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 AGO1は、miRNAを介して標的となる内在性mRNAに結合し、その不安定化や翻訳阻害を促進する('''図2''')。
 AGO1は、miRNAを介して標的となる内在性mRNAに結合し、その不安定化や翻訳阻害を促進する('''図2''')。


 ショウジョウバエのAGO1はエンドヌクレアーゼ活性を持つが、miRNAの中央部分(5’末端から9-12番目)の標的RNAへの対合性が不完全なため、標的RNAを切断することができない。よって、GW182などの補因子と協調して目的を達成する<ref name=Gregory2005><pubmed>16271387</pubmed></ref><ref name=Jonas2015><pubmed>26077373</pubmed></ref>  [21, 22]。GW182はポリA鎖短縮化などに関わる因子をAGO1の反応場にリクルートする。
 ショウジョウバエのAGO1はエンドヌクレアーゼ活性を持つが、miRNAの中央部分(5’末端から9-12番目)の標的RNAへの対合性が不完全なため、標的RNAを切断することができない。よって、[[GW182]]などの補因子と協調して目的を達成する<ref name=Gregory2005><pubmed>16271387</pubmed></ref><ref name=Jonas2015><pubmed>26077373</pubmed></ref>  [21, 22]。GW182はポリA鎖短縮化などに関わる因子をAGO1の反応場にリクルートする。


 ヒトやマウスなど哺乳動物のAGO1は、元々エンドヌクレアーゼ活性を持たないため、ショウジョウバエのAGO1と同様に、TNRC6(GW182ホモログ)等と協調してRNA不安定化や翻訳阻害を促進する。哺乳動物のAGO3とAGO4は、AGO1と同様にエンドヌクレアーゼ活性を持たず、miRNAと結合して細胞質で機能する。
 ヒトやマウスなど哺乳動物のAGO1は、元々エンドヌクレアーゼ活性を持たないため、ショウジョウバエのAGO1と同様に、[[TNRC6]](GW182ホモログ)等と協調してRNA不安定化や翻訳阻害を促進する。哺乳動物のAGO3とAGO4は、AGO1と同様にエンドヌクレアーゼ活性を持たず、miRNAと結合して細胞質で機能する。


===== AGO2 =====
===== AGO2 =====
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==== 核での機能 ====
==== 核での機能 ====
 哺乳動物のAGOは、核に局在し、転写後レベルで標的遺伝子の発現を抑制する場合もある<ref name=Sarshad2018><pubmed>30146314</pubmed></ref>  [23]。分裂酵母(''Schizosaccharomyces pombe'')のAGO1は、核内でヘテロクロマチンを誘導することによって標的遺伝子の発現を転写レベルで抑制する<ref name=Onishi2021><pubmed>34347367</pubmed></ref>  [24]。
 哺乳動物のAGOは、核に局在し、転写後レベルで標的遺伝子の発現を抑制する場合もある<ref name=Sarshad2018><pubmed>30146314</pubmed></ref>  [23]。分裂酵母(''Schizosaccharomyces pombe'')のAGO1は、核内で[[ヘテロクロマチン]]を誘導することによって標的遺伝子の発現を転写レベルで抑制する<ref name=Onishi2021><pubmed>34347367</pubmed></ref>  [24]。


=== PIWIサブファミリーメンバー ===
=== PIWIサブファミリーメンバー ===
==== 細胞質での機能 ====
==== 細胞質での機能 ====
 ショウジョウバエAubergineに代表されるNLSを持たないPIWIメンバーは、RISC形成後も細胞質に局在し、piRNAを介して結合したトランスポゾンmRNAをエンドヌクレアーゼ活性依存的に切断することによってトランスポゾンの発現を抑制する。その分子機序はAGO2の分子機序とよく似ている。AGO2によって切断されたRNA断片は細胞質で分解される運命にあるが、Aubergineによって切断されたRNA断片からはpiRNAが生成されAGO3と結合する<ref name=Brennecke2007><pubmed>17346786</pubmed></ref><ref name=DeFazio2011><pubmed>22020280</pubmed></ref><ref name=Gunawardane2007><pubmed>17322028</pubmed></ref>  [25-27]。これらpiRNAはトランスポゾンmRNAから生成されるため、AGO3はトランスポゾンのアンチセンス方向の転写産物を切断する。アンチセンス転写産物RNA断片から生成されたpiRNAはAubergineと結合する。
 ショウジョウバエAubergineに代表されるNLSを持たないPIWIメンバーは、RISC形成後も細胞質に局在し、piRNAを介して結合した[[トランスポゾン]]mRNAをエンドヌクレアーゼ活性依存的に切断することによってトランスポゾンの発現を抑制する。その分子機序はAGO2の分子機序とよく似ている。AGO2によって切断されたRNA断片は細胞質で分解される運命にあるが、Aubergineによって切断されたRNA断片からはpiRNAが生成されAGO3と結合する<ref name=Brennecke2007><pubmed>17346786</pubmed></ref><ref name=DeFazio2011><pubmed>22020280</pubmed></ref><ref name=Gunawardane2007><pubmed>17322028</pubmed></ref>  [25-27]。これらpiRNAはトランスポゾンmRNAから生成されるため、AGO3はトランスポゾンのアンチセンス方向の転写産物を切断する。アンチセンス転写産物RNA断片から生成されたpiRNAはAubergineと結合する。


 このAubergineとAGO3による反応は相互に連続して起こり、piRNAを増幅させるためpiRNA増幅機構と呼ばれる。また、その様相からピンポン機構としても知られる。AGO2と異なり、AubergineとAGO3は切断後もRNA断片を保持し続ける。しかし、このままではpiRNA増幅が停滞してしまうため、VasaなどのRNAヘリカーゼが、頃を見計らってエネルギーを消費しつつPIWIからRNA断片を解離する<ref name=Nishida2015><pubmed>25558067</pubmed></ref><ref name=Xiol2014><pubmed>24910301</pubmed></ref>  [28, 29]。ショウジョウバエ生殖系体細胞では、脳腫瘍抑制因子L(3)mbtがpiRNA増幅因子の発現を抑制しているためpiRNAを増幅しない<ref name=Sumiyoshi2016><pubmed>27474440</pubmed></ref>  [30]。マウスMILIは、トランスポゾンのアンチセンスRNAを切断することによってMIWI2に結合するpiRNAを産生する<ref name=Siomi2011><pubmed>21427766</pubmed></ref>  [10]。これによってMIWI2はトランスポゾンのmRNAを標的とすることが可能になる。
 このAubergineとAGO3による反応は相互に連続して起こり、piRNAを増幅させるためpiRNA増幅機構と呼ばれる。また、その様相からピンポン機構としても知られる。AGO2と異なり、AubergineとAGO3は切断後もRNA断片を保持し続ける。しかし、このままではpiRNA増幅が停滞してしまうため、[[Vasa]]などの[[RNAヘリカーゼ]]が、頃を見計らってエネルギーを消費しつつPIWIからRNA断片を解離する<ref name=Nishida2015><pubmed>25558067</pubmed></ref><ref name=Xiol2014><pubmed>24910301</pubmed></ref>  [28, 29]
 
 ショウジョウバエ生殖系体細胞では、[[脳腫瘍抑制因子]][[L(3)mbt]]がpiRNA増幅因子の発現を抑制しているためpiRNAを増幅しない<ref name=Sumiyoshi2016><pubmed>27474440</pubmed></ref>  [30]。マウス[[MILI]]は、トランスポゾンのアンチセンスRNAを切断することによってMIWI2に結合するpiRNAを産生する<ref name=Siomi2011><pubmed>21427766</pubmed></ref>  [10]。これによってMIWI2はトランスポゾンのmRNAを標的とすることが可能になる。


==== 核での機能 ====
==== 核での機能 ====
 マウスMIWI2やショウジョウバエPiwiに代表されるNLSを持つPIWIは、細胞質でRISCとなった後に核に移行し、転写中のRNA、つまり遺伝子ゲノムに結合した状態にあるRNAに結合して、そのゲノム領域のDNAやヒストンのメチル化を介してヘテロクロマチンを誘導する<ref name=Onishi2021><pubmed>34347367</pubmed></ref>  [24]。この機構には、DNAメチル化酵素やヒストンメチル化酵素など多くの補因子が関わる。
 マウスMIWI2やショウジョウバエPiwiに代表されるNLSを持つPIWIは、細胞質でRISCとなった後に核に移行し、転写中のRNA、つまり遺伝子ゲノムに結合した状態にあるRNAに結合して、そのゲノム領域のDNAやヒストンの[[メチル化]]を介してヘテロクロマチンを誘導する<ref name=Onishi2021><pubmed>34347367</pubmed></ref>  [24]。この機構には、DNAメチル化酵素やヒストンメチル化酵素など多くの補因子が関わる。


== 生体での機能 ==
== 生体での機能 ==

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