TAR DNA-binding protein of 43 kDa - 版の履歴

WikiSysop: /* 機能 */

2021-12-15T11:43:12Z

機能

← 古い版		2021年12月15日 (水) 20:43時点における版
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	== 機能 ==		== 機能 ==
	TDP-43はGly-richドメインを含むC末端領域を介して他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することによってスプライシングの調節に作用する。例えば、上述のようにTDP-43はCFTRのエクソン9をスキップさせ、スプライシング抑制因子として機能する<ref name=Buratti2001b><pubmed>11285240</pubmed></ref>ことが判明した。またこのタンパク質は、ヒト[[ニューロフィラメント軽鎖]]~~（hNFL）mRNAの安定化~~<ref name=Strong2011><pubmed>17481916</pubmed></ref>、[[cyclin-dependent kinase 6]]（[[Cdk6]]）の発現抑制<ref name=Ayala2008><pubmed>18305152</pubmed></ref>、[[survival of motor neuron 2]]遺伝子（[[SMN2]]）のエクソン7のスプライシング促進<ref name=Bose2008><pubmed>18703504</pubmed></ref>などと関連することが報告されている。それ以外にも、[[マイクロRNA]]の生合成、[[長鎖ノンコーディングRNA]]との関与、[[ストレス顆粒]]の形成にも関連することが知られている。		TDP-43はGly-richドメインを含むC末端領域を介して他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することによってスプライシングの調節に作用する。例えば、上述のようにTDP-43はCFTRのエクソン9をスキップさせ、スプライシング抑制因子として機能する<ref name=Buratti2001b><pubmed>11285240</pubmed></ref>ことが判明した。またこのタンパク質は、ヒト[[ニューロフィラメント軽鎖]]（hNFL）[[mRNA]]の安定化<ref name=Strong2011><pubmed>17481916</pubmed></ref>、[[cyclin-dependent kinase 6]]（[[Cdk6]]）の発現抑制<ref name=Ayala2008><pubmed>18305152</pubmed></ref>、[[survival of motor neuron 2]]遺伝子（[[SMN2]]）のエクソン7のスプライシング促進<ref name=Bose2008><pubmed>18703504</pubmed></ref>などと関連することが報告されている。それ以外にも、[[マイクロRNA]]の生合成、[[長鎖ノンコーディングRNA]]との関与、[[ストレス顆粒]]の形成にも関連することが知られている。

	またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、[[哺乳類]]においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref>。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref>。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。		またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、[[哺乳類]]においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref>。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref>。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。

WikiSysop: /* 機能 */

2021-01-08T00:01:56Z

機能

← 古い版		2021年1月8日 (金) 09:01時点における版
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	== 機能 ==		== 機能 ==
	TDP-43はGly-richドメインを含むC末端領域を介して他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することによってスプライシングの調節に作用する。例えば、上述のようにTDP-43はCFTRのエクソン9をスキップさせ、スプライシング抑制因子として機能する<ref name=Buratti2001b><pubmed>11285240</pubmed></ref>ことが判明した。またこのタンパク質は、ヒト[[ニューロフィラメント軽鎖]]（hNFL）mRNAの安定化<ref name=Strong2011><pubmed>17481916</pubmed></ref>、[[cyclin-dependent kinase 6]]（[[Cdk6]]）の発現抑制<ref name=Ayala2008><pubmed>18305152</pubmed></ref>、[[survival of motor neuron 2]]遺伝子（[[SMN2]]）のエクソン7のスプライシング促進<ref name=Bose2008><pubmed>18703504</pubmed></ref> ~~（10）などと関連することが報告されている。それ以外にも、~~[[マイクロRNA]]の生合成、[[長鎖ノンコーディングRNA]]との関与、[[ストレス顆粒]]の形成にも関連することが知られている。		TDP-43はGly-richドメインを含むC末端領域を介して他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することによってスプライシングの調節に作用する。例えば、上述のようにTDP-43はCFTRのエクソン9をスキップさせ、スプライシング抑制因子として機能する<ref name=Buratti2001b><pubmed>11285240</pubmed></ref>ことが判明した。またこのタンパク質は、ヒト[[ニューロフィラメント軽鎖]]（hNFL）mRNAの安定化<ref name=Strong2011><pubmed>17481916</pubmed></ref>、[[cyclin-dependent kinase 6]]（[[Cdk6]]）の発現抑制<ref name=Ayala2008><pubmed>18305152</pubmed></ref>、[[survival of motor neuron 2]]遺伝子（[[SMN2]]）のエクソン7のスプライシング促進<ref name=Bose2008><pubmed>18703504</pubmed></ref>などと関連することが報告されている。それ以外にも、[[マイクロRNA]]の生合成、[[長鎖ノンコーディングRNA]]との関与、[[ストレス顆粒]]の形成にも関連することが知られている。

	またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、[[哺乳類]]においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref>。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref>。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。		またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、[[哺乳類]]においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref>。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref>。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。

	[[ファイル:Yokota semantic dementia Fig4.jpg\|サムネイル\|400px\|'''図2. TDP-43蓄積の代表的な病理サブタイプ'''<br>'''A.''' Type A病理。<br>'''B.''' Type B病理。<br>'''C.''' Type C病理。<br>いずれもリン酸化TDP-43免疫染色(pS409/410-2)で、スケールバーは30 μm。横田　修、小森憲治郎ら[[意味性認知症]]の項目より。]]		[[ファイル:Yokota semantic dementia Fig4.jpg\|サムネイル\|400px\|'''図2. TDP-43蓄積の代表的な病理サブタイプ'''<br>'''A.''' Type A病理。<br>'''B.''' Type B病理。<br>'''C.''' Type C病理。<br>いずれもリン酸化TDP-43免疫染色(pS409/410-2)で、スケールバーは30 μm。横田　修、小森憲治郎ら[[意味性認知症]]の項目より。]]

	== 発現 ==		== 発現 ==
	TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。		TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。

2021年1月7日 (木) 23:56にWikiSysopによる

2021-01-07T23:56:50Z

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	<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0060974 野中　隆]</font><br>		<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0060974 野中　隆]</font><br>
	''東京都医学総合研究所・認知症プロジェクト''<br>		''東京都医学総合研究所・認知症プロジェクト''<br>
	DOI：<selfdoi />　~~原稿受付日：2020年11月27日　原稿完成日：2020年1X月X日~~<br>		DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月27日　原稿完成日：2021年1月8日<br>
	担当編集委員：[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中宏二]（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学）		担当編集委員：[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中宏二]（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学）
	<br>		<br>

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2021-01-07T23:55:47Z

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WikiSysop: /* 発現 */

2021-01-07T23:54:58Z

発現

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	TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。		TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。

	これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される('''図2''')<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref>。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した[[界面活性剤]]不溶性画分の[[ウェスタンブロット]]解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>。		これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される('''表、図2''')<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref>。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した[[界面活性剤]]不溶性画分の[[ウェスタンブロット]]解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>。
	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
	\|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類		\|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類

2021年1月7日 (木) 23:53にWikiSysopによる

2021-01-07T23:53:25Z

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WikiSysop: /* 発現 */

2021-01-07T23:41:10Z

発現

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	またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、哺乳類においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref> （11-13）。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref> （14-16）。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。		またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、哺乳類においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref> （11-13）。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref> （14-16）。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。

			[[ファイル:Yokota semantic dementia Fig4.jpg\|サムネイル\|400px\|'''図2. TDP-43蓄積の代表的な病理サブタイプ'''<br>'''A.''' Type A病理。<br>'''B.''' Type B病理。<br>'''C.''' Type C病理。<br>いずれもリン酸化TDP-43免疫染色(pS409/410-2)で、スケールバーは30 μm。横田　修、小森憲治郎ら[[意味性認知症]]の項目より。]]
	== 発現 ==		== 発現 ==
	TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、核内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や細胞質、神経突起などに異常な翻訳後修飾（リン酸化、ユビキチン化および断片化など）を受けた TDP-~~43が凝集体を形成し、それぞれ核内封入体~~ (neuronal intranuclear inclusion: NII)~~、細胞内封入体~~ (neuronal cytoplasmic inclusion: ~~NCI）、変性神経突起~~ (dystrophic neurite: DN)~~と呼ばれる。さらに神経細胞のみならずオリゴデンドロサイトの細胞質内にも凝集体を形成する。これらはグリア細胞質内封入体~~ (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。		TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する[[核タンパク質]]であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。

	これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第 II 層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第 II 層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref> ~~（17）。これらの病理型は、不溶化TDP~~-~~43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分のウェスタンブロット解析において、TDP~~-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>		これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される('''図2''')<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref>。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した[[界面活性剤]]不溶性画分の[[ウェスタンブロット]]解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>。
	~~（18）。~~
	{\| class="wikitable"		{\| class="wikitable"
	\|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類		\|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類
34行目:		34行目:
	! タイプ !! 組織学的初見		! タイプ !! 組織学的初見
	\|-		\|-
	\|タイプA \|\| ~~細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第 II 層に混在して蓄積~~		\|タイプA \|\| 細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積
	\|-		\|-
	\|タイプB \|\| 細胞内封入体が皮質全層に認められる		\|タイプB \|\| 細胞内封入体が皮質全層に認められる
	\|-		\|-
	\|タイプC \|\| ~~長い変性神経突起が皮質第 II 層に蓄積~~		\|タイプC \|\| 長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積
	\|-		\|-
	\|タイプD \|\| 短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積		\|タイプD \|\| 短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積

2020年12月7日 (月) 03:52にWikiSysopによる

2020-12-07T03:52:31Z

← 古い版		2020年12月7日 (月) 12:52時点における版
1行目:		1行目:
	東京都医学総合研究所・認知症プロジェクト		<div align="right">
	~~野中　隆~~		<font size="+1">[https://researchmap.jp/read0060974 野中　隆]</font><br>
			''東京都医学総合研究所・認知症プロジェクト''<br>
			DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月27日　原稿完成日：2020年1X月X日<br>
			担当編集委員：[http://researchmap.jp/kojiyamanaka 山中宏二]（名古屋大学環境医学研究所病態神経科学）
			<br>
			</div>

	{{box\|text=　TDP-43は核に局在するRNA結合タンパク質であり、様々な遺伝子の転写やスプライシングに関与している。2006年、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や一部の前頭側頭葉変性症（FTLD）の神経細胞やグリア細胞に認められるユビキチン陽性封入体の主要な構成タンパク質としてTDP-43が同定された。TDP-43の凝集体形成と神経細胞脱落との関連が示唆されているが、その詳細は不明である。最近では、TDP-43凝集体のプリオン様性質が注目されており、凝集体が細胞間を伝播し、伝播した先の細胞内で凝集のシードとして機能し、その結果異常病変が経時的に拡がるという新たな病態メカニズムが考えられている。}}		{{box\|text=　TDP-43は核に局在するRNA結合タンパク質であり、様々な遺伝子の転写やスプライシングに関与している。2006年、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や一部の前頭側頭葉変性症（FTLD）の神経細胞やグリア細胞に認められるユビキチン陽性封入体の主要な構成タンパク質としてTDP-43が同定された。TDP-43の凝集体形成と神経細胞脱落との関連が示唆されているが、その詳細は不明である。最近では、TDP-43凝集体のプリオン様性質が注目されており、凝集体が細胞間を伝播し、伝播した先の細胞内で凝集のシードとして機能し、その結果異常病変が経時的に拡がるという新たな病態メカニズムが考えられている。}}
8行目:		13行目:

	2006年には、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）およびタウ陰性の前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）に出現するユビキチン陽性封入体の主要な構成タンパク質として同定され<ref name=Arai2006><pubmed>17084815</pubmed></ref><ref name=Neumann2006><pubmed>17023659</pubmed></ref> （4、 5）、その後、TDP-43遺伝子のミスセンス変異<ref name=Prasad2019><pubmed>30837838</pubmed></ref>（6）が家族性ALSやFTLDの原因となることが遺伝学的に示されたことから、TDP-43の異常がこれらの疾患の発症と関連することが判明した。		2006年には、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）およびタウ陰性の前頭側頭葉変性症（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）に出現するユビキチン陽性封入体の主要な構成タンパク質として同定され<ref name=Arai2006><pubmed>17084815</pubmed></ref><ref name=Neumann2006><pubmed>17023659</pubmed></ref> （4、 5）、その後、TDP-43遺伝子のミスセンス変異<ref name=Prasad2019><pubmed>30837838</pubmed></ref>（6）が家族性ALSやFTLDの原因となることが遺伝学的に示されたことから、TDP-43の異常がこれらの疾患の発症と関連することが判明した。
	[[ファイル:Nonaka TDP-43 Fig1.png\|サムネイル\|'''図. TDP-43の一次構造'''<br>TDP-43は414アミノ酸からなるタンパク質である。分子内には、核移行シグナル（NLS）、2ヶ所のRNA認識配列（RRM）、Glyに富む領域（Gly-rich）、Gln/Asnに富む領域（Q/N-rich）が存在する。家族性ALSやFTLDなどの遺伝子解析より見いだされたミスセンス変異はC末端領域に集中しており、またこの領域はプリオンとの相同性が高い<ref name=Guo2011><pubmed>21666678</pubmed></ref>		[[ファイル:Nonaka TDP-43 Fig1.png\|サムネイル\|'''図. TDP-43の一次構造'''<br>TDP-43は414アミノ酸からなるタンパク質である。分子内には、核移行シグナル（NLS）、2ヶ所のRNA認識配列（RRM）、Glyに富む領域（Gly-rich）、Gln/Asnに富む領域（Q/N-rich）が存在する。家族性ALSやFTLDなどの遺伝子解析より見いだされたミスセンス変異はC末端領域に集中しており、またこの領域はプリオンとの相同性が高い<ref name=Guo2011><pubmed>21666678</pubmed></ref>。]]
	。]]
	== 構造 ==		== 構造 ==
	TDP-43は414アミノ酸からなる一本鎖ポリペプチドであり、核に局在する核タンパク質である。N末端側には核移行シグナルを有し、2つのRNA認識配列(RRM1/2)およびグリシンに富む領域（Gly-rich）が存在する('''図''')。分子の中央付近には核外搬出シグナルも存在するが、核移行シグナルが優位に機能するため主に核に局在する。このタンパク質は、不均一核内リボ核酸タンパク質（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein：hnRNP）の一種であり、Gly-richドメインを含むC末端領域を介してhnRNP A2/B1やhnRNP A1などの他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することが知られている。一方、N末端側の領域はTDP-43の多量化に関与することも報告されている。		TDP-43は414アミノ酸からなる一本鎖ポリペプチドであり、核に局在する核タンパク質である。N末端側には核移行シグナルを有し、2つのRNA認識配列(RRM1/2)およびグリシンに富む領域（Gly-rich）が存在する('''図''')。分子の中央付近には核外搬出シグナルも存在するが、核移行シグナルが優位に機能するため主に核に局在する。このタンパク質は、不均一核内リボ核酸タンパク質（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein：hnRNP）の一種であり、Gly-richドメインを含むC末端領域を介してhnRNP A2/B1やhnRNP A1などの他のRNA結合タンパク質と結合し、タンパク質複合体を形成することが知られている。一方、N末端側の領域はTDP-43の多量化に関与することも報告されている。

WikiSysop: /* 発現 */

2020-12-07T03:49:46Z

発現

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	TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、核内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や細胞質、神経突起などに異常な翻訳後修飾（リン酸化、ユビキチン化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ核内封入体 (neuronal intranuclear inclusion: NII)、細胞内封入体 (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、変性神経突起 (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならずオリゴデンドロサイトの細胞質内にも凝集体を形成する。これらはグリア細胞質内封入体 (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。		TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、核内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や細胞質、神経突起などに異常な翻訳後修飾（リン酸化、ユビキチン化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ核内封入体 (neuronal intranuclear inclusion: NII)、細胞内封入体 (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、変性神経突起 (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならずオリゴデンドロサイトの細胞質内にも凝集体を形成する。これらはグリア細胞質内封入体 (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。

	これらのTDP-~~43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、NCIと短い DNが主に皮質第~~ II ~~層に混在して蓄積するタイプA、NCIが皮質全層に認められるタイプB、長いDNが皮質第~~ II ~~層に蓄積するタイプC、短いDN とNIIが全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される~~<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref> （17）。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分のウェスタンブロット解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>		これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第 II 層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第 II 層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref> （17）。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分のウェスタンブロット解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>
	（18）。		（18）。
			{\| class="wikitable"
			\|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類
			\|-
			! タイプ !! 組織学的初見
			\|-
			\|タイプA \|\| 細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第 II 層に混在して蓄積
			\|-
			\|タイプB \|\| 細胞内封入体が皮質全層に認められる
			\|-
			\|タイプC \|\| 長い変性神経突起が皮質第 II 層に蓄積
			\|-
			\|タイプD \|\| 短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積
			\|}

	== 疾患との関わり ==		== 疾患との関わり ==

WikiSysop: /* 発現 */

2020-12-07T03:44:31Z

発現

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	TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、核内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や細胞質、神経突起などに異常な翻訳後修飾（リン酸化、ユビキチン化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ核内封入体 (neuronal intranuclear inclusion: NII)、細胞内封入体 (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、変性神経突起 (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならずオリゴデンドロサイトの細胞質内にも凝集体を形成する。これらはグリア細胞質内封入体 (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。		TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する核タンパク質であり、核内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や細胞質、神経突起などに異常な翻訳後修飾（リン酸化、ユビキチン化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ核内封入体 (neuronal intranuclear inclusion: NII)、細胞内封入体 (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、変性神経突起 (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならずオリゴデンドロサイトの細胞質内にも凝集体を形成する。これらはグリア細胞質内封入体 (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。

	これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、NCIと短い DNが主に皮質第 II 層に混在して蓄積するタイプA、NCIが皮質全層に認められるタイプB、長いDNが皮質第 II 層に蓄積するタイプC、短いDN とNIIが全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref> （17）。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分のウェスタンブロット解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=~~Irwin2015~~><pubmed>~~25549971~~</pubmed></ref> （18）。		これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、NCIと短い DNが主に皮質第 II 層に混在して蓄積するタイプA、NCIが皮質全層に認められるタイプB、長いDNが皮質第 II 層に蓄積するタイプC、短いDN とNIIが全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref> （17）。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分のウェスタンブロット解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>
			（18）。

	== 疾患との関わり ==		== 疾患との関わり ==