1の配列に変異を入れると、[[化学的LTP]]の閾値が下がり、より弱いNMDA型グルタミン酸受容体-CaMKII刺激で強いLTP（AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス挿入とシナプス肥大化）が観察されるようになる。このことより、SYNGAP1/PSD-95の液−液相分離は、適正量のNMDA型グルタミン酸受容体-CaMKII刺激が来たときにのみ長期増強を引き起こすよう（少ないNMDA型グルタミン酸受容体刺激では長期増強が起きないよう）に機能し、もって回路全体の興奮性を正常に（高くなりすぎなように）保っていると考えられる<ref name=Zeng2016><pubmed>27565345</pubmed></ref> 。

2019年10月18日 (金) 03:50にWikiSysopによる

2019-10-18T03:50:32Z

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WikiSysop: /* 発達障害との関連 */

2019-10-18T03:20:15Z

発達障害との関連

← 古い版		2019年10月18日 (金) 12:20時点における版
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	SYNGAP1の変異が知的障害、自閉症などの広範な発達障害に関与していることが近年多数報告されている。		SYNGAP1の変異が知的障害、自閉症などの広範な発達障害に関与していることが近年多数報告されている。

	OMIMにおいてSYNGAP1変異による発達障害は[[~~MRD5~~]]~~（[[知的障害5型]]）と分類されている~~ ([https://www.omim.org/entry/612621 OMIM #612621])。イギリスにおける大規模調査によると、全発達障害症例のうち約0.75%程度にSYNGAP1の変異が認められた<ref name=UK-DDD-study2015><pubmed>25533962</pubmed></ref> 。この頻度は、ARID1B、[[SCN2A]]、ANKRD11に次ぎ全遺伝子中4番目に多い(図3)。その他の小規模報告でも、数％を占めるとされ、たとえば2009年の初報告では、コントロール群475例にSYNGAP1変異が認められないなか、知的障害(non-syndromic mental retardation; NSMR) 群94症例中3例(約3%)にSYNGAP1変異が見いだされている<ref name=Hamdan2009><pubmed>19196676</pubmed></ref> 。		OMIMにおいてSYNGAP1変異による発達障害は[[SYNGAP1関連知的障害]]と分類されている ([https://www.omim.org/entry/612621 OMIM #612621])。イギリスにおける大規模調査によると、全発達障害症例のうち約0.75%程度にSYNGAP1の変異が認められた<ref name=UK-DDD-study2015><pubmed>25533962</pubmed></ref> 。この頻度は、ARID1B、[[SCN2A]]、ANKRD11に次ぎ全遺伝子中4番目に多い(図3)。その他の小規模報告でも、数％を占めるとされ、たとえば2009年の初報告では、コントロール群475例にSYNGAP1変異が認められないなか、知的障害(non-syndromic mental retardation; NSMR) 群94症例中3例(約3%)にSYNGAP1変異が見いだされている<ref name=Hamdan2009><pubmed>19196676</pubmed></ref> 。

	症状として、発達の遅れと知的障害（中程度から高度）(100%)に加え、てんかん（発作起始は全般性で、頻度の高い順にミオクロニー発作、非定型欠神発作、強直性間代発作等）(84%)、斜視(約60%)、[[自閉症]](約50%)を併発する<ref name=Holder2019><pubmed>30789692</pubmed></ref> 。		症状として、発達の遅れと知的障害（中程度から高度）(100%)に加え、てんかん（発作起始は全般性で、頻度の高い順にミオクロニー発作、非定型欠神発作、強直性間代発作等）(84%)、斜視(約60%)、[[自閉症]](約50%)を併発する<ref name=Holder2019><pubmed>30789692</pubmed></ref> 。

	''詳細は[[~~知的障害5型~~]]の項目参照。''		''詳細は[[SYNGAP1関連知的障害]]の項目参照。''

	== 関連項目 ==		== 関連項目 ==

2019年10月18日 (金) 03:06にWikiSysopによる

2019-10-18T03:06:53Z

← 古い版		2019年10月18日 (金) 12:06時点における版
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	[[ファイル:Syngap Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. SynGAPの機能'''<br>		[[ファイル:Syngap Fig2.png\|サムネイル\|'''図2. SynGAPの機能'''<br>
	'''A.''' SynGAPは基底状態においてはシナプスに高度に蓄積し、Rasの活性を低く保っている。シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体刺激により、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II (CaMKII)が活性化されると、リン酸化され、スパインの外に分散し、AMPA型グルタミン酸受容体のシナプスへの挿入、スパイン肥大化を引き起こす。<br>		'''A.''' SynGAPは基底状態においてはシナプスに高度に蓄積し、Rasの活性を低く保っている。シナプスのNMDA型グルタミン酸受容体刺激により、Ca<sup>2+</sup>/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素II (CaMKII)が活性化されると、リン酸化され、スパインの外に分散し、AMPA型グルタミン酸受容体のシナプスへの挿入、スパイン肥大化を引き起こす。<br>
	'''B.''' SynGAPは''in vitro''でPSD-95とPhase separationを引き起こす。シナプスにおける豊富な存在と、この生化学的性質は、SynGAP/~~PSD95複合体がPSDという脂質二重膜を持たない小器官の生化学的基盤を提供するのに適している。~~]]		'''B.''' SynGAPは''in vitro''でPSD-95とPhase separationを引き起こす。シナプスにおける豊富な存在と、この生化学的性質は、SynGAP/PSD95複合体がPSDという脂質二重膜を持たない小器官の生化学的基盤を提供するのに適している。文献<ref name=Zeng2016 />からElsevier社の許可により引用。]]

	[[ファイル:Syngap Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SynGAPの発達障害との関連'''<br>知的障害、自閉症などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]		[[ファイル:Syngap Fig3.png\|サムネイル\|'''図3. SynGAPの発達障害との関連'''<br>知的障害、自閉症などの発達障害において、SYNGAP1の変異が高頻度に見出されている。遺伝子の構造と、見つかった変異の一例を示す。]]

WikiSysop: /* 発現 */

2019-10-18T02:37:53Z

発現

← 古い版		2019年10月18日 (金) 11:37時点における版
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	== 発現==		== 発現==
			[[ファイル:SYNgap Fig4.png\|サムネイル\|'''図4. SYNGAP1の神経細胞内分布'''<br>GFP-SYNGAP1（緑）とmCherry（マゼンタ）を海馬培養神経細胞DIV21に発現させ、共焦点顕微鏡にて観察。スケールバー50 µm。]]
	=== 組織発現===		=== 組織発現===
	ウェスタンブロットでは、脳に特異的に発現している。特に海馬、大脳皮質に発現が多い<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。		ウェスタンブロットでは、脳に特異的に発現している。特に海馬、大脳皮質に発現が多い<ref name=Chen1998><pubmed>9620694</pubmed></ref><ref name=Kim1998><pubmed>9581761</pubmed></ref> 。

WikiSysop: WikiSysop がページ「SynGAP1」を「SYNGAP1」に移動しました

2019-10-10T23:31:08Z

WikiSysop がページ「SynGAP1」を「SYNGAP1」に移動しました

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(相違点なし)